TW200410971A - Improved method for making NEVIRAPINE - Google Patents

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Description

200410971 玖、發明說明： 技術領域 本發明為關於製備奈拿拉平之改良方法，及關於實施本 改良方法過程時所產生之數個新穎之中間體。 先前技術 奈早拉平為HIV反轉錄酶之非核#抑制劑，其係用於治 療人類感染HIV。奈韋拉平之化學名為環丙基令⑴二 氮-4-甲基-6H-二峨咬基[3,2_b:2，，3，_e][i，4]二吖庚因 酮。其結構式為： ·
奈早拉平取早已知之合成方法由哈格雷（Hargrave)等人 描述於美國專利第5,366,972號。所使用之合成方法描述於 以下之反應圖解1。 86005.doc 200410971
圖解1 在哈格雷等人的方法中，2-氯基菸鹼酸與氯化亞硫醯反 應，形成2-氯基菸鹼醯氯。其次，如圖解1所示，2-氯基菸 驗酿氯與2-氯4-甲基-3-吡啶胺反應，產生2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-峨呢基）_3_吡啶羧醯胺。此以環丙胺反應，得到 N-(2-氯-4_甲基_3_吡啶基）_2_(環丙基胺基）_>毗啶羰醯 胺。最後的步驟是環化，以產生出奈韋拉平，該反應來自 以氮化鋼處理最終之中間體。 由史克尼（Schneider)等人描述於美國專利第5,569,76〇號 《上述万法之改良，為現今所使用之奈韋拉平之商業製 k。於Θ合成 <改良中，以環丙胺與2_氯善（2_氯_心甲基 -34啶基）-3_峨啶羧醯胺反應，是在中和劑之存在下進行 的，該中和劑為週期表第 一主或第二次攔元素之氧化物或 86005.doc 200410971 鼠氧化物較佳使用之中和劑為驗土族金屬或鋅之氧化物 或氫氧化物，氧化j弓尤佳。 雖然由美國專利第5,366,972號提供之合成方法為目前 已知最佳’其無論如何具有數個明顯的缺點。首先，由於 環丙胺與2 -氯以-(2-氯甲基-3-吡啶基）-3-吡淀叛醯胺之 反應’進行於提高了的溫度（在130。至15(TC之間）及由於 — 環丙胺是如此高度揮發，該反應勢必進行於高壓反應槽。 ， 其次’高於約145它，2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-外匕嗓:叛SS胺變得熱不穩定，及讓反應混合物之溫度高於該 _ 溫度會有爆炸之風險。因此，必須慎重的小心控制反應混 合物之溫度’使維持於145°C以下，直到實質上全部該物 貝已反應消耗完。而維持如此嚴密控制該反應混合物之溫 度是困難的’而該反應為自己放熱反應使其控制更為困 難。第三’需要由過濾來除去中和劑。最後，由於副產物 之產生，合成之得率僅約25%。 因此’奈章拉平有需要更好的合成方法。 發明内容 本發明由提供奈韋拉平之合成滿足該需求，即較安全、 - 較咼之彳于率及比任何已知方法更經濟。 實施方式 本發明所提供之奈韋拉平改良方法，描述於以下之反應 圖解2中。 86005.doc 200410971
圖解2 於最初之反應步騾中，式
X
c^N 之2-鹵素-3-吡啶腈（1)與環丙胺（2)反應，產生2-(環丙基胺 86005.doc -10- 200410971 基…比卿)，其中，x為氟、氯、澳或蛾原子，較佳 為氯或溴。該反應進行於升高溫度下之惰性、有機溶劑 中’含或不含水。適當的有機溶劑為〇1至^之直鍵或支鍵 心醇、四氫呋喃、二甲基甲酿胺、二甘醇二甲醚、甲苯、 及其類似物。較佳之溶劑為含或不含水之乙醇及卜丙醇。 視需要，有機或無機之驗，如三乙胺、二異丙基乙基胺、 磷酸神、碳酸鈉、碳酸奸及其類似物，可被添加作為酸清 除劑。該反應可於室溫與回流溫度之間進行，但較佳之溫 度為介於77°及1〇〇。〇之間。 然後，2-(環丙基胺基）-3_峨淀赌被水解，產生2_(環丙基 胺基）-3_^賴（4)，#其依據所揭示之步職分離時， j要以兩性離子方式存在，因此被如圖解2來表示。水解 月J月月《刀離可思。孩腈水解或叛酸可利用強酸或強驗 溶液’依習用之方式進行。水解較佳為利用過氧化氯及強 驗，如氫氧化鋼或氫氧化钟之水性混合物，或強驗，如氯 氧化納或氫氧化卸，及⑴個碳原子之醇的水性混合物來 進行。最佳之水解為利用水性的卜丙醇及氫氧化却來進 行。加熱至迴流會加速水解之速率。 然後2·(環丙基胺基）_3_峨淀叛酸由反應介質中被分離出 來。可由調整PH至等電點而方便地達成，該等電點於大約 pH 6可達到。由此產生兩性離子，該離子沈澱，然後以過 濾私^分開及乾燥。若水性醇及鹼用於處理水解，該醇最 先由蒸餾除去。 其/人，垓2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸用氯化劑處理，而 86005.doc -11- 200410971 產生2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰基氯（5)。適當的氯化劑為例 如，氯化亞硫酿、氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、碳酿 氯及草si氯。氯化反應依熟諳有機合成技藝者已知之方式 進行。通常，較佳為將羧酸（4)與氯化劑回流，該氯化劑或 以純的方式使用，或以與適當的非質子性溶劑如甲苯、乙 腈、四氫呋喃或其類似物所成之溶液來使用。較佳為以純 氯化亞硫醯回流來進行氯化反應，任何多餘的氯化亞硫醯 可在後頭方便地以蒸發來除去它。由於大部分氯化劑產生 鹽酸，該反應步驟之產物（5)在圖解2中，被描述為鹽酸鹽。 其次，2-(環丙基胺基）_3_吡啶羰醯氯（5)與式
< 2-_素-4-甲基-3-吡啶胺（6)反應，其中，X為氟、氯、溴 或碘原子，較佳為氯或溴。最佳之反應劑為2-氯-4-甲基 吡哫胺。產生N-(2- _素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺 基）-3-吡啶羰醯胺（7)，其中，χ為氟、氯、溴、或碘原子， 較佳為氯或溴。因為會與吡啶胺反應，必須先除去任何殘 田之氯化別。务使用咼度揮發性之氯化劑如純氯化亞硫 醯，則可用蒸發除去以留下固體的鹽酸鹽（5)。若氯化反 應，在溶劑中進行，則使用高度沸騰之溶劑較佳，以便氯 化劑可用蒸發來除去，留下溶於溶劑中之鹽酸。在任何情 況下 4鹽敗鹽（5)被維持於無水的條件下。該鹽酸鹽（5) 86005.doc -12- 200410971 與峨淀胺（6)在溶解於適當的無水液挪 琍，如乙腈、四氫呋 喃、二甘醇二甲醚、二甲基甲醯胺、_ ^ — τ烷、二氯甲烷、 或甲豕下被反應。任意的驗，不管有機 戌及播機，如三乙胺、 二異丙基乙胺、磷酸卸、磷酸氫J甲、难 ^ 灭鉍鈉、氫氧化鈉、 氫氧化钾、或其類似物，可被添加於 万、反應混合物中作為酸 清除劑。該反應速率可由加熱至溶劑之沸點而增加。 最後，將μ胺⑺環化以產生奈章拉平。該環化反應可 在-3〇。〇至13〇1之間由在惰性無水有機溶劑，如二甘醇二 甲醚、甲苯、或四氫吱.喃之強驗例如，氫化麵（制）或六 甲基二矽氨烷鈉（NaHMDS)來處理該羧醯胺（7)而誘發。 以環丙胺來反應2-氯-3-吡啶腈，而合成中間體2_(環丙基 胺基）-3-说淀腊，見於G. H. Hardtmann等人所發表於j Med. Chem. 1974，17，636之論文。 中間體，2-(環丙基胺基）_3_吡啶羧酸（4)與2_(環丙基胺 基）-3-吡啶羰醯氯（5)被認為新穎，因此，被視為本發明之 一部分。 最好使用2-氯-3-吡啶腈作為起始材料（1)，因為合成該物 質為已知，及市面上有售。另一素_3_吡啶腈可由相似 之方式容易地被合成。 環丙胺，起始材料（2)亦為市面上有售。 最好使用2-氣-4-甲基-3-吡啶胺作為反應物（6)，因為合 成該物質見於美國專利第6,399,781號；第5,686,618 ;第 5,668,287 ;第 5,654,429 及第 5,200,522 號。另一 2-鹵素冬 甲基-3-吡啶胺可由相似之方式容易地被合成。 86005.doc -13- 200410971 以下實施例更描述利用本發明所提供之改良方法，製備 奈韋拉平。雖然每一步騾之反應順序可先分離出前面步驟 之產物來進行，部分之反應步騾可在單一反應槽中逐次地 進行，不需分離前步騾所形成之中間體，因此可減少由於 容器、時間、清掃及勞力之相關成本。以下實例1至6描述 每一步騾完成時所形成之中間體是被分離的。實例7及8描 述部分反應步騾可在單一反應容器中，逐次進行，不需分 離前步騾所形成之中間體。 實例1，製備2-(環丙基胺基）-3-吡啶腈 於裝置有機械攪拌器、溫度控制器、濃縮器及添加漏斗 之反應瓶中，加入2-氯-3-π比淀腈（69.25 g，0.50 mol)、300 ml的乙醇及200 ml的水。一面攪:拌，以3 0分鐘以上的時間， <3 0°C之溫度下滴加環丙胺（114 g，2.0 mol)。當完成添加， 該攪拌中之反應混合物，加熱至回流溫度2 0小時。將反應 混合物冷卻至60°C，然後利用水抽吸真空之真空蒸餾，將 3 50 ml過剩之環丙胺及乙醇除去。該留下之水溶液冷卻至 室溫，放置過後。以過濾來收集固體產物，以水濕潤滤餅。 產量為81.51 g(理論產量為79.5 g)。 實例2，製備2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸（兩性離子） 將45%水性KOH溶液（187 g，1.5 mol)充填入由實例1之 產品及300 ml之1-丙醇之混合物中。將該混合物以回流溫 度加熱約5小時，直到以TLC分析顯示，該腈被完全水解。 將反應混合物冷卻至室溫，以94 g的水處理，以便以共沸 蒸鶴來除去1 -丙醇。將大約3 3 0 g之水/ 1 -丙醇共浠液在62 -14- 86005.doc 200410971 °C及21.1英吋水銀柱高之氣壓下蒸餾掉。加入水（130 g)於 該混合反應物，冷卻至5-10°C。以溫度能維持於30°C以下 之速率來加入濃鹽酸（148g，1.5 mol)。約80-90%之酸加入 後，兩性離子開始沈澱析出，使得該混合物很稠。當全部 酸添加完畢，以過濾來收集固體產物，利用90 ml冷水洗反 應容器至漉餅上。將該產物乾燥得到6 8.12 g之兩性離子。 實例3，製備2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯 將氯化亞硫酿（25 ml，40.8 g，0.343 mol)以細流充填於 乙腈中由實例2所得之9:00 g，0.048 mol 2-(環丙基胺基）-3-叶匕淀複酸。該混合物於回流溫度下加熱3 0分鐘。將該混合 物放冷，於40°C / 23英叶水銀柱高之壓力下將氯化亞硫酉蠢 蒸發掉，直到罐内容物變稠。加入甲苯（25 ml)，繼續於40 °C將氯化亞硫醯及甲苯蒸發，直到約一半之液體被蒸發 掉。所剩溶液放冷，攪拌以促進結晶。將庚燒（2 5 m 1)於 攪拌中加入於該混合物，於一大氣壓的氮下將該混合物過 濾以得到該標題化合物。 實例4，製備N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯胺 將 2-氯-4-甲基-3-吡啶胺（5.70 g，0.040 mol)溶於 10 ml 乙腈之溶液，以快速滴入充填於由實例3來之鹽酸、磨碎 的無水鱗酸钾（8.49 g，0.04 mol)及40 ml乙腈所成之混合物 中。該反應混合物於50°C加熱20小時，反應過程以HPLC 分析來監視。當反應完全，將反應混合物冷卻至室溫，以 50 ml水處理，而得到具有pH約4.5-5之溶液。將該混合物 -15 - 86005.doc 200410971 添加烯HC1溶液，使酸化至pH 1，於室溫下攪拌30分鐘。 將該反應混合物過遽以除去任何不溶物，將滤液以稀氫氧 化鈉溶液鹼化至pH 9-10，在室溫下攪拌30分鐘。然後將混 合物添加稀鹽酸酸化至pH 7-8，而於溶液頂形成暗油狀 層。水被加入，因為此舉在過去相似特性之實驗已觀察到 可促進結晶。油層於隔夜攪拌中緩慢結晶。收集固體產 物，於50°C真空烘箱中乾燥以得到9.37g之標題化合物。 實例5，利用六甲基二矽胺烷鈉製備11-環丙基-5,11-二氫 -4_甲基-611-二吡啶基[3,2-13:2’，3’4][1，4]二吖庚因-6-酮（奈 韋拉平） 將裝置有磁揽掉器、溫度控制熱電偶、添加漏斗、及含 油泡供排除周遭空氣的冷凝器之反應三角瓶，以氮氣惰性 化，以3.02 g(0.010 mol)由實施例4來之N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯胺及30 ml無水THF充 填。將六甲基二矽胺烷鈉（NaHMDS)溶於THF(12.7 ml， 0.025 mol)之40%溶液滴加入，使反應混合物之溫度維持於 不超過30°C。當完成添加NaHMDS溶液，將反應混合物加 熱至回流溫度（約63-66°C)。當該反應完成（以HPLC分析）， 將混合物冷卻至室溫。以1.55 g(0.050 mol)之甲醇及0.45 g 水（0。025 mol)處理反應混合物。於25-30英吋汞柱之氣壓， 50-60°水浴溫度下之旋轉蒸餾器中，濃縮該混合物。將重 4。44 g之殘渣產物以50 ml水研磨，由添加10%HC1溶液，將 該pH 10-12溶液酸化成pH 3。以過濾來收集固體產物，以 10 ml水洗濾餅3次。將該濾餅在50-60°C之真空烘箱中乾燥 -16- 86005.doc 200410971 以取得奈拿拉平。 實例6，利用氫化鈉製備丨丄·環丙基^丨二氫-心甲基-抓 二吡啶基[3,2讣:2，，3，^][1，4]二吖庚因_6_酮（奈韋拉平） 私’、有攪拌备、溫度控制熱電偶、添加漏斗及含油泡以 排除空氣之冷凝器之5〇〇 ml 4NRB三角瓶，以氮氣惰性 化以i於磺油泥之60%氫化鈉15.00 g及120 ml之二甘醇 一甲醚充填。將混合物加熱至130°c，以滴加41.7 g (0.138 m〇l)由實例4之N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2_(環丙基胺 基>3-峨啶羰醯胺，於8〇它溶於7〇 ml二甘醇二甲醚所得之 溶液處理。將該反應混合物於130°C加熱，直到氫氣停止 發生。混合物冷卻至室溫，小心滴加水（6.75 g)。當氫的發 生停止’另加1 〇〇 ml水。加入醋酸（2〇 mi)以降低混合物之 pH從11-13到約7。另加1〇〇 ml水，將反應混合物於室溫條 件下攪拌30分鐘，以便產物結晶。以過濾收集固體產物， 濾、餅以100 ml水洗，繼而以50 ml環己燒來除去從礦油一氫 化鈉泥中任何殘餘礦油。將濕餅於50°C之真空烘箱中乾燥 18小時，以取得35 58 g的奈章拉平 實例7，由2 -氯-3-峨淀腈，於單鍋f中合成2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸 -17- 86005.doc 200410971
—NH2, Et3N
CT Ο) 1. KOH, n-PrOH / 2. HCI n-PrOH, H20
N NH (3)
CN
將具有攪拌器、冷凝器、溫度控制熱電偶及添加漏斗之 一公升4NRB三角瓶，以2 -氯-3-外匕淀腈（27.70 g，0.20 mol) 充填，繼而充填120 ml之1-丙醇及80 ml之水。將三乙胺 (20.2 g 9 0.20 mol)—次添加，繼而以2分鐘以上的時間添 加環丙胺（17.10 g，0.30 mol)。以回流（86-87°C )加熱反應 混合物，2·5小時後，薄層色層（TLC)分析（矽膠，MTBE移 動相）顯示有一些產物形成。回流攪拌16小時後，TLC分析 顯示殘留少量的起始物。HPLC分析顯示含22%起始物，75% 2-(環丙基胺基）-3-吡啶腈。另再添加0.1 mol(10.1 g)的三乙 胺（共30。3 g，0·30 mol的三乙胺）及0.03 mol的環丙胺（1.70 g)，該混合物繼續於回流再加熱3小時。HPLC分析顯示殘 留1 5%的起始物。另再加4。0 g的環丙胺（共0.40 mo 1)混合物 於回流另加熱18小時。於時間終了，HPLC分析顯示含2。9% 之起始物。 將氫氧化钾（33.6 g，0.60 mol)加入，混合物於真空下加 -18- 86005.doc 200410971 熱至約40°C約15分鐘以除去任何揮發性之胺。然後將兮混 合物於大氣壓下回流加熱5小時，以便水解該腈成為複 酸。加水（80 ml)，將正丙醇蒸發作為與水之共沸液（共沸沸 點為87.7X：，28.3%水，717%正丙醇）。當蒸餾最高溫增加 至92°C，停止蒸館，反應混合物放冷。 以冰甲醇浴將該反應混合物冷卻至約丨〇它，滴加5〇 (59.2 g)的37%HC1溶液，並維持該反應混合物不超過25 °C。加完所有HC1及攪拌約2分鐘後，2_(環丙基胺基）_3_吡 哫羧酸開始作更久的結·晶，而產物成為餅狀。加水（丨〇〇 ml) 以瓦解固體塊，使混合物成可攪拌。約3〇分鐘後，以過濾 收集該固體。濃縮濾液以取得另一固體。以抽吸空氣乾燥 約2小時後，該濕餅固體重23 〇2 g。hPlC顯示含97%的 2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸及濃度1 ·8%與1 ·3%的兩支小而 不明的不純物尖峯。該固體於5(rc真空烘箱中乾燥65小時 而得到18.1 9 g。 貫例8，由2-氯-4-甲基-3-吡啶胺及(環丙基胺基）-3-吡啶 羧酸（兩性離子）單鍋合成N-(2-氯_4_甲基毗啶基）-2-(環 丙基胺基）-3-峨淀羰醯胺
86005.doc -19- 200410971 將裝置有機攪拌器、冷凝器、添加漏斗及溫度控制熱電偶 之250 ml 4 NRB三角瓶以2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸（18。46 g，0· 1 0 mol)充填。將氣化亞硫酿（22 ml，0.30 mol)以細流在 攪拌中加入反應三角瓶中，並將該混合物熱至回流32分鐘。 將反應混合物冷卻，冷凝器以真空蒸餾頭替換。將氯化亞硫 醯在40°C，23英吋之汞柱真空下蒸發掉，直到蒸餾壺之内容 變稠。加入甲苯（30 ml)，繼續蒸餾直到約大部分之液體被蒸 發掉。加入另一 30 ml之甲苯，約一半的溶劑在真空中被蒸 發掉。將乙腈（60 ml)加入於該殘留混合物。滴加2-氯-4-甲基 -3-吡啶胺（11· 4g，0.080 mol)於40 ml乙腈之溶液，將該反應 混合物加熱至50°C，並攪拌過夜。於加入2-氯-4-甲基-3-吡 啶胺後，仔細地將壓碎的磷酸鉀加入。1 6小時後，於50°C， 將100 ml水加入於攪拌的反應混合物中（pH 4-5)。將反應混 合物過濾以除去少量之不溶物。將濾液（2層）以50%之氫氧化 鈉水溶液鹼化至pH 10-11，然後往回酸化至pH 8。由HPLC 分析，大部分產物在甲苯層中被發現。以300 ml的稀HC1溶 液（pH 1)萃取該甲苯層。利用10% NaOH水溶液將該水性酸層 驗化至pH 8，而導致由研磨而缓緩結晶之油層分離出。於置 超過2天後，收集固體產物，於50°C真空乾燥，而得到21.40 g黃褐色之標題化合物。 86005.doc -20-

Claims (1)

  1. 200410971 拾、申請專利範圍·· 1 · 一種製備奈韋拉平之方法，其包括以下步驟： Ο)將式
    之素3-吡啶腈與環丙胺反應，產生2_(環丙基胺基）_3_ 吡啶腈，其中X為氟、氯、溴、或碘原子，較佳為氯或 溴； - (b) 水解2-(環丙基胺基）-3-吡啶腈，產生2-(環丙基胺 基）-3-吡啶羧酸； (c) 由反應介質中將2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸分離 出； (d) 以氯化劑處理2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸，產生 2_(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯； (e) 將2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯與式
    之2-_素-4-甲基-3-吡啶胺反應，其中X為氟、氯、溴或 碘原子，較佳為氯或溴，來製造式
    86005.doc 200410971 之N-(2-鹵素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-峨淀 叛酿胺，其中X為氟、氯、溴或換原子，較佳為氯或溴’ 及 (f)以強鹼處理，將N-(2-鹵素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環 丙基胺基）-3-吡啶羧醯胺環化，得到奈韋拉平。 2. 一種2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸[BI49]之化合物。 3. 一種2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯[BI50]之化合物。 4- 一種製備2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸之方法，該方法包 括以下步騾：
    (a)將式々N 之2-鹵素3-吡啶腈與環丙胺反應，產生2-(環丙基胺基）_3_ 外匕淀腈，其中X為氯^、氯、溴、或琪原子，較佳為氯或 溴；及 (b)水解2-(環丙基胺基）-3-吡啶腈，產生2_(環丙基胺 基）-3-吡啶羧酸。 5。 一種製備式
    之N-(2-鹵素甲基_3_吡啶基）-2_(環丙基胺基）_3_吡啶 羧醯胺之方法，其中X為氟、氯、溴、或碘原子，較佳 -2 - 86005.doc 200410971 為氯或溴，該方法包括以下步驟： (a) 以氯化劑處理2-(環丙基胺基吡啶羧酸，產生 2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯；及 (b) 將2-(環丙基胺基）-3-p比淀羰酿氯與式 CH.
    h2 之2-鹵素-4-甲基-3-吡啶胺反應，產生N-(2-函素-4-甲基 -3-吡啶基>-2-(環丙基胺基）_3_吡啶羧醯胺，其中X為氟、 氯、溴或碘原子，較佳為氯或溴。 6· —種製備N-(2- _素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺 基）-3-吡啶羧醯胺之方法，該方法包括將2-(環丙基胺 基）-3-吡啶羰醯氯與式
    之2·鹵素-4-甲基-3-吡啶胺反應，其中，X為氟、氯、溴 或礎原子，較佳為氯或溴。 86005,doc 200410971 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    86005.doc
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007010352A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for industrial manufacture of nevirapine
JP2007031391A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Koei Chem Co Ltd アルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法
CN102725293A (zh) * 2009-12-17 2012-10-10 西北大学 奈韦拉平的多晶型形式及其制备
CN102167699A (zh) * 2011-03-17 2011-08-31 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 一种奈韦拉平制备方法
WO2012168949A2 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Laurus Labs Private Limited A process for preparation of nevirapine
CN102321015A (zh) * 2011-06-30 2012-01-18 江苏德峰药业有限公司 一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶的制备方法
WO2016118586A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Virginia Commonwealth University Lowcost, high yield synthesis of nevirapine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
DE4403311C1 (de) * 1994-02-03 1995-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von Nevirapine (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4-diazepin]-6-on)

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