TW200409637A

TW200409637A - Compounds

Info

Publication number: TW200409637A
Application number: TW092117043A
Authority: TW
Inventors: Jeffrey M Axten; Robert A Daines; David Thomas Davies; Timothy F Gallagher; Graham Elgin Jones; Henry Miller William; David Pearson Neil; Pendrak Israil
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2004-06-16
Also published as: WO2004002490A3; WO2004002490A2; AR040336A1; AU2003238054A8; EP1583537A2; US20060058287A1; US7498326B2; JP2006505505A; AU2003238054A1; EP1583537A3

Description

200409637 A7 B7 五、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎化合物、含其之組成物及其作為抗細菌劑之用途。 10 15 【先前技術】 WO099/37635 WOOO/43383 ， W001/07433 ， W002/50040 ， PCT/EP02/05708 WOOO/21952 W001/07432 WO02/24684 W002/96907 WO01/25227 ，WOOO/21948 WOOO/78748 ， W002/08224 ， WO02/56882 ， W003010138 W00240474及W00207572係揭示具有抗細菌活性之環己烧、六氫吡唆及六氫吡畊衍生物。【發明内容】本發明係提供式（I)化合物或其醫藥上可接受的街物：生 AB(CH2)n — n 4)——(NR2)R4 \2l 3/ (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 其中：為選擇地轉狀如下賴的二環碳

、（X) f (y) 71 lc 72z、 z? z 其於各環中含有0-3個雜原子，其中本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（2 ) 環(X)及(y)中至少一個為芳族； Z4及Z。中之一個為c或N且另一個為C ; Z3 為 N，NR13，0，s(〇)x，Co，CR1 或 CR1!^ ; Z1及Z2獨立地為具有2或3個原子之連接基團，其中 5每個原子係獨立選自N，NR13，〇，S(〇)x，CO，CR1及 CI^Rh;以使得各環獨立地經〇-3個基團Ri及/或取代； Z1、Z2、Z3、Z4及Z5之一個為N、一個為CRla且剩下的為CH，或Z1、Z2、Z3、Z4及Z5之一個為CRla且剩下 10 的為CH ; 經濟部智慧財產局員工消費合 1 乍社印製 R1及Rla獨立地選自氫；羥基；選擇地經(Ck)烷氧基、胺基、六氫吡啶基、胍基或脎基取代之(Ci 6)烷氧基，其中任一者係選擇地經一或二個下列基團N-取代：（Ci 6) 烷基，醯基或(ci_6)烷基磺醯基，CONH2，羥基，（Cu)烷 15硫基，雜環基硫基，雜環基氧基，芳硫基，芳氧基，醯基硫基，醯氧基或(c^)烷基磺醯氧基；經(Ci_6)烷氧基取代之(Cw)烷基；羥基(Ci-6)烷基；_素；（Ci6)烷基；（Ci_6)烷基硫基；三氟曱基；三氟曱氧基；氰基；羧基；硝基，疊氮基；醯基；醯氧基；醯基硫基；（Ci 6)烷基磺醯基；（Cm) 20烷基亞颯；芳基磺醯基；芳基亞颯或胺基，六氫吡啶基，胍基或脒基，其選擇地經一或二個（(：ι·6)烷基、醯基或(Cw) 烷基磺醯基取代，或當Z3及相鄰原子為cr1及CRla時， Rl及Rla可一起代表(CN2)伸烷基二氧基，其限制條件為位於相同碳原子上之Ri及Rla不同時為經選 -4- 本紙張尺度翻巾咖家鮮(CNS)A4規格 (210x297 公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 擇地取代之羥基或胺基；其限制條件為 ⑴當RA為經選擇地取代之喳咁-4_基時：其於6-位置上未經取代；或其於2-、5-、6-、7-或8-位置上經至少一個經基^烧基、氰基或羧基取代；或其經至少一個三氟甲氧基取代；或 R1及Rla_起代表(Cm)伸烷基二氧基； (ii)當RA為經選擇地取代之喳唑咁-4-基，啤嗜σ林·4_基， 1，5-萘啶-4-基，1，7-萘啶-4-基或1,8-萘啶_4_基時，其於2-、5-、6-、7-或8-位置上經至少一個經基6)烧基、氰基或竣基取代；或其經至少一個三氟曱氧基所取代；或 R1及Rla —起代表(Cm)伸烷基二氧基； R2為氫，或(Cm)烷基或(CM)烯基，其選擇地經i至3 個選自下列之基團取代：選擇地經一或兩個（Cm)烷基取代之胺基；羧基；（Ci4)烧氧基羰基；（Cm)烷基羰基；（C2·4)烯氧基羰基；（C24)稀基幾基；胺基幾基，其中胺基係選擇地經經基、（CM)烧美、羥基(Q_4)烷基、胺基羰基(Cm)烷基、（C2_4)烯基、（Ci4)烷基石買酿基、二氟甲基項§蓝基、（C2·4)稀基續酸基、（c!烧氧基&基、（Cl _4)烧基魏基、（C2_4)稀氧基幾基或(C2 4)稀美羰基取代；氰基；四唑基；選擇地經R1G取代之孓氧代^号唑啶基；3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基；2,4-噻嗤σ定二銅_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公t) f 計線 200409637 A7

5基，四唑·5-基胺基羰基；選擇地經r1()取代之I，〗，‘三基；^ 素；（c")烧基硫 Γ i三氟甲基；選擇地經(Cl截基、（匕4)稀基、（Cm)烧乳碳基、D烧基幾基、（d烯減幾基、D稀基幾 ^取代之經基，氧代基；（Ci·4)烷基磺醯基；（Cw)烯基磺鯭基，或（Cm)胺基磺醯基，其中胺基係選擇地經aw)烷基或(C2-4)烯基取代； R3為氳；或 R在2-、3_或4-位置上且為： 10三氟甲基m)烧氧基縣；（Μ烯氧基幾基；胺基縣，其中胺基係選擇地經經基、（Μ烧基、經基 (γ燒基、胺基躲(Cl_6)絲、（C2屬n)烧基石黃 =基、三默甲基石黃醯基、D烯基確酸基、d烧氧基振基、（Cm)烧基魏基、D烯氧基幾基或(D烯基魏基 15 t代，且選擇地另外經(Cn6)院基、絲(Ci6)烧基、胺基放基(C!·6)烷基或（Cw)烯基取代；氰基；四唑基；選擇地經R10取代之2-氧代今坐咬基；3嚷基_ 3_環丁稀〈义二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 4-基，2,4-嗟唑啶二酮-5-基；四唾_5_基胺基羰基；選擇地經R1G所取代之以4-三唾_5·基；或氧代巧从崎二 2〇唑I基；或 (cm)烷基或乙烯基，其選擇地經上述所列r3中之任何一個取代基及/或〇至2個獨立選自下列之Ri2基取代：鹵素，（Ck)烷基硫基；三氟曱基；（Ci6)烷氧基羰基；（Cp 6)烷基羰基；（C^)烯氧基羰基；（CM)烯基羰基；選擇地經 -6- 中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200409637 A7

(D烧基、仏6)烯基、（Ci讽氧基㈣、（Ci6)院基幾基、（(：2·6)烯氧基羰基、（Q·6)烯基羰基或胺基羰基取代之羥基i其中胺基係選擇地經(Cl-6)燒基、心)歸基、烧基祿基或(c2屬錢絲代；選擇地轉“狀氧基幾 5基、（Cl-6)烧基艘基、（C2-6)烯氧基幾基、（C2.6)稀基幾基、 (Cl-6)烧基、仏6)烯基、（c“6)烧基績Μ、（C2_6)烯基磺醯基或胺基减料·或二取代之絲，其巾絲係選擇地經(C“6)烷基或（c^)烯基取代；胺基羰基，其中胺基係選擇地經(Cw)烷基、羥基(Ci_6)烷基、胺基羰基(Ci6)烷基、 10 (c2-6)烯基、（Cl截氧基幾基、（Ci 6)烧基魏基、（c26)烯氧基Μ基或（C2·6)烯基羰基取代，且選擇地另外經fid烷基、羥基（CM)烷基、胺基羰基(Ci_6)烷基或（C26)烯基取代，氧代基，（C!·6)烷基磺醯基；（C26)烯基磺醯基；或(Ci· 6)胺基磺醯基，其中胺基係選擇地經(C10)烷基或(C26)烯基 15 取代；或 R3在2-位置上且為氧代基；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R在3-位置上，且為氟，選擇地經選自下列之基團取代之胺基：羥基、（C!·6)烷基磺醯基、三氟甲基磺醯基、 (Cl6)烯基磺醯基、（c^)烷基羰基、（c26)烯基羰基、（Ci 6) 20烧氧基幾基、（C2.6)烯氧基羰基、（c1-6)烷基及(c2_6)烯基(其中（C!·6)烷基或(C2·6)烯基部分可選擇地經至多2個基取代）’或選擇地經如上述R12的羥基中取代之經基；此外，當R3經羥基或含取代基之胺基及含取代基之羧基所二取代時，此等可一起分別形成環狀酯或醯胺鍵聯；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 五、發明說明（6) R4為-U-R5基，其中 u係選自co、s〇2及ch2，且 R為選擇地經取代之二環碳環或雜環環系（A): 5 、χ3 (a) I (b) (A) 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製，其於各環中含有至多4個雜原子，其中 Jl(a)及(b)中至少一個為芳族；1〇當Χ1為芳族環之部分時其為（：或以，族環之部分時其為CRu ; 或當：K1為非芳當X2為芳族或非芳族環之部分 S(〇)x、CO 或 CRH，或冬 2 ；；為 n、nru、為CRY; 為非方族環之部分時其可另15 X及X5獨立地為Ν或c ; 當Υ1衫族麵芳树之部分時其為含之連接基團，其中各原子係獨立地至4個原 S(〇)x、CO 芬 rpH 二 1 N、NR”、 C〇及CR ，或當γΐ為非芳族〇、 cr14r15 ；衣之部分時复另為 20 γ2為含有2至6個原子之連接基團，卷 ^方_之部分時其巾之各原子係獨為芳族或〇、S仇、⑺及⑶'或當γ2為非芳族；自^卿3、為CR14R15 ; 之邻分時其另各個R及R15係獨立地選自：H;(Ci4)燒基硫基；南仏尺—用 (210x297 公釐） 200409637 A7 __ _B7 五、發明說明（7) ~' 基；魏基(Cm)烧基；_基(Ci 4)烧氧基；齒基D烧基； (Ci-4)烷基；（C2-4)烯基；（Cl_4)烷氧基羰基；甲醯基；（Cij 烧基幾基；（C2.4)烯氧基幾基；（c24)稀基幾| ; (D烧基羰基氧基；仏推氧基幾基((：1厲基；g基；經基〜) 5烷基；氫硫基D烧基；（Cm)烧氧基；硝基；氛基；魏基；選擇地經如於R;巾相對應取代基取代之胺基或胺基幾基；（Q·推基輕基；（C2.4)烯基相基；或胺基續酸基，其中胺基係選擇地經(Cm)烧基或D稀基所單_或二_ 取代；芳基；芳基(CM)烧基；芳基(Cm)燒氧基；或 10 Rl4及r15可一起代表氧代基；各個R13係獨立為H ;三氟甲基；選擇地經羥基、（Ci_ 6)烷氧基、（C^)烷硫基、鹵基或三氟甲基取代之(Cij烷基；烯基；芳基；芳基D烧基；芳基幾基；雜芳基羰基；（Cm)烷氧基羰基；（Cl_4)烷基羰基；甲醯基；（Ci_ 15 6)烷基磺醯基；或胺基羰基，其中胺基係選擇地經(心一烷氧基羰基、（Cm)烷基羰基、（Cp)烯氧基羰基、（C24)烯基羰基、（Q-4)烷基或（C2-4)烯基取代，且選擇地另經(Ci 4)烷基或(C2-4)烯基取代；各X係獨立地為0、1或2 ; 20 n 為〇，且 AB 為 NRnCO，COCR8R9，CR6R7-C〇 , ΝΗΚ^〇2 ’ CR6R7_s〇2 或 cr6r7_cr8r9，其限制條件為 r8 及R9不是選擇地經取代之羥基或胺基，且R6及R8不代表一鍵結；或 η 為 1，且 AB 為 NR"CO，CO-CR8R9，CR6R7-CO， 11 Μ

I 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 -9- 200409637

NR S〇2 ’ c〇NRu，cr6r7_cr8r9，〇 cr8r Rii_ cr8r9 ; 其限制條件為R7、及r9不是同時皆為經基或胺基；且其中： 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 各R R、R及r9係獨立地選自：H ; 烧氧基；^ 6)烧基硫基；i基；三❹基；疊氮基；仏6戚基；（c2.6) =;(c“6说氧基幾基；（Ci-6)烧基録；仏6)稀氧基幾土（C2·6)烯基羰基，選擇地經如於R3中相對應取代基取代，經基、絲或胺基縣；I)絲磺絲：仏6)烯基石男^"基，或(Cl_6)胺基磺醯基，其中胺基選擇地經(Ck) 烷基或(C2-6)烯基取代；或R及R8 —起代表一鍵結，且R7&R9係如上述定義； R選自（CM)烷基；（C2.4)烯基及芳基，且其任一者可選擇地經如上述定義之Ru基取代；羧基；胺基羰基，其中胺基係選擇地經羥基、（Cl_6)烷基、（CL6)烯基、⑴1心烷基磺醯基、三氟曱基磺醯基、（q·6)烯基磺驢基、（c^)烷氧基羰基、（C^)烷基羰基、（c^6)烯氧基羰基或烯基羰基取代，且選擇地另經(Cl·6)烷基或(C2·6)烯基取代；且 R11為氫；三氟甲基，（Ci_6)烷基；（c2-6)烯基；（Ci6)烷氧基魏基；（C^)烷基幾基；或胺基羰基，其中胺基係選擇地經（Ci·6)烧氧基.基、（Ck)院基幾基、（(^6)婦氧'基罗炭基、（C2-6)烯基羰基、（C!·6)烷基或((：2·6)烯基取代，且選擇地另經(Cm)烷基或(Cw)烯基取代； ,10-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ί: 1:及R:、r7、r8或R9含有-羧基且其他含有-羧土，其等可一起形成環狀酯或醯胺鍵聯。本發：亦提供一種治療哺乳動物(特別是人類)中細菌感法’該方法包含將有效量之式⑴化合物、或其醫藥接文的柯生物投藥至需要此治療之哺乳動物中。物^也提供式(1)化合物、或其醫藥上可接受的衍生物於“用於治療哺乳動物中細菌感染之藥物之用途。本發明亦提供一種醫藥組成物，式或其醫藥上可接受的衍生物，及盤遂μ 3式⑴化°物、在一方面，RA不是+朵或苯并咬喃。較佳地，Z2為三個原子長。較佳地’ Z及R5均為碳。 ^=〜個軒長，其物^且於碳上之 r方面’ RA為芳族且環⑺為稍合苯。較佳地， Z3為氮且其他為碳，或N二= =另-較，方面’環⑺為稠合的⑽基(z2為三個中連接於Z5之原子為氮且其他及Z4和Z5 為碳)」ZA為二或三個原子長且Z3為雜原子例如0或S。環RA之合適實例包括選擇地經取代之異十林-5-基’ 件8-基’。塞吩并[3柳比咬_7_基，2,3_二氫彻二今英并（di〇Xin〇)[2,3帅比啶-8-基，喳喏啉-5-基，異喳咻各基， Π，6]_萘咬-4_基，u，3,4，氮七若咐I基及二二氮“ -11 - 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱）計線 200409637 A7 B7 五、發明說明（H)) 啉-8-基。最佳地，ra為選擇地2-取代-喳唯-8-基或選擇地 3-取代-喳喏咁-5_基。環(X)及(y)上之R13較佳為Η或(Ci_6)烷基。當R1或Rla為經取代之烷氧基時，其較佳為選擇地經 5 N-取代的胺基之(C2_6)烷氧基，或選擇地經六氫吡啶基取代之(Cw)烷氧基。R1或Rla烷氧基之合適實例包栝甲氧基，三氟甲氧基，正丙氧基，異丁氧基，胺基乙氧基，胺基丙氧基，胺基丁氧基，胺基戊氧基，胍基丙氧基’六氫吡 σ定-4-基··曱氧基或2-甲氧基藏基丙-2-氧基。 10 較佳地，R1及1^係獨立地為氫，（Cm)烷氧基，（Cm) 4 烧基硫基’（Ci_4)烧基，胺基(^3-5)烧氧基’确基’氰基，羧基，羥基甲基或i素；更佳地，氫，甲氧基，甲基’氰基，函素或胺基(c3_5)烷氧基。環ra較佳為經一個Rl基取代。最佳地，R1為Η，甲氧基，甲基，氰基或鹵素，且 15 Rla為Η。鹵素較佳為氯或氟。較佳地，η為0。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2較佳為氫；選擇地經羧基取代之(Cm)烷基，選擇地經取代之羥基，選擇地經取代之胺基羰基，選擇地經取代之胺基或（Cm)烷氧基羰基；或經(Cm)烷氧基羰基或羧基 20 取代之(C2-4)烯基。R2之更佳基團為氫，羧基甲基，羥基乙基，胺基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，乙氧基羰基烯丙基及羧基烯丙基，最佳者為氫。 R3之較佳實例包括氫；選擇地經取代之羥基；選擇地經取代之胺基；鹵素；（Cm)烷氧基羰基；（Ci·4)烧基；乙 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（11) 烯基，選擇地經取代之1-羥基-(CM)烷基；選擇地經取代之胺基羰基，羧基(C!·4)烷基；選擇地經取代之胺基羰基 (Cl·4)烧基，選擇地經取代之2-氧代-啐唑啶基，且選擇地經取代之2-氧代-喝唑啶基(Cm)烷基。更佳地，R3基為 5氳；C0NH2 ; 1-羥基烷基，例如CH20H， CH(OH)CH2CN ； ch2co2h ; CH2CONH2 ； CONHCI^CONHb ; l，2-二羥基烷基，例如 CH(OH)CH2〇H，CH^CN，2-氧代-σ号嗤咬_5-基，2-氧代-今唑啶-5-基(Cm)烷基；選擇地經取代之羥基；選擇地經取 10代之胺基，及鹵素，特別是氟。最佳地，R3為氫、經基或氟。 R3較佳在3_或4-位置上。當R3在3-位置上時，較佳地，其相對於(NR2)R4為反式且具有R立體化學性，或相對於(NR2)R4為順式且具有 15 S立體化學性。當R3及R6、R7、R8或R9—起形成環狀酯或醯胺鍵聯時，其較佳為所得環為5-7員。更佳的是不形成酯或醯胺鍵聯之環A或B為CH2。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳地，η = 0。 20 在一方面，CR6R7 為 CH2，CHOH，CH(NH2)， C(Me)(OH)或 CH(Me)，且 CR8R9 為 Ch2。當A為CH(OH)時，較佳為R_立體化學性。較佳地，A 為 NH，NCH3，CH2，CHOH，CH(NH2)， C(Me)(OH)或 CH(Me)。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200409637

五、發明說明較佳地，較佳地， NR"-CO 〇 B 為 ch2 或 CO。 A'B 為 CH2-CH2，CHOH-CH2，NRn-CH2 或特別較佳者為其中n=〇，A及b兩者均為ch2，A為 5 NH且B為C〇，或A為ch〇h且b為之化更佳時，A4CH0Hu異構物。較佳地’ RU為氫或(Cm)烷基例如甲基，更佳為氫。 U最佳為ch2。較佳地，R5為具有8-n個環原子之芳族雜環(A)，其 10包括2-4個雜原子，其中至少一個為N或NRn，其中較佳地Y含有2_3個雜原子，其中之一為s且丨_2個為N，且以一個N鏈接至X3。替代地及較佳地，雜環(A)具有環(a)芳族，其選自選擇地經取代之苯并及吡啶并，且環(的為非芳族，且γ2具有 15 3-5個原子，更佳為4個原子，包括一個鍵接至X5之選自〇、S或NR 3之雜原子，其中Rn不是氫，且NHC〇經由 N鍵接至X，或經由〇鍵接至X3。環(a)較佳含有芳族氮，且環⑷更佳為咄啶。環(A)之實例包括選擇地經取代經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之： 20 (a)及丄公芳遂 1H-吡17各并[2,3-冲°比咬基，1H-吡洛并[3,2_b]-吡唆-2. 基，3H-咪唑并[4,5七]-吡啶-2-基，3H-喳唑唯冰酮-2-基，苯并咪唑-2-基，笨并噻二唑-5-基，苯并[丨又习^号二。坐-5-基，苯并吱喃-2-基，苯并σ塞吐-2-基，苯并[b]喀吩一 -14- 本紙張尺度適用G0家標準(CNS)A4^各（210x297公釐^ " 一 --- 200409637 五、發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 1基’本开。亏唑么基H4_酮-3-基，咪唑并[12-a]吡 =基’心并[1，2彻：基，.朵心^ 基侧。定一 2^um3·基，件林題，氫__2_基，革_ 、土 ’ U_一减_異叫卜朵-2-基，苯并味唾-2-基，苯并嗔 :-2_基’1H•笨并三叫1H-偷基，二 12餐6·基，瓜苯并十坐士硫酮冬基，耶苯并喧心酮士基，3H-喳^林_4舞2_基，3如奎氧代·則料[仏]終3_基，苯邮，㈣二基，本开[1，2,5]嗔二唾j基，苯并[M]啊·2鲁3去苯 ^塞唾-5·基’苯并㈣_6_基十若料基，輕并n 。井2基，味唾并[nb]塔讲_2_基"比唾并口，5却比口井_2 基、，,口比唾⑧，5-小比唆1基"比唾并^外密唆冬基"比唾开基，吡啶并[l，2-a]喷啶_4鲁3_基，喳唑唯_2_基，喳十林· 6基π塞嗤并[3,2外密咬_5·酮_7_基，噻唑并[5,4_十比咬冬基，噻吩并[3,2钟比啶-6_基，噻唑并[5,4仲比咬_6_基，4_ 氧代-4H-吡啶并[u-a]嘧啶-2_基，丨_氧代_丨，2_二氫-異喳林3-基，嗔。坐并[4,5_b]吡咬-5-基，[1，2,3]噻二。坐并[5,4-b] σ比啶-6-基，2H-異喳唯—1-酮-3-基。 b)為非芳族 (2S)_2,3-二氫 _1H-吲哚-2-基，（2S)_2,3_ 二氫·苯并 ^，^二啐英-2-基 ’ 3-(11，8)-3,4-二氫-211-苯并[1，4]喧畊-3-基，3-(11)-2,3-二氫-[1，4]二π号英并[2,3-b]吡唆_3-基，3-(S)-2,3-二氫- a] # 計線 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200409637 A7 _ B7 五、發明說明（14) [1，4]二哼英并[2,3-b]吡啶-3-基，2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英-2-基，3-經取代之-3H-喳唑咁-4-酮-2_基。 113-三氧代-]L，2,3,4-四氫-II6-苯并[1，4]噻畊-6-基，苯并 5 [丨，3]二噚茂-5-基，2,3-二氫·苯并[1，4]二4英-6-基，2-氧代-2,3-二氫-苯并哼唑-6-基，3-經取代之3H-苯并啐唑-2-酮-6«·基，3-經取代之3H-苯并啐唑-2-硫酮-6-基，3-經取代之3H_苯并噻唑-2-酮-6-基，4H-苯并[1，4]畤畊-3-酮-6-基(3-氧代_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]啐啡-6-基），4H-苯并[1，4]噻畊-10 3,-6-基(3-氧代-3,4-二氫_2沁苯并[1，4]噻畊_6-基），411-苯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製并[1，4]咩畊-3_酮-7_基，4_氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b][l，4]硫氮呼-7-基’ 5-氧代-2,3-二氫-5Η-^ϋ坐并[3,2_3]嘴°定-6-基，笨并[1，3]二吟茂_5_基，1Η-吼咬并[2,3-b][l，4]喧。井_2-_-7-基(2-氧代_2,3-二氫_1H-吡啶并[2,3-b]噻畊-7_基），2,3_二 15 氫_1H_吡啶并[2,3-b][l，4]噻畊-7-基，2-氧代-2,3-二氫-1H-口比°疋并[3,4-b][l，4]嗟。井-7-基，2,3_二氫[1，4]二啐英并[2,3-b] σ 比唆-6-基，2,3-二氫-[1，4]二啐英并[2,3_c]吡啶-7-基，2,3-一 ML -[1,4] 一 σ寻英并[2,3-b]吼 σ定-7-基，3,4-二氫-2H-苯并 [Μ]咩畊-6-基，3,4-二氫-苯并[1，4]噻畊_6,基，3_氧代-3,4-20 二氫 _21^ 比啶并[3,2_b][l，4]崎畊 _6_ 基，3,4_ 二氫-2Η-吡唆并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基，3-氧代-3,4-二氫 _2Η-吡啶并[3,2_ b][l，4]噻畊-6-基，3,4-二氫-1Η-喳咁-2-酮-7-基，3，‘二氫- 林冬酮-7-基，6,7-二氫-.吡唑并[Ha]嘧啶-5· 酮-2-基，5,6,7,8-四氫-[1，8]萘啶_2_基，2_氧代·以-二氣_ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（15) 1H-[1，8]萘啶-6-基，6-氧代-6,7-二氫-5H-8-噻-1，2,5-三唑-萘-3-基，2-氧代-2,3-二氫-2H-口比啶并[3,4-b][l，4]哼畊-7-基，2-氧代-2,3-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][l，4]崎畊-7-基，6,7-二氫-[1，4]啐英并[2,3-d]嘧啶-2-基。 5 R13如於環⑷中較佳為Η，當另外於環(b)中時另為（CN4) 烷基，例如曱基或異丙基。更佳者，於環(b)中當NR13鍵接至X3時R13為Η且當NR13鍵接至X5時R13為（CN4)烷基。 R14及R15較佳獨立地選自氫，ifi基，羥基，（Cm)烷 10 基，（Cm)烷氧基，三氟甲氧基，硝基，氰基，芳基(<^_4) 烷氧基及(Cm)烷基磺醯基。更佳地，R15為氫。更佳地，各R14選自氫，氯，氟，羥基，曱基，曱氧基，三氟甲氧基，苯曱氧基，硝基，氰基及甲基磺醯基。最佳地，R14係選自氰、氟或硝基。 15 最佳地，R14及R15各為Η。最佳之基團R5包括：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1，2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基 2,3_ 二氫-[1，4]二畤英并[2,3-b]吡啶-6-基 20 2,3-二氫-[1，4]二畤英并[2,3-b]吡啶-7-基 2.3- 二氫-[1，4]二啐英并[2,3-c]吡啶-7-基 2.3- 二氫-苯并[1，4]二嘮英-6-基 2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]哼畊-7-基 2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噻畊-7-基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7

j，4-二氫-2H-苯并[1，4]4 畊-6-基 3甲基-2-氧代-2,3-二氫-笨并σ寻σ坐-6-基 3-氧代_3,4_二氫_2Η_苯并[Μ]崎畊·6基 3-氧代-3,4-二氫-2Η-吡啶并[3,2_b][l，4]啐啡_6_基 3-氧代-3,4_二氫_2H-苯并[I，4]噻畊冬基(4H-苯并[丨，4]噻畊 3- 嗣-6-基） 4- 氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基 6- 硝基-苯并[ι，3]二畤茂-5-基 7- 氟-3-氧代-3,4-二氫-2H_苯并[1，4]哼畊_6_基 10 15 8- 羥基小氧代-i，2-二氫-異喳唯_3-基 8-羥基喳咁-2-基苯并[1，2,3]噻二唑_5_基苯并[1，2,5]噻二唑-5-基苯并噻唑-5-基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基 3-氧代_3,4_二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 7-氯_3-氧代-3,4_二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 7-氟-3-氧代-3,4_二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- 氧代-2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][l，4]噻 π井-7-基 20 特別是 3- 氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-1)][1，4]呤畊_6-基 3-氧代-3,4-二氫-2Η-σ 比σ定并[3,2-b][l，4]嗔 σ井-6-基 7-氣_3-氧代-3,4_二氫-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 7-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 • 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2,3-=氫二哼英并[2,3-c]吡啶1基。田用於本文中，“烧基，，一詞包括具有直鍵及支鍵之遵圈，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異了基，第二丁基，第三丁基，戊基及己基樣解釋。鹵基或鹵素係包括氟，氯，溴及碘。鹵基烷基部分係包括1-3個鹵素原子。除非另外界定，如本文中使用之“雜環基，，一詞包括發擇地經取代之芳就非m適當於各環巾含有至多4痛選自氧、虱及硫的雜原子之單-及稠合環，該環可未經厍代或經例如至多三個選自（Cm成基硫基；錄；誠仏燒基南基(CM)烧氧基；齒基^4)燒基；（Cm)烧基； (C2-4)烯，’（D烧氧魏基；甲酿基；π")烧基幾基； (C2-4)烯^基‘基；仏⑽基麟·υ絲㈣氧基； (Ci-4)燒氧基絲仏)烧基；經基；經基D烧基；氯裔基(Cl·4)貌基，（Cl_4)烧氧基；確基；氰基；竣基；如y中 =之取代基騎地錄狀絲或絲錄；（C14_ 石買基，（C2_4)烯基磺醯基；或胺基磺醯基，其中胺基係選擇地、’二（C“4)烷基或（C2·4)烯基取代；選擇地經取代之驾基芳基(C1-4)烷基或芳基(cM)烷氧基及氧代基所c_^ 代。各雜環基合適地含有由4至7個、較佳為5或6個驾原子。-稠合雜環環系巾可含有碳環且必須僅含有一個韻環0 ‘婦基” 一詞應序 -19- 200409637 A7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^明中含有—個雜環基團之化合物可視雜環基團之性貝而疋以兩種或多種互變異構形式存在； ▲ 異構^式係包括在本發明之範圍中。員互文當胺基形成如上所定義之單或稠合非芳族雜環之部八時，在此等經取代之胺基基團上之合適選擇性取代基2 括：H;三氟甲基；選擇地經經基，（Cw彼氧基 ^ 基硫基，鹵基或三氟曱基取代之(CM)烷基；（Q心烯^ ^ 方基，方基（CM)烷基；（Cm)烷氧基羰基；（C1_4)烷基幾基；甲隨基；D絲磺醯基；或胺基縣，其中胺基^ 選擇地經(CM)烷氧基羰基，（Cl_4)烷基羰基，（c^)烯2基羰基，（C2·4)烯基羰基，（Cl·4)烷基或(a·4)烯基取代且選^ 地另經(C^4)院基或(c2_4)稀基取代。、當用於本文中，“芳基，，一詞係包括笨基及萘基。芳基可選擇地經至多五個、較佳為至多三個選自下列之基團取代：（C1-4)烷基硫基；鹵基；羧基(cl-4)烷基；_ 基(Cm)烷氧基；_基(Cl_4)烷基；（cM)烷基；（c2 4)烯基； (Cm)烧氧基羰基；甲醯基；（¢^烷基羰基；（C24)烯氧基罗厌基，（C2·4)浠基羰基；（C!·4)烧基羰基氧基；（Ci 4)烧氧基羰基（Cm)烷基；羥基；羥基(Ci_4)烷基；氫硫基（Ci4)烧基；（Cm)烷氧基；硝基；氰基；羧基；如R3中相關之取代基選擇地經取代之胺基或胺基羰基；（Cm)烷基磺醯基； (C2_4)稀基績自③基，或胺基續酿基，其中胺基係選擇地經 (Cl-4)烧基或(C2-4)烯基取代；苯基，笨基(Ci4)烧基或苯基 (CY4)烷氧基。 20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） « 200409637 A7 B7 五、發明說明（l9 “醯基”一詞係包括甲醯基及(CN6)烷基羰基。本發明之一些化合物可由溶劑例如水性及有機溶劑中結晶出來或再結晶出來。在此等情況下，可以形成溶劑合物。本發明在其範圍中包括化學劑量之溶劑合物，其包括水合物以及含有可變化量的水之化合物，其可藉由例如冷凍乾燥之方法而製備。由於式(I)化合物係意欲用於醫藥組成物中，將容易瞭解的是，其等各自較佳提供實質上純的形式，例如，至少 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印制衣 20 60%純度，更適合為至少75%純度且較佳為至少％%，尤其是至少98%純度(％係為以重量對重量基礎計）。化合物之不純製劑可用於製備使用於醫藥組成物之更純形式；此等較不純之化合物的製劑應含有至少1%，更合適為至少 5%且較佳為由10至59%之式(I)化合物或其醫藥上可接= 的衍生物。又

根據本發明之特別化合物包括實例中提及者及其等咿藥上可接受之衍生物。 /'、W /上述式(I)化合物之醫藥上可接受的衍生物包括游離鹼形式或其等酸加成鹽類或四級銨鹽類，例如，其等與礦^ 酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或與有機酸厂如乙酸、反式丁烯二酸、琥珀酸、順式丁烯二酸广檸二酸、笨甲酸、對甲笨磺酸、曱烷磺酸、蓁磺酸或酒石酸= 鹽類。式（I)化合物亦可以N-氧化物製備。1士 A ^ . 丹有一游離羧基之式（I)化合物亦可以活體内可水解之酯製備。本么延伸至所有此等衍生物。 $月（丁、 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) a適之·^樂上可接雙的活體内可水解之g旨形成基團之實例包括那些可容易於人體内裂解而留下母酸或其鹽之形成酯類。此類型之合適基團包括那些式⑴、（Π)、（iii)、（iv) 及(V)之部分： 5 Ra (i)

I ——CH-O.CO.Rb 10 15 R~N<

Rd Re (ϋ) (iii) ——CH2—0Rf

(iv)

(v) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Ra為氫，（Ck)烷基，（c37)環烷基，甲基，或苯基’ Rb為仏6)烧基’（cN0)烧氧基，苯基，苯甲基， 20裱烷基，環烷基氧基，（Ci-6)烷基(C3.7)環烷基，卜胺基(Cl·6)烧基’或l-d6烧基)胺基(C1-6)院基；或Ra及Rb 一起形成選擇地經一或兩個甲氧基取代之丨，孓伸苯基；RC 代表選擇地經曱基或乙基取代之(Cw)伸烷基，且Rd& Re 獨立地代表(Cm)烷基；Rf代表(Ci 0)烷基；Rg代表氫或選 -22- 本紙張尺度適財麵家標準(CNS)A4規格⑽η9?公羞)— 200409637 A7 -—_______ B7 五、發明說明（21) 擇地經至多三個選自鹵素、（Ci6)烷基、或（Cl6)烷氧基取代之苯基；Q為氧或NH ; Rh為氫或(d-6)烷基；Ri為氫，選擇地經鹵素、（C2_6)烯基、（Ci 6)烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代之(Cm)烷基；或妒及Ri 一起形成(Ci 6)伸烷基； )民1代表氫，（Cl·6)烷基或(ci-6)烷氧基羰基；且Rk代表(Cm) 烷基，（Cm)烷氧基，（C^)烷氧基(Ci 6)烷氧基或芳基。合適之活體内可水解的酯基團之實例包括，例如醯氧基(Cm)烷基，如乙醯氧基甲基，三甲基乙醯氧基甲基，α- 乙醯氧基乙基，α-三甲基乙醯氧基乙基，μ(環己基羰氧基) 10 丙-1 -基’及 (1-胺基乙基)羰氧基曱基；（Cl-6)烷氧基羰基氧基(Ci6) 烷基，例如乙氧羰基氧基曱基，α-乙氧羰基氧基乙基及丙氧羰基氧基乙基；二(Cw)烷基胺基(c1-6)烷基，特別是二 (Cm)烧基胺基(Cm)烧基，例如二甲基胺基甲基，二甲基 15胺基乙基，二乙基胺基甲基或二乙基胺基乙基；2-(((^-6) 烷氧基羰基)-2-((：2·6)烯基，例如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基及2-(乙氧基^厌基）丁-2-稀基；内g旨基，例如敵基及二甲氧基酞基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其他合適之醫藥上可接受之活體内可水解的酯形成基 20 團為具下式者：

〇其中，Rk為氫，CN6烷基或苯基。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（22) R較佳為氫。式(I)化合物亦可以對應的N-氧化物製備。特定之式（I)化合物可以光學異構物之形式存在，例如非對映立體異構物及所有比例的異構物之混合物，例如消 5 旋混合物。本發明包括所有這類形式，特別為純的異構形式。例如，本發明包括化合物，其中A-B基團CH(OH)-CH2係呈任一異構構型，以R-異構物為較佳。不同的異構形式可藉由習知方法而與另一個分離或解離，或任何特定異構物可藉由習知合成法或藉由立體專一性或不對稱合成 10 法得到。在本發明之另一方面，提供一種製備式(I)化合物、及其醫藥上可接受的衍生物之方法，該方法包含將式(IV)化合物與式(V)化合物反應：

(IV) (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η為如式(I)中定義者；Z1’、Z2’、Z3’、R1’及R3’為如式(I)中定義之Ζ1、Ζ2、Ζ3、R1及R3或可由其轉化成之 20 基團；Ζ4及Ζ5為如式(I)中定義者； Q1為NR2’R4’或可由其轉化成之基團，其中R2’及R4’係如式(I)中定義之R2及R4或可由其轉化成之基團，且Q2為Η 或R3’或Q1及Q2—起形成一選擇地經保護之氧代基： (i) X 為 A’-COW，Υ 為 Η 且 η 為 0 ; -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（23 ) (ii) X 為 CR6=CR8R9，Y 為 Η 且 η 為〇 ; (iii) X為環氧乙烷，Y為Η且η為〇 ; (iv) X為N=C=0及Y為Η且η為〇; (ν) X及Υ中一個為C02Ry且另一個為ch2C〇2Rx ;-5 (vi) X 為 CHR6R7 且 Y 為 C(=0)R9 ; (vii) X 為 CR7-PRZ3 且 Y 為 C(=〇)R9 且 n=：1 ; (viii) X 為 C(=〇)R7 且 Y 為 CR9=PRz3 且 n==1 ; (ix) X 為 COW 且 Y 為 NHR11、NCO 或 NR11 COW 且 n=0或1，或當n=l時，x為c〇w且Y為 10 NHR11’、NCO 或 NRn’COW ; (x) X 為 NHR11’且 Y 為 C(=0)R8 且 n=i ; (xi) X 為 NHR11’且 Y 為 CR8R9W 且 n=l ; (xii) X 為 NRn’COCH2W 或 NRu’S02CH2W 且 Y 為 H 且 n=0 ； 15 (xiii) X 為 CR6R7S02W 且 Y 為 H 且 n=0 ; (xiv) X為W或OH且Y為CH2OH且n為1 ; (χγ) X 為 NHR11’且 Y 為 S02W，或 X 為 NRn，S02W 且 Y為Η，且η為0 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (xvi) X 為 W 且 Υ 為 CONHR11’ ； 20 (xvii) X 為-CH=CH2 且 Y 為 Η 且 n=0 ; (xviii) X為CH3且Y為Η且n=0,與甲醛一起其中，W為一離去基，例如鹵基、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基或咪唑基；Rx及V為(Cw)烷基；Rz為芳基或 (Ci_6)烷基；A’及NR11’為如式(I)中定義之a及NR11，或其 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（24 ) 可轉化成之基團；且環氧乙烷為：

5 其中R6、R8及R9係如式(I)中定義者；且其後選擇地或如必要將Q1及Q2轉化為nr2’r4’ ；將 A，，Z1’，Z2,，Z3’，R1’，R2’，R3’，R4’及 NR11’轉化為 A， Z1，Z2，Z3，R1，R2，R3，R4 及 NR11 ;將 A-B 轉化為其他的A-B，將R1，R2，R3及/或R4互相轉換，及/或形成 10 其醫藥上可接受的衍生物。方法變化⑴最初產生式（I)化合物，其中A-B為A’-C〇。方法變化(ii)最初產生式(I)化合物，其中A-B為CHR6-CR8R9。 15 方法變化（iii)最初產生式（I)化合物，其中A-B為 CR6(OH)-CR8R9。方法變化(iv)最初產生式(I)化合物，其中A-B為NH-C〇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法變化(v)最初產生式(I)化合物，其中A-B為CO-20 CH2 或 CH2-CO。方法變化(vi)最初產生式(I)化合物，其中A-B為NR11-CHR8 或 CR6R7-CR9OH。方法變化(vii)及(viii)最初產生式(I)化合物，其中A-B 為 CR7=CR9。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637

M B7 五、發明說明（25 ) 方法變化(ix)最初產生式(I)化合物，其中A-B為C0-NR11 或 NRn-CO。方法變化(X)最初產生式⑴化合物，其中A-B為NR11-CHR8。 5 方法變化（xi)最初產生式（I)化合物，其中A-B為 NRn’-CR8R9。方法變化（xii)最初產生式（I)化合物，其中A-B為 NRn’-CO 或 NRn’-S02J« n=卜方法變化（xiii)最初產生式（I)化合物，其中A-B為 10 CR6R7-S02。方法變化(xiv)最初產生式(I)化合物，其中A-B為〇-CH2。方法變化（XV)最初產生其中AB為NRnS02之化合物。 15 方法變化（xvi)最初產生式（I)化合物，其中A-B為 NRn’_CO。方法變化(xvii)最初產生式（I)化合物，其中A七為-CH2-CH2-。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在方法變化⑴及(ix)中，該反應為標準的醯胺或脲形成 20 反應，其包括例如： 1·羧酸之活化反應（例如，成為醯基氯、混合酐、活性酉旨、〇-酿基-異脉或其他種類），及以胺處理（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups {Ed, Patai, S.) SuppL B: The Chemistry of Acid derivatives, Pt. -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（26 ) 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8 ； Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups {Ed, Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.)(John Wiley and Sons, 1970)，p 73 ff·。該酸及胺較佳在一活化劑存在下 5 反應，例如1-(二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)或1-羥基苯并三唑(HOBT)或0(7-氮雜苯并三唑-1_基)四甲基錁六氟磷酸鹽(HATU);或 2.特定之方法： a·藉由經改良之 Curtius 反應過程（Shioiri，丁.，Murata, M.， 10 Hamada, Y., Chem, Pharm. Bull 1987, 35, 2698)於原位將酸轉化為胺成分 b.在中性條件下於原位將酸成分轉化為醯基氯 (Villeneuve, G. B. ； Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 19975 38, 6489)。 15 A’可為例如經保護之羥基伸甲基。方法變化(ii)為使用熟習該項技術者所熟知方法之標準加成反應。該方法較佳於一極性有機溶劑例如乙腈中於一有機鹼例如三乙胺存在下進行。經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製於方法變化⑽中Μ禹合反應可在合適溶劑例如乙骑 20或二甲基甲醯胺中於室溫時在作為催化劑之―當量高氯酸链存在下進行（J· E. Chateauneuf et d，j仏尽c/ 5939-5942, 之-般方法），或更佳為與三院^ 镱於二氣曱院中進行反應。於-些情況中，在提高溫度例如40-70Ό可為有利者。或者，可以一鹼例如一當量之 -28- 200409637 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27) 基鋰處理六氫吡啶，且使所得的鹽與環氧乙烷於一惰性溶劑例如四氫呋喃中，較佳在提高溫度例如8(rc時進行反應。使用對掌性環氧化物將得到單一非鏡像異構物。或者，非鏡像異構物之混合物可藉由製備性HPLC或藉由習 5用之離析方法經由將形成之鹽類由對掌性酸中結晶出來而分離。方法變化(iv)為由異氰酸鹽與胺或醇之反應中之標準脲之形成反應且係藉由熟習該項技術者熟知之方法進行（例如參先 March, ]·· Advanced Organic Chemistry，Edition 3 10 (John Wiley and Sons，1985)，p802-3)。該製法較佳在一極性溶劑例如N，N_二甲基甲醯胺中進行。於方法變化(v)中，方法係為兩個步驟：首先用一鹼，較佳為氫化鈉或烷氧化鈉、胺基化鈉、烷基鋰或二烷基醯胺鋰，較佳在一非質子性溶劑例如乙醚、THF或苯中進行 15 濃縮反應；其次，使用一無機酸，較佳為HC1於水性有機溶劑中在0-100°C時進行水解反應。類似途徑係說明於 DE330945、EP31753、EP53964 &H.Sargent，J.Am.Chem·

Soc· 68，，2688-2692 (1946)。相似的 Claisen 操作方法係敘述於 Soszko et al·，Pr. Kom· Mat. Przyr· Poznan· Tow. 20 Przyj· Nauk·，（1962)，10, 15。於方法變化（vii)及(viii)中，若使用鹼時，期較佳為 NaH，KH烧基鋰例如BuLi，金屬烧氧化物例如NaOEt，胺基化鈉或二烧基醯胺經例如二異丙基酷胺。類似的方法係敘述於 US 3989691 及 M_ Gates et al· (1970) J·AmeΓ· -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200409637 A7 B7 五、發明說明（28)

Chem· Soc·，92, 205，以及 Taylor et al· (1972) JACS 94, 6218。在方法變化(x)中，其中Y為CHO，反應為一使用例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之標準還原性烷基化反 5 氣G· W.於 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette. L. A.)(John Wiley and Sons, 1995), p 4649) 〇方法變化(xi)為熟習該項技術者所熟知之標準烷基化反應，例如，其中以烷基_化物於一鹼存在下處理醇或胺 10 (例如參見 March，J; Ogamc C/zembiry, ⑽ 3 (John Wiley and Sons，1985)，p364-366 and ρ342-343)。該方法較佳在一極性溶劑例如N，N-二曱基甲醯胺中進行。在方法變化(xii)中，反應為烷基化反應，其實例為J. Med· Chem· (1979) 22(10) 1171-6 中所述者。式(IV)化合物 15 可自對應化合物（其中X為NHR11’）中藉由與酸 WCHWOOH之適當衍生物例如醯基氯之驢化作用，或與磺酸WCH2S03H之適當衍生物例如磺醯基氯之磺化作用而製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在方法變化(xiii)中，該反應為熟習該項技術者熟知之 20 標準續醯胺形成反應。此可為例如項醯基齒化物與胺之反應。於方法變化(xiv)中，其中X為w例如_素、曱磺醯氧基或二氟甲石買醯氧基’ Y中之^基較佳藉由以驗處理醇而轉化為OM基團，其中Μ為驗金屬。該驗較佳為無機 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（29 ) 鹼，例如NaH、二異丙基醯胺鋰或鈉。當X為〇H時，γ 中之羥基係於Mitsunobu條件下被活化(Fletcher et al. J. Chem. Soc. (1995)，623)。或是，X=〇及 y=CH2OH 基團可直接藉由以1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC)之活化而進行 5 反應（Chem. Berichte 1962，95，2997 或 Angewante Chemie 1963 75,377) 〇在方法變化(xv)中，反應係在一有機鹼例如三乙胺或吡口定存在下進行，例如 Fuhrman et al.，J. Amer. Chem. Soc.; 67，1245，1945 中敘述者。X=NR"’S02W 或 Y=S02W 之中 10 間物可由必須的胺來形成，例如藉由與S02C12依類似於相同作者 Fuhrman et al” J· Amer. Chem· Soc·; 67，1245，1945 中敘述之程序進行反應。於方法變化(xvi)中，離去基W較佳為氯、溴或碘或為三氟甲基磺醯氧基，且反應係已知為“Buchwald”反應之經 15 把催化之方法(J. Yin and S. L· Buchwald，Org. Lett.，2000, 2, 1101)。在方法變化(xvii)中，反應係將胺加入容易受到親核性攻擊的烯烴中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在方法變化(xviii)中，反應係為在溫和酸性條件下進 20 行之三成分濃縮反應。將羰基A或B還原成CHOH之反應可使用熟習該項技術者熟知的還原劑，例如棚氫化鈉，在水性乙醇或氫化鋁鋰於醚溶液中完成。此類似於EP53964、US384556及J. Gutzwiller et al，J· Amer. Chem· Soc·，1978，100, 576 中敘述 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409637 A7 - B7 五、發明說明（30) 之方法。羰基A或B可還原成CH2，其藉由以還原劑例如胼於乙二醇在如i3〇-i6(rc於氫氧化鉀之存在下處理而得。羰基A或B與有機金屬試劑之還原反應係產生一基 5團，其中r6或R8為OH且R7或R9為烷基。在A或B上之羥基可氧化成羰基，其藉由熟習該項技術者熟知之氧化劑例如二氧化锰、氯鉻酸吡錠或二鉻酸吡鍵。羥基烷基A-B基團CHR7CR9OH或CR7(OH)CHR9可藉 10由以酸酐例如乙酸酐處理進行去氫化而得到CR7-CR9基團。藉由還原作用轉化CR7=CR9成為CHR7CHR9之方法為 4 4該項技術者所熟知者，例如藉由在作為催化劑的於炭之把上進行氫化作用。用於轉化CR7=CR9成為A-B基團 I5 cr7(oh)chr9或chr7cr9oh之方法為熟習該項技術者所熟知者’例如經環氧化作用及後續以金屬氫化物之還原作用、水合作用、氫硼化作用或羥汞化作用。酿胺羰基可使用還原劑例如氫化鋁鋰還原為對應胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於A及B中之羥基可轉化為疊氮基，其藉由在例如 20 Mitsunobu條件下使用疊氮酸之活化或置換作用或以二笨基磷醯基疊氮化物及鹼處理而得，且疊氮基依次可藉由氫化作用還原成胺基。可轉化為NR2R4之基團Q1之實例為NRrR4,或鹵素。鹵素可藉由習知烷基化作用而置換為胺HNRrR4,。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（3 1 ) 當QiQ2—起形成經保護之氧代基時，其可為乙縮醛，例如伸乙基二氧基，其後續可藉由酸處理而移除以得到式 (VI)化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中各變數係如式(I)中敘述者。式(VI)之酮係與胺HNR2’R4’藉由如上於方法變化(X)中 10 敘述之習知還原性烧基化作用進行反應。可轉化為Z1、Z2及Z3之基團z1’、Z2’及Z3’之實例包括CR1或CRy’CRe ,其中R1’及Rla’係為可轉化為R1及 1^之基團。21’、22’及23’較佳為21、22及23。

Rla’、R1’及R2’較佳為Rla、R1及R2。R2’較佳為氫。 15 R3’為R3或更佳為氫，乙烯基，烷氧基羰基或羧基。R4’為 R4或更佳為Η或N-保護基，例如第三丁氧基羰基，苯甲氧基魏基或9-葬基曱氡基羰基。 R1’、Rla’、R2’、R3’及 R4’之轉化作用以及 R1、Rla、 R2、R3及R4之互變作用係習知者。在含有一選擇地經保 20 護的羥基之化合物中，可被移除而不破壞分子其餘部分之適當的習知經基保護基包括酿基及烧基石夕烧基。N-保護基係藉由習知方法移除。例如，R1’甲氧基可藉由以鋰及二苯基膦(Ireland etal，J. Amer· Chem· Soc·，1973, 7829 中敛述之一般方法）或 ηΒγ 處 -33- —___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（32 ) 理而轉化為R1’羥基。以一攜有離去基之合適的烷基衍生物，例如鹵化物及經保護的胺基、六氫吡咬基、脑基或脈基或可轉化為其等之基團將羥基烷基化，在轉化/去保護後得到選擇地經N-取代之胺基、六氫吼咬基、胍基或月来 5 基取代之R1烷氧基。 R3烯基可藉由使用一適當試劑例如9-硼二環[3.3.1]壬烷之氫化、環氧化及還原或羥汞化而轉化為羥基烷基。 R3 1，2-二羥基烷基可由R3’烯基使用四氧化锇或其他熟習該項技術者熟知之試劑（參見Advanced Organic 10 Chemistry, Ed. March, John Wiley and Sons, 1985, p. 732-737及其中所引述之文獻）或環氧化後接著水解（參見 Advanced Organic Chemistry, Ed. March. J,f John Wiley and Sons，I985, p 332,333及其中所引述之文獻）而製得。 R乙烯基可藉由標準同系化(h〇m〇i〇gati〇n)，例如夢由 15轉化為經基乙基、接著氧化為駿、然後使其進行wittig反應而延長鍵。以氰化物陰離子打開一含有環氧化物之R3,基團係得到 ch(oh)-ch2cn 基團。 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以疊氮化物陰離子打開一含有環氧化物之R3,基團係得 20到疊氮化物衍生物，其可被還原為胺。將胺轉化二胺基= 酸酉旨後接著藉由使用鹼來關閉環而得到含有R3基團氧代-啐唾咬基。含有R基團之經取代的2-氧代-η号α坐。定基可由相對靡之醛藉由與甘胺酸陰離子相等物之習知反應、接著所得^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ -34- 200409637 A7 _ B7 五、發明說明（33) 基醇之環化作用而製備（M. Grauert et al，如/7. 1985, 18171 ； Rozenberg et al5 Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 1994, 33(1)，91)。所得2-氧代-啐唑啶基中含有一羧基，其可藉由標準過程轉化為其他RW基團。 5 在R3中之羧基可藉由使用鉻酸及硫酸於水/甲醇經對應醇CH2〇H之瓊斯(Jones，）氧化而製備(E.R.H. Jones et al， /· C/zem· 1946, 39)。其他氧化劑可用於此轉化反應中’例如咼峨酸納，其經三氣化釕（G.F. Tutwiler et al，J. Med C〜m·，1987, 30(6)，1094)、三氧化鉻-吡啶(G. Just et 10 al5 Synth. Commun.，1979，9(7)，613)、高錳酸鉀（D.E· Reedich et al，J· C/zem” 1985, 50(19)，3535、及氯鉻酸紕錠(D· Askin et al，Z⑽·，1988, 29(3)，277)催化。或是，羧基基團可於一兩階段方法中形成，其係最初 15 使用例如以草醯氣活化之二甲亞砜(N. Cohen et al，J· Am. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Chem· Soc·，1983, 105, 3661)或二環己基碳化二亞胺(R. Μ· Wengler，Angew. Chem. hit· Ed· Eng·，1985, 24(2)，77)將醇氧化成為對應之藤.，或使用過釕酸四丙基錄進行氧化(Ley et al，J. Chem· Soc· Chem. Commun·，1987, 1625)。然後使用 20 氧化劑例如氧化銀(II)(R· Grigg et al，J· Chem. Soc. Perkinl， 1983，1929)、高锰酸奸(A. Zurcher，Helv· Chem. Acta·，1987, 70(7)，1937)、使用三氯化釕催化之高蛾酸鈉(T. Sakata et al， Bull. Chem· Soc. Jpn” 1988, 61(6)，2025)、氯鉻酸。比錠(R. S. Reddy et al，Synth. Commun·，1988，18(51)，545)或三氧化鉻 -35- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） — 一 200409637 A7 B7 五、發明說明（34 ) (R· M. Coates et al，J. Am. Chem· Soc·，1982, 104, 2198)將該醛分別氧化成為對應之酸。 R3C02H基團亦可藉由使用三氯化釕催化之高碘酸鈉及乙腈-四氣化碳-水溶劑系使對應之二醇ch(oh)ch2oh 5 進行氧化性裂解而製備（V. S. Martin et al，Tetrahedron Letters，1988, 29(22)，2701)。在R3中羧基合成之其他途徑為熟習該項技術者熟知者。經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製含有氰基或羧基之R3基團亦可藉由以對甲苯磺醯氯進 10 行反應而將醇轉化為合適的離去基（例如相關之甲苯磺酸鹽）而製備(M· R· Bell，J_ Med· Chem.，1970, 13, 389)，或使用三苯基膦、碘、及咪唑使其轉化為碘化物而製備（G. Lange，Synth· Commun·，1990, 20，1473)。第二階段為以氰化物陰離子進行離去基之置換反應(L.A· Paquette et al，J. 15 Org· Chem.，1979, 44(25)，4603 ; Ρ· A· Grieco et al，J· Org· Chem·，1988, 53(16)，3658)。最後，腈基團之酸性水解作用係得到所欲之酸(H. Rosemeyer et al，Heterocycles，1985, 23(10)，2669)。水解作用亦可以鹼例如氫氧化鉀（Η· Rapoport，J· Org. Chem·，1958, 23, 248)或酵素性地進行(Τ· 20 Beard et al，Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4(6)，1085) 〇 R3順式或反式經基可藉由van Deale et al·，Drug Development Research 8:225-232 (1986)或 Heterocycles 39(1)，163-170 (1994)之方法而導入。對反式羥基而言，一合適方法係將N-經保護的四氫吡啶藉由以間氯過苯曱酸 -36- — _ 木軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 發明說明處理而轉化為環氧化物，接著以合適胺NR2’R4,打開環氧化物。然後，R3’羥基可經由標準轉變反應例如Mitsun〇bu 反應（例如如Misun〇bu，Synthesis，（1981)，丨）製備r3’胺基衍生物而轉化為選擇地經取代之胺基，例如以號珀醯亞胺在二乙基偶氮羧酸酯及三苯基膦存在下得到酞醯亞胺基乙基吡°定。除去欧醯基例如藉由以甲基肼處理可得到R3’胺基。然後可藉由熟習該項技術者熟知之胺基取代反應之標準方法而將選擇之取代導入。 R3 4-CF3可藉由如下流程I而導入： 10

流程I

5 IX

經濟部智慧財產局員Η消費合作、社印製 20 (a) (Boc)2〇, CH2C12 ; (b) LDA，接著 CF3-X ; (c) NaOH， H20, EtOH ; (d) DPPA，Et3N，曱苯，接著 BnOH ; (e) H2, Pd/C，EtOH。商業上可獲得之ethyl isonipecotate(I-l)與適當之醯化劑（較佳為二•第三丁基二碳酸g旨）反應，得到經保護之衍生物1-2。用於此反應之典型溶劑包括CH2C12、THF或 DMF。用於胺保護基團必須與後續化學作用相容，且必須 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（36 ) 在所欲時容易被移除。用於胺保護之方法為熟習該項技術者所熟知，且敘述於標準參考資料書籍中，例如Greene “Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley-Interscience 出版）。1-2之烷基化作用之達成可藉由與適當鹼（一般為 5 LDA或LiN(TMS)2)在惰性溶劑（通常為THF或DME)中反應，接著以適當親電子試劑捕集烯醇化物以得到J·3。三氟曱基碘(CF3I)或S-(三氟曱基）二苯并噻吩鑌三氟甲磺酸酯為典型較佳作為親電子性三氟甲基化試劑。1-3之乙酯係使用水性驗例如於水性THF之LiOH或於水性甲醇或乙 10 醇之NaOH而水解，且以合適酸例如TFA或HC1使中間物魏酸鹽酸化，以得到魏酸鹽1-4。1-4之Curtins型重排作用係得到中間物異氰酸酯，其一般未被分離，但是在原位與適當醇例如苯甲醇反應而得到1_5。二苯基磷醯基疊化物於胺鹼、一般為三乙胺或二異丙基乙胺(Hunig’s鹼) 15 存在下係為完成Ϊ-4之Curtins型重排作用之較佳試劑組經濟部智慧財產局員合’但也可使用更典型之條件，例如醯基氯之形成、與疊氮化物陰離子之反應、及醯基疊氮化物之回溫。1-5中苯甲氧基幾基之移除係藉由在鈀催化劑（一般為於活化炭上之鈀)存在下於合適溶劑（通常為

EtOH、MeOH、EtOAc 或 20其混合物）中之氫解作用，以得到胺Ι_ό。 R 2-CF3可藉由如下流程η而導入：

流程II 合作社印製 -38-

200409637 A7 B7 五、發明說明（37

Ph N CF.

CF. Ph N

a，b ?f3

〇

Ph N

〇

NOCK

CF. 、N

NH,

9F3 Ph N

.Boc

9F3 HN

^Boc 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 1-曱氧基-3-(三甲基矽烷氧基）义^丁二烯，ZnCl2, CHsCN，（b)各別非鏡像異構物；（幻L_sdectride(g)(三-第二丁基硼氫化鋰），THF，接著二鉻酸吡錠，必須時 (¾¾ ’（d) NHACH3，p-TsOH，甲苯；或 NH2OCH3,

NaOAc，EtOH ; (e) LiAlH4，THF ;或 Al-Ni，2N NaOH， EtOH ; (f) (Boc)20, CH2C12 或 THF 或 DMF ; (g) H2, Pd/C，

EtOH。以標準方式藉由三氟乙醛乙基半縮醛及(R)_(+)_a_曱基苯曱胺之酸催化反應製得之亞胺係與矽烷氧基二烯， 20例如丨_曱氧基_3_(三曱基矽烷氧基)-l，3-丁二烯，於Diels-Alder反應中反應以得到六氫吼σ定酮h-2。反應於中性溶劑例如CHfN、THF、或CH2C12中進行，且常以路易士酸例如ZnCh中介’非鏡像異構物最佳於此點分離。烯酮 II-2藉由與L-Selectride®於一合適溶劑卜般為THF或 - 39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（38 DME)中反應而還原為對應之酮π_3，且該酮係在孰習該項技術者熟知之鮮條件下轉化騎衍生物。在標準條件下（UAIH4)下肟衍生物之還原作用係得到盆中可分離 Π-5之非鏡像異構性胺混合物”⑽當之保護基團，較佳為胺基曱酸第三丁 _(參見流程1}，使胺被保護而得到π_ 6 ΙΙ-6之α·甲基苯甲基之移除係藉由在把催化劑（一般為於活化炭上把)存在下於合適溶劑（通常為£謂、Me〇H、 EtOA^或其混合物）中之氫解作用，而得到胺π_7。 R3 3-CF3可藉由如下流程Ιπ而導入：

經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 (a) TMSC1，Et3N，DMF ; (b) CF3-X，DMF ; (c)⑻-(+)-α-甲基苯甲胺，p-TsOH，曱苯；⑷NaBH4, EtOH ; (e)各別非鏡像異構物；（f) H2, Pd/C，EtOH。 20 商業上可獲得之酮III_1係藉由與一矽烷基化試劑，例如三甲基矽烷基氯或三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯，在一胺驗（一般為三乙胺）存在下於合適溶劑（例如二乙醚、THF、 DMF或其混合物）中反應而轉化為對應之矽烷基烯醇醚 111-2。碎烷基烯醇醚HI_2係與親電子性三氟甲基化試 -40- 本紙張尺度適用中_豕標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200409637 A7 B7 五、發明說明（39) 10

劑，例如二氟曱基峨(CFJ)或更佳s-(三氟甲基）二苯并噻吩！羽二鼠曱石頁酸酷（參見Tet· Lett. 1990，31 3579-3582)，在一適當溶劑例如THF、DMF或其混合物中反應，得到 α-三氟曱基酮m_3。酮m_3係與對掌性胺例如(RH+)_a-甲基苯甲胺在標準酸性催化作用中反應，得到亞胺衍生物 III-4，其可被還原以得到胺111-5。此類型還原作用一般係使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或（三乙醯氧基）硼氫化納’在一適當溶劑例如EtOH、MeOH、THF、CH2CI2、 C1CH2CH2C1或其混合物巾進行。非鏡像點为離。ΙΙΙ-5之a-甲基苯甲基係藉由在鈀催化劑（一般為於活化炭上鈀)存在下於合適溶劑（通常為Et〇H、Me〇H、 EtOAc或其混合物）中之氫解作用，而得到胺ΠΙ_6。 R3 2-氧代基可藉由如下流程IV而導入：流程IV f 計 15 1 、 Me〇

ΗΝ^ 〇

N(Bn)?

N(Bn)2_b 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 〇 20

NH. (a) NaH，THF，0°C 至室溫；（b) 1〇〇/0 Pd/C，H2, MeOH。 (R，S)-4-(—笨曱基胺基）六氫σ比α定_2-酮（iv_2，高- -41- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409637 A7 B7 五、發明說明（4〇

Freichnger 内醯胺，由根據 Weber and Gmdner，syniett， 1998, 885-887之程序之(汉办天冬胺酸製得)係與適當環氧化物，例如卜甲氧基I⑻-環氧乙烧基喧咐(VKO或6-甲氧基-4-(R)-環氧乙燒基-[1，5]萘咬，反應而得到加合物IV-5 3。此反應由強鹼、較佳為氫化鈉中介，其係用於使IV-2 去貝子化，且一般在一極性、非質子性溶劑（例如thf、 DMF或其混合物）中進行。於Ιν·3之苯甲基係在纪催化劑 (一般為於活化炭上鈀）存在下於合適溶劑（通常為

Et〇H、

MeOH、EtOAc或其混合物）中之氫解作用，而得到胺IV_ 10 4。 R3 3-F可藉由如下流程v而導入：

流程V

(a) TMSC1, Et3N, DMF, 80 °C ； (b) Selectfluor™, CH3CN ; (c)苯曱胺，1，2-二氣乙院，Na(〇Ac)3BH ; (d) 各別非鏡像異構物；（e) 10% Pd/C，H2, HC1，EtOH。如流程III中所述由商業上可獲得的N_(第三丁氧基羰基）六氫吡啶酮(V-1)所製得之三曱基矽烷基烯醇醚(v-2)係 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

200409637 A7 _______B7 五、發明說明（41) 與〆親電子氟化試劑，較佳為Sdectflu〇rTM (丨_氯甲基_4一氟-1，4-一氮雜二環[2,2,2]辛烷雙（四氟硼酸酯），在一中性溶劑例如CHsCN中反應，以得到…氟酮v_3。根據流程工及ΠΙ中所述程序V-3以苯曱胺之還原性醯胺化係得到預 5期之‘胺基苯曱基―3-氟第三丁氧基羰基）六氫吡啶衍生物V-4及V-5，其呈8 : }比例的順式_及反式_異構物之混合物。主要之鏡像異構物的順式_混合物係如流程π中所述經催化性氫化作用被去苯曱基化，而得到胺基衍生物 V-6。 1〇 R中之其他官能基可藉由習用之經基、魏基或氰基之轉化作用而得到。四吐類可方便地藉由疊氮化鈉與氰基反應而製備（例如 F. Thomas et al3 Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6(6), 631 ； K· Kubo et al，J. 1993, 36, 2182)或藉由疊氮基 15 三-正丁基錫烷(stannane)與氰基反應、接著進行酸性水解而製備（P. L· Ornstein，J. Org. C〜m·，1994, 59, 7682 及 J. C7^m·，1996, 39(11)，2219)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基（例如，R. M_ Soil， Med. C7z^2. L⑽·，1993, 3(4)，757 及 W. A. Kinney，J. 20 她汶CTiem·，1992, 35(25)，4720)可藉由下列順序製備：-(1) 以三乙胺、四溴化碳/三苯基膦處理其中R3為（CH2)nCHO(n =0，1，2)之化合物，最初得到（CH2)n-CH=CHBr ; (2)將此中間物去氫溴化，得到對應之溴乙炔衍生物 (CH2)nC CBr (此 2 階段順序參見 D. Grandjean et al， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（42 ) 1^".，1994，35(21)，3529) ; (3)以 4-(1-甲基乙氧基)-3-(三-正丁基錫烷基）環丁-3-烯-1，2-二酮進行溴乙炔之I巴催化之偶合作用（Liebeskind et al，/ CTzem·，1990, 55，5359) ; (4)於氫及炭上鈀催化作用之標準條件下使乙炔 5 部分還原為-CH2CH2-(參見 Howard et al，1980, 36，171);及最後(4)使甲基乙氧基酯進行酸性水解作用而生成對應之3-羥基-3-環丁烯-1,2-二酮基(R· M· Soli，历〇〇rg. Md· C/zem· 1993, 3(4)，757)。四唑-5-基胺基羰基係由對應之羧酸及2-胺基四唑藉由 10 以標準胜肽偶合劑例如1，1，-羰基二咪唑予以脫水而製備(P. L· Ornstein et al，J· Org C/zem.，1996, 39(11)，2232) 〇烷基-及烯基-磺醯基羧醯胺係由對應之羧酸及烷基-或烯基-磺醯胺藉由以標準胜肽偶合劑例如1，Γ-羰基二咪唑予以脫水而類似地製備(Ρ丄· 〇rnstein et al，J. Og C/zem.， 15 1996, 39(11)，2232)。該氧肟酸基團係由對應之酸藉由標準醯胺偶合反應而製備，例如 N.R· Patel et al，1987，43(22)， 5375 〇經濟部智財產局員工消費合作技印製 2,4-喧唾唆二_基團可由盤藉由2,4-嗟定二_予以濃 20縮且隨後藉由氫化作用移除烯屬雙鍵而製備。 5-氧代-1，2,4-啐二唑由腈類之製備法係敘述於γ. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903 中。 1，2,4-三唑-5-基團可由對應之腈藉由與一醇於酸條件 -44-

200409637 Α7 Β7 五、發明說明（43 ) 下反應，接著與肼反應且然後與R1G-經取代之活化羧酸反應而製備（參見 JB Polya 於”Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Edition 1，p762，Ed AR Katritzky 及 CW Rees， Pergamon Press, Oxford 1984 及 J. J· Ares et al，J. 5 Heterocyclic Chem·，1991，28(5)，1197) o R3烷基或烯基上之取代基可藉由習用方法互換，例如羥基可藉由酯化、醯基化或醚化而衍生化。羥基可藉由轉化為一離去基且被一想要的基團取代或適當的氧化或與活化酸、異氰酸酯或烷氧基異氰酸酯反應，而轉化為鹵素， 10 硫龄’燒基硫基’ ®氮基’烧基幾基’胺基’胺基幾基，氧代基，烷基磺醯基，烯基磺醯基或胺基磺醯基。第一及第二羥基可分別被氧化為醛或酮並以一適當試劑例如有機金屬試劑鹼化而得到一適當之第二或第三醇。羧基可藉由將此酸之酯以一適當的還原劑例如氫化鋁鋰還原而轉化為 15 羥基曱基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六氫吡唆上之NH2取代基係藉由習知方法而轉化為 NR2R4，例如藉由當化合物中U為CO或S02時，以驢基衍生物R5COW或R5S〇2W進行醯胺或磺醯胺形成，或當 U為CH2時，以烷基鹵化物R5CHr·鹵化物於鹼存在之下 20 進行烷基化反應，以醯基衍生物R5COW進行之醯基化/還原反應，或以醛R5CHO進行還原性烷基化反應。當R3及R6、R7、R8或R9中之一個含有羧基且另一個含有羥基或胺基時，其等可一起形成一環狀酯或醯胺鍵聯。此鍵聯可於式(IV)化合物及六氫吼σ定部分偶合期間或 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200409637 A7 B7 X-

ο 1X

5 IX 缓濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明（44) 於標準胜肽偶合試劑存在下自動形成。應瞭解的是在特定情況下互變會產生衝突，例如，於轉化R1’、R2’、R3’或R4’，或於式(IV)及(V)化合物偶合期間，於A或B中之A或B羥基及六氫吡啶取代基NH2將需要被保護，例如對於羥基係以魏基-或矽烧基-酯基團且對於六氫吼σ定NH2則以醢基衍生物。式(IV)及(V)化合物為已知化合物（參見例如Smith et al， / 1946, 68, 1301)或以類似之方法製備。式(IV)化合物，其中X為CR6R7S02W可藉由類似於 Ahmed ElHadri et al? J. Heterocyclic Chem,, 1993, 30(3), 631 中之途徑製備。因此，式（IV)化合物，其中X為 CH2S〇2〇H，可藉由將對應之4-甲基化合物與N-溴琥珀醯亞胺反應、接著以亞硫酸鈉處理而製備。離去基W可藉由習知方法轉化為另一個離去基W，例如鹵素。式(IV)異氰酸酯可藉由習知方法由4-胺基衍生物例如 ‘胺基-喳咁，及光氣，或光氣相等物（例如三光氣）而製備，或其可更方便地由4-羧酸經由“單鍋”Curtius反應與二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)反應而製備[參見T. Shiori et al，C/^m· Phrm. 5w//. 35, 2698-2704(1987)]。 4-胺基衍生物為商業上可獲得者或可藉由習知程序由對應之4-氣或4-三氟曱磺酸酯衍生物經由以氨（O.G. Backeberg et. al·，J· Chem· Soc.，381，1942)或丙基胺氫氣化物(R· Radinov et. Al·，Synthesis，886，1986)處理而製備。式(IV)之4-烯基化合物可藉由習知程序由對應之4-鹵 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 ________ B7 五、發明說明（45 ) 素-衍生物製備’例如經由例如敘述於及扣以沁似， 1982, 22, 345中之海克(Heck)合成法製備。式(IV)之4-鹵素衍生物化合物為商業上可獲得者，或可藉由熟習該項技術者已知之方法製備。4-氯-喳唯係由對 5應之喳咁酮經由與磷醯氯(POCb)或五氯化磷PC15反應而製備。4-氣喳唑啩係由對應之喳咁_4_酮與磷醯氯(p〇cl3) 或五氣化鱗PCI5反應而製備。σ奎吐吨_及σ奎唾σ林可藉由如丁·Α. Williamson 於Compo⑽办，6，324 (1957)

Ed. R.C· Elderfield中敘述之標準途徑製備。 10 式(IV)化合物之4-幾基衍生物係商業上可獲得者或可藉由熟習該項技術者熟知之製備羧基雜芳族之習知程序來製備。例如，喳唑啉可藉由如Τ·Α· Williamson於 Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield 中敘述之標準途徑製備。這些4-羧基衍生物可藉習用方式 15 活化，例如，轉化為醯基_化物或酐。經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製口荅口井可藉由類似於 Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume 3, Ed. A.J· Boulton and A· McKillop 中敘述之途徑製備，且萘σ定可藉由那些類似於Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed. A.J. Boulton and A. 20 McKillop中敘述之途徑製備。式（IV)化合物之環氧乙烷(oxirane)衍生物係由4-羧酸首先以草醯基氣轉化為醯基氯且接著與三曱基矽烷基重氮曱烷反應得到重氮基酮衍生物而方便地製備。與5M氫氣酸之後續反應係得到氯甲基酮。以硼氫化鈉於水性甲醇中 -47- 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） B7 五、發明說明（46 ) 進行還原反應係得到氯乙醇，其在以驗例如氮氧化練乙醇-四磁喃中處理時進行環關閉作用而得到環氧化物。或者且較佳者，4·環氧乙純生物可㈣甲基酮製備二可* 4 ’工基化合物藉*熟習該項技術者熟知之其他 5途仏付到爿如’經基化合物可藉由與三氟曱糾酸肝於標準條件下反應而轉化為相對應之4_三氣甲續酸醋（參見 K. Ritter, Synthesis. 1993 -r , . # ，735)。可猎由與丁基乙烯基醚於 _化劑下根據 w· Cabri et al，L 〇rg· Chem，1992,57(5)， 1481之程序進行海克反應而達成轉化為相對應之丁氧基乙 10烯基醚。（或者，該相等之中間物可藉由將三氟甲磺酸鹽或類似之氯衍生物與（1-乙氧基乙烯基)三丁基錫進行Stille 偶合反應而得到（Τ· R· Kelly，J· Org· Chem·，1996, 61， 4623)。然後烷氧基乙烯基醚係藉由以队溴琥珀醯亞胺於水性四氫呋喃中依類似於j· F. w. Keana，j. 0rg. Chem.，48, 15 3621 及 τ· R· Kelly，J· 〇rg· Chem” 1996, 61，4623 之程序處理而轉化為相對應之溴曱基酮。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4-經基衍生物可由胺基芳族藉由與甲基丙炔酸鹽反應及後續類似於 Ν· E. Heindel et al，J· Org. Chem·，1969, 6, 77 中敘述之方法進行環化作用而製備。例如，5-胺基-2-甲氧 20 基吡啶可使用此方法轉化為4-羥基-6-曱氧基-[1，5]萘啶。若以一對掌性還原劑，例如（+)或㈠氯二異松莰烯基(diisopinocamphenyl)硼烷[‘DIP-氣，]代替硼氫化鈉，前對掌性氯甲基酮係轉化為ee值通常為85-95%之對掌性氯乙醇[參見 C. Bolm etal，Chem.Ber. 125, 1169-1190,(1992)]。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7

對掌性環氧化物之再結晶问θ (-般為夠之純。叫狀母液巾具增加光學純度 +當(R)-環氧化物與六氫_衍生物反應時，其係於苯甲基位^上呈單—非鏡像異構物之乙醇胺化合物。或者，環氧化物可由4-_藉Wittig方法使用三甲λ 硤化疏而製備[參見g.a. Epling及κ_γ Lin，/細二⑽土 198。7’ 24, 853_δ57] ’或藉由將4-乙烯基衍生物環氧化而製備。 10 广經基-1，5-萘唆可由3,基吼咬衍生物藉由與二乙基乙氧基伸曱基丙二酸酉旨反應而產生4-減各緩酸酉旨衍生物且後續水解為酸，接著於喳唯中進行熱脫羧酸作用而製備 (例如 J· T_ Adams et al，j. 以心e，1946,沾，ΐ3ΐ7 中敘述之4-羥基-[1，5]萘啶_3_羧酸）。羥基萘啶可藉由於磷醯氣中加熱而轉化為4_氯衍生物，或藉由與甲烷磺 15醯氯或三氟甲烷磺醯酐於有機鹼存在之下進行分別反應而轉化為4-曱烷磺醯氧基或4_三氟曱烷磺醯氧基衍生物。4_ 胺基1，5-萘淀可由4-氣衍生物與正丙基胺於吡σ定中反應而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製類似地，6-甲氧基-1，5-萘啶衍生物可由3-胺基-6-甲氧 20 基吡啶製備。 1，5-萘啶可藉由熟習該項技術者熟知之其他方法製備 (例如，參見 Ρ·Α· Lowe 於“Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Volume 2, p581_627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees，Pergamon Press，Oxford，1984)。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（48 ) 4-羥基及4-胺基-噌咁可藉由熟習該項技術者熟知之下列方法製備[參見 A.R. Osborn and K. Schofield，/ CTie^ Soe. 2100 (1955)]。例如，以亞硝酸鈉及酸將2-胺基乙鳐苯重氮化而產生4-羥基噌咁，其如1，5-萘啶中所敘述者轉化為氯及胺基衍生物。玉衣(y)為4-吼σ定基之RA基團可藉由下述順序，由具有至少一個游離CH位置鄰接至胺之芳族或雜環胺（1)起始而得到。以Meldrum’s酸與原曱酸三甲酯於乙醇中在回流下反應係得到相對應之2,2-二甲基-5-苯基胺基伸甲基[1，3]二啐烧-4,6-二酮衍生物(2)。其等可於提高溫度（18〇-22〇。〇下於惰性溶劑例如Dowtherm中被環化而得到對應之1H-喳咁-4-酮（3)或雜環類似物，例如萘啶_4_酮。這些方法已然建立且由 Walz 及 Sundberg (J. 〇rg. Chem.，2000, 65(23)，8001)以及由 Todter 及 Lackner (Synthesis，1997(5)15 576)說明。 10 αι 經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製 20

〇

⑴ Η η (2)與(3)相關之喳咁酮類活化成為相對應之‘喳啉基溴化物（4)之反應可以磷酿氯或更佳以三溴化磷於Ν，Ν_二甲基甲醯胺中完成（參見 Μ· Schmittel et al，Syniett，1997，（9)， 1096 及 K. Gould et al，J· Med. Chem” 1988, 31(7)，1445)。相關之氯化物（5)可藉由使用磷醯氯製備（例如，c w· -50-

200409637 A7 B7 五、發明說明（49

Wright et al，J· Med. Chem·，2001，44(19)，3187)

(4) X = Br (5) X = Cl (6) X =〇Tf 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或是，喳咁酮類可活化成為相對應之1，1，1-三氟甲烷績酸喳啡-4-基酯（6)，其藉由試劑例如三氟甲烧續酸酐或更佳以N-三氟甲烷磺醯亞胺進行（參見例如m. Alvarez et al5 Tet 2000, 56 (23) 3703 ； M. Alvarez et al5 Eur. J. Org. Chem·，2000，（5)，849 ; J. Joule et al，Tet，1998，54(17)， 4405 ; J. K. Stille et al，J.A.C.S·，1988, 110(12)，4051)。然後，經活化者例如（4)、（5)及（6)可進行許多金屬催化之偶合反應，例如根據S. L· Buchwald et al (J.A.C.S.， 20(Π，123，4051 及 7727 ; Org· Lett·，1999，1，35)之過程以第一羧醯胺進行醯胺化而得到例如（7)之化合物，或與乙炔進行Sonogashira偶合反應而得到例如⑻之化合物（參見 A· Droz et al，Helv· Chim. Acta·，2001，84(8)，2243 ; M. Belly et al，Synlett，2001(2)，222 ; M. Pimmg et al, J A C.S.， 2001，123(16)，3638)。 20

A (7) ⑹R σ塞吩并[3,2-b]a比唆_7_基、2,3-二氫_[ι，4]:σ等英并 -51- 200409637 A7 B7 五、發明說明（5〇 [2,3-b]吡啶-8-基、喳啉-8-基及異喳咁-5-基衍生物為商業上可獲得者，或可由商業上可獲得或文獻之衍生物藉由習用之方法製備，例如4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-4-酮，2,3-二氫-[1，4]二啐英并[2,3-b]吡啶（由 H. Neunhoffei· et al，Chem.， 5 Ber·，1990，123之方法製備），2-曱氧基-口奎口林-8-基胺（由jq. Mislow et al，J.A.C.S_68，1353 (1946)之方法製備），2,8-口奎口林二0¾或三氟甲烧石黃酸-異4啡-5-基酯（由D· Ortwine et al， j· Med· Chem·，1992, 35(8)，1345 之方法製備）。号咐-5-基衍生物可由2-或3-曱基号啡-5-醇得 10 到，如以 Y· Abeet al，J· Med. Chem·，1998, 41(21)，4062 中所述製備，或由依類似方法製得之經適當取代之衍生物而製備。RA3-甲氧基喳哼咁-5-基衍生物可藉由F.J· Wolf et al，J.A.C.S. 1949, 71，6之一般方法使用適當的甲基化試劑例如三曱基矽烷基(二偶氮甲烷)所製備之3-酮基喳哼啉_5_ 15 基製得。相對應之1，2,3,4-四氫-喳4咁-5-基可藉由以適當的還原劑例如氰基棚氫化納於酸例如醋酸存在之下還原而製備。異喳啉-8-基系可由經適當取代之苯甲胺與二乙氧基-乙酸進行環縮反應而製備（參見例如K. Kido and Y. 20 Watanabe, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 35(12), 496-6; 1987)。或者，可將8-溴-異喳咁（藉由F.T· Tyson， J.A.C.S·，1939，61，Ν· Briet et al·，Tetrahedron (2002)， 58(29)，5761-5766 或 W.D. Brown et al·，Synthesis (2002)， (1)，83-86, 183之方法製備）進行N-氧化反應及重排而得到 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） f 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409637 A7 B7 五、發明說明 51 缝濟部智慧財產局員Η消費合作板印製 8_澳^甲基-2H-異喳啩小酮，其可被N-甲基化為8-溴-2-甲基2H-異π奎π林小酮，其為甲基小氧代-1,2-二氫異σ奎咐-8_基系之適當中間物。 ^甲氧基-異喳啉-8-基系亦可由上述8-溴異喳咁-Ν-氧化物藉由以氯甲酸甲酯予以重排，得到8-溴-1-甲氧基-異林’其為1-甲氧基-異喳啉-8-基系之適當中間物。對於式(V)化合物，合適的胺可由相對應之4-經取代之六氫吼啶酸或醇製備。在第一例中，Ν-經保護之含有攜帶取代基之六氫吡啶可進行Cutnius重排作用，且中間物異氛酸S旨可藉由與醇反應而轉化為胺基甲酸酯。轉化為胺之反應可藉由熟習該項技術者所熟知之用於移除胺保護基之標準方法達成。例如，酸取代之N_經保護的六氫吡啶可進行Curtius重排作用，例如以二苯基磷醯氯疊氮化物處理並加熱’且將中間物異氰酸酯於2_三甲基矽烧基乙醇存在下反應而得到三曱基矽烷基乙基胺基曱酸酯丄· Capsom & C.D. Poulter，TWr—办训 L饥，1984, 21，3515)。以四丁基銨說化物處理而進行裂解作用得到經心胺取代之 N-經保護之六氫吼。定。 "於第二個例中，將N—經保護之含有攜帶取代基之醇的 2〇六氫錢進行Mitsun〇bu反應（例如於論肅伽，办遍咖 (19^1 參閱者），例如與號拍酸亞胺於偶氮二緩酸二乙酉曰及二求基膦存在下反應而得到欧酿亞胺基乙基六氮口比咬。例如藉由用甲基肼處理而移除酜醯基時可得到式(V) 之胺。 10 15 -53- 费計線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297 公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（52) R5CH2-鹵化物、醯基衍生物R5c〇W及r5so2w或駿 R CHO係為商業上可獲得者或可由習知方法製備。輕類之製備可藉由R5-酯與氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁進行部分還原反應，或更佳藉由以氫化鋁鋰或硼氫化鈉或三乙基棚 5 氫化锂進行使其還原為醇（參見Reductions by the4

Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis，2nd ed·， Wiley，Ν·Υ·，1997 ; JOC，3197, 1984 ; Org· Synth· Coll·，102, 1990; 136, 1998 ; JOC，4260, 1990 ; TL，995, 1988 ; J〇C， 1721，1999 ; Liebigs Ann./Recl.，2385，1997 ; JOC，5486, 10 1987)，接著以二氧化猛(II)、或藉由‘Swern’程序（草醯氯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /DMSO)、或使用二鉻酸卸(PDC)而使其氧化為醛類。該酸類之製備也可由羧酸於二階段中藉由例如以與氣甲酸異丁酯反應接著與硼氫化鈉反應而轉化為混合之碳酸酯(R. J. Alabaster et al·，Synthesis，598，1989)以得到經羥基甲基取 15 代之雜芳族或芳族，然後經一標準氧化劑例如二鉻酸吡旋或二氧化錳(II)進行氧化反應而得。醯基衍生物R5COW可藉由ΚΛ酯之活化反應而製備。R5CH2-鹵化物例如溴化物可由醇R5CH2OH經與三溴化磷於DCM/三乙胺中反應而製備。 20 或是，R5CHO及磺酸衍生物R5S02W可藉由將R5H雜環以合適試劑處理而生成。例如苯并噚畊酮或較佳其等 N-甲基化衍生物可由己胺於三氟乙酸或甲烧績酸中以修飾之 Duff 程序而曱醯化[〇· I. Petrov et al· Collect. Czech· Chem· Commun. 62, 494-497 (1997)]。4-曱基-4H-苯并[1，4] -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（S3 σ等畊-3-酮亦可使用二氣甲基甲酯及氣化鋁而甲醯化，得到絕對之6-Τ醯基衍生物。R5H雜環與氯磺酸之反應係得到磺酸衍生物（藉由類似於Techer et· al·，C.R.Hebd· Seances Acad· Sci. Ser. C; 270, 1601，1970 知方法進行）。 5 醛R5CHO可藉由以標準方法由後續氧化裂解作用將 R5 i素或R5三氟甲烷磺醯氧基衍生物轉化為烯烴而生成。例如，在把催化劑使漠衍生物與反式-2-苯基刪酸反應係得到苯乙烯衍生物，其在進行臭氧分解作用時會得到所需要之 R5CHO (Stephenson，G· R·，Adv. Asymmetric Synth， 10 (1996)，275-298· Publisher: Chapman & Hall, London) o 15 R5H雜環係商業上可獲得者或可藉由習知方法製備。例如，當需要苯并崎σ井酮時，硝基苯紛可以例如溴乙酸乙酯烧基化且以Fe於乙酸中（或是Zn/AcOH/HCl或H2/Pd/C 或H^/Raney Ni)將所得硝’基酯還原。所得之胺可進行自發性環化作用成為所需的苯并呤畊酮，或可於乙酸中加熱而引發環化作用。或者，硝基苯酚可還原成為胺基苯紛，其

可與氣乙醯氯反應[X· Huang and C. Chan，Spi/zeA 經濟部智慧財產局員Η消費合作、社印製 851(1994)之方法]或溴乙酸乙酯於0以80[^%〇1^狀丨以吐五wr· J. CTn.m. TTzer· 24，55-60 (1989)之方法]。相同之 20 一般途徑可被應用於製備苯并噻畊酮[參見例如F. mden and F· Meinel，Arch. Pharm· 312, 302-312 (1979)，H Fenner and R. Grauert Liebigs. Ann. Chem, 193-3 13 (1973)]]。有夕種途徑可經由關鍵的相關搭類來製備苯并噻。井酮之氮雜類似物。例如，2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4_b][1，4]噻畊_ -55- 200409637 A7 B7 五、發明說明（54 ) 7-甲盤可由 5_ 氟 _2_ 皮考 σ林(ε· j· Blanz，F. A. French，J. R.

DoAmaral and D· A. French，J· Med. Chem· 1970, 13, 1124- 113 0)藉由將喧__環連接到吼σ定基環上、接著將甲基取代基予以官能基化而得。此氮雜取代型式之二σ号英類似 5物，即2,3_二氫-Π，4]二啐英并[2,3-c]吡啶-7-甲醛可由麴酸經胺基分解作用由吡喃酮至吡啶酮然後將二畤英環黏合 (annelating)而得到。亦可得其他具有吡啶并噻畊_3_酮、吼啶并啐畊-3-酮、及吡啶并二呤英環系之氮雜取代型式。原-胺基硫代苯紛可方便地製備且以其鋅錯合物進行反應 10 [參見例如 V· Taneja et al，C/2em· /沉/· 187(1984)]。苯并口号唑酮可由相對應之胺基苯酚藉由與羰基二咪唑、光氣或三光氣反應而製備。苯并噻唑酮與五硫化二磷反應可得到相對應之2-硫酮。噻畊及崎畊可藉由將相對應之噻畊酮或吟畊酮以一還原劑例如氫化鋁鋰還原而製備。 15 胺類R2’R4’NH為商業上可獲得者或可藉由習知方法製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製備。例如，胺R5CH2NH2可由溴甲基衍生物藉由與疊氮化鈉於二曱基曱醯胺(DMF)中反應，接著將疊氮甲基衍生物於鈀-碳上氫化而製備。一替代方法為使用酞醯亞胺鉀 /DMF以得到酞醯亞胺基甲基衍生物，接著與肼在DCM 20 中反應以釋出第一胺。

Rla 'R1、R2、R3及R4之轉化反應可於式（IV)及(V) 中間物進行反應，接著使其以上述其進行反應後再轉化之相同方式進行而產生式(I)化合物。製備式(I)化合物之其他細節係見於實例中。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（55) 式⑴化合物可以單一或呈包含至少2個例如5至 1，000個化合物、且更佳1〇至1〇〇個式⑴化合物之化合物庫而製備。式(I)化合物庫可藉由組合式“分開且混合，，方法或使用溶液相或固體相化學之多重平行合成法、藉由熟習 5 該項技術者已知的程序製備。根據笨發明之另一方面，係提供包含至少2個式⑴化合物或其醫藥上可接受的衍生物之化合物庫。新穎之式(IV)及(V)中間物亦為本發明一部分。根據本發明之抗細菌化合物可以任何習用方式而調配 10為用於投藥於人類或獸醫醫學上，藉由類似於其他抗細菌劑之方式。本發明之醫藥組成物包括那些呈適用於經口、局部或非經腸胃使用之形式且可用於治療哺乳動物包括人類之細菌感染。 15 根據本發明之抗菌化合物與其他抗生素類似，可以任何方便的方式調配以適用於人類或獸醫藥品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組成物可經由任何途徑調配而投藥。該組成物可呈鍵 d膠囊、粉末、顆粒、藥片、乳霜或液態製藥載體之形式，例如經口或無菌非經腸胃投藥之溶液或懸浮液。 20 —本發明之局部調配物彳以例如油膏、乳霜或洗劑、眼藥賞及眼或耳滴劑、浸潰敷料及氣溶膠呈現，且可含有適當=習用添加劑，例如防腐劑、溶劑以辅助油膏及乳霜中之藥物的穿透性及軟化劑。調配物中亦可含有可相容之習用載劑，例如乳霜或油 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 10 15 式膠劑峻經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 20 膏基質以及於洗射之乙醇或祕。這類載劑可為調配彩，由約1%至多約98%呈現。其等更常可形成至多約調gi 物之80%。用於口服投藥用之錠劑及膠囊可為單位劑量呈現开且可含有習用賦形劑，例如黏合劑，如糖漿，阿拉伯明膠，山梨糖醇，黃蓍膠，或聚乙烯吡咯啶酮；填充例如乳糖，糖，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘湛製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或二孽匕石夕’崩解劑’例如馬玲薯殿粉；或可接受的濕潤劑，命如月桂基硫賴。旋劑可根據_般製藥實務上熟知之方法塗覆。口服液態製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、 if、糖__之形式，或以供於使用前與水或其他適田某劑重組之乾燥產物呈現q類㈣製劑可含有習用添 :劑明：如懸浮劑’如山梨糖醇，甲基纖維素，葡萄糖糖凝❸基乙基纖維素’絲甲基纖較，硬脂酸链匕之食用脂肪’乳化劑，例如_脂，山梨糖或阿㈣膠；非水性媒劑（其可包括食用酶).’例如杏仁油，油性酯類，例如甘油，丙二醇，或乙酉文及右所欲時，習用香味劑或著色劑。油醋拾劑中將含有習用之栓劑基f，例如可可脂或其他甘物及給藥時’液態單位劑量形式制用化合物及…囷媒劑（以水為較佳）而料。根據媒劑 -58- 200409637 A7 B7

濃度，該化合物可懸浮於或溶解於媒劑中。用於掣 ^ 日守，化合物可溶解於注射用水中並於充填至一滴:備=液安瓿之前過濾殺菌且密封。田】、官或有利地，试劑例如局部麻醉藥、防腐劑及緩衝$ 、 5解於媒劑中。為增進穩定性，可將組成物於充填至4 I ’合後^東且將水份於真空中移除。然後將冷束乾燥之乾^ 末密封於小管中，且提供一伴隨小管注射用水以於使重組液體。非經腸胃投藥之懸浮液，除了係將化合物懸二於、而非溶解於媒劑中且不能以過濾完成殺菌之外，^以 1〇實質上相同之方法製備。該化合物可於懸浮至無菌媒劑之 ^藉由暴露於環氧乙烷而殺菌。有利的是，組成物中含有表面活化劑或濕潤劑以促進化合物之均勻分佈。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據投藥之方式，組成物中可含有由〇」重量％，較佳10 - 60重量％之活性物質。當組成物中包含劑量單位 15 時，各單位將較佳含有50-500毫克之活性成分。根據投藥之途徑及頻率，使用於成人治療之劑量範圍較佳為每天由100至3000毫克，例如每天1500毫克。這類劑量相當於每天1_5至50毫克/公斤。合適地，該劑量為每天由5 至20毫克/公斤。 20 當式⑴化合物或其醫藥上可接受的衍生物以上述劑量範圍投藥時，未顯示出毒性效應。式(I)化合物可為本發明組成物中之單獨治療劑或可為與其他殺菌劑之組合。或其他抗細菌劑為点-内酯時，亦可使用/3-内酯酶抑制劑。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（5〇式(I)化合物對於包括革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌之廣泛範圍之生物具有活性。此說明書中引用之所有出版品，包括但不僅限於專利及專利申請案，係以參考方式併於本文中，如每一個別出 5 版品係特別及各別地指明為如完整闡明以參考方式併於本文中。下列實例係說明特定式(I)化合物之製備及特定式⑴化合物對抗多種細菌體之活性。實例中之縮寫： 10 RT =室溫 ES=電噴灑質譜法 LCMS=液態層析質譜法 APCI+=大氣壓4匕學离隹子4匕質言番法。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 【實施方式】實例實例 1 4_(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氩_2Η_吡啶并[3,2_b][l，4] 今命-6-基甲基)-胺基]-六氮咐咬-l-基}-乙基)-峰琳-6-騎二氩氣化物

(a) 4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1，3]二啐烷-5-亞基甲基)-胺基]苯并腊 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（59 ) 使4-胺基-苯并腈（12·5公克，0.106莫耳）、2,2-二甲基_ [1，3] —11亏烧-4,6-一嗣（18.3公克，0.127莫耳)及三甲基鄰甲酸酯（16毫升)於乙醇之混合物回流3小時。在冷卻後，將固體濾、出、以乙醇洗條且於空氣中乾燥。得到呈灰白色固 5 體(27.9公克’ 97%)之產物。MS (+ve離子電喷麗）m/z 273 (MH+)。 (b) 4-氧代-1，4_二氫-喳啉-6·腈將中間物(a)(27.85公克，〇·ΐ〇ι莫耳)於5分鐘内緩慢加入回流之Dowtherm A (200毫升）中。在回流額外5分鐘 10 後’使混合物冷卻至室溫且加入乙鱗(200毫升）。將產物濾出、以乙醚充分洗滌且於空氣中乾燥，得到呈金黃色固體之產物（16.2公克，94%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 171 (MH+)。 (c) 4-溴-喳咁-6-腈 15 將二溴化磷(8毫升，84·6毫莫耳)在5分鐘内（稍微放熱）逐滴加入於DMF (75宅升）之(b) (12公克，70.5毫莫耳) 溶液中，使反應冷卻至室溫且接著以冰水（1〇〇毫升）稀釋經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且攪拌1小時，然後以額外的水(300毫升)稀釋。將產物濾出、以水洗滌且於空氣中乾燥，得到14·3公克之產物 20 (87%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 233 (μη+)。 (d) 4-乙稀基·喳咁_6_腈將四（三苯基膦)鈀(0)(245毫克，5莫耳％)加入(c) (1公克，4·3毫莫耳)及乙烯基三丁基錫（1·5毫升，517毫莫耳） -61 -

200409637 A7 _______ B7 五、發明說明（6〇 ) 之溶液中，且使混合物在氬氣下回流2小時。蒸發及以氯仿洗提之急驟層析後，得到呈淺黃色固體之產物（500毫克，64%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 181 (MH+)。 5 (e) {氣基-。奎咐-4-基)-乙基]-六氮批咬-4-基}-胺基曱酸第三丁酯將(d) (150毫克，0.8毫莫耳）、六氫吡啶基-胺基曱酸第三丁酯（166毫克，0.8毫莫耳)及氯仿(0.5毫升）之混合物於鬆蓋小管内於50°C加熱6小時。藉由以0-2°/〇f醇於 10 氯仿梯度洗提之急驟層析純化產物，得到呈泡沫之產物 (304 毫克，96%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 381 (MH+)。 (f) 2-溴-5-經基-6-石肖基吼咬將3-羥基-24肖基吡唆(20公克，0.143莫耳）溶於甲醇 15 (400毫升），且在室溫下加入25%甲氧化鈉於曱醇(33毫經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣升，0.13莫耳)之溶液。使混合物攪拌3〇分鐘，接著冷卻至〇°C，並緩慢加入溴(7.2毫升，0.14莫耳）。然後使反應在〇°C攪拌30分鐘，接著以冰AcOH (2.5毫升)驟冷。在真空下除去溶劑，得到物質（3〇公克，96%)，其不須額外 20 純化而使用。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 219 (MH+)。 (g) (6-溴-2-硝基-π比。定_3_基氧基）乙酸乙酯將羥基吡啶(30公克，0.14莫耳）懸浮於丙酮(200毫升) 中，且加入碳酸鉀(39公克，0.28莫耳）、接著溴乙酸乙酯 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（61) (15.7毫升，0·14毫莫耳）。使反應於回流加熱丨〇小時，然後冷部至室溫且以玢2〇稀釋。藉由抽析過濾除去沈澱物，且在真空下使濾液濃縮，得到物質（38公克，89%)，其不須額外純化而使用。 5 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 305 (ΜΗ+)。 ⑻6-溴-4私吡啶并[3，2-b] [ 1，4]畤畊-3-_ 將硝基吼咬(g)(38公克，〇·125莫耳)溶於冰Ac〇H (15〇耄升）中，且加入鐵粉末(2〇公克，〇·36莫耳）。使混合物以機械方式授摔且在90°C加熱5小時，接著冷卻至室溫且 10以EtOAc (300毫升)稀釋。使混合物通過矽膠墊過濾且使濾液在真空下濃縮，並使殘留物油MeOH中再結晶（15公克，52%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 229 (MH+)。 (i) 6-((E)-苯乙烯基)_4ϋ吡啶并[3,2-b][l，4H 畊 15 溴吡啶(h) (6.〇公克，26.3毫莫耳)及反式苯基乙烯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基硼酸溶於1，4-二啐烷（150毫升）中，且使溶液以氬氣脫氣。加入(Ph3P)4Pd (230毫克，0,2毫莫耳），接著加入破酸鉀(6·9公克，50毫莫耳)於水(20毫升)之溶液。使反應在氬氣下於回流加熱隔夜，然後使其冷卻至室溫且以EtOAc 20 (2〇〇毫升）稀釋。以水及鹽水連接洗滌溶液，使其乾燥 (NajO4)且於真空下、濃縮。藉由急驟層析於石夕膠上 EtOAc/CHCl3)純化固體殘留物，得到固體（2·5公克， 38%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 179 (MH+)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 62 五、發明說明 ⑴3-氧代-3,4-二氫-2H_吡咬并阳频…哼啡冬叛醛比咬⑴0.2公克，4.8毫莫耳)溶於二氯甲燒(綱毫升）中，域溶液冷卻至·所。使錢在_7通氣過該溶液’直顺藍色出現為止，接補由絲氣通氣過該溶 5液15分山鐘而除去過量臭氧。將二甲基亞硫化物（1.76毫升愛莫耳）加入溶液中，且將反應在_78°C攪:拌3小時，接著在室溫下攪拌隔夜。在真空下除去溶劑，且以 EkO (50毫升)礙磨殘留物。以額外Ew洗滌收集之固體且使其乾燥，得到固體(700毫克，82%)。 10 MS (+ve 電喷灑）m/z 179 (MH+)。 (k)標題化合物以二氟乙酸(2毫升)逐滴加入(e)(i 19毫克，〇 31毫莫耳）於二氯甲烷(2毫升)之溶液中，且在室溫下攪拌丨小時。蒸發至乾，得到胺之粗三氟乙酸鹽，其再溶解於二氯曱烷 15 (3毫升)及甲醇（1毫升）中。將醛(j)(55毫克，〇·31毫莫耳）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及二乙胺（〇·17毫升）加入，並使混合物在室溫下擾拌隔夜。加入硼氫化鈉(38毫克，1毫莫耳）且使反應攪拌丨小時。以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條，使其乾燥及蒸發，得到一油。以2-10%於氯仿之曱醇洗提之於矽膠 20 上層析，得到呈油狀之標題化合物之遊離鹼。再溶於乙酸乙酯-曱醇中且以2當量HC1處理而使經過濾及乾燥之產物的二氫氣化物鹽沈澱(45毫克，26%)。 XH NMR (MeOH-d4, 400 MHz) ： 8.92(d, 1H), 8.48(d, 1H)5 8.20(d，1H)，7.84(dd，1H)，7,40(d，1H)，7.20(d，1H)，6.94(d， -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（63 ) 1H)，4.65(s，2H)，3.85(S，2H)，3.28(m，2H)，3.02(m，2H)， 2.72(m，2H)，2.56(m，1H)，2.15(m，2H)，1.96(m，2H)，1.54(m， 2H)。 MS (+ve 電喷灑）m/z 443 (MH+)。 5 實例 2 6_({(3R，4S)-3-氣_1-[(R)_2·幾基-2_(2·甲氧基_夺嘴- 8-基)·乙基】-六氩吡啶-4-基胺基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2_ b] [1，4】嘍啡-3-酮二氩氣化物及 6_({(3S，4R)-3_ 氟-1-[(1^2-羥基-2-(2·甲氧基啉-8-基)-乙基]-六氫吡啶-4-基胺基卜甲基)·4Η-吡啶并[3,2_b】[1，4]嘍畊_3_酮二氩氣化物經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製

(a) 8-苯曱氧基喳咁-2-醇將本曱基溴（30.84宅莫耳，3.7毫升)力口入2·8-4σ林二 (30.84 毫莫耳，4·97 公克；Fluka)及 DBU (40.2 毫莫耳，6 20毫升)於異丙醇(60毫升)之攪拌溶液中，使溶液在回流加熱隔夜。使反應混合物冷卻且接著在真空下濃縮。以ch2ci2 稀釋所得殘留物且以〇·5 NNaOH、10% HC1及水洗滌，並在NaJO4上乾燥。濃縮後得到6公克(77%)棕色固體，其不須另外純化而使用。LC/MS : (ES)m/z 252 (M+H)+。 -65- 200409637 Α7 Β7 五、發明說明（64 (b) 8-苯甲氧基-2-曱氧基喳咐將8-苯甲氧基心林：醇⑷(6公克，η.9毫莫耳)加入 POCI3 (45毫升）中且在攪拌下於8〇t：加熱1〇小時。使反應冷卻至室溫，且藉由在3(rc下緩慢傾倒混合物至水中而 5使過量P0C13降解。然後使產物於甲苯中萃取，且以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌合併之有機層且於MgS〇4上乾燥。濃縮後得到6.9公克之無色油狀物，即粗2-氯_8_笨甲氧基喳啉，其直接用於下一反應步驟中。LC/MS : (ES) m/z 270 (M+H)+。 10 將來自上述之粗2-氯-8-苯甲氧基σ查u林溶於曱苯（10亳升）中，且加入NaOMe於MeOH之25重量％溶液(50毫升) 中。將反應溶液在攪拌下於70°C下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將反應溶液傾倒於冰上且以甲苯萃取。使合併之有機萃取物乾燥(MgSCU)且於真空下濃縮，得到無色油（614 15 公克，92%)。產物不須額外純化而使用。 LC/MS ·· (ES) m/z 266(M+H)+。 (c) 1，1，1-三氟甲磺酸2-曱氧基喳咁-8-基酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

f 計 I I I I I I I I I I I I I I I I 將8-苯曱氧基-2-甲氧基喳咁(b)(6· 14公克，23毫莫耳）溶於EtOH (50毫升）中，且以10% Pd/C (600毫克）處理。 20 使反應混合物在氫氣下（20 psi)於帕爾（Parr)搖瓶裝置中氫化3.5小時。將反應過濾且濃縮，得到3·8公克(96%)之無色油。 LC/MS : (ES) m/z 176 (Μ+Η)+。

將來自上述之產物(3·8公克，22毫莫耳)溶解於DMF -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 Α7 Β7 五、發明說明（65 ) (40毫升）且以三乙胺(3·6毫升，25.8毫莫耳)及N-苯基三氟曱磺醯亞胺(8.54公克，23.9毫莫耳)處理。使反應混合物在攪拌下於40°C加熱8小時。當冷卻至室溫時，加入 KfO3水溶液且使產物萃取於CH2C12。以水(5 X 75毫升) 5 洗滌合併之有機萃取物，使其乾燥(Na2S04)且濃縮，得到呈淡棕色結晶固體之6.8公克（100%)之三I甲磺酸鹽 (triflate)，其不須另外純化而直接用於下一反應。 LC/MS : (ES) m/z 308 (M+H)。 (d) 2_溴-1-(2-曱氧基-σ奎σ林-8-基)-乙酮 10 將於DMF之三氟甲磺酸鹽（2c)、三乙胺、丁基乙烯鱗、乙酸I巴(II)及1，3-雙(二曱基膦基）丙烷在6(rc加熱3小時，接著使其蒸發且於矽膠(二氯甲烷)上進行層析。將產物溶於THF及水中且以N-漠琥珀醯亞胺處理1小時，接著使其蒸發及於矽膠上層析，得到酮。 15 (e) (R)-2-漠-1-(2-甲氧基奎π林各基)_乙醇以（+)-Β-氣二異松莰烯基（diiSOpin〇camphenyi)棚烧（(+)_ DIP-氣化物）處理於甲苯之酮(2d)且攪拌隔夜，接著加入二經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製乙醇胺並使混合物攪拌3小時，使其過濾且蒸發。於矽膠上進行層析以得到產物。 20⑴2-曱氧基-8-(R)_環氧乙烧基奎σ林將於甲醇之醇(e)與碳酸鉀攪拌丨小時，然後使其蒸發且於矽膠上層析以得到產物。 (g) (3R，4S)及（3S，4R)-4-胺基-1-第三丁氧基羰基_3_氟六氫吼σ定 -67- 200409637 ΑΊ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（66 ) 將3NHC1 (2.5毫升)及10% pd/C (50毫克)加入順式_4_ 苯甲基胺基-1-第三丁氧基羰基-3-氟六氩吡啶(根據j CT^m. 1999, 42, 2087-2104 之步驟製備，1〇公克，3 2 毫莫耳)於EtOH (40毫升)之鏡像異構物混合物溶液中。使反 5應於Η] (40 psi)下於帕爾裝置中搖瓶，接著使其通過 Ceiite®而過濾。使濾液在減壓下濃縮，且藉由急驟層析法於矽膠上（10% MeOH/CHCh)純化殘留物，得到成白色固體之標題化合物(370毫克，53%)。 MS (ES) m/e 219 (M+H)+。 10⑻（3R，4S)及(3S，4R)-4-苯甲氧基羰基胺基_3_氟_六氫σ比唆一 1-羧酸第三丁基酯以氯甲酸苯甲基酯(4·0毫升)處理含有三乙胺(3·5毫升）之於二氯曱烷（150毫升）的胺(2g)(5.49公克），且在室溫下攪拌5小時。使其蒸發且於矽膠上層析以得到產物(427 15 公克）。 (i) ((3R,4S)及（3S,4R)-3 -氟·六氮吼β定-4-基)_胺基甲酸苯甲基酯在室溫下以於二氯甲烷(40毫升)之三氟乙酸(8毫升）處理胺基曱酸酯（2h)(4.27公克)3小時，接著使其蒸發至乾= 20 以碳酸鈉鹼化殘留物且以10%曱醇-二氯甲烧萃取。使、六液乾燥（硫酸鈉）且蒸發，得到成白色固體之產物（2·92公克）。 (j) {(3R，4S)及（3S，4R)_3-氟-l-[(R)-2-經基-2-(2-甲氡美口太 σ林-8-基)-乙基]-六氫吼咬-4-基}-胺基甲酸笨曱基西旨 -68-

200409637 A7 B7 五、發明說明（67) 將環氧乙院(2f)及六氫吼咬(2i)之1:1混合物在下加熱3小時，且使產物於矽膠上進行層析。 (k) (R)_2_((3R，4S)及(3S，4R)-4-胺基-3-氟-六氫吡啶4-基)小 (2-甲氧基-喳咁-8-基)-乙醇 5 使胺基甲酸酯（¾)於甲醇中在室溫下1〇〇/0鈀炭上氫化，使其過濾且蒸發以得到產物。 (l) 3-氧代-3,4-二氫-211_吼咬并[3,2-13][1，4]嗟。井-6-魏酸甲酉旨將2-氮硫基乙酸乙S旨（1.473毫升)於DMF (48毫升)之溶液以冰冷卻且以氫化鈉（於油之60%分散液540毫克)處 10 理。經1小時後，加入6-胺基-5-溴吡啶-2-羧酸甲酯（3公克）(T. R_ Kelly anddd F. Lang，乂CTzem. 61，1996, 4623-4633)且將混合物在室溫下攪拌16小時。以EtOAc (1公升) 稀釋溶液，以水(3 X 300毫升)洗滌，使其乾燥且蒸發至約 10毫升。將白色固體濾出且以少量EtOAc洗滌以得到酯 15 (0.95 公克）。 MS (APCI-) m/z 223 ([M-Η]·，100〇/〇) 〇 (m) 3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻讲-6-羧酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以0.5M MaOH溶液(8毫升)於2小時期間逐滴處理酯 (21)(788毫升)於二啐烷（120毫升)/水(30毫升)之溶液中且 20 攪拌隔夜。在蒸發至約3毫升後，加入水(5毫升）及2N HC1至pH 4。將沈澱之固體濾出，以小體積的水洗滌且在真空下乾燥，得到固體(636毫克）。 MS (APCr) m/z 209 ([M-H]、5%)，165 ([M-COOH]·， 100%)。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（6〇 ⑻6-經基甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-0][1，4]噻啡將羧酸(2m)(500毫克)於THF (24毫升)之溶液與三乙胺 (0.396毫升）冷卻至-10°C且加入氯甲酸異丁酯（0·339毫升）。經20分鐘後，使懸浮液通過kieselguhr過濾至领氫 5 化鈉（272毫升)於水(8毫升)之冰冷溶液中，將混合物攪拌 30分鐘且以稀釋HC1使pH降低至7。使溶劑蒸發且在水下碾磨殘留物。將產物過濾且在真空下乾燥，得到一白色固體(346毫克）。 MS (APCT) m/z 195 ([Μ-ΗΓ，50%)，165 (100%)。 10 (〇) 3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2_b][l，4]噻畊-6-羧醛以二氧化錳(730毫克)處理醇(2n)(330毫克)於二氣甲烷 (30毫升)/THF(30毫升)之溶液，且在室溫下攪拌。加入額外之二氧化錳在1小時後(730毫克)及16小時後(300毫克）。在總共20小時後，使混合物通過kieselguhr過慮且 15 使濾液蒸發。以EtOAc/己烷（1:1)碾磨產物且收集之，得到固體（180毫克）。 MS (APCr) m/z 195 ([M-H]·，95%)，165 (100%) 〇 (P)標題化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將具有3A分子篩之羧醛（2〇)及胺（2k)(100毫克）於 2〇 DMF/曱醇/乙酸之混合物於85°C下加熱2小時，使其冷卻且以過量氰基硼氫化鈉處理。攪拌隔夜後，以氣仿（2〇毫升)稀釋混合物且以NaKO3水溶液洗滌。使有機部分乾燥及蒸發。使殘留物於矽膠上進行層析而得到標題化合物之遊離驗。以於一吟烧之4M HC1處理，使其蒸發且以乙酸 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（69 ) 碾磨，得到標題化合物。實例 3 6_({(3R，4R)_3-經基基_2_(2_甲氧基-喳啡-8-基)-乙基卜六氩吡啶-4-基胺基卜甲基)-4Η-吡啶并[3,2_ b][l，4】喳畊-3-網二氩氣化物及6-({(3S，4S)-3_羥基-1-[(R)· 5 2_羥基-2-(2-甲氧基-喹啉基)-乙基l·六氩吡啶-4-基胺基}- 甲基)_4H-吡啶并[3,2_b] [1，4]嘍畊二氮氣化物 10 15

Me〇

费計經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(a) 3,6-二氫-2Η·σώσ定小魏酸第三丁基醋將1，2,3,6-四氫吡啶（15公克，18〇毫莫耳）加入 ΝΜ〇3(5〇毫升)之10%水溶液中，且使溶液冷卻至〇。〇。於15分鐘期間在劇烈攪拌下逐部分加入二_第三丁某二石户酸酉旨（39.8公克，丨82毫莫耳^將溶液於代下授拌T ^ 且接著回溫至室溫，並料_ 18小時。狀應於扮2〇及飽和NaCi溶液間分隔。使乙醚層於1^2§〇4上乾燥且在真空下濃縮’得到-油⑽〇公克，96%)，其不須額外純化。 MS (ES) m/z 184 (M+H).。(b) 7-氧代-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚垸_3_魏第三丁基醋以間位-氯全苯甲酸（18.36公克，1〇64毫莫耳）於 -7U 線

I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 200409637 A7 B7 五、發明說明（Μ ) CH2C12 (300毫升）之溶液於30分鐘期間在（TC下加入而處理(3a)(15.0公克，81.9毫莫耳)於ch2C12 (150毫升)之溶液。使溶液回溫至室溫且授拌18小時。以5% K2C〇3水溶液及飽和NaCl溶液洗滌反應溶液，接著於Na2S04上乾燥 5 且於真空下濃縮而得到灰白色固體，此係藉於矽膠(20〇/〇 EtOAc/己烷）上急驟層析以獲得白色固體（12.80公克， 78%) ° MS (ES) m/z 200 (M+H)+。 (c) (土)-反式-4-苯甲基胺基-3-經基六氫吼咬-丨―魏酸第三丁 10 基酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將酯（3b)(13.24公克，66.5毫莫耳）與苯甲基胺（14.53 毫升，133毫莫耳)混合且於U5°C加熱時攪拌。使反應在 115°C下攪拌8小時且接著使其冷卻至周圍溫度。加入 EtOAc且以水及飽和氯化鈉溶液連續洗滌有機層。使有機 I5層於NajO4上乾燦且濃縮，得到一黃色固體（19.31公克，95%) : LCMS: m/z 307 (M+H)+。將區域異構物 (regioisomers)之混合物於Lichrosphere矽膠60A上進行層析（製備性 HPLC)，12 u，100 mm ID X 250 mm L ; 70 : 30 : 0.5之己烧：THF ··二乙胺；500毫升/分鐘；uv偵測 20於254nm ;每次注射4·5公克的混合物。如NMR所指定之產物’即（土)-反式_3_苯曱基胺基-4-經基六氫σ比ϋ定小致酸第三丁基酯及(±>反式-4-苯甲基胺基-3-羥基-六氫吡。定_ ^羧酸第三丁基酯，係以3 : 1比例及滯留時間分別為84 分鐘及6 · 5分鐘得到。 -72- 本&張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^ (210 χ 297公爱) ' ' -- 200409637 Α7 Β7 五、發明說明（71) (d) (土)-反式-4-胺基-3-羥基六氩吡啶-1-羧酸第三丁基酯以10%於碳之鈀(催化性)處理酯（3c)(0.5公克，1_63毫莫耳）於EtOH (40毫升）之溶液，且於帕爾瓶中於40 psi下使其氫化6小時。使溶液通過Celite®塾過滤，並以Et〇H 5 洗滌過濾墊。將濾液濃縮以得到黃色油（0.35公克， 99%)。不須額外純化作用。 MS (ES) m/z 217 (M+H)+。 (e) (±)-反式-3-羥基-4-[3-氧代 _3,4_ 二氫 _2H-吡啶并[3,2-b]][l，4]噻畊-6-基甲基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯 10 將胺(3d)之溶液與於具3A分子篩的DMF/甲醇/乙酸之羧醛(2〇)在85°C下加熱2小時，使其冷卻並以過量氰基硼氫化鈉處理。在攪拌隔夜後，以氯仿(2〇毫升)稀釋混合物且以水性Na2C03洗滌。將有機部分乾燥且蒸發。使殘留物於矽膠上進行層析而得到產物。 15 ⑴（土)_反式-3·羥基-4-0氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2· b]][M]噻畊_6_基甲基)胺基]六氫吡啶以4·0 N HC1/二咩烷處理(3e)於二氯甲烷之溶液。使溶液攪拌30分鐘且於真空下濃縮，並溶於Me〇H中且以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MP-碳酸酯樹脂處理。然後將溶液過濾且蒸發至乾。 2〇 (§)標題化合物將壞氧乙烷(2f)及六氫吡啶(3〇之1 : 1混合物於85。〇下加熱3小時，且接著於矽膠上層析以得到產物。實例 4 6_({(3R，4S)_l_[2-(2,3-二氩_[1，4】二噚英并[2,3_η喳琳_1〇_基)_乙基】_3_氣_六氩吡啶冬基胺基卜甲基ΜΗ_吼咬 -73-

200409637 A7 B7 五、發明說明（72 并[3,2-叫[1，4】嘍畊士_

(a) 7-溴-2,3-二氫-苯并[丨，4]二喝英基胺將2,3-二氫·苯并[丨，4]二吟英·6_基胺（1公克，6.6毫莫耳)於四氫呋喃（15毫升）之溶液冷卻至_78。(：，然後以1滴濃縮硫酸接著Ν-溴琥拍酿亞胺（1.2公克，6.6毫莫耳)處理 10 2,3-二氫-苯并[1，4]二4英-6_基胺（1公克，6·6毫莫耳)於四計氫呋喃之溶液。使混合物於1小時期間回溫至室溫，接著使其蒸發。將殘留物溶於乙驗中，以水、接著鹽水洗滌，使其乾燥且蒸發以得刻一油狀物（1.4公克，93%)。 MS(+ve 離子電喷灑）m/z231 (MH+)。線 15 (b) 5-[(7_溴-2,3-二氫-苯并Π，4]二咩英基胺基)_亞甲基]- 2,2-二曱基-[1，3]二 4 烷-4,6-二酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將苯胺（4a)(14.8公克，64.3毫莫耳）、鄰甲酸三乙酯 (12.7毫升，77.2毫莫耳)及2,2-二甲基_[ι，3]二崎烷-4,6-二酮(Meldmm’s酸)(11·1公克，77.2毫莫耳)於乙醇(70毫升） 20 之混合物加熱至回流。經1小時後，使混合物冷卻至室溫，然後使其過濾，以乙醇、接著乙醚洗滌，得到一白色固體(22.9公克，93%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 385 (ΜΗ+)。 (c) 6-溴-2,3-二氫-7H-[1，4]二哼英并[2,3-f]喳唯-10-酮 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（73 ) 將烯胺（4b)(22.9公克）於3分鐘内逐部分加入回流之 Downtherm A (45毫升）中。在回流下額外3分鐘後，使混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯/己烷（10毫升/20毫升）且藉由過濾分離黑色固體。將此殘留物溶於熱甲醇(400毫升) 5 中且通過Keiselguhr過濾。加入熱水(800毫升）且使混合物儲存於5 °C隔夜。經過濾及乾燥後，得到淡黃色固體 (10.3 公克，61%)。 MS (APCT) m/z 281 [Μ-ΗΓ。 (d) 2,3-二氫-7H-[1，4]二今英并 10 以1M水性氫氧化納處理(4c)(3.7公克，12毫莫耳)於水/二啐烧(150毫升/80毫升)且接著使其在於炭1〇%把（1.5 公克)上氫化20小時。使混合物過渡且以5M氫氯酸水溶液使其酸化。在濃縮至約100毫升時，一固體開始結晶。使混合物於5°C儲存隔夜。經過濾及乾燥後，得到淡黃色 15 固體(2.8 公克，100%)。 MS (APC〇 m/z 202 [Μ-ΗΓ。 (e) 10-溴-2,3-二氫-[1，4]二崎英并[2,3_f]喳咁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使於乾DMF (8毫升）之喳咁酮(4d)在冰中冷卻且逐滴加入三溴化填(0.7毫升）’且將混合物在冰冷卻下授拌3〇 2〇分鐘’接著使其冷卻至室溫’並額外搜掉2小時。使盆於冰中冷卻且加入碳酸鈉溶液，並收集固體，以水徹底洗滌、且於真空下乾燥，得到淡黃色固體（1.65公克）。 MS (ES) m/z 267 (M+H)+。 (f) 10-乙烯基-2,3-二氫-[1，4]二崎英并[2,3-f]喳咁 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（74 ) 將四（三苯基膦)鈀(0)(173毫克)加入(4e)(0.S公克)及乙烯基三丁基錫（1.05毫升)於脫氣曱苯（15毫升）之溶液中’ 且使混合物在氬氣下回流2天。加入更多之乙稀基三丁基錫（0.8毫升）及四（三苯基膦)鈀(0)(173毫克），益使反應混 5 合物在130°C加熱額外18小時。經蒸發及以己烷_DCM及乙酸乙酯-DCM洗提之急驟矽石層析後，得到呈淡黃色油之產物（500毫克，64%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 214 (MH+)。 (g) {(3R，4S)-l-[2-(2,3-二氫-[1，4]二噚英并[2,3-f]喳唯-10-10 基)-乙基]_3-敦-六氫定-4-基}-胺基曱酸苯曱基酉旨將(4f)(373毫克）、六氫吡啶(2i)(440毫克)及氣仿(3毫升）之混合物於旋鬆蓋子的小瓶内在120°C氬氣下加熱18 小時。藉由以於二氯甲烷梯度之0-5%甲醇洗提之急驟矽石層析純化產物，得到呈泡沫狀之產物(480毫克，59%)。 15 以^(+乂6離子電喷灑）1!1/2 466 (^11"1+)。 ⑻（311，48)小[2-(2,3_二氫-[1，4]二畤英并[2,3-幻喳啉-1〇_基)_ 乙基]-3-說-六氮。比σ定_4_基胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使胺基曱酸酯（4g)於甲醇中室溫下於10%鈀炭上氫化，使其過濾且蒸發，得到產物(240毫克，71%)。 20 MS (+ve 離子電喷灑)m/z 332 (MH+)。 (i)標題化合物將醛(2〇)(142毫克)及胺(4h)(240毫升)於具有3A分子篩之DMF/甲醇/乙醇之混合物於85°C加熱3小時，使其冷卻且以過量氰基硼氫化鈉處理。在攪拌隔夜後，以氯仿 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637

(八'毫升)稀釋混*物且以碳酸絲水溶液》紐。使有機部分乾燥且蒸發。使殘留物於㈣上進行層析，得到標題化合物之遊離鹼(95毫克）。 10 lH NMR δΗ (DMSO, 400 MHz) 1.29-1.32(2¾ m)5 1.66-1.68(2H, d)5 2.07(2H, t)5 2.56(2H, m)? 2.89(2H, m), 3.20(3H, m)，3·95〇Η，s)，6.76(lH，d)，7·2〇(1Η，s)，7·35(1Η，d)， 8·15(1Η，d)，8.72(1H，s)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 51〇 (ΜΉ+)。實例5 H[(i_{(2R/s)_2羥基ip-(甲基氧基)_5_咭噚啉基】乙基M_六氩吡啶基)胲基卜甲基卜π-吡啶并[3,2_b] [1，4】喼畊_3(4H)-酮二氩氣化物計 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (a) 2-硝基-6-三異丙基矽烷基氧基-苯基胺以氣-三異丙基矽烷(62·3公克，323毫莫耳)處理孓胺基-3-硝基-酚(42.9公克，278毫莫耳)及咪唑(28.4公克， 417毫莫耳)於四氫呋喃（750毫升)之溶液。經18小時後，將混合物過濾、以乙酸乙酯稀釋、以水洗滌，使其乾燥及蒸發，得到一油(91公克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 311 (ΜΗ+)。 (b) 3-三異丙基矽烷基氧基-苯-1，2-二胺使(5a)(91公克)於乙醇(500毫升）之溶液於炭之10%鈀 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）線 200409637 A7 B7 五、發明說明（76 ) 上（8.5公克）氫化3天，接著將其過濾及蒸發，得到一油 (80·7 公克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z281 (ΜΗ+)。 (c) 8-三異丙基矽烷基氧基-1H-喳哼咁-2-酮 5 以乙醛酸乙酯於甲苯(60毫升，294毫莫耳）之50%溶液處理（5b)(80.7公克)於乙醇（1公升)之溶液，且加熱至回流2小時。使混合物置於室溫下隔夜且過濾，得到5_三異丙基矽烷基氧基-1H-喳啐啉-2-酮。將濾液蒸發，並以於二氯甲烷之0-3%梯度甲醇洗提而使殘留物進行層析，得到 10 呈白色固體之8-三異丙基矽烷基氧基-1H-喳喝咁_2_酮（14.9 公克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 319 (MH+)。 (d) 2-甲氧基-8-三異丙基矽烷基氧基-1H-喳啐啩經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以三乙胺（1.1毫升，8毫莫耳）、接著（三曱基矽烷基)二 15 偶氮曱烷於己烷（2M ;4毫升，8毫莫耳）之溶液處理 (5c)(2.0公克，6.2毫莫耳)於二氯曱烷/甲醇/乙腈(40毫升 /4毫升/40毫升)之溶液。將混合物攪拌隔夜且接著蒸發。使殘留物於矽石上以二氯甲烷洗提而進行層析，得到一油 (1·0 公克，48%)。 20 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 333 (ΜΗ+)。 (e) 3-曱氧基-喳π号咁-5-醇以氟化铯（4.73公克，31·4毫莫耳）處理（5句(6.95公克’21毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇(28〇毫升/14〇毫升）之溶液，且使其攪拌18小時。將混合物蒸發且使殘留物於二 -78- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（ 77 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 乙醚及稀釋之氫氯酸水溶液間分隔。另外以二乙醚萃取水相，並使合併之萃取物乾燥及蒸發，得到一油(4·2公克）。 MS (+Ve 離子電噴灑）m/z 177 (ΜΗ+)。 (f) U，l-三氟_曱磺酸各曱氧基』鲞啐啉_5_基酯以二乙胺(4·5毫升，311毫莫耳)處理(5e)(4 23公克， 21耄莫耳)於二氯甲烷(35毫升)之溶液，接著加入N、笨基 f氟甲磺醯亞胺（1M公克，32毫莫耳）。將混合物攪掉二仪，然後以飽和碳酸鈉水溶液洗滌。另外以二氯甲烷萃取 X才且將5併之有機萃取物乾燥且蒸發。使殘留物於石夕石上以於二氯甲烷之5〇%己烷、接著二氯甲烷洗提而進行層析，得到一油（5.6公克，87°/〇)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 309 (ΜΗ+)。 (g) H3-甲氧基喳崎啉_5_基）乙酮將乙酸鈀（〇.55公克，〇·24毫莫耳）、三乙胺（6 73毫升，48·6毫莫耳)及丁基乙烯醚(12.6毫升，97.0毫莫耳)在氬氣下加入三氟曱磺酸鹽（5ί)(7·4公克，24·2毫莫耳）及 1，3-雙（二苯基膦基）丙烧（1〇公克，〇·24毫莫耳)於 (1〇〇毫升）之溶液。將反應混合物於7(rc加熱8·5小時。在真空下除去DMF，且使殘留物於矽膠管柱上以於二氯甲烷之0-2%曱醇洗提而進行層析，得到呈油狀之產物 (4.22 公克 ’ 68%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 203 (ΜΗ+)。 (h) 2,2-二溴小[3-(曱氧基)-5-喳啐咁基]乙酮將溴（1·14毫升，22毫莫耳)於二哼烷(40毫升)之懸浮 -79- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） f 計線 200409637 A7 B7 五、發明說明（78 ) 液在室溫下加入乙酮（5g)(3·95公克，19·5毫莫耳)於二σ寻烧(40毫升）之溶液中。將反應混合物在室溫下擾拌2晚。藉由加入竣酸氮納水溶液驗化反應混合物’且以' 氣曱烧萃取數次。以硫酸鈉水溶液洗條合併之有機萃取物，使其 5 於硫酸鎂上乾燥且於真空下蒸發。使殘留物於石夕膠管柱上以於二氯甲烷之0-2%曱醇洗提而進行層析’得到呈油狀之產物(4.19公克，59%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 361 (ΜΗ+)。 (i) 2-漠-1-[3-(甲氧基)-5-1:1 奎$ σ林基]乙酮 10 將亞磷酸氫二乙酯（1.56毫升，12毫莫耳）、及三乙胺 (1.68毫升，12毫莫耳)於THF (10毫升)之混合物緩慢加入冷卻至0°C之乙酮（5h)(4.19公克，11.64毫莫耳）於丁HF (20毫升）之溶液中。使反應混合物達到室溫隔夜。加入額外之亞磷酸氫二乙酯（2χ〇·〇8毫升）、及三乙胺(2x0.08毫 15 升），且7.5小時後將反應混合物於真空下蒸發。將水加入殘留物中。以水洗滌沈澱出之固體且乾燥，得到呈白色粉末之產物(168公克，82%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 282 (ΜΗ+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G) (+/-) 2-(曱氧基)-8-(2-環氧乙烧基)。奎。号17林 20 將酮（5i)(2.83公克，10.07毫莫耳）部分溶解於曱醇(50 毫升）中。使反應混合物冷卻至0°C，接著逐部分加入硼氫化鈉（〇·78公克，20.6毫莫耳）。將反應混合物在〇。(；下攪拌1小時，加入更多棚氫化鈉(0.14公克），且使新的反應混合物額外攪拌20分鐘。然後加入碳酸铯(7.5公克，20 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明 79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製耄莫耳），且使反應混合物達到室溫。持續在室溫下攪拌3 天直到全部轉化為環氧化物為止。以水稀釋混合物且以二氯曱烷萃取數次。以水洗滌合併之有機萃取物，使其於硫酸鎂上乾燥且於真空下蒸發。使殘留物於矽膠管柱上以於二氯甲烧之0-1%甲醇洗提而進行層析，得到呈白色固體之產物(0_83公克，41%)。 MS (+ve 離子電喷麗）m/z 203 (MH+)。 (k) (+/-) 1，1-一曱基乙基（1-{2-經基-2-[3-(甲氧基奎崎咐基]乙基}-4-六氫吡啶)胺基曱酸酯將％氧乙烧(5j)(〇.83公克，4·1毫莫耳)及1，1-二甲基乙基4-六氫σ比唆基胺基甲酸g旨（I·〕？公克，& 16毫莫耳）於 DMF(1毫升)之混合物在9〇°c下加熱4小時，接著冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋反應混合物且以水洗條。以乙酸乙酯第二次萃取水層，使合併之有機層於硫酸鎂上乾燥且於真空下蒸發。使殘留物於矽膠管柱上以於二氯甲烷之2一 5%甲醇洗提而進行層析，得到呈白色固體之產物（146公克，88%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 403 (MH+)。 (l) (+/-) 2-(4-胺基-1-六氩α比α定)-1-[3-(甲氧基)_5-σ奎崎σ林基] 20 乙醇以4.0Ν HC1/二哼烷處理胺(5k)於二啐烷（1〇毫升）之溶液，使溶液在室溫下攪拌3.5小時。以二乙醚稀釋反應混合物且使其過濾。以更多二乙醚稀釋沈殿物且於真空下乾燥，然後使其由曱醇/二氯甲烷中再結晶。將結晶再溶於 10 15 -81- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）费計線 I 攀 200409637 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製五、發明說明（8〇 ) 最小量的水中，且藉由加入碳酸氫鈉而鹼化溶液。以於二氯甲烷之10%甲醇萃取溶液數次。使合併之有機萃取物於硫酸鎂上乾燥、過濾且於真空下蒸發，得到呈一固體之產物(0.64 公克，57%)。 5 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 303 (MH+)。 (m)標題化合物將乙醇(51)(30宅克，〇·]_宅莫耳)及酸(2〇)(i9毫克，〇 1 毫莫耳)於具3A分子篩的氯仿/甲醇之混合物於回流加熱5 小時，使其冷卻且以三乙醯氧基硼氫化鈉(42毫克，〇2毫 10莫耳)處理。在室溫下攪拌48小時後，以氯仿稀釋混合物且以氫氧化鈉水溶液洗滌，再以甲醇/二氯曱烧萃取水層。使合併之有機部分乾燥且蒸發。使殘留物於石夕膠管柱上以於二氯甲烷之5-1〇〇/0甲醇洗提而進行層析，得到標題化合物之遊離鹼(23毫克，48%)。 15iHNMR5H(CDCl3,250MHz)，1.6(M.91(2H，m)，2.00-2·16(2Η，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.32-2.84(6H，m)，3.47(2H，s)， 3.87(2H，s)，4.05(3H，s)，5.78(lH，m)，6.98(lH，d)，7.55-7.61(2H，m)，7·91-7·94(2Η，m)，8·48(1Η，s)。 MS (+ve 離子電喷麗）m/z 481 (MH+)。 20 以於二"亏院之4M HC1處理，使其蒸發且以乙醚碾磨，得到標題化合物。使用超臨界(Supercritical)液態層析法(SFC)於chiralpak AD固定相上以65%甲醇(含有〇.5%異丙基胺)於液態二氧化石厌洗k而將鏡像異構物之混合物分離。此提供較快速進 - 82- _______ <纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) ----

200409637 A7 B7 五、發明說明（8i) 行之鏡像異構物（61毫克，滯留時間=9.4分鐘，ccD=-91.5°)、接著較慢進行之鏡像異構物(68毫克，滯留時間 = 19.9 分鐘，aD=+89.1°)。實例 6 (lR/S)-2-{4_[(2,3_二氩[μ]二畤英并[2 3-c]吡啶冬 5基甲基)胺基]_1_六氩吡啶基卜1-[3_(甲基氡基)_5_喳畤喵基】乙酵二氩氣化物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 (a) 5-苯甲氧基-2-沒基甲基-1H_吼咬-4-酮將5-苯甲氧基-2-經基甲基-4-σ比喃酮（由麴酸經d. Erol， J. Med· Chem·，1994, 29, 893 之方法而製備)(9.7 公克，40 毫莫耳）、濃縮的水性(880)氨（1〇〇毫升)及乙醇(20毫升)之 15 混合物加熱至回流隔夜。使混合物冷卻至室溫且接著過濾。以乙醚洗滌所得固體且於真空下乾燥（5.9公克）。 MS (APCI+) m/z 232 (MH+) 〇 (b) (2,3-二氫-[1，4]二0等英并[2,3-c]a比σ定-7-基)-曱醇將含有氫氧化鈉（17毫莫耳)之(6a)(2公克，8·7毫莫耳) 20 於水(220毫升）之溶液在於炭上10%鈀（1公克）上氫化4小時。使混合物過濾且蒸發以得到白色固體。將此固體溶於 Ν，Ν-二甲基曱醯胺(8毫升）中且接著以碳酸鉀(2.9公克)及 1，2-二漠乙烧(0.6毫升，7毫莫耳)處理。使混合物在85°C 下加熱隔夜。將冷卻的混合物蒸發於石夕石上且以於乙酸乙 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（82 酯之10-30%甲醇洗提進行層析，得到一白色固體(250毫克，21%) 〇 MS (APCI+) m/z 168 (MH+) 〇 (c) 2,3-二氫-[1，4]二啐英并[2,3-c]吡啶羧醛以二氧化錳（650毫克，7.5毫莫耳）處理（6b)(250毫克，1.5毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)之溶液。經3天後，將混合物過濾且蒸發，得到一白色固體（150毫克，61%)。 MS (APCI.) m/z 166 (MH+)。實例 7 {1_[2-(9_氣_2,3-二氩_[1，4】二4英并 10 基)-乙基卜六氩咕咬-4-基}-(2,3·二氫-[I，4]二英并[2,3-c] 吡啶基甲基)-按二氩氣化物 15

αχ 〇、 σ ⑻ 9-氯-2,3-二氫[1，4]二σ号英并酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將於乙酸(70毫升)之喳啉酮(4d)(5.05公克)超音波震盪且溫熱直到全部溶解為止，且接著以N-氣獍珀隨亞胺 (3.64公克)處理之，且將混合物於35。。加熱18小時，使其冷卻且收集固體，並以乙酸洗滌且於真空下在4〇<^乾巧隔夜，得到一白色固體（1.65公克）。 MS (ES) m/z 238/240 (M+H)+。 (b) 10-溴-9-氣-2,3-二氫-[1，4]二崎英并[2,3-f]喳嘴將於乾DMF (8毫升)之氯σ奎σ林酮(7a)於冰中冷卻且逐、、高 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（83 加入三漠化鱗(0.7毫升），且使混合物在冰冷卻下授掉％分鐘，接著使其回溫至室溫且額外攪拄？ , n士「復拌2小時。將其於冰種冷卻且加入碳酸鈉溶液，並收集固俨，卞u篮从水充分洗滌且於真空下乾燥，得到淡黃色固體（1.65公克）。 5 MS (ES) m/z 301/303 (M+H)+。 (c) 9-氣_10-乙烯基-2,3_二氫_[1，4]二噚英并[2,34喳咁以四（三苯基膦基）鈀⑼(0.32公克）在氬氣;處理於 DME (60毫升)之溴化物(7b)(1.65公克），且將混合物在室溫下擾拌20分鐘。加入無水碳酸鉀(〇·76公克）、水（18毫 10升）及乙烯基硼烷：吡啶錯合物（參見F. Kerins及D 0，Shea J.〇rg· Chem· 2002，67，4968-4971)，且使混合物於 i〇〇°c 加熱2小時。使其冷卻、以水稀釋且以乙趟萃取，使其乾燥（硫酸鎂）且蒸發至乾。經進行步驟後，使產物於^夕膠上以（曱醇-DCM)洗提而進行層析，得到一白色固體（1.35公 15 克）。 MS (ES) m/z 248/250 (M+H)+。 (d) {l-[2-(9-氯-2,3_二氫-[1，4]二噚英并[2,3-f]喳啉-10-基)-乙基l·六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸第三丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將乙卸基奎σ林(7c)(680宅克）及六氮吼唆-4-基-胺基甲 2〇酸第三丁酯（815毫克)於DMF (0.9毫升)及四甲基胍(5滴）之混合物於l〇〇°C加熱18小時。使其冷卻、以水稀釋且以乙酸乙酯萃取，使其乾燥（硫酸鎂）及蒸發至乾。在進行步驟後，使產物於矽膠上以甲醇-DCM洗提而進行層析，得到所欲產物(0.82公克）。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409637 五、發明說明（84 MS (ES) m/z 448 (M+H)+。 (e) l-[2-(9-氯-2,3-二氩-[l，4]二$英并⑵㈣十林魯基基]-六氮吼。定-心基胺以TFA (21毫升)在室温下處理於DCM (以毫升）之萨 5 (7d)(0·82公克）1小時且使其蒸發。加入水及碳酸鈉’且: 於乙酸乙醋之10%甲醇萃取溶液，使其乾燥（硫酸鎂）及= 發以得到產物(0.53公克）。 4 MS (ES) m/z 348 (M+H)+。 (f) 標題化合物 10 將胺(7e)(0·53公克)及醛(6c)(0.25公克）溶於DMF (16 毫升）中，且加入三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·96公克），並將溶液在室溫下攪拌隔夜。以2Ν HC1使反應混合物驟冷，以碳酸氫鈉溶液使其鹼化，且以曱醇-DCM萃取，得到標題化合物之遊離鹼(0.25公克）。 15 氫氯酸鹽之1H NMR δΗ (d6-DMSO) 9·60(2Η，bs)，8·73(1Η， s)，8·20(1Η，s)，7.60(lH，d)，7·45(1Η，d)，7·2〇(1Η，s)，4·50(2Η， m)，4·40(4Η，m)，4·32(2Η，m)，4·25(2Η，m)，3·90-3·70(3Η，m)， 3·40-3·10(6Η，m)，2·35·2·05(4Η，m)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 497 (MH+)。 20 以過量於乙醚之1M HC1處理呈於氣仿/曱醇之溶液之此物質，且蒸發至乾。在乙醚下碾磨固體，使其過濾且在真空下乾燥，得到標題化合物(0.33公克）。實例8 6-{[(1-{2-羥基_2-[2-(甲基氧基)_8•蝼啉基]乙基}-4_ 六氩吡啶基)胺基]甲基}·2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]畤畤-3(4H)_ -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200409637 A7 ____ B7 五、發明說明（85 ) 酮 H〇V^n

(a) 8-(1-丁氧基"乙細基)-2-曱氧基奎ϋ林將三氟曱磺酸鹽(2c)(2.50公克，8.14毫莫耳)溶於DMF (25毫升）中。後續加入丁基乙烯醚(4·21毫升，32.55毫莫耳）、乙酸鈀(0·182公克，〇_81毫莫耳）、ι，3-雙(二苯基膦 10 基）丙烷(〇·334公克，〇·8ΐ毫莫耳）及ν，Ν-二異丙基乙胺 (4.25毫升’ 24_4愛莫耳)後，使反應加熱至60 C且授摔18 小時。然後將溶液冷卻至周圍溫度且倒入飽和NaHC03溶液中，接著以EtOAc萃取溶液且以水(3X)洗滌。然後使有機層於NajO4上乾燥、過濾且在減壓下除去溶劑，得到 15 一油（2·80 公克，>1〇〇%粗）。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 258 (ΜΗ+)。 (b) 2-漠甲氧基』奎σ林-8-基)_乙酮經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製將乙烯基(8a)(2·42公克，9·42毫莫耳)溶於丁HF (3〇毫升）中。在周圍溫物下加入水（10毫升）、接著队溴琥珀醯 20亞胺（1·84公克，10.36毫莫耳）。在加入後顏色立即管變為淺色。使反應授拌10分鐘’使其過濾且在減壓下除去溶劑。使其於矽膠（CH2C12)上進行層析，得到一黃色固體 (1·25 公克，47%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 280 (ΜΗ+)。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 09637

發明說明（S6) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 甲氧基+林-8_基)-2·氧代-乙基]-六氫吡啶-4- 基卜胺基甲酸第三丁酯將^比咬4_基_胺基甲酸第三丁 _·356公克，口8 笔冥耳）>谷於二氣甲升，3 75古莖且 ^升）中。加入三乙胺（〇.52毫門之裤、，Z 在㈣溫度下驗15分鐘。在分二=瓶中’ _甲基(_.5。公克，178毫莫耳)溶於人你卢燒⑽讀）中’且接著加人原來溶液中。使反應混，在周圍溫度下攪拌18小時，接著以乙酸乙酯稀釋溶液且以水及餘和氯化鈉水溶液洗蘇。’然後使有機層於 ~〇4上乾燥、過據且在減Μ下除去溶#卜此反應得到一灰白色固體(0.501公克，7〇%)。 MS (+ve 離子電噴濃）m/z 400 (ΜΗ+)。 ⑷{1♦經基_2_[2_(曱氧基“奎σ林各基)_乙基]_六氯吼咬冬基}_胺基甲酸第三丁酯將_(8〇)(0.25公克，〇·627毫莫耳)溶於四氫吱喃（1〇毫升）且使浴液冷卻至〇°C。加入NaBEU (〇·〇24公克，0.627 毫莫耳），且使溶液在〇°C下攪拌2小時，且使其回溫至周圍溫度隔夜。該反應不完全，且因而在下加入另一等 i之NaBH4 (0.024公克，0.627毫莫耳）。使溶液回溫至周圍溫度隔夜且額外攪拌3天。以飽和NaHC03溶液使反應驟冷且以乙酸乙酯稀釋。以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層，使其於Na2S04上乾燥、過濾，且在減壓下除去溶劑。藉由急驟層析（矽膠，丙酮/氯仿）純化，得到一灰白色固體(0.162公克，65%)。 -88- 計線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（87 ) MS (+ve 離子電喷灑）m/z 402·4 (MH+)。 (e) (4-胺基-六氫吡啶-1-基)小(2-甲氧基-喳咁冬基)-乙醇將fee基甲酸S曰（8d)(0.158公克，0.394毫莫耳）溶於一氯曱烷(2毫升）中。加入於二啐烷之HC1 (1.0M : 5毫升·· 5 5毫莫耳）且使溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑及過量HC1，得到呈黃色固體之二-HC1鹽(0.144公克， 98%)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 302.4 (MH+)。 (f) 標題化合物 10 將胺(8e)(0·144公克，0·482毫莫耳)加入溶於CH2C12 (3 緩濟部智慧財產局員工消費合作¾印製毫升)及MeOH (3毫升)之駿(lj)(〇.〇94公克，〇·53〇毫莫耳) 中。然後加入NaHC〇3 (0.202公克，2.41毫莫耳)且使溶液在周圍溫度下攪拌17小時。將溶液冷卻至，加入過量獨氫化納，並使其在周圍溫度下搜拌4小時。將反應混合 15物倒入NaHCCb飽和溶液中，且以CHCl3 (3χ)萃取。以水 (2Χ)及鹽水洗滌有機層，使其於Na2s〇4上乾燥，且蒸發而得到一黃色油。使其於矽膠（9〇:1〇:1 CHCL/MeOH/NI^OH)上進行層析，得到一灰白色固體 (0.012 公克，5%)。 20 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98(d5 1H)5 7.84(d? 1H)5 7.62(d，1H)，7.39(t，1H)，7.20(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(d， 1H)，5.77(dd，1H)，4.63(s，3H)，4.02(s，3H)，3.84(s，2H)， 3.15(d，1H)，3.01(d，1H)，2.59(m，2H)，2.38(m，1H)，2.21(m， 1H)，1.97(m，2H)，1.58(m，2H)。 -89- 200409637 A7 B7 五、發明說明（88 ) MS (+ve 離子電喷灑）m/z 464.4 (MH+)。實例9 6-[({1-[2-(4-喳啉基）乙基]-4-六氩吡啶基}胺基）甲基】-2H-吡啶并[3,2-b] [Μ]嘍畊-3(4H)-酮二氩氣化物

(a) 1，1-二甲基乙基{1-[2-(4』奎咁基）乙基]冰六氩吡啶基）胺基甲酸酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 10 將4-甲基喳啉(2.5毫莫耳，0_33毫升）、丨上二甲基乙基-4-六氫吡啶基胺基曱酸酯（2.5毫莫耳，0.500公克）、 37%水性甲醛(2.6毫莫耳，0.20毫升）、及6Ν HC1 (2·6毫莫耳，0.44毫升)於乙醇（1毫升)之溶液加熱至5〇t：隔夜。使反應混合物冷卻、以氯仿稀釋且以碳酸氫鈉水溶液洗 15務。將水層移除且以水及鹽水洗蘇有機層，於硫酸錢上乾燥、過濾且濃縮，並以90··10··1之氯仿：曱醇：氫氧化銨進行層析，得到呈白固體之產物(278毫克，31%)。 LC-MS m/z 356 (ΜΗ+) 〇 (b) 1-[2-(4-喳咁基）乙基]-4-六氫吡啶胺三氫氯化物

20 將甲基乙基{1-[2-(4+林基）乙基]I六氫吡啶基} 胺基甲酸酯（9a)(278毫克）溶於氯仿中且以於二啐烷之4N HCi溶液獅。在游2小時後，使反應混合物蒸發至乾’付到1固體之產物（180毫克，1〇q%)。 LC-MS m/z 286 (MH+)。 -90- 200409637 A7 B7 五、發明說明（89 (C)標題化合物將胺之三氫氣酸鹽（9b)(0.36毫莫耳，18〇毫克）溶於3 毫升之1:1 一氯甲烧.甲醇中，且以碳酸氫鈉（1.8毫莫耳，152宅克)及^厌备(2〇)(0.36宅莫耳，70毫克)處理且搜 5 拌隔夜。以三乙醯氧基侧氫化納（〇·54毫莫耳，114毫克）處理懸浮液且授摔隔仪。以一氯甲燒稀釋所得反應混合物且倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以二氣甲烷萃取水層，且以水及鹽水洗滌合併之有機層，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且濃縮，並於90:10:1之氯仿：甲醇：氫氧化銨進行層 10 析。得到最終產物呈34%產率，52毫克，且轉化為二^ 氣酸鹽。 δΗ (CDC13, 400 MHz)，8.81(d，1H)，8.11(d，1H)，8.09(bs，1H) 8.06(d，1H)，7.70(t，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.28(s，1H)’ 6.99(d，1H)，3.85(s，2H)，3.43(s，2H)，3.28(t，2H)，3.04(m 15 2H)，2.73(t，2H)，2.56(m，1H)，2.17(m，1H)，1.95(m，1H)’ 1.64-1.52(m，2H)。 MS (ES) m/e 434 (M+H)+。實例10 M2_(3_羥基-4-{[(3·氧代-3,4-二氩_2乩毗咬并經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3,2-b】[1，4]噚畊-6-基）甲基]胺基}-1-六氩吡啶基）乙基卜心咳 20 啉骑二氩氣化物(異構物Ε2)

-91- 200409637 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) (a) 順式-4-第三丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯消旋性之順式-4-第三丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-羧酸苯曱酯係由3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯開始 5 根據 Kim et al· [Syn. Comm. 2001，31，1081-1089]所述程式製備。 (b) 順式-4-第三丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯鏡像異構物1及順式-4-第三丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯鏡像異構物2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 10 將71.0公克之消旋物（10a)溶於曱醇(710毫升）中且經由多重注射（1 X 8公克物質注射；5 X 10公克物質注射；1 X 7公克物質注射)於Chiralpak AD管柱(77 X 250毫米）上以100/%甲醇洗提且以280毫升/分鐘之流速及在254nm 下UV偵測而解析。得到31.15公克之順式-4-第三丁氧基 15 羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-羧酸苯曱酯快速進行的異構物(>99% ee，滯留時間3.8分鐘（尖銳），稱為異構物1)以及26.75公克之順式-4-第二丁氧基緩基胺基-3-經基-六氫吡啶-1_羧酸苯曱酯緩慢進行的異構物(>99% ee，滞留時間 8·0分鐘(極寬廣），稱為異構物2)。 20 (c)順式-(3-羥基-4-六氫吡啶-基)-胺佳曱酸第三丁酯異構物 2 將10.0公克之順式-4-苐二丁氧基幾基胺基-3-經基-六氫吡啶-1-羧酸苯曱酯緩慢進行的異構物2(10b)溶於曱醇 (350毫升）中且脫氣。加入Pearlman’s催化劑（於炭之氫氧 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A7 B7 五、發明說明（91 化鈀，20重量％ Pd (乾重基礎），<50%水，500毫克），且以氫清洗混合物並在氫氣下持續攪拌12小時。以氯氣使混合物脫氣、通過石夕早土塾過濾且蒸發至乾，得到6.2公克（100%)之白色固體。 5 MS(ES)m/z217(M+H)+。 (d) 1，1-一甲基乙基{(3R，4S)-l_[2-(6-氛基-4·11 奎 u林基）乙基]· 3-經基-4-六鼠17比°定}胺基甲酸酉旨如貫例（7d)中處理乙烯基-σ奎σ林（1 d)及六氫σ比σ定（1 〇c)之混合物，得到86%產率之所欲產物。 10 MS (ES) m/z 397 (M+H)+。 (e) 4-{2-[(3R，4S)-4_胺基_3_經基_1_六氫吡咬]乙基卜6』奎咐腈二氫氯化物將胺基甲酸酯（10d)溶於二氯甲烷中，加入於二哼烷之 4M HC1且使溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶 15劑及過量HC1，得到呈黃色固體之二_HCi鹽。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 297 (MH+)。 ⑴標題化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將二氫氯酸鹽（10e)(1.4毫莫耳，650毫克)溶於3毫升甲醇中且以9毫升二氯甲烷稀釋。以三乙胺(71毫莫耳， 20 0·99毫升)及醛⑴乂1·4毫莫耳，253毫克)處理溶液且攪拌隔夜。以硼氫化鈉（1.4毫莫耳，54毫克）處理所得溶液且授拌2小時。以氯仿稀釋反應混合物且將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以氯仿萃取水層且以鹽水洗滌合併之有機層，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾、濃縮，且以9〇:1〇:1之 -93- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200409637 A7 B7 五、發明說明（92 ) 氯仿：甲醇：氫氧化銨進行層析，得到呈固體之產物(394 毫克，60%)。 δΗ (DMSO, 400 MHz)，8.94(d，1H), 8.81(d，1H)，8.15(d，1H)， 8.〇5(d，1H)，7.58(t，1H)，7.30(d，1H)，7.02(d，1H)，4.61(s，2H)， 5 4.43(bs，1H)，3.70(m，3H)，3.29(t，2H)，2.66(t，3H)，2.60(bs， 1H)，2.39(m，1H)，2.28(m，1H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H)， 1·52(ηι，1H) o MS (+ve 離子電喷灑）m/z 459 (MH+)。實例11 4-[2_(3-羥基-4-{[(3-氧代-3,4-二氩-2H_吡啶并 10 [3,2-b][l，4]嘍畊-6-基）甲基】胺基}-l-六氩吡啶基）乙基卜6-喹啉賄二氩氣化物(E2異構物）

15 (a)標題化合物經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 將二氫氣酸鹽（10e)(1.4毫莫耳，650毫克)溶於3毫升甲醇中且以9毫升二氯曱烷稀釋。以三乙胺(7.1毫莫耳， 0.99毫升)及醛(2〇)(1.4毫莫耳，345毫克，80%純度)處理溶液且攪拌隔夜。以硼氫化鈉（1·4毫莫耳，54毫克)處理所得溶液且攪拌二小時。以氯仿稀釋反應混合物並將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以氯仿萃取水層，且以鹽水洗條合併之有機層，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾、濃縮且以 -94- 本紙張尺度適时_家標準(CNSVU規格⑵0 X 297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409637 Α7 Β7 五、發明說明（93) 90:10:1之氯仿：曱醇：氫氧化銨進行層析，得到呈固體之產物(405毫克，60%)。 δΗ (DMSO, 400MHz)，10.91(bs，1H)，8.94(d，1H)，8.81(d， 1H)，8.15(d，1H)，8.04(d，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)， 5 7.1〇(d，1H)，4.43(bs，1H)，3.72(m，3H)，3.53(s，1H)，3.28(t， 2H)，3.17(d，1H)，2.66(t，1H)，2.60(bs，1H)，2.39(m，1H)， 2.27(m，1H)，2.06(m，1H)，1.66(m，1H)，1.529(m，1H)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 475 (MH+)。此產物藉由實例(2p)之程序而轉化為二氫氯酸鹽。 10實例12 4_[2_(3_羥基-4_{[(3-氧代-3,4-二氩_2Η·吡啶并 [3,2-b] [1，4]噚畊-6-基）甲基】胺基}_1_六氩吡啶基）乙基】_6-嗜啉漪（E1異構物）

0)標題化合物將腈二氫氯化物（10e)(492毫克，1.48毫莫耳）、酸 (lj)(264毫克，148毫莫耳)及三乙胺（1〇3毫升，7·42毫 20莫耳)合併於二氯甲烷及曱醇之1 : 1混合物(20毫升）中，並將混合物攪拌3小時。加入硼氫化鈉(56毫克，1.48毫莫耳）’且使反應於室溫下攪拌30分鐘。以氯仿稀釋溶液’接著以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機層於 Na2S〇4上乾燥且於真空下濃縮，得到一灰白色固體。其於 -95- 本紙張尺鏡㈣_家標準爱）

200409637 A7 五、發明說明（94 ) 矽膠(90:10:1 CHCWMeOH/NHWH)上進行急驟層析，得到呈白色固體之標題化合物(450毫克，57%)。 iH NMR (400MHz，DMSO) δ 8.96(d，1H)，8 79(s，1H)， 8.31(s，1H)，8.17(d，1H)，8.08(d，1H)，7.55(s，1H)，7 〇1(d， 1H)，4.60(s，2H)，4.45(m，1H)，3.76-3.80(m，3H)，3 从3 37(m， 2H)，2.59-2.79(m，4H)，2·40-2·50(ιη，1H)，2.20-2.35(m，1H)， MS (ES) m/e 459·5 (M+H)+。此物質藉由實例(2p)之程序而轉化為二氫氣酸鹽。 10 實例13 4_[2_(3_羥基-4_{[(3-氧代_3,4-二氩-2H-吡啶并 [3,2_1>][1，4]味啡-6-基）甲基]按基}小六氣吡咬基)乙基】_6_蝼啉骑（E1異構物） ,Ν、 Ν' 15 (a)標題化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將腈二氫氯化物（l〇e)(492毫克，1.48毫莫耳）、酸 (2〇)(287毫克，L48毫莫耳)及三乙胺（1〇3毫升，7.42毫 20莫耳)合併於二氣曱烷及曱醇之丨：丨混合物(2〇毫升）中，並將混合物攪拌3小時。加入硼氫化鈉毫克，us毫莫耳），且使反應於室溫下攪拌3〇分鐘。以氯仿稀釋反應浴液，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機層於NajO4上乾燥且於真，空下濃縮，得到一灰白色固體。

本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4規格⑵^297公經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409637 A7 B7 五、發明說明（95 其於矽膠(90:10:1 CHCU/MeOH/NIiUOH)上進行急驟層析，得到呈白色固體之標題化合物(230毫克，28%)。 lH NMR (400MHz, DMSO) δ 10.91(s? 1Η)? 8.95(d5 1¾) 8.81(S，1Η)，8.32(s，1Η)，8.15(d，1Η)，8.04(d，1Η)，7.74(d， 5 1H)，7.59(s，1H)，7.10(d，1H)，4.45(m，1H)，3.70-3.78(s，3H)， 3.51(s，2H)，3.28-3.34(m，2H)，2.66-2.79(m，4H)，2·42-2·5〇(ηι 1H)，2.25-2.35(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.43-1.60(m，1H)， 1.08-1.13(m，2H)。 MS (ES) m/e 475.5 (M+H)+。 10 此物質藉由實例(2p)之程序而轉化為二氫氣酸鹽。生物活性測試化合物抗不同生物之MIC (微克/毫升)係被測定，包括：表皮葡萄球菌CL7、金黃葡萄球菌ECUH29、肺炎 15雙球菌1629 '化膿性鏈球菌CN10、流行性感冒嗜血桿菌 ATCC 49247、鏈狀腸球菌2、肺炎黴漿菌（Μ· catarrhalis Ravasio)、大腸桿菌 7623。實例1、5、6、7、8、11及13對所有這些生物係具有 MIC S 2微克/毫升。 20 實例4、及12對所有這些生物係具有MIC S 16微克/毫升。實例9對所有這些生物係具有MIC S 16微克/毫升。 -97- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

200409637 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物：

其中： R為選擇地經取代之如下結構的二環碳環或雜環環系：

其於各環中含有〇_3個雜原子，其中：環(X)及(y)中至少一個為芳族； Z及Z中之一個為c或N且.另一個為C， Z3 為 N，NR13，〇，s(0)x，CO，CR1 或 CRiRh ; 15 Z1及Z2獨立地為具有2或3個原子之連接基團，其中每個原子係獨立選自N，NR13，〇，S(0)x，CO，CR1及 Ci^Ria ;以使得各環獨立地經0-3個基團R1及/或Rla取代；經濟 Z、Z、z3、z4及Z5之一個為N、一個為CRla且剩下 | 20的為CH，或Z1、Z2、Z3、Z4及Z5之一個為CRla且剩下壽的為CH ; 產 1 1 I R及R a獨立地選自氫；羥基；選擇地經(Cw)烷氧 S 基、胺基、六氫吡啶基、胍基或脎基取代之((^_6)烷氧基費作社 t 其中任一者係選擇地經一或二個下列基團N-取代：（CN6) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 申請專利範圍 A8 B8 C8 Π8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 烧基’酿基或(CN6)烷基磺醯基，CONH2，羥基，（Cu)烷基石基’雜環基硫基，雜環基氧基，芳硫基，芳氧基，酿基硫基，醯氧基或(C^)烷基磺醯氧基；經(Cw)烷氧基取代之(C^)烷基；羥基(Ci_6)烷基；_素；（Ci 6)烷基；（Gy 烧基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；硝基，氮基；酿基；醯氧基；醯基硫基；（c^)烷基磺醯基； (Ci-6)燒基亞砜；芳基磺醯基；芳基亞硪或胺基，六氫吡咬基，胍基或脎基，其選擇地經一或二個(Cm)烷基、醯基或 (Cl-6)燒基磺醯基取代，或當z3及相鄰原子為CR1& cRla k ’ R1及Rla可一起代表(Cm)伸烷基二氧基，其限制條件為位於相同碳原子上之Rl及Rla不同時為經選擇地取代之羥基或胺基；其限制條件為 (1)田汉戍為經選擇地取代之喳咁_4-基時：其於6、位置上未經取代；或 ^、二、5_、卜、7_或8_位置上經至少一個羥基(CK6)烷土、氰基或羧基取代；或其 1經至少一個三氟甲氧基取代；或 R及—起代表(Cl_2)伸烷基二氧基； (U)§ RA為經選擇地取代之喳唑咁-4-基，辛喏咁-4-基， ^定-4-基，1，7-萘啶-4-基或ι，8-萘啶-4-基時， /y 5-、或8-位置上如可能時經至少一個經基 (CM)烷基、氰基或羧基取代；或其經至少一個三氟甲氧基所取代；或 -99-

本紙張尺度適用中國國家標準(cns)a4 規格（210 X 297公复） A8 B8 C8

200409637 六、申請專利範圍 R1及Rla —起代表(CV2)伸烷基二氧基； R為氫，或(Cw)烧基或(C2_4)浠基，其選擇地經1至3 個選自下列之基團取代：選擇地經一或兩個（cM)烷基取代之胺基；羧基；（Ci4)烷 5氧基幾基，（ci-4)烧基羰基；（C2·4)稀氧基幾基；（c24)稀基羰基；胺基羰基，其中胺基係選擇地經羥基、烷基、羥基(Cm)烷基、胺基羰基(Cm)烷基、（C2 4)烯基、（Ci 4)烷基磺酿基、三氟甲基磺醯基、（C2 4)烯基磺醯基、烧氧基羰基、（C!_4)烧基羰基、（C2.4)烯氧基羰基或(c24)烯基 10羰基取代；氰基；四唑基；選擇地經取代之2_氧代唑啶基；3_羥基-3-環丁烯-l，2-二酮-4-基；2,4-噻唑啶二嗣· 5-基；四唑-5_基胺基羰基；選擇地經rig取代之u，4_三吐-5-基；5-氧代·1，2,4-啐二唑_3_基；鹵素；（u烷基硫基；三氟曱基；選擇地經((^_4)烷基、（c2-4)烯基、（c1-4)烷 I5乳基.基、（Cl·4)烧基幾基、（C2-4)浠氧基幾基、（C2-4)稀基羰基取代之羥基；氧代基；（Cm)烷基磺醯基；（C2-4)烯基磺醯基；或(Cm)胺基磺醯基，其中胺基係選擇地經(Cl4) 烷基或(C2-4)烯基取代； f 線

經濟部 20 智慧財產局員消費合作社印 R3為氫；或 R3在2-、3-或4-位置上且為·· 三氟曱基；羧基；（(^_6)烷氧基羰基；（C2_6)烯氧基羰基；胺基羰基，其中胺基係選擇地經羥基、（Cm)烷基、羥基 (Cw)烷基、胺基羰基(c1-6)烷基、（C2_6)烯基、（Cm)烷基磺酸基、三氟曱基磺醯基、（C2_6)烯基磺醯基、（Cm)烷氧基製 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 羰基、烧基幾基、（c26)烯氧基幾基或(心)稀基幾基取代，且騎地料經(Cl_6)絲、M(Ci属基、胺基幾基(Ci_6)烧基或D稀基取代；氰基；四。坐基；選擇地經R1G取代之2-氧代-噚唑啶基；弘羥基環丁烯_丨，2-二酮-4-基，2,4-噻唑啶二基；四唑基胺基羰基；選擇地經r1g所取代之u，；三唑基；或5_氧代_丨，2,4-噚二唑-3-基；或 (Cm)院基或乙烯基，其選擇地經上述所列R3中之任何一個取代基及/或0至2個獨立選自下列之Ri2基取代·· 鹵素；（Cu)烷基硫基；三氟甲基；（Ci6)烷氧基羰基； 6)烷基羰基；（Cw)烯氧基羰基；（C2-6)烯基羰基；選擇地經 (Ci-6)烧基、D烯基、（Cl•挑氧基麟、D烧基幾基、（C2-6)烯氧基幾基、（c^)烯基羰基或胺基羰基取代之羥基，其中胺基係選擇地經(C16)烷基、（C26)烯基、（C16) 烷基羰基或(Cw)烯基羰基取代；選擇地經((：14烷氧基羰基、（C!·6)烷基羰基、（c^6)烯氧基羰基、烯基羰基、 (C!-6)烷基、（C2·6)烯基、（Cl·6)烷基磺龜基、（(：26)烯基磺醯基或胺基羰基所單-或二取代之胺基，其中胺基係選擇地經(Ck)烷基或(C2·6)烯基取代；胺基羰基，其中胺基係選擇地經(Cw)烷基、羥基(Ci 6)烷基、胺基羰基(Ci_6)烷基、 (C2·6)烯基、（Cm)烷氧基羰基、（Ci 6)烷基羰基、（C26)烯氧基羰基或(Cw)烯基羰基取代，且選擇地另外經(Ci 6)烷基、羥基(Cw)烷基、胺基羰基(Ci 6)烷基或(C26)烯基取代’氧代基；（Ck)烷基磺醯基；（C26)烯基磺醯基；或(Ci- -101- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮）計線

200409637 A8 B8 C8 ----—_ nx ------------ 六、申請專利範圍 6)胺基磺醯基，其中胺基係選擇地經(Cw)烷基或(c^6)烯基取代；或 R3在2-位置上且為氧代基；或 R3在3-位置上，且為氟，選擇地經選自下列之基團取 5 代之胺基：羥基、（Ci.6)烷基磺醯基、三氟曱基磺醯基、 (C2-6)稀基磺酿基、（Cl 6)烷基羰基、（c2_6)烯基羰基、（Ci 6) 烧氧基羰基、（C^)烯氧基羰基、（Cm)烷基及(C2-6)烯基，其中（Cw)烧基或(Gy)烯基部分可選擇地經至多2個Ri2基取代，或為選擇地經如上述5^2羥基中取代之羥基； 10 此外’當r3經羥基或含取代基之胺基及含取代基之羧基所二取代時’其等可一起分別形成環狀酯或醯胺鍵聯； R為-U-R5基，其中 U係選自CO、s〇2及CH2，且 K為選擇地經取代之二環碳環或雜環環系（A):

，其於各環中含有至多4_原子，其中 20 環⑷及(b)中至少一個為芳族；當X1為芳族環之部分時其為c或N，或當χ1為非芳族環之部分時其為crw ; 田X為芳族或非芳族環之部分時其為Ν、NRU、〇、 S(0)x、CO或CRu，或當χ2為非芳族環之部分時其可另

計

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200409637 A8 B8 C8

為 CR14R15 ; X3及X5獨立地為N或c ; 當Y1為芳族或非芳族環之部分時其為含有〇至4個原子之連接基團，其中各原子係獨立地選自N、NrU、〇、或當Y1為非芳族環之部分時其另為 Y2為含有2至6個原子之連接基團，當Y2為芳族或非芳族環之部分時其中之各原子係獨立地選自N、NRn、 Ο、S(0)x、CO及CR14，或當γ2為非芳族環之部分時其另 10 為 CR14R15 ; ’、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S(〇)x、CO 及 CR14 CR14R15 ; 5 各個R14及R1。係獨立地選自：H;(Ci4)烧基硫基；_ 基；羧基(Cm)烧基；函基仏4)烧氧基；_基(d烧基； (Cm)烷基；（C2-4)烯基；（CN4)烷氧基羰基；甲醯基；（Cm) 烷基羰基；（C2·4)烯氧基羰基；（c：24)烯基羰基；烷基 15羰基氧基；（Cl·4)烷氧基羰基(Ci·4)烷基；羥基；羥基(Ci 4) 烷基；氫硫基(Cm)烷基；（Cm)烷氧基；硝基；氰基；羧基·，選擇地經如於R3中相對應取代基取代之胺基或胺基羰基；（Cm)烷基磺醯基；（Cl4)烯基磺醯基；或胺基基，其中胺基係選擇地經(Cl.4)絲或(C2.4)烯基料^二 20取代，芳基，芳基(Ci·4)烧基；芳基(CK4)烷氧基；或 R14及R15可一起代表氧代基；各個R13係獨立為Η ;三氟曱基；選擇地經羥基、（Ci· 6)烷氧基、（C〖-6)烷基硫基、鹵基或三氟甲基取代之(Cm)烷基·’（CM)烯基·’芳基·，芳基(Cl_4)烷基；芳基羰基；雜芳 -103-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -___08200409637 A8 B8 C8

申請專利範圍基羰基；（Cm)烷氧基羰基；（C^)烷基羰基；甲醯基； 6)烷基磺醯基；或胺基羰基，其中胺基係選擇地經(CM)燒氧基羰基' (Cw)烷基羰基、（C2·4)烯氧基羰基、（C^4)烯基羰基、（Cm)烷基或(CM)烯基取代，且選擇地另經(CN4)燒 5 基或(C2-4)稀基取代；各X係獨立地為0、1或2 ; η 為 0，且 AB 為 NRnC〇，C〇-CR8R9，CR6R7-CO， NHRuS02 ’ CR6R7-S02 或 CR6R7-CR8R9，其限制條件為 R8 f 及R9不是選擇地經取代之羥基或胺基，且R6及R8不代表 10 一鍵結；或 η 為 1，且 AB 為 NRuCO，CO-CR8R9，CR6R7-CO， NRuS02，CONRu，CR6R7-CR8R9，〇-CR8R9 或 NRU_ CR8R9 ; 其限制條件為R6和R7、及R8和R9不是同時皆為經基 15 或胺基；經濟部智慧 20 產局員消費合作社印且其中：各R6、R7、R8及R9係獨立地選自：H; (Cl6)烷氧基；（Ci_ 6)烷基硫基；_基；三氟甲基；疊氮基；（Ci-6)烷基；（Cw) 烯基；（C^)烷氧基羰基；（Cl_6)烷基羰基；（(：2_6)烯氧基羰基’（^2·6)稀基羰基；選擇地經如於R3中相對應取代基取代之羥基、胺基或胺基羰基；（Ci_6)烷基磺醯基；（c^)烯基磺醯基；或(Ci·6)胺基磺醯基，其中胺基選擇地經(Ci 6) 烧基或(C2_6)烯基取代；或R6及R8—起代表一鍵結，且汉7及R9係如上述定義； -104-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ABC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409637 六、申請專利範圍 -' R10選自（Cm)烷基；（cw)烯基及芳基，且其任一者可選擇地經如上述定義之R12基取代；羧基；胺基羰基，其中胺基係選擇地經經基、D烧基、（Cw)稀基、（cU6)烧基磺醯基、三氟甲基磺醯基、（C2_6)烯基磺醯基、烷 5氧基羰基、（Cl·6)烷基羰基、（C^)烯氧基羰基或(C2 6)烯基羰基取代，且選擇地另經(Cm)烷基或(c26)烯基取代；且 R11為氫；三氟甲基’（Cl_6)錄；（C26)烯基；（Ci6)烧氧基羰基；（Ci-6)烷基羰基；或胺基羰基，其中胺基係選擇地經(Cw)烷氧基羰基、（c^)烷基羰基、（C2 6)烯氧基羰 10基、（G·6)烯基羰基、（Cm)烷基或(Cw)烯基取代，且選擇地另經(Cl-6)烧基或(c2-6)烯基取代；或其中R3及R6、R7、R8或R9含有一羧基且其他含有一羥基或胺基，其等可一起形成環狀酯或醯胺鍵聯。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中rA為選 15 擇地經取代之異。奎°林**5-基，σ奎σ林-8-基，嗔吩并[3 2-b]吼咬-7-基’ 2,3-二氫-[1，4]二啐英并[2,3-b]吼唆·基，若啉-5-基，異"奎咁冬基，[1，6]-萘啶-4-基，1，2,3,4_四氫十若。林-5-基及1，2-二氩異4咐-8-基。 3. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中Rl 20為Η，甲氧基，甲基，氰基或鹵素，且汉^為^。 4. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3 為氫；選擇地經取代之羥基；選擇地經取代之胺基；齒素；（Cm)烷氧基羰基；CONH2 ; 1-羥基烷基；CH2c〇2H ; CH2CONH2 ; CONHCH2CONH2 ; 1，2-二羥基烷基； ___105- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

申請專利範圍 =CN ; 2·氧代今錢_5_基；或2•氧代十线_5n) 5.根據則述申請專利範圍中任一項之化合物，其中n :、且A及B兩者均為CH2，A為CH0H且B為Cli2 5或A為NH且B為c〇。 6，根據則述中請專利範圍中任—項之化合物，_ U-為-CH2“ 7·根據$述申請專利範圍中任一項之化合物，其中知雜ί衣(A)具有8_u個環原子，其包括2_4個雜原子，其 1〇中^少一個❹或服13,其中Y2含有2-3個雜原子，其 :個為S且1-2個為n，且以一個N鍵接至χ3，或雜環(Α)具有環⑷芳族，其選自選擇地經取代之苯并及吼啶并，且環(b)為非芳族，且γ2具有μ個原子，包括一個 15 鍵接至X之選自〇、s或顺13之雜原子，其中r13不是氫且NHC0經由n鍵接至X3，或經由〇鍵接至¥。。 8·根據中請專利範圍第1至6項中任-項之化合物，其中R5係選自： 3-氧代-3,4_二氫-2H-吼啶并[3,2-b][l，4]噚畊_6-基經濟部智慧財產局員工消 f 合作社印製 20 3- 氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 I氯-3·氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[^…[丨〆]噻啡_心基 7-氟-3-氧代-3,4-二氫_2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 2,3-二氫-1H-[1，4]二啐英并[2,3-c]吡啶-7-基。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： 4- (2-{4-[(3-氧代-3，心二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]啐啡基 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公董） 200409637 A8 B8 C8 _m _ 六、申請專利範圍甲基)-胺基]-六氫°比°定-l-基}-乙基)-σ奎啡-6-腈， 6-({(3R,4S)-3-氟小[(R)-2-羥基-2_(2-甲氧基-喳啩-8-基)-乙基]-六氫吡啶-4-基胺基卜甲基)-4Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊-3-酮， 5 6-({(3S，4R)-3-氣-l-[(R)-2-^基-2-(2-甲氧基-口奎口林-8-基)-乙基]-六氫吡啶-4-基胺基}-甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畊- 3- 酮， 6-({(3R，4R)-3-羥基-l_[(R)-2-羥基-2-(2·甲氧基-喳啉-8-基)-乙基]-六氫吡啶-4-基胺基}-曱基)-4Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噻 10 畊-3-酮， 6-({(3S，4S)-3-羥基-l-[(R)-2-羥基-2-(2-甲氧基-喳啉-8-基)-乙基]-六氫σ比啶-4-基胺基}-曱基)-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻口井-3-_， 6-({(311，43)-1-[2-(2,3-二氫_[1，4]二啐英并[2,34喳啉-10-15 基)-乙基]_3 -氣六鼠吼°定-4-基胺基}-甲基)-4Η-^ ϋ定并[3,2_ b][l，4]噻畊-3-酮， 6-{[(l-{(2R/S)-2-羥基-2-[3-(曱基氧基)-5-喳畤咁基]乙基卜 4- 六氫吨啶基)胺基]-甲基}-2H-吼啶并[3,2-b][l，4]噻畊· 經部智慧財產局員工洎費 3(4H)-酿J， 20 (lR/S)-2-{4-[(2,3·二氫[1，4]二噚英并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）胺基]-1-六氫咐啶基卜1-[3-(曱基氧基)-5-喳崎咁基]乙醇， {1-[2-(9-氣-2,3·二氫-[1，4]二啐英并[2,3-f]4 咁-10•基)-乙基]-六氫吡啶-4-基H2,3-二氫-[1，4]二口寻英并[2,3_c]吡啶-7-基曱基)-胺’ 社印本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A8 B8 C8 _QS_ 六、申請專利範圍 6-{[(1-{2-經基-2-[2-(曱基氧基)-8-:7奎1：7林基]乙基}-4-六氮°比啶基)胺基]甲基}-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]啐畊-3(4H)-酮， 6-[({1 - [2-(4-σ|σ林基）乙基]-4-六氮吼σ定基}胺基）曱基]-2Η-σ比啶并[3,2-b][l，4]噻畊-3(4Η)-酮， 5 4-[2-(3-羥基-4-{[(3-氧代-3,4-二氫-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4] 口夸啡-6-基）曱基]胺基}-1-六氮咐σ定基）乙基]-6-^σ林猜（異構物 Ε2)， 4-[2·(3-羥基-4_{[(3-氧代-3,4-二氫-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噻 σ井-6-基）甲基]胺基}-1-六鼠吼。定基）乙基]林腊（異構物 10 Ε2) 4-[2-(3-羥基-4-{[(3-氧代-3,4-二氫-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]啐 ϋ井-6-基）甲基]胺基}-1 -六氮吼ϋ定基）乙基]-6-1:2奎σ林骑（E1異構物） 4-[2-(3-羥基-4_{[(3-氧代-3,4-二氫-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噻 15 畊-6-基）甲基]胺基}-1-六氫咐啶基）乙基]-6-喳咁腈(E1異構物）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. —種治療哺乳動物、特別是人類中細菌感染之方法，該方法包含將有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物投藥至需要此治療之哺乳動物中。 20 11. 一種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係製造用於治療哺乳動物中細菌感染之藥劑。 12. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1 項之化合物及醫藥上可接受之載劑，以用於治療哺乳動物中之細菌感染。 _-108-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A8 B8 C8 _m _ 六、申請專利範圍 13. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1 項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於作為一藥劑。 5 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療哺乳動物中之細菌感染。 16. —種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物之方法，該方法包含將式（IV)化合物與式（V)化合物反 T2& · 應· X

(IV) (V) 其中η為如式(I)中定義者；Z1’、Z2’、Z3’、R1’及R3’為 15 如式(I)中定義之Ζ1、Ζ2、Ζ3、R1及R3或可由其轉化成之基團；Ζ4及Ζ5為如式(I)中定義者；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q1為NR2’R4’或可由其轉化成之基團，其中R2’及R4’係如式⑴中定義之R2及R4或可由其轉化成之基團，且Q2為Η 或R3’或Q1及Q2—起形成一選擇地經保護之氧代基： (i) X 為 A，-COW，Υ 為 Η 且 η 為 0 ; (ii) X 為 CR6=CR8R9，Y 為 Η 且 η 為 0 ; (iii) X為環氧乙烧(oxirane)，Y為Η且η為0 ; (iv) X為N=C=0及Y為Η且η為0; (ν) X及Υ中一個為C〇2Ry且另一個為CH2C〇2RX ; -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A8 B8 C8 _m_ <、申請專利範圍 (vi) X 為 CHR6R7 且 Y 為 C(=〇)R9 ; (vii) X 為 CR7-PRZ3 且 Y 為 C(=〇)R9 且 n=l ; (viii) X 為 C(=〇)R7 且 Y 為 CR9=PRZ3 且 n=l ; (ix) X 為 COW 且 Y 為 NHR11’、NCO 或 NRn’C〇W 且 5 n=0或1，或當n=l時，X為COW且Y為 NHR11,、NCO 或 NRn’COW ; (X) X 為 NHR11’且 Y 為 C(=0)R8 且 n=l ; (xi) X 為 NHR11’且 Y 為 CR8R9W 且 n=l ; (xii) X 為 NRu’COCH2W 或 NRu’S02CH2W 且 Y 為 Η 且 10 η=0 ; (xiii) X 為 CR6R7S02W 且 Υ 為 Η 且 η=0 ; (xiv) X為W或OH且Υ為CH2OH且η為1 ; (χν) X 為 NHR11’且 Υ 為 S02W，或 X 為 NRu’S02W 且 Y為Η，且η為0 ; 15 (xvi) X 為 W 且 Υ 為 CONHR11’ ； (xvii) X 為-CH=CH2 且 Y 為 Η 且 n=0 ; 經濟部智慧財產局員工消費合 h 社印製其中，w為一離去基，例如A基、甲烷磺醯氧基、三氟曱烷磺醯氧基或咪唑基；Rx及烷基；112為芳基或 (Cu)烷基；A’及NR11’為如式(I)中定義之A及NR11，或其 20 可轉化成之基團；且環氧乙烷為：

其中R6、R8及R9係如式(I)中定義者； -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 A8 B8 C8 D8 六申請專利範圍

且其後選擇地或如必要將Ql及Q2轉化為NR2’R4’ ；將 A’、Z1’、Z2’、Z3’、Rl’、R2’、R3’、以’及 NRll’轉化為 A、 z1、Z2、z3、R1、r2、R3、以及 NRu ;將 A_B 轉化為其他的A-B，將尺1、R2、R3及/或&4互相轉換，及 5其醫藥上可接受的衍生物。》或經濟部智慧財產局員工消費合作社印 -111-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200409637 (一）、本案指定代表圖為：第__圖（無) (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：盔 4

本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

AB(CH2)n — N 4)-(NR2)R4 \2l 3/ 第2-1頁 (I)