TW200406208A - New compounds - Google Patents

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TW200406208A
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Mark Richard Ebden
Premji Meghani
Colin Bennion
Anthony Ronald Cook
Roger Victor Bonnert
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Astrazeneca Ab
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200406208 玖、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於特定之雜環化合物， 用之中間物，含該化合物 ：/及-製備中所 用。 请枭組合物及其餘治療上之應 【先前技術】 趨Π在各種疾病及失調中之免疫及發炎反應中扮 ;〈角色’包含氣喘及過敏性疾病，以及自我免疫疾 病如風濕性關節炎及動脈硬化。 , 寺小分泌之分子8-14 kDa 二白貝（成長超級族群’其特徵為保有半胱胺酸之基調。 此時，化學趨活素超級族群包括三群呈現特定結構之基調 ' c C及C:X3-C秩群。C_x-C及C-C族群具有類似之 I序’且彼此間之差異主要為插在半胱胺酸殘基之丽·附近 《對間之單-胺基酸。C_X3_C族群與其他二族群之差異主 要為具有三個插在半胱胺酸殘基之NH_附近對間之胺基酸。 C-X-C化學趨活素包含許多強效嗜中性白血球之化學吸 引劑及活化劑’如白細胞介素部L_8)及使嗜中性白血球活 化之酞2 (NAP-2)。 C-C化學趨活素包含單核白血球及淋巴球（但非嗜中性白 血球）之強效化學吸錢。實例包含人類單核白血球驅藥性 蛋白質 1-3 (MCPd ’ MCP-2 及 MCP-3)、RANTES (活化調節 ，正常之τ表現及分泌）、依塔心（eotaxin)及巨噬細胞之發炎 蛋白質 Ια及 1β (ΜΙΡ-1α及ΜΐΙΜβ)。 C-XrC化學趨活素（亦已知為非特激素（fractalkine))為中 86524.doc -12, 200406208 樞神經系統（CNS)以及單核細胞、T-細胞、NK細胞及肥大 細胞中小神經膠質之強效化學吸引劑及活化劑。 研究證明化學趨活素之作用係由亞型族群之G-蛋白質偶 合之受體調節，其中之受體稱之為CCR1、CCR2、CCR2A 、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 CCR9、CCR10 及 CCR11 (針對 C-C 族群）；CXCR1、CXCR2、 CXCR3、CXCR4 及 CXCR5 (針對 C-X-C 群）)及 CX3CRi (針對 C-X3-C族群）。此等受體代表醫藥發展之良好目標，因為調 節此等受體之藥劑可用於治療如上述提及之失調及疾病。 【發明内容】 本發明提供下式（1)之化合物，其醫藥可接受性鹽、溶劑 化物或活體内可水解之酯。 nr2r3
其中R1為選自（：3_7碳環基、Cu烷基、C2_6稀基及C2_6炔基之 基；其中之基係視情況以1、2或3個獨立選自氟、腈、-OR4 、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-so2r10 、-so2nr5r6、-nr8so2r9、苯基或雜芳基之取代基取代； 其中之苯基或雜芳基可視情沉以1、2或3個獨立選自i基、 氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9 、-SR1g、-S02R1G、-S02NR5R6、-NR8S02R9、C卜6烷基及三 86524.doc -13- 200406208 氟甲基之取代基取代； 其中R為C3_7竣環基’其可視情況以1、2或3個獨立選自下 列之取代基取代： ⑷氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8C〇R9、-SR10 、-so2r10、-S02NR5R6、-NR8S02R9 ; (b) 視情況含有1、2或3個選自〇、s、-NR8之原子之3-8員環 ，且因此該環可視情況以Cl_3烷基或氟取代；或 (c) 苯基或雜芳基，各個均可視情況以1、2或3個獨立選自鹵 基、氰基、硝基、_〇R4、_NR5R6、_c〇NR5R6、_nr8c〇r9 、-S02NR5R6、-NR8S02R9、Cb6烷基及三氟甲基之取代基取 代； 或R2為選自Cw烷基、Ch烯基或c2_6炔基之基，其中之基係 以1、2或3個獨立選自羥基、胺基、c16烷氧基、€ι_6烷基胺 基、二（Cu垸基）胺基、N-(Ci 6垸基）善（苯基）胺基、n_Ci-6 fe基胺基甲酸基、N，N-二（Ci6燒基）胺基甲醯基、n_(Ci6烷 基）-N-(苯基）胺基甲醯基、羧基、苯氧基羰基、_Nr8c〇r9 、-S02R1()、-S02NR5R6及-NR8S02R9 ; 其中R3為氫或獨立為R2 ; R4為氫或選自C!-6烷基及苯基之基，其中之基為視情況以1 或2個獨立選自鹵基、苯基、-OR11及NR12Rn之取代基取代； R及R6獨立為氳或選自Cl_6烷基或苯基之基，其中之基可情 況以1、2或3個獨立選自卣基、苯基、_〇r14、-NR15R16、 -COORi、-C〇Nr15r16、_nr15c〇r16、_s〇2Rl0、_s〇2Nr15r16 、及 nr15so2r16 86524.doc -14- 200406208 或 V及R6與其所附接之氮原予形成視情況含有另〆選自氧及 氮原子之4原子I 4·至7·原飽和雜環環系統，該環視情況以 1、2或3個獨立選自苯基 、-OR14 、-COOR14 -NR15R16、 -conr15r16、-nr15cor16、-S〇2Rl〇 或C!·6烷基（視情況以1或2個獨 -OR17基之取代基取代）； 、_so2nr15r16、-nr15so2r16 立選自li基、-nr15r16及 R10為氫或選自Cw燒基或苯基之基，其中之基視情況以i、 2或3個獨乂選自鹵基、苯基、_〇Rn及_nr15r10之取代基取 代；及各R7、R8、R9、R11、r12、r13、r14、r15、r16、r17 係獨立為氮、C 1 _ 6燒基或苯基； X為氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6燒氧基（視情況以i 或2個選自i基、-OR1!及-NR12RU之取代基取代）、_nrSr6 、-COOR、-NR8COR9、硫基、c"烷基硫基（視情況以丨或2 個選自鹵基、-OR11及-NR12R13之取代基取代）、_s〇2Rl〇、或 選自CP碳環基、烷基、c：2·6晞基或C2 6炔基之基，其中 之基視情況以1、2或3個獨立選自_基、_〇R4、_NR5R6、 CONR R、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S02R1()、-S02NR5R6 、及-NR8S02R9 ; R為二氟甲基、-NR5R6、苯基、茶基、單環或雙環雜環基 ’其中之雜環可邵份或全部飽和，且一或多個環碳原子可 开J成羰基’且其中各苯基或雜環基視情況以1、2或3個獨立 選自 Α 基、氰基、硝基、-OR4、_NR5R6、_c〇NR5R6、-COR7 、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S02R10、-S02NR5R6、-nr8so2r9 86524.doc -15- 200406208
Ci_6烷基或三氟甲基之取代基取代； 或Rx為選自C3_7碳環基、、Cw烷基、C2_6烯基及C2_6炔基之 基，·其中之基係視情沉以1、2或3個獨立選自鹵基、-OR4 、-NR5r6、_C0NR5r6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、_SR10 、-S02R1G、-S02NR5R6、-NR8S02R9、苯基或雜芳基之取代 基取代；其中各苯基或雜芳基可視情況以1、2或3個獨立選 自鹵基、氰基、硝基、-OR4、_NR5r6、_c：〇nr5r6、_c〇R7 、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-so2r10、_so2nr5r6、-NR8S02R9 、cN6烷基及三氟甲基之取代基取代； 或Rx與X—起形成可視情況以1、2或3個獨立選自由基、_〇R4 、-NR5r6、-CONR5r6、-COOR7、-NR8COR9、_SR10、_so2r10 、-so2nr5r6、-nr8so2r9、苯基或雜芳基之取代基取代之4 土 8 -員％酿胺環，其中之苯基或雜芳基可視情況以1、2或3 個獨立選自li基、氰基、硝基、_〇R4、-NR5R6、_c〇nr5r6 、-COOR7、-NR8COr9、-SRl〇、_s〇2r1、s〇2Nr5r6、樵8s〇2r9 、Cl·6燒基及三氟甲基之取代基取代。 式（1)之某些化合物可以立體異構物形式存在。應了解本 發明將包含式（1)化合物之所有幾何及光學異構物及其包含 消旋體之混合物。 光學活化態之合成可以技藝中習知之有機化學標準技術 進行’例如由光學活化起始物質合成或藉由消旋態之分解 、τ同榆的上述活性可使用以下所稱之標準實驗技術 評估。 本發明中需了解式⑴之化合物或其鹽、溶劑化物或活體 86524.doc -16- 200406208 象，且該說明書中所描 。應了解本發明包含任 内可水解之酯可呈現互變異性之現 述之式僅代表可能之互變異態之一 且不只限於所描述之式中所用之 一互變異態及其混合物 任-種互變異態。本說明書中描述之式僅代表可能之互變 異態之-，且應了解本說明書包含所描述之所有可能之互 變異態’不只包含本文中圖示之形式。 、、應了解式⑴之某些化合物及其鹽均可以溶劑化物以及非 溶劑化物形式存在，例如水合物形式。應了解本發明包含 所有該溶劑化之形式。 本發明係關於之前定義之式⑴化合物以及其鹽。醫藥组 合物中所用之鹽為醫藥可接受性鹽，但其他鹽亦可用於製 造式⑴之化合物及其醫藥可接受性鹽。本發明之醫藥可接 受性鹽可包含例如之前所述為以形成該鹽之驗性之式⑴ 化口物酸加成鹽。茲酸加成鹽包含例如以可提供醫藥可接 =性陰離子之無機或有機酸之鹽，如與氫_化物（尤其是鹽 酸或氫溴酸，且最佳者為鹽酸），或與硫酸或磷酸，或與三 氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。適用之鹽包含鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸 鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽 、丁二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽或 對-曱苯磺酸鹽、本發明之醫藥可接受性鹽亦可包含如2前 為足以形成該鹽之酸之式（1)化合物之鹼加成鹽。該鹽可= 可提供醫藥可接受性陽離子之無機或有機鹼形成。與益機 或有機鹼之該鹽包含例如鹼金屬鹽，如鋰、鈉或鉀睡鹼 86524.doc -17- 200406208 土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽或有機胺鹽例如與甲基胺、二 甲基胺、三甲基胺、三乙胺、哌啶、嗎啉或三_(2•羥基乙基） 胺之鹽。其他鹼加成鹽包含鋁、鋅、苄星（benzathine)、氯 波卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、胺 基丁三醇或波卡因。 本發明尚關於式（1)化合物之活體内可水解酯。含羧基或 禮基之式（1)化合物之活體内可水解酯為例如在人體或動物 骨豆内斷鏈’產生母體酸或醇之醫藥可接受性酯。該酯可藉 由例如通過靜脈投藥於試驗用動物，該化合物經該試驗接 著檢驗試驗動物之體液確認。 幾基之適用醫藥可接受性只包含Cl_6烷氧基甲酯，例如甲 氧基甲酯、Cm烷醯基氧基甲酯例如特戊醯基氧基甲酯、酉太 基酯’ Cw環烷氧基羰基氧基Cl_6烷酯例如1-環己基羰基氧 基乙醋；1，3-二崎茂烷-2-醯基甲酯例如5-甲基-l，3-二嘮茂燒 2 Sik基甲酉旨及ci燒氧基黢基氧基乙酉旨例如1 _甲氧基談基 氧基乙酯，且可在本發明之化合物中之任一羧基位置處形 成。 經基之適用醫藥可接受性只包含無機酯如磷酸酯（包含 胺基磷酸環酯）及α -丙烯氧基烷酯，及因酯類活體内水解裂 解獲得母體羥基之相關化合物。-丙烯氧基烷酯之實例包 含乙烯氧基甲氧基及2,2-二甲氧基丙醯基氧基甲氧基。針對 幾基選用之形成可在活體内水解之基包含Cii()烷醯基例如 乙驢基；苯甲醯基；苯基乙醯基；經取代之苯甲醯基及苯 基乙驢基’ 烷氧基羰基（獲得碳酸烷酯）例如乙氧基羰基 86524.doc -18- 200406208 :二（Ci_4)燒基胺基甲醯基及N-(二（Cl_4)烷基胺基乙基） -N-Ci-4)烷基胺基甲醯基（獲得胺基甲酸酯）；二（Ch)燒其胺 基乙醯基及叛基乙醯基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取 代基實例包含胺基甲基、（<^_4)烷基胺基甲基及二（(Ci4)繞 基）胺基甲基，及嗎啉基或哌畊基經由伸甲基鍵聯基與環氮 原子键聯至苯甲醯基之3-或4-位置處。其他受目屬目之活體内 可水解酯類包含例如rac(〇)〇(Ci-6)烷基_c〇_，其中rA為例 如卞基氧基-(C^4)烷基，或苯基）。該酯類中苯機上之適用 取代基包含例如‘(Cm)哌畊基-(Cw)烷基、哌畊基_(Ci 4) 烷基及嗎啉基-(Cw)烷基。 該說明書中“燒基”一詞包含直鏈及支鏈燒基二者。然而 ，獨立烷基之參考例如“丙基，，僅針對直鏈形式，且單獨支 鏈烷基之參考例如第三丁基則僅針對支鏈形式。例如，“ 烷基”包含甲基、乙基、丙基及異丙基，且“ Gw烷基，，之實 例包含“Cw烷基”之實例及額外之第三丁基、戊基、2,3_二 甲基丙基、3 -甲基丁基及己基。“(^·8燒基”之實例包含“C" 燒基”之實例及額外之庚基、2,3-二甲基戊基、丨_丙基丁基 及辛基。類似之規則可用於其他名詞上，例如“c2 6晞基，，包 含乙晞基、蹄丙基、1-丙晞基、2 -丁烯基、3 -丁婦基、3 -甲 基丁-1-晞基、1-戊烯基及4-己烯基，且“c2_6炔基，，之實例包 含乙块基、1-丙決基、3-丁块基、2-戊炔基及1-曱基戊 玦基。 “C3_7碳環基”為含3至7個碳原子之飽和、部分飽和或不飽 和單環，其中之-CHr視情況以-c(0)-取代。“碳環基，，之適 86524.doc -19- 200406208 用實例為環丙基、環戊基、環丁基、環己基、環己晞基、 4-氧代環己-1-基及3-氧代環庚-5-烯-1-基。 “鹵素’’一詞係指氟、氯、溴及碘。 “Cw烷氧基’’之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、戊氧基、乙基丙氧基及己基氧基。“Cw 烷基胺基，，之實例包含甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁 基胺基及2-甲基丙基胺基。“二（Cw烷基）胺基，，之實例包含 二甲基胺基、N-甲基-N_乙基胺基、二乙基胺基、N-丙基-N-3-甲基丁基胺基。“NJCw烷基）-N-(苯基）胺基，，之實例包含N-甲基-N-苯基胺基、N-丙基-N-苯基胺基及N-(2-甲基丁基）_N-苯基胺基。“Ν-((^_6烷基）胺基甲醯基，，之實例為N-甲基胺基 甲醯基、N_乙醯胺基甲醯基及N-(2-乙基丁基）胺基甲醯基。 “NJCw烷基）-N-(苯基）胺基甲醯基”之實例包含N-甲基-N-苯基胺基甲醯基、N_丁基-N-苯基胺基甲醯基及N-(3-甲基苯 基）(苯基）胺基甲醯基。“Ν,Ν-二（Cw燒基）胺基甲醯基” 之實例包含N，N-二甲基胺基甲醯基、N-甲基-N-乙基胺基甲 醯基及N-丙基-N-(2-甲基丁基）胺基甲酿基。“(^_6燒基硫基，， 之實例包含甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基及 2-甲基丁基硫基。 ‘‘雜芳基’’含5至10個環原子且其中1、2、3或4個環原子係 選自氮、硫或氧之單環或雙環芳基環。雜芳基之實例包含 吡咯基、呋喃基、嘧吩基、噻唑基、異噻唑基、崎吐基、 異崎唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡畊基、噠畊基、三呼基、苯并呋喃基、苯并嘧 86524.doc -20 - 200406208 吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并嘧唑基、 ’峻基、苯并異号峻基、苯并異4嗤基、苯并三嗤基、峻 琳基、異峻琳基及莕攻基。慣用之雜芳基係選自咪唑基、 外匕嗤基、遠吐基、異吟唑基、咬喃基、p塞吩基、異4峻基 、或^丨吨基。 “視情況含有1、2或3個選自〇、S及NR8原子之3-8員環，， 之實例包含氧雜環丁烷基、吖丁啶基、苯并二唑基、峨嘻 口定基、四氫呋喃基、四氫嘧吩基、四氫吡喃基、哌咬基、 味畊基、嗎淋基、均|淀基及均嗓畊基，四氫二吟茂燒基 如氧雜環丁烷基、吖丁啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四 氫吡喃基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、均哌啶基及均哌畊 基，其他如吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、哌畊基及嗎 琳基。 “4-至7-員飽和雜環系統”之實例包含吖丁啶基、吡咯啶基 、0底啶基、旅畊基、均喊畊基及嗎琳基。 當選用之取代基係選自“ 1、2或3 ”個基時，應了解該定義 包含選自特定基之所有取代基，或選自二或多個特定基之 取代基。類似之規範用於選自“1或2個，，基之取代基。 R1、R2、R3、X及Rx之較佳值如下。該值可適當的用於之 前或之後之任一定義、申請專利範圍或具體例。 本發明之一目的例提供一種以上述之式〇)化合物，其中 R1為視情況以1、2或3個獨立選自腈、苯基或雜芳基之取代 基取代之<^-8烷基，其中之苯基及雜芳基為視情況以丨、2 或3個獨立選自齒基、氰基、_0R4、_SRl〇、Ci·6烷基及三氟 86524.doc -21 - 200406208 甲基之取代基取代。 依本發明另一目的，R1為視情況以1、2或3個，如1或2個 獨立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基及三氟甲基之取代基 取代之苄基。R1之另一目標為苄基。 本發明另一目的中，R1為單氟苄基如2-氟苄基，單氯芊 基如3-氯苄基，二氟苄基如2,3-二氟芊基，氟氯苄基如3-氯 -2-氟苄基，三氟苄基如2,3,4_三氟苄基。 依本發明另一目的，r2為以1、2或3個獨立選自羥基、胺 基、ci-6烷氧基、Cu烷基胺基、二（c1-6烷基）胺基、n-Wu 燒基）-N_(苯基）胺基、N-Cw烷基胺基甲醯基、N，N-二⑴i6 坑基）胺基甲醯基、NJCi-6烷基）-N-(苯基）胺基曱醯基、羧 酸、苯氧基羰基、-NR8COR9、-S02R1G、-S02NR5R6 及 -NR8S〇2R9取代之Cl_8烷基。 依另一目的，R2為以1或2個羥基，且一般為}個羥基取代 之Cl-4燒基。 依另一目的，R2為2-羥基-1-甲基乙基、1-(羥基甲基）丙基 、2-幾基_丨_(羥基甲基）乙基、或2_羥基-u_二甲基乙基，尤 其是2-羥基-；[_甲基乙基。 依本發明之一目的，R3為氫。 依本發明之一目的，R4為氫、Ci_4烷基例如甲基或苯基。 依本發明之一目的，R5為氫、Cl-4烷基或苯基。 依本發明之一目的，R6為氳、Cw烷基或苯基。 離 依本發明之一目的，r1g為氫、C14烷基或苯基。 依本發明之一目的，X為氫、齒基、氰基、硝基、羥基、 86524.doc -22- 200406208 硫基、Cw烷基硫基（視情況以1或2個選自鹵基、七Rn、 -NR15R16之取代基取代）、Cw烷基（視情況以1、2或3個獨立 選自 li 基、-OR4、-nr5r6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8C〇R9、 -SR1G、_S02R1G、-S02NR5R6及-nr8so2r9之取代基取代）。 依另一目的，χ為氫、鹵基、氰基、硝基、輕基、硫基、 C^4烷基或Ci·4烷氧基（視情況以1、2或3個獨立選自自基、 -OR4、_NR5R6、-C〇NR5R6、_c〇〇R7、_Nr8c〇r9、_SRl〇、 -so2R1G、-so2nr5r6、及-nr8so2r9之取代基取代）、Cl-4烷 基硫基或Cl-4烷基胺基（視情況以1或2個選自函基、_〇Ri7、 -NR15R16之取代基取代）。 依另一目的’ x為氳、鹵基或Ci_4燒基（視情況以1、2或3 個獨立選自 ί 基、-OR4、-NR5R6、_CONR5R6、-COOR7、 -NR COR、sri〇、s〇2Rig、s〇2Nr5r6lnr8s〇2R9之取代 基取代）。 依另一目的，X為氳。 依本發明之一目的，rX為三氟甲基、w、苯基、苯 基單銥或雙環雜芳基，其中之雜環可部份或全部飽和， 且I或多個環碳原子可形成羰基，且其中各苯基或雜芳基 、丨目/1"以1、2或3獨立選自鹵基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6 C〇NR R6、-C〇r7、-coor7、-nr8cor9、-sr1g、-so2r10
其中之基可視情 86524.doc C^6燒基或三氟甲基之取代基取 ‘、、Cw烷基、c26烯基及c2-6炔基之 況以1、2或3個獨立選自鹵基、-OR4 -23- 200406208 、-NR5R6、_CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10 、_so2n1Q、-so2nr5r6、-nr8so2r9、苯基或雜芳基之取代 基取代；且其中各苯基或雜芳基可視情況以1、2或3個獨立 選自鹵基、氰基、硝基、_〇R4、_NR5R6、_c〇nr5r6、_c〇r7 、-coor7、-nr8c〇r9、-sr1。、-so2r10、-so2nr5r6、-nr8so2r9 、Cw燒基及三氟甲基之取代基取代； 依本發明第一目的，Rx為苯基、雜芳基、_NR5R6或選自 Cw烷基之基，其中之基可視情況以i、2或3個獨立選自鹵 基、-OR4、-NR5R6、c〇NR5R6、-COOR7、_NR8COR9、-SR10 ' _S02K1()> _S〇2NR5R6、_NR8S〇2R9、苯基或雜芳基之取代 基取代，且其中各苯基或雜芳基可視情況以i、2或3個獨立 選自鹵基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7 、-NR8COR9、-SRi。、s〇2Rig、-S〇2Nr5r6、_nr8s〇2R9、 c 1-6燒基或三氟甲基之取代基取代。 依另一目的，Rx為甲基、苯基、^甲基咪唑基、丨，2_二甲 基味吐基或異pr号嗤基。 依另一目的，RX為甲基、苯基或丨_甲基咪唑基或丨，2_二甲 基咪唑基。 依另一目的，RX為_NR5R6如吖丁啶基、吡咯啶基、哌啫 基或嗎琳基。 較佳類型之化合物為式（1)之化合物，其中： R1為視情況以i、2或3個獨立選自腈、苯基或雜芳基之取代 代之Ci_8k基，其中之苯基及雜芳基為視情況以1、2 或3個獨立選自_基、氰基、-〇r4、韻1〇、Ci-6烷基及三氟 86524.doc -24- 200406208 甲基之取代基取代； R2為以1、2或3個獨立選自羥基、胺基、Ci 6烷氧基、6 烷基胺基、二（Cw烷基）胺基、N_(Ci 6烷基）_N_(苯基）胺基、 N-C^烷基胺基甲醯基、N，N_:(Ci 6烷基）胺基甲醯基、 基）-N-(苯基）胺基甲醯基、羧酸、苯氧基羰基、 -NR8COR9、-S02R1G、-S02NR5R6及 _NR8s〇2R9取代之 Ci 8燒 基； R3為氫； R4、R5、R6、、R8、r9、R10、r11、r12、r13、r14、r15 、R16及R17各獨立為氫、Cl_4燒基或苯基；且 X為氫、自基、氰基、硝基、羥基、硫基、Cw烷基硫基（視 十同況以1或2個選自_基、-OR17、_NRi5Rl6之取代基取代）、 基（視情況以1、2或3個獨立選自南基、_qr4、_nr5r6 、-CONR R、-COOR7、-NR8COR9、-SR1g、-S02R1g、-S02NR5R6 、及-nr8so2r9之取代基取代）；
Rx為-NR5R6、苯基、莕基、單環或雙環雜芳基，其中之雜 環可部份或全部飽和，且一或多個環碳原子可形成羰基， 且其中各苯基或雜芳基視情況以丨、2或3獨立選自鹵基、氰 基、硝基、_OR4、_NR5r6、_CONR5R6、-C〇R7、_c〇〇R7、 -NR COR、-SR10、-S02R10、-S02NR5R6、_nr8S〇2R9、Ci-6 烷基或三氟甲基之取代基取代； 或R為視情況以1、2或3個獨立選自_基、_〇、_nr5r6 、-CONR5R6、_c〇r7、-COOR7、_NR8COR9 “sr1〇、-S〇2Rm 、-S〇2NR5R6、-NR8S〇2R9、苯基或雜芳基之取代基取代之 86524.doc -25- 200406208 燒基；且其中各苯基或雜芳基可視情況以1、2或3個獨 立選自鹵基、氰基、硝基、-〇R4、_NR5R6、_c〇NR5R6、_c〇r7 、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S02R10、-S02NR5R6、-NR8S〇2r9 、Ci·6烷基及三氟甲基之取代基取代； 另一較佳類型之化合物為式之化合物，其中： R1為視情況以1、2或3個，如2個獨立選自氟、氯、溴、曱 氧基、甲基及三氟甲基之取代基取代； R2為以1或2個羥基取代之Ci_4烷基； R3為氫； X為氫；且 R為甲基、苯基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、異气 。坐基或N，N-二甲基胺基。或者Rx為-NR5R6，如吖丁啶基、 峨咯啶基、哌畊基、哌啶基或嗎啉基。 另一類中，R1為視情況以3-氯-2-氟、2,3-二氟或2,3 4二 氟取代之苄基； R2為2-羥基-1-甲基乙基； R3為氫； X為氫； R為叶丁淀基、P比P各淀基或嗎琳基、N，N-二甲基胺基、喻 啶基、甲基、1-甲基咪/峻基及1，2_二甲基咪唑基。 本發明慣用之化合物包含各列舉之化合物，各個均獨立 選擇’及其醫藥可接受性鹽、其活體内可水解之酿。 本發明最佳之化合物包含： N-(2-[(3_氯-2·氟苄基）硫基]-6_{[(lR)-2-經基·1_甲基乙爲] 86524.doc -26- 200406208 胺基卜嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺； N<2_[(3-氯-2-氟苄基）硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基）胺基] -4-’咬基）·4_嗎琳磺醯胺； Ν_[2-[[(3-氯-2-氟苯基）甲基]硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基） 胺基]-心嘧啶基]-1，2-二甲基-1Η-咪唑-4·磺醯胺； Ν·(2~[(2,3-二氟苄基）硫基卜6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺 基}_’淀-4-基）喊啶-1-續醯胺； Ν_(2·[(2,3-二氟苄基）硫基]_6-{[(ir)_2-羥基-1_甲基乙基]胺 基} ·Ά、淀-4-基）喊淀-1 -續醯胺； Ν_(2_[(2,3-二氟苄基）硫基]_6-{[(1R)-2-羥基-1-曱基乙基]胺 基卜，啶-4-基）吖丁啶-1-磺醯胺； ^^{6-{[{111}-2-羥基-1_甲基乙基]胺基}-2-[(2,3,4-三氟苄基） 硫基]-嘧啶基}嗎啉-4-磺醯胺； N_(2_[U，3-二氟苄基）硫基]_6_{[(1R)_2•羥基-1-甲基乙基]胺 基}-喃啶-4-基）嗎琳-4-磺醯胺； N-(2-[(3-氯_2_氟苄基）硫基]-6_{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基卜嘧啶-4-基）吖丁啶-1-磺醯胺； >^6-{[{1尺}-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}_2-[(2,3,4-三氟苄基） 硫基]-密啶_4_基}吖丁啶-1-磺醯胺； Ν-(2·[(3-氯-2-氟芊基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基卜喃啶_4_基）-N，N-二甲基硫醯胺；及 N_[2-[[(3-氯-2-氟苯基）甲基]硫基]冬[(1R)_(2-羥基-；μ甲基 乙基）胺基]-4-嘧啶基]-1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其活體内可水解之酯。 86524.doc -27- 200406208 各個上述化合物及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内 可水解之酯單獨均為本發明較佳之目的。 本發明另一特殊之化合物包含： Ν-(2·[(2,3-二氟苄基）硫基]_6_{[(1r)_2_羥基a—甲基乙基]胺 基}-喊啶-4-基）甲烷磺醯胺； N-(2-[(2,3-二氟芊基）硫基]_6_《[(1R)_2_羥基_；μ甲基乙基]胺 基}-’咬-4-基）-甲基-11^_咪。坐橫酸胺； Ν_(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)_2-羥基-1-甲基乙基]胺基卜嘧啶 -4-基）甲烷磺醯胺；及 N_(1-(~f基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}_嘧啶 -4-基）苯績醯胺； 及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之g旨。各 個上述化合物及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可 水解之酯單獨均為本發明較佳之目的。 本發明另提供製備上面定義之式（1)化合物之方法，包括： 方法1 (a)&%醯氯（R SC^Cl)(其中R如式（1)之定義）處理下式（2) 之化合物： nr2r3
-28 - 1 200406208 且隨後視情況依⑴、（ii)、（iii)、（iv)或（V)任何順序； i)移除任何保護基； i〇將式（（1))之化合物轉化成另一式（1)之化合物；
Hi)形成鹽； iv) 形成前藥； v) 形成活體内可水解之酯。 式（2)之化合物（其中Ri、R2及R3之定義如式（1)且X為氫） 與磺醯氯（RXS02C1)之反應可在適當之鹼或溶劑存在下進 行。適用鹼之實例包含三烷基胺，如三乙胺或N，N-二異丙 基乙胺或吡啶（視情況在觸媒如4-二甲基胺基吡啶存在下） 。適用之溶劑包含二氯甲烷、吡啶、N，N_:甲基乙醯胺、 1-甲基-2-吡咯啉酮及醚如四氫呋喃、14-二呤烷、直鏈聚醚 及二直鏈聚醚。較好使用N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度可 在-l〇°C及l〇〇°C間進行。較好使用含N，N-二異丙基乙胺之 二氯甲燒或外1：啶與4-二甲基胺基吡啶，二者均在常溫下。 式（2)之化合物（其中Rl、R2&R3與X均如式〇)之定義）可 由式（3)之化合物（其中Ri及X均如式⑴之定義，且L為鹵素） ’藉由以親核胺NR2R3 (如式（丨）之定義），在適當之鹼及溶 劑存在下處理製備。
適用之驗之實例包含三烷基胺如三乙胺或N，N_:異丙基 86524.doc -29- 200406208 乙胺。週用之溶劑包含N，N_二甲基醯胺、甲基_2_吡咯啉 酮及醚如四氫呋喃、丨，各二吟烷、直鏈聚醚及二直鏈聚醚。 反應之，皿度可在〇C及i5〇°c間進行。較好在12〇。〇下使用含 N，N-二異丙基乙胺之l甲基吡咯啉酮。 式（3)之化合物（其中…及又均如式（1)之定義，且l為函素） 可藉由以齒化劑如氧基氯化磷處理式（3)之化合物（其中Ri 及X句如式（1)之足義且L為oh)製備。反應可在回流下於 N，N-二烷基苯胺如N，N_二甲基苯胺存在下進行。 式（3)之化合物（其中…及乂均如式（1)之定義且1^為〇抝：
OH
可由式⑷之化合物（其中X如式⑴之定義）在適用之鹼及溶 劑存在下，藉由與烷基鹵化物（R1A)((其中r1如式之定義 ，且A為齒素）反應製備。 適用鹼之實例包含鹼金屬氫氧化物wLi、Na*K，或金^ 碳酸鹽如Li、Na、K或Cs，或金屬乙酸鹽如Li、❿ ，或金屬烷氧化物如Li、Na、K-第三丁氧化物。適用之涛 劑包含Ν，Ν-二甲基醯胺、丨·甲基-2-吡咯啉酮、醚如四氫吃 喃、1，4-二吟烷、直鏈聚醚及二直鏈聚醚，及醇如甲醇、乙 醇及第三丁醇。較好在周園溫度下使用含氫氧化鉀之 二甲基甲醯胺。 ’ 鹵素）： 式（3)之化合物（其中R1及X均如式⑴中之定義且乙為 86524.doc -30- X、 X、 4U6208 八/R1 (5) =可由式（5)之化合物（其中x&Rl均如式⑴中之定義，且l ^南素）’藉由在適當溶劑存在下與濃氫氧化按反應製備。 通用之溶劑包含N-甲基灿各.酮、乙腈及鍵如四氫咬喃 、二气燒、直鏈聚鍵及二直鏈聚謎。反應溫度可在吖 及150C間進行。較好在阶下使用乙赌。 式⑺之化合物（其中R>x均如式⑴中之定義，且L為由 可由式⑺之化合物（其中Rjx均如式⑴中之定義，且L :OH)，肖由與齒化劑如氧基氯化磷反應製備。反應可於 ，N•二甲基苯胺存在下，在回流下進行。 式⑺之化合物（其中Rix均如式⑴之定義，且[為㈣：
(6) Z由式⑹之化合物（其中x如式⑴中之定義，且l為㈣，杀 在通田《驗及溶劑存在下，與垸基由化物（r1a)(其中r '、弋（1)中之定義，且A為鹵素）反應製備。 山適用驗之實例包含驗金屬氫氧化物如u、m，或金屬 =如u、Na、KilCs，或金屬乙酸鹽如u、他；咖 ，3金屬境氧化物如Li、Na、K第三丁氧化物。適用之溶劑 86524.doc -31 - 200406208 包含N，N_二甲基酸胺、甲其 土 _2·比各啉酮、醚如四氫呋喃 、M_二㈣、直鏈聚81及二直鏈聚醚，及醇如甲醇、乙醇 及第三丁醇。較好在周圍溫度下使用含氫 甲基甲醯胺。 — 式（4)及⑻之化合物均可為市售，且均為文獻中習知，或 可使用已知之技術輕易的製備。 方法2 ⑻在適當之驗及溶劑存在或不存在下，以取2r3類之親核 性胺（如式（1)中之定義）處理式（7)之化合物：
I X、 〇 R1 s' II ^ Rx—S~N II \
〇 Y ⑺ 其中R1、Rx及X均如式⑴中之定義，L為齒素且丫為氯或保 護基， 且隨後視情況依⑴、（i〇、（Hi)、（iv)或（v)任何順序； 0移除任何保護基； 11)將式（（1))之化合物轉化成另一式（1)之化合物； iii) 形成鹽； iv) 形成前藥； v) 形成活體&可水解之酯。 適用驗之實例包含三烷基胺，如三乙胺或N，N-二異丙基 乙胺。適用之溶劑包含N，N_二甲基醯胺、卜甲基_2_吡咯啉 酉同及_如四氫呋喃、1，4-二哼烷、直鏈聚醚及二直鏈聚醚。 86524.doc -32- 200406208 較好在80°C下使用1-甲 反應溫度可在〇°c及i5〇°c間進行 基-2-p比p各淀g同。
式⑺之化合物（其中Rl、Rx及X均如式⑴中之定義，且L 為卣素，Y為保護基或氫）·。
/R1 (5) 可在適當驗或溶劑存在下，由式⑺之化合物（其中X及一 如式⑴中《疋義，且L為南素）藉由與式rXs〇2nh^其中^ 如式（1)中之定義）之磺醯胺或硫醯胺反應製備。 適用驗之實例包含驗金屬氰化物如如或〖。適當之溶劑 包σΝ,Ν-—甲基醒胺、i•甲基士峨洛相、醚如四氯咬喃 ' 直鏈聚鍵及二直鍵聚鍵、反應溫度可在吖 至i〇(rc間進行。較好在周圍溫度下極n，n.二甲基甲醯胺中 使用氫化納。 式（5)之化合物亦可如方法中所述般製備。 式RxS02NH2i化合物（其中nr5r6)可在適當溶劑存 在下由硯醯胺製備。適當之溶劑包含N，N_二甲基醯胺、卜 甲基_2_吡咯啶酮、二氯甲烷、氯仿、醚如四氫呋喃：M_ 二噚烷、直鏈聚醚及二直鏈聚醚，及醇如甲醇、乙醇即第 二丁醇。較好係在11〇。〇下使用14_二啰烷。 方法3 (勾在適當鹼及溶劑存在下，以式Rxs〇2NH2(其中rX如式〇) 86524.doc -33- 200406208 中之定義 除NR R外）處理式（8)之化合物： NR2R3
⑻ 其中R、R2、r3、RX及x均如式⑴中之定義，且L為南 且隨後視情況依⑴、（ii)、㈣、（iv)或⑺任何順序、、；、、! i)移除任何保護基； U)將式（⑴）之化合物轉化成另一式⑴之化合物； 山）形成鹽； iv) 形成前藥； v) 形成活體内可水解之酉旨。 適用鹼之實例包含鹼金屬氫氧化物如Li、^^或κ，或金屬 燒氧化物如Li、Na、Κ-第三丁氧化物或金屬碳酸鹽如Na、 K、Cs。適用之溶劑包含N，N•二甲基醯胺、卜甲基_2_吡咯啉 酉同、酸如四氫吱喃、丨，4_二吟烷、直鏈聚醚及二直鏈聚醚。 車乂好在周圍溫度下極二甲基甲縫胺中使用氫氧化卸。 式（8)之化合物（其中Ri、r2、以3及又均如式（1)之定義，且 L為鹵素）·
R1 (5) 可由式（5)之化合物（其中乂及尺!均如式（！）中之定義’且L為 86524.doc -34- 200406208 鹵素），藉由在適當之鹼及溶劑存在下，金 ,, Λ如式（1)中定義之 親核性胺NR5R6反應製備。適用鹼之實例勺各一、 一 、、 /、 匕3二燒基胺，如 三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。it用之溶劑包含二甲美 酉1胺、1 -甲基-2-ρ比洛淋酮及醚如四_ * 、1’4_二气境、直 鏈聚醚及二直鏈聚醚。反應溫度可在 、 久ί：>υ c間進行。較 好在室溫下於Ν-甲基ρ比洛淋酮中使用ν Ν 一田 ，—井丙基乙胺。 式（5)之化合物可如方法（丨）中所述般製備。 式RxS〇2NH2之化合物（其中Rx如式⑴中 * 、 Y爻疋義，除NR5R6 夕)為平售或為文獻中習知’或可由相對應之
習知之磺醯氯RXS02C1製備。 〜人认T 熟習苯技藝者應了解本發明之方法中，起始試劑 化合物中之特定官能基㈣基或胺基可不需轉護基料 °因此’式⑴化合物之製備可在適當之階段包含移除 或多種保護基。官能基之保護及去保料述於】w F McOmie，Plenum Press (1973)出版之‘有機化 由. 及…一 一— ‘有機化學保護基，第2版中。 ） 、^⑺、（3)、（4)及（5)、⑹、⑺及⑻之化合物均為市隹， 又獻中習知或可使用已知之技術輕易的製備。 ° 合物可由另-式⑴化合物經化學改質製備。化 貝之實例包含標準燒化、芳基化、雜芳基化、酶化、 =、磷酿化、芳“化及偶合反應。此等反 添加新的取代基，或改質現存之取代基。或者 仆 匆中現存（取代基可藉由例如氧化、環原、去除、水解 86524.doc -35- 200406208 或其他斷鏈反應改質，獲得其他式⑴之化合物。 本發明另一目的為新穎中間物化合物。 上述式⑴化合物可如上述般轉化成醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或活體内可水解之酿。該鹽較好為驗加成鹽。 式⑴之化合物具有醫藥活性，尤其是化學趨活素受體(尤 其是CXCR2)活性之調節劑，且可用於治療（治療或預防因 過量或不規則產生化學趨活素加重或造成之人類或非人類 動物中之症狀/疾病。該症狀/疾病之實例包含（各個均為獨 立）： (1) (呼吸道）阻塞性呼吸道疾病包含慢性阻塞肺部疾病 (COPD)，氣喘如支氣管、過敏性、固有的、外生 的或粉塵氣喘，尤其是慢性或常年氣喘（例如晚期氣 喘及呼吸道過度反應）；支氣管炎；急性、過敏性、 萎縮性鼻炎及慢性鼻炎包含乾路狀鼻炎、肥大性鼻 炎、鼻炎化fe、乾燥性鼻炎及藥物性鼻炎；膜狀鼻 炎包含隔魯布性（croupous)、纖維蛋白及你薄膜狀鼻 炎，及鼻涕阻塞性鼻炎；季節性鼻炎包含神經質鼻炎 (枯草熱）及血管疏縮神經性鼻炎；肉狀瘤病；農夫 肺及相關疾病’纖維狀肺及自發性空隙肺炎； (2) (骨赂及關節）類風濕症關節炎、血清脊髓關節炎（包 含谷關結脊髓炎、牛皮癖關節炎及雷特氏（Reiter) 疾病）、佩吉氏（Behchet)疾病、謝格連氏（Sj〇gren) 症候群及全身性硬化症； (3) (皮膚）牛皮癖、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、及 86524.doc -36- 200406208 其他濕療性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、扁平苔癖、天 皰疹、大水泡天皰疹、表皮水泡、風疹塊、皮血管 瘤、脈管炎、紅斑、皮膚性嗜伊紅症、葡萄膜炎、 禿頭症及青春期結膜炎； (4) (腸胃道）腹腔疾病、直腸炎、嗜伊紅血球胃腸炎、 著色性蓴麻參、Crohn症、潰瘍性結腸炎、不明結 腸炎、微小結腸炎、發炎性腸疾病、過敏性腸疾病 、非發炎性腹瀉、對腸子遠方影響之食物有關之過 敏症，例如偏頭痛、鼻炎及溼療； (5) (中樞及末梢神經系統）神經退化疾病及癡呆症，例 如阿茲海默症、肌萎縮症脊髓侧索硬化症、及其他驅 動神經疾病、Creutzfeldt-Jacob’s症、及其他prion症、 HIV腦病（AIDS痴呆複合症）、亨丁頓氏（Huntington’s) 症、額骨痴呆、Lewy體痴呆及血管性痴呆；多神經 炎例如Guillain-Barre併發症、慢性發炎性脫髓炎多 數神經根神經炎、多病引發之神經病變、 plexopathies ; CNS脫髓炎，例如多發性硬化、急性 感染/出血性腦脊髓炎、及次急性硬化性 panencephalitis ;神經肌失調，例如重症肌無力及蘭 巴特-愛酮（Lambert- Eaton)併發症；脊髓症例如過熱 抽筋癱瘓、及僵硬男人併發症；腎上腺炎併發症例 如小腦退化及腦脊髓炎；CNS外傷；偏頭痛；及中 風。 (6) (其他組織級系統性疾病）動脈硬化、先天性免疫不 86524.doc -37- 200406208 全症候群（AIDS)、紅斑狼瘡、系統性狼瘡、紅斑、 Hashimoto’s甲狀腺炎、第I型糖尿病、腎病變併發症 、嗜伊紅血球過多症、尤奮IgE併發症、痲瘋症、原 發性血小板減少症；手術後之接著及敗血症。 (7) (移植性排斥）急性及慢性，例如腎臟、心臟、肝臟 、肺臟、骨髓、皮膚及角膜之移植；及慢性移植與 宿主之疾病； (8) 癌症尤其是非小型細胞肺炎（NSCLC)、惡性黑色素 瘤、非黑色素皮膚癌及化學治療之轉移； (9) 其中之血管生成係因CXCR2化學趨活素量（例如 NSCLC、糖尿病視網膜病）升高之糖尿病； (10) 囊胞性纖維症； (11) 燒傷及慢性皮膚潰瘍； (12) 再生性疾病（例如排卵、月經及移植失調、前期分娩 、子宮内膜組織異位）； (13) 心臟、腦部、四肢及其他器官之預灌注受傷、動脈 硬化之抑制。 因此，本發明提供一種供治療用之如先前定義之式（I)化 合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯。 較好，本發明之化合物係用於治療其中之化學趨活素受 體屬於CXC化學趨活素受體亞族之疾病，更好目標化學趨 活素受體為CXCR2受體。 可以以本發明化合物治療之特殊症狀為癌症、其中之血 管生成係因升高之CXCR2化學趨活素量造成之疾病，及發 86524.doc -38- 200406208 人疾病如氣％、過敏性鼻炎、cqpd、類風濕症關節炎、牛 皮癖、發炎性腸麵、骨關節炎或骨質疏鬆症。 如本發明另一目的，式⑴之特定化合物可具有CX3CR1 受體拮抗之用途。該化合物期望尤其可用於治療中柩及末 梢神經系統失調及特徵為白血球小神經膠質及/或渗透活 性之其他症狀（例如中風/局部缺血及頭部外傷）。 本發明另-目的係提供—種可用作醫藥之之前定義之式 ⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解 之酯。 本發明又另-目的係、提供_種如之前定義之可用作治療 其中對化學趨活素受體活性之調節有利之人類疾病或症狀 、弋⑴化θ物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内 可水解之酯。 本發明又另—目的係提供之前定義之式⑴化合物或其醫 藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酉旨作為治療氣 喘、過敏性鼻炎、C0PD、類風濕症關節炎、牛皮癖、發炎 性腸疾病、骨關節炎或骨質疏鬆症之醫藥上之應用。 ^發明又另-目的係提供—種製造用於治療用醫藥之如 先前定義之式⑴化合物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物 或活體内可水解之酯之用途。 本發明又另-目的係提供_種如之前定義之式⑴化合物 ，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯在 用作治療其中對化學趨活素受體活性之調節有利之人^疾 病或症狀用醫藥之應用。 86524.doc •39- 200406208 本發明又另一目的係提供一種如先前定義之式⑴化合物 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯在製 造治療治療氣喘、過敏性鼻炎、C〇PD、類風難關節炎、 牛皮癖、發炎性腸疾病、骨關節炎或骨質疏鬆症之醫藥上 之應用。 本就明書中之”治療，，一詞亦包含，，預防”，除非另有說明。 π治療"及”治療性”一詞應據此解釋。 本發明另提供一種治療化學趨活素調節之疾病之方法， 其中 < 化學趨活素與化學趨活素（尤其是CXCR2)受體結合 ’包括投藥治療有效量之先前定義之式⑴化合物或其醫藥 可接文性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯於病患。 义本發明亦提供一種治療罹患或處於該疾病風險之病患之 孓人疾病尤其是氣喘、過敏性鼻炎、COPD、類風濕症關 即炎、牛皮癖、發炎性腸疾病、骨關節炎或骨質疏鬆症之 方法、&括對病患投與治療有效量之先前定義之式⑴化合 或/、酱某可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯。 、十對上述之冶療應用，投藥之劑量當然應隨著所用化合 物、、投樂万式、所需之治療及所示之症狀而變。 。式⑴之化合物及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内 可X解之知可本身使用，但通常係以醫藥组合物之形式投 术八中視⑴化合物/鹽/溶劑化物/酯（活性成分）係醫藥可 接又〈佐藥、稀釋劑或載劑併用。依投藥之方式，醫藥組 口物^好包括〇 〇5S99%w (重量％)，更好〇 〇5至嶋〜，又 更好0.10 土 70%w’且再更好〇1〇至游。w之活性成分，所有 86524.doc 200406208 重i百分比均以全部組合物為準。 發明亦提供一種包括如先前定義之式⑴化合物，或其 醫木可接文性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯，與醫藥 可接受性佐藥、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。 本發明尚提供一種製備本發明醫藥組合物之方法，包栝 使式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内 可j解之酯與醫藥可接受性佐藥、稀釋劑或載劑混合。該 W藥、、且合物可以溶液、懸浮液、七氟烷氣溶膠及乾粉調配 物之形式局邵投藥（例如投藥於肺部及/或呼吸道或皮膚）； 或系統性例如以錠劑、膠囊、糖漿、粉末或細粒之形式口 服投藥，或以溶液或懸浮液之形式非經腸胃投藥，或皮下 投樂或以栓劑形式直腸投藥，或經皮投藥。較好本發明之 化合物為口服投藥。 除其作為治療用藥物之應用外，式⑴化合物及其醫藥可 接文性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯亦可用作對實驗 用動物如貓、狗、兔、猴、鼠及老鼠評估化學趨活素調節 活性之活體外及活體内發展及標準化之醫藥工具，作為新 穎治療劑研究之部分。 本發明尚關於結合性治療，其中式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯或包括式⑴化人 物之醫樂組合物或調配物係與治療氣喘、過敏性鲁炎 COPD、類風濕症關節炎、牛皮癖、發炎性腸疾病、ϋ節 炎或骨質疏鬆症之療法及/或藥劑同時或依序投藥。 尤其，對於治療發炎疾病、類風濕症關節炎' 牛皮癬 86524.doc -41 - 200406208 發炎腸胃疾病、過敏性腸併發症、COPD、氣喘及過敏性鼻 炎，本發明之化合物亦可與藥劑如TNF- α抑制劑如抗- TNF 單細胞繁殖抗體（如Remicade，CDP-870及D.亞族2.Ε.亞族7.) 及TNF受體免疫血球素分子（如Enbrel.reg·)、非選擇性 COX-1/COX-2抑制劑（如派羅析（piroxicam)，第可分 (diclofenac)、丙酸如那普森（naproxen)、芙必普芬 (flubiprofen)、非洛普芬（fenoprofen)、肯特普芬（ketoprofen) 及依必普芬（ibuprofen)、滅酸酿（fenamates)如甲滅酸、消炎 痛、素臨大（sulindac)、阿帕松（apazone)、卩比峻隆（pyrazolones) 如苯基比塔松（phenylbutazone)，水楊酸酿如阿斯匹靈）、 COX-2抑制劑（如每羅析肯（meloxicam)、西羅可（celecoxib) 、羅非可（rofecoxib)、非第可（valdecoxib)及依拓必可 (etoricoxib))、低劑量胺甲蝶呤、雷芙諾（lefunomide);析雷 索（ciclesonide);經基氯崑、d-盤尼析胺（d-penicillamine)、 歐類諾芬（auranofin)或非經腸胃或口服金併用。針對發炎性 腸疾病及過敏性腸疾病，另一種慣用之藥劑包含硫莎拉井 (sulphasalazine)及5-ASAs、局部級系統性類固醇、免疫性調 節劑及免疫性抑制劑、抗生素、probiotics及anti-integrins。 本發明又另關於本發明化合物與白血球三烯生物合成抑 制劑、5-脂氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂氧酶活化蛋白質（FLAP) 拮抗劑如季硫呑（zileuton) ; ABT-761 ;芬硫呑（fenleuton); 特普淋（tepoxalin) ; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ; N-(5-取 代）-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基酚係；甲氧基四氫 吡喃如Zeneca ZD-2138 ;化合物SB-210661 ;吡啶基取代之 86524.doc -42- 200406208 2-氰基萘化合物如L-739,010 ; 2-氰基喳啉化合物如 L - 746,530 ;啕哚及喹啉化合物如MK-591，MK-886及BAY X 1005。 本發明又另關於本發明化合物與白血球三烯LTB.亞族4.， LTC.亞族，LTD.亞族4.及LTE.亞族4之受體拮抗劑一起之 結合物，其係選自由吩嘧-3-畊如L-651，392 ;瞇基化合物如 CGS-25019c;苯并草酸胺如歐塔宗斯特（ontazolast);苯碳 咪醯胺如BIIL 284/260 ;及化合物如雜非盧斯特（zafirlukast) 、布魯斯特（ablukast)、蒙魯斯特（montelukast)、盤魯斯特 (pranlukast)、凡魯斯特（verlukast)(MK-679)、RG-12525、 Ro-245913、雷魯斯特(iralukast)(CGP 45715A)及BAY X 7195 ° 本發明又另關於本發明化合物與包含等型PDE4D抑制劑 之PDE4抑制劑一起之結合。 本發明又另關於本發明化合物與抗組織胺H.亞族1.受體 拮抗劑如希替畊（cetirizine)、羅塔丁（loratadine)、第羅塔丁 (desloratadine)、非索納丁（fexofenadine)、阿鐵咪口坐（astemizole) 、阿雷斯、;丁（azelastine)及氣吩胺（chlorpheniramine) — 起之結 合物。 本發明又關於本發明化合物與長為保護之H.sub2.受體拮 抗劑一起之結合物。 本發明又另關於本發明化合物與α .亞族1.-及α .亞族2.-雄激素受體促效血管收縮劑，仿交感神經作用劑如丙基賀 希丁（propylhexedrine)、苯基衣苓（phenylephrine)、苯基丙醇 胺、擬衣匹荼（pseudoephedrine)、莕 口圭淋（naphazoline)鹽酸 86524.doc -43- 200406208 鹽、氧基每峻琳（oxymetazoline)鹽酸鹽、四氫唆淋 (tetrahydrozoline)鹽酸鹽、塞羅每峻琳（xylometazoline)鹽酸 鹽，及乙基諾批琳（ethylnorepinephrine)鹽酸鹽。 本發明又另關於本發明化合物與反副交感神經生理作用 劑如依帕脫否（ipratropium)溴化物、替脫否（tiotropium)溴化 物、厄希脫否（oxitropium)溴化物、比雷斯品（pirenzepine) •，及鐵廉斯品（telenzepine)—起之結合物。 本發明又另關於本發明化合物與/3 .亞族1-沒.亞族4-雄 激素受體促效劑一起之結合，如偏波特醇（metaproterenol) 、異波特醇（isoproterenol)、異丕琳（isoprenaline)、阿必特 醇（albuterol)、殺必特醇（salbutamol)、夫莫特醇（formoterol) 、沙每特醇（salmeterol)、特必特琳（terbutaline)、歐否納琳 (orciprenaline)、比脫特醇（bitolterol)棕櫚酸酯及否必特醇 (pirbuterol);或 methylxanthanines 包含西歐淋（theophylline) 及胺基淋（aminophylline) ; sodium cromoglycate ;或草莓驗 受體（Ml、M2及M3)拮抗劑。 本發明又另關於本發明化合物與似胰導素成長因子I型 (IGF-1)擬態一起之結合。 本發明又另關於本發明化合物與具有降低系統副作用之 吸入糖皮質激素一起之結合，如否尼松（prednisone)、否尼 索隆（prednisolone)、芙尼所雷（flunisolide)、triamcinolone acetonide，、貝克每沙松（beclomethasone)二丙酸酯、必地索 (budesonide)、芙替卡松（fluticasone)丙酸S旨及滅酸膜塔松 (mometasone furoate) 〇 86524.doc -44- 200406208 本發明又另關於本發明化合物與與基質金屬蛋白酶 (MMPs)之抑制劑一起之結合，亦即斯托黴素（stromelysins) 、可拉酶（collagenases)、及凝膠酶（gelatinases)，以及凝聚 酶（aggrecanase);尤其是凝聚酶-1 (collagenase-l)(MP-l)、 凝聚酶-2 (collagenase_2)(MMP-8)、凝聚酶 _3 (collagenase-3) (MMP-13)、斯托黴素-1 (stromelysin-l)(MMP-3)、斯托黴素 -2 (stromelysin_2)(MMP-10)及斯托黴素-3 (stromelysin-3) (MMP-11)及MMP-12。 本發明又另關於本發明化合物與化學炔活素受體功能之 調節劑一起之結合，如 CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B，CCR3 ，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10及CCR11 (針對 C-C族）；CXCR1，CXCR3, CXCR4及 CXCR5 (針對 C-X-C 族）及 CX3CR1 (針對 c-x3-c族）。 本發明又另關於本發明化合物與抗濾過性病毒劑一起之 結合，如Viracept、AZT、希克凡（aciclovir)及發希克凡 (famciclovir)、及抗敗血症化合物如Valant。 本發明又另關於本發明化合物與心血管藥劑一起之結合 ，如#5通道阻塞劑、脂質降低劑如斯特丨丁（statins)、fibrates 、β_阻塞劑、Ace抑制劑、Angiotensin-2受體拮抗劑及片狀 凝聚抑制劑。 本發明又另關於本發明化合物與CNS劑一起之結合，如 抗壓:抑劑（如色塔寧（sertraline))、抗怕金森症藥（如底配尼 (deprenyl)、L-多巴（L-dopa)、Reequip，Mirapex，MAOB抑制 劑如希里金（selegine)及雷沙劑淋（rasagiline)，comP抑制劑 86524.doc -45- 200406208 如Tasmar，A-2抑制劑，多巴胺在服用抑制劑，NMDA拮抗 劑、尼古丁促效劑，多巴胺促效劑及神經氧化氮合成媒抑 制劑），及抗阿茲海默症藥如多配吉（donepezil)、太里 (tacrine)、COX-2抑制劑，浦盤脫淋（propentofylline)或美替 夫雷（metryfonate) 〇 本發明又另關於本發明化合物與（i) tryptase抑制劑；（ii) 小片活華陰子（PAF)拮抗劑；（iii)介白素轉化酶（ICE)抑制劑 ;(iv) IMPDH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑包含VLA-4拮抗 劑；（vi)卡配辛（cathepsins) ; (vii) MAP激酶抑制劑；（viii) 葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；（ix)科寧-B (kinin-B).亞族1-及Β·亞族2-受體拮抗劑；（X)抗痛風劑，例如秋水仙鹼；（xi) 黃鳴吟氧化酶抑制劑，例如阿羅嗓呤醇（allopurinol) ; (xii) 促尿酸排泄藥劑例如替般茶（probenecid)、硫比松 (sulfinpyrazone)及本播馬龍（benzbromarone); (xiii)成長荷爾 蒙 secretagogues ; (xiv)轉化成長因子（TGF /3 ) ; (xv)血小板 衍生之成長因子（PDGF) ; (xvi)纖維組織母細胞成長因子， 例如驗性纖維組織母細胞成長因子（bFGF) ; (Xvii)有粒細胞 巨噬克隆刺激因子（GM-CSF) ; (xviii)卡沙辛（capsaicin)奶 油；（xix)選自包含NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、及 D-20 441 8之Tachykinin ΝΚ·亞族1及ΝΚ·亞族3受體拮抗劑； (XX)選自由UT-77及ZD-0892組成之群組之彈性酶抑制劑； (xxi)TNF 6轉化酶抑制劑（TACE) ; (xxii)引生之氧化氮合成 酶抑制劑（iNOS)或（xxiii)在TH2細胞上表現之化學引誘劑 受體-同型分子（CRTH2拮抗劑）。 86524.doc -46- 200406208 本發明之化合物亦可與骨質疏鬆劑併用，如羅希芬 (roloxifene)、舵羅希芬（droloxifene)、拉索芙希芬 (lasofoxifene)或膚索麻（fosomax)及免疫抑制劑如FK-506、 雷帕徽素（rapamycin)、拒絕反應抑制劑（cyclosporine)、氮 雜塞淋（azathioprine)及每脫雷色（methotrexate)。 本發明化合物亦可與現有治療劑併用以治療骨關節炎。 併用之適用藥劑包含標準非類固醇消炎劑（此後稱之為 NSAID’s) ’ 如癌希肯（piroxicam)、二羅芬（diclofenac)，丙酸 如納唁S(naproxen)、芙必唸芬（flubiprofen)、非羅噹芬 (fenoprofen)、酮普芬（ketoprofen)及依必普芬（ibuprofen)、 滅酸鹽如曱基滅酸、消炎痛、素臨大（sulindac)、阿帕松 (apazone)、外 1:峻隆（pyrazolones)如苯基比塔松（phenylbutazone) ’水楊酸酿如阿斯匹靈）、COX-2抑制劑如西羅可（celecoxib) 、非第可（valdecoxib)、羅非可（rofecoxib)及依拓必可 (etoricoxib)，止痛及内關節療法如皮質類固醇（corticosteroids) 及玻璃酶碳基酸（hyaluronic acids)如海根（hyalgan)及新惟克 (synvisc)及P2X7受體拮抗劑。 本發明之化合物亦可與治療癌症之現有治療劑併用。併 用之適用藥劑包含： ⑴抗增生/抗腫瘤藥物及其結合物，如藥物腫瘤學中所用， 如垸化劑（例如順式-沛丨丁（platin)、碳沛丨丁（carboplatin)、環 磷酸胺、氮介子（nitrogen mustard)、美非連（melphalan)、氯 必希（chlorambucil)、必硫芬（busulphan)及硝篇糖酶 (nitrosoureas));抗新陳代謝劑（例如，抗葉酸鹽如氟喊淀如 86524.doc -47- 200406208 5-nuorouracil及特加夫（tegafur)、雷替塔（raltitrexed)、美特 塞（methotrexate)、希特新阿畢諾（cytosine arabinoside)、經 基尿素、傑希賓（gemcitabine)及帕里塔希（paclitaxel) (Taxol® ;抗腫瘤抗生素（例如，安沙環素（anthracyclines)如阿第黴素 (adriamycin)、貝雷黴素（bleomycin)、多魯必辛（doxorubicin) 、多拿黴素（daunomycin)、依普必辛（epirubicin)、依朵必辛 (idarubicin)、米托黴素-C (mitomycin-C)、打替羅黴素 (dactinomycin)及米塔黴素（mithramycin));抗有絲分裂劑（例 如夾竹桃生物驗如惟里斯ί丁（vincristine)、惟貝斯汀 (vinblastine)、惟第辛（vindesine)及為羅併（vinorelbine)，及 帖索得（taxoids)如塔色醇（taxol)及塔色特（taxotere));與托 普異構物酶（topoisomerase)抑制劑（例如否托羅拓辛 (epipodophyllotoxins)如依託普塞（etoposide)及天普塞 (teniposide)、阿沙林（amsacrine)、托普特肯（topotecan)及肯 特辛（camptothecin)); (ii)抑制細胞劑如抑制細胞抗雌激素（例如，天謨希芬 (tamoxifen)、托秘芬（toremifene)、雷羅希芬（raloxifene)、妮 羅希芬（droloxifene)及依多芬（iodoxyfene))，雌激素受體下 降調節劑（例如芙凡坦（fulvestrant))，抗雄激素（例如雙卡龜 胺（bicalutamide)、芙醯胺（flutamide)、尼魯醯胺（nilutamide) 及希普特酮乙酸鹽（cyproterone acetate))，LHRH拮抗劑或 lhrh促效劑（例如構色林（goserelin)、盧普色林（leuprorelin) 及必色林（buserelin))，黃體激素（例如，美加醇（megestrol) 乙酸鹽），芳香酶抑制劑（例如，安納託嗤（anastrozole)、雷 86524.doc -48- 200406208 託口坐（letrozole)、芙雷口坐（voraz〇ie)及色美坦（exernestane))及 5m-還原酶之抑制劑如納斯態（finasteride)); (iii) 抑制癌症細胞入侵之藥劑（例如金蛋白酉. (metalloproteinase)抑制劑如嗎美斯特（marimastat)及尿激酶 雷米堅（urokinase plasminogen)活化劑受體功能之抑制劑）； (iv) 成長因子功能之抑制劑，例如該抑制劑包含成長因子抗 體’成長因子受體抗體（例如抗- erbb2抗體反吐美（trastuzumab) [Herceptin™]及抗-erbb 1抗體希吐美（cetuximab)[C225])，法 内希（farnesyl)轉化酶抑制劑、酪胺酸基酶抑制劑及絲胺酸/ 羥丁胺酸基酶抑制劑，例如表皮成長因子族之抑制劑（例如 EGFR族酪胺酸基酶抑制劑，如N-(3-氯-4-浮苯基）-7-甲氧基 -6-(3-嗎啉基丙氧基）喳唑啉-4-胺（基芙尼（gefitinib)、 AZD1839)、N-(3-乙块基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉-4-胺（渦羅尼（erlotinib)，OSI-774)及6·醯基醯胺基-N-(3-氯-4_氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）喳唑啉-4-胺（Cl 1033))， 例如血小板衍生之成長因子族之抑制劑，及例如肝臟細胞 素成長因子族之抑制劑； (v) 抗血管生成劑如抑制血管内皮生成成長因子作用者（例 如，抗血管内皮生成細胞成長因子抗體貝凡心美 (bevacizumab) [AvastinTM]，國際專利申請案 WO 97/22596， WO 97/30035，WO 97/32856及WO 98/133 54中揭示之化合物) ，及由其他機構形成之化合物（例如里諾奈（linomide)、依特 林（integrin) αν冷3功能之抑制劑及安吉特汀（angiostatin)); (vi) 對血管有害之藥劑如Combretastatin A4及國際專利申請 86524.doc -49- 200406208 案 WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224 ，WO 02/04434及WO 02/08213中揭示之化合物； (vii) 抗知覺療法例如針對上述之標的者，如ISIS 2503、抗 •ras抗知覺； (viii) 基因療法，包含例如取代異常基因之方法，如異常P53 或異常BRCA1或BRCA2，GDEPT (基因應用之酵素前藥療法) 療法，如使用包喊淀（cytosine)去胺酶、胸線p密淀核甘激酶 或細菌硝基環原酶酵素及增加病患對化學療法或放射性療 法之忍受度之方法，如多重藥物抗性基因療法；及 (ix) 免疫療法，包含例如增加病患腫瘤細胞免疫性之非活體 内或活體内療法’如以細胞素如介白素2、介白素4或有核 細胞-巨噬細胞無性生殖刺激因子感染，降低T-細胞缺乏應 變性之方法，使用感染免疫細胞之方法如細胞素感染樹狀 細胞，使用細胞素感染腫瘤細胞株之方法，及使用抗個體 基因抗體之方法。 醫藥數據 配位子結合分析 [125I]IL-8 (人類’基因重組）係購自Amersham，U.K·，其比 活性為2000 Ci/毫吴耳。所有其他化學品均為分析級。南水 準之hi*CXCR2係表現於ΗΕΚ 293細胞（人類胚胎腎臟293細 胞 ECACC No· 85120602)中（Lee 等人（1992) J· Biol. Chem. 267 pp 16283-16291)。hrCXCR2 cDNA係經放大，且由人類 嗜中性mRNA克隆。將DNA克隆於PCRScript (Stratagene)中 ，且使用DNA相同的克隆。編碼排序係經次克隆於eukaryotic 86524.doc -50- 200406208 表現向量RcCMV (Invitrogen)中。質體DNA係使用Quiagen Megaprep2500製備，且使用 Lipofectamine試劑（Gibco BRL) 轉換於HEK 293細胞中。最高表現克隆之細胞係在含0.2% (w/v)伸乙基二胺四乙酸（EDTA)之磷酸鹽緩衝之鹽水中收 取且離心（200克，5分鐘）。細胞球再懸浮於冰冷卻之均質化 緩衝亦[10 mM HEPES (pH 7.4)、1 mM dithiothreitol、1 mM EDTA及蛋白酶抑制劑版（1 mM苯基曱基續醯氟，2微克/毫 升大豆胰蛋白抑制劑，3 mM苄腱，0.5微克/毫升之盧配汀 (leupeptin)及100微克/毫升之催西桿菌素）]，且使細胞膨潤 10分鐘。細胞製劑係使用手持式玻璃研磨钵/PTFE搗碎均質 機分裂，且藉由離心收取細胞膜（45分鐘，100000克，4°C) 。薄膜製劑係在-70°C下儲存在以Tyrode’s鹽溶液（137 mM NaCl，2·7 mM KC1，0.4 mM NaH2P〇4)，0.1〇/〇 (w/v)明膠及 10% (v/v)甘油補充之均質化緩衝液中。 所有分析均在96洞多重滤網0.45微米之過滤版（Mil lip ore， U.K.)中進行。各分析均含在分析緩衝液[以l〇 mM HEPES (pH 7·4)，1·8 mM CaCl2，1 mM MgCl2，〇.125毫克/毫升催 西桿菌素及0.1%(\¥/¥)明膠補充之丁}^0(16’8鹽溶液]中之〜5〇 pM [125I]IL-8及薄膜（相當於〜200,000細胞）。另外，實例之 式（I)化合物預溶於DMS0中，且添加使最終濃度為i%(v/v) DMSO。分析藉由添加薄膜起始，且在室溫下1 ·5小時後， 使用Millipore Multiscreen真空歧管過滤收取薄膜，且以分 析緩衝液（沒有崔西桿菌素）洗滌二次。自多重過濾版組件移 除背版，室溫下烘乾過濾器，撞擊出接著於Cobra-計數器上 86524.doc -51 - 200406208 計數。 實例1-138之式⑴化合物經發現其PIC5〇值大於（〉)5·0。例 如，實例3、4及116中發現其pIC50值分別為7.10、7· 10及6.80。 細胞内鈣移行之 人類嗜中性係在儲存緩衝液[以5 · 7 mM葡萄糖及10 mM HEPES (pH 7·4)補充之 Tyr〇de’s 鹽溶液（137 mM NaCl ’ 2.7 mM KC1，0.4 mM NaH2P〇4)]中’由經EDTA處理之末梢血液
製備，如先前所述（Baly 等人（1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72) ° 化學趨活素GR〇5 (人類’重組基因）係購自R&D Systems (Abingdon，U.K.)。所有其他化學品均為分析級。細胞内游 離#5之改變係藉由以對鈣敏感之螢光染料，Huo-3嗜中性負 荷螢光性的測量’如先前所述（Merritt等人（1990)6丨〇〇116111· J· 269, pp5 13-519)。細胞在含5 μΜ fluo-3 AM酯之負荷緩衝 液（具有0.1% (w/v)明膠之儲存緩衝液），於37°C下負荷1小時 ，以負荷之緩衝液洗滌再懸浮於以5.7 mM葡萄糖、0.1 %(w/v) 0 胎牛血清蛋白（BSA)、1.8 mM CaCl2及1 mM MgCl2補充之 _
Tyrode ’s鹽溶液中。將細胞移液於黑色壁、透明底之96洞微型 版（Costar, Boston，U.S.A·)中且離心（200克，5分鐘，室溫）。 將實例之式⑴化合物預溶於DMSO中，且添加至最終濃 度為0.1%(v/v)DMSO。添加Ayp濃度之GROS開始分析，且 使用FLIPR (螢光計呈像版讀取機（Fluorometric Imaging Plate Reader)，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A·)監控 fluo-3 螢光（（δΕχ，=490 nm及 δΕχ=520 nm)之轉移增加。 86524.doc -52- 200406208 測試實例之式（I)化合物，且發現為人類嗜中性細胞中 CXCR2受體之拮抗劑。 【實施方式】 本發明將以下列非限制用實例說明，除非另有說明： ⑴核磁共振（NMR)光譜係在Varian Unity Inova 300或 400 MHz光譜儀上測量。1H NMR數據係針對主要診 斷質子，以5值之形式提供，為相對於作為内部標 準之四甲基矽烷（TMS)之百萬份（ppm)。 (ii) 質譜光譜儀（MS)係在 Finnigan Mat SSQ7000 或 Micromass Platform光譜儀上測量。 (iii) 實例及方法之標題及次標題化合物係使用加拿大 Chemical Development Inc 之 ACD/命名程式（第 4.55 版）命名。 (iv) —般之相管柱層析及一般之相HPLC係使用矽膠管柱 進行。逆相高壓液態層析（HPLC)化係使具有Waters 600泵浦控制器、Waters 2487偵測器及Gilson FC024 館份收集器之 Waters Micromass LCZ，或 Waters Delta Prep 4000 或 Gilson Auto Purification System，使用 Sy mMetry，NovaPak或Ex-Terra逆相石夕膠管柱進行。 (v) 使用以下簡寫：
AcOH 乙酸 CHC13 氯仿 DCM 二氣甲烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 86524.doc -53 - 200406208
Et20 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
MgS04 硫酸鎂 NMP 1-甲基吡咯啶-2-酮 THF 四氫吱喃 H20 水 實例丄 Ν"·(2-[(2,3_二氟_基）硫基]-6-{[(l 11)-2-¾•基-卜甲基乙基]月安 基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯基
將甲續驢氯（0 · 16毫升）添加於含步驟iv)之次標題產物 (0.40克）及N，N-二異丙基乙胺（〇·5毫升）之DCM (15毫升）溶 液中，且攪拌1小時。反應溶液以H20 (2X20毫升）萃取，且 合併有機物，經脫水（MgS04)且濃縮，獲得棕色油狀物。殘 留物以THF (10毫升）稀釋，且在室溫下以含1M四丁基銨氟 化物之THF (2毫升）處理30分鐘。真空移除揮發物，且將殘 留物分配在EtOAc (30毫升）及飽和氯化铵溶液（3〇毫升）中 。水層進一步以EtOAc (2X 20毫升）萃取。合併有機物，經 脫水（MgSCU)且濃縮，獲得白色固體。該物質以矽膠層析接 著逆相HPLC (乙腈/〇·〇2Μ氫氧化銨（90%至5%水相））進一步 純化，獲得白色固體標題產物。產量：25毫克。 86524.doc -54- 200406208 MS APCI(+Ve) 405 [M+H] + lH NMR Wo) 7.4W.12 (3H，m)，5·79 (1H, s)，4 7〇 (m， br.s)，4.38 (2H, s)，3.41-3.25 (2H，m)，3.22 (3H，s)，1〇5 d)。 ， 該化合物之中間物如下列般製備： i) 6胺基2-[(2,3_一氟卞基）硫基]口密咬_4(3H)-酉同 將含氫氧化鉀（4.61克）之Η" (25毫升）水溶液添加於含‘ 胺基-6-羥基_2_氫硫基嘧啶單水合物（11·26克）之dmf (5〇毫 升）懸净欣中。持續攪拌30分鐘，期間獲得溶液，接著低加 含2,3-二氟苄基溴化物（1446克）之THF(1〇毫升）溶液。攪拌 20小時後，以出〇 (500毫升）稀釋漿料，且攪拌3〇分鐘接著 過濾。濾液以112〇(4\1〇〇毫升）及異己烷（4\1〇〇毫升）洗滌 ’接著真空乾燥24小時’獲得白色固態次標題化合物。產 量：14.1克。 MS APCI(+ve) 309 [M+CH3COCT]十 ii) 6-氯-2_[(2,3-二氣爷基）硫基]η密咬_4_胺 將Ν，Ν-二甲基苯胺（5毫升）添加於含步驟υ之次標題產物 之氧基氣化磷（50毫升）溶液中，且在回流下加熱2小時。使 反應冷卻接著倒入熱HW (500毫升）中，且使混合物攪拌2 小時。該混合物以DCM (3 X 250毫升）萃取，且合併有機層 ，經脫水（MgS04)且真空濃縮，獲得綠色發泡狀次標題化合 物。該粗產物直接用於步騾iii)中。產量：丨2.3克。 MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO'] + iii) (2R)-2-({6-安基- 2_[(2,3-二氟爷基）硫基]口密淀-4-基}胺基） 86524.doc -55- 200406208 丙-1«·醇 將N，N-二異丙基乙胺（1·92毫升）添加於含R_丙胺酸醇（2.0 笔升）及步騾11)之次標題化合物（19克）之NMP (1〇毫升）溶 液中，且在loot:下攪拌五天，接著倒入h2〇（200毫升）中且 過濾沉澱物。該固體於真空中乾燥，獲得黃色固態次標題 化合物。產量：1.80克。 MS: APCI(+ve) 327 [M+H] + iv) N-((lR)-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜丨_甲基乙基) -2-[(2,3-二氟爷基）-硫基]P密淀_4,6_二胺 將咪峡（1.2克）添加於含第三丁基二甲基矽烷基氯化物 (2·83克）及步驟iii)之次標題產物（丨·8克）之dmf (10毫升）溶 液中。反應攪拌20小時，接著分配在EtOAc (100毫升）及Η20 (200毫升）中。水溶液另以EtO Ac (2 X 100毫升）萃取，合併有 機層’以HW (100毫升）、食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，經脫水 (MgSCU)且真空濃縮，獲得粗固體。該物質以管柱層析（5〇% EhO/異己烷）純化，獲得黃色油狀次標題化合物。產量·· 18〇 克。 MS: APCI(+ve) 441 [M+H] + 實例2 N-(2-[(2,3-二氟芊基）硫基]-6-{[(lR)-2-#呈基-1-甲基乙基]胺 基}嘧啶-4_基）甲基-1H-咪唑-4-磺醯基
hnA-0H
86524.doc -56- 200406208 在罜溫下將丨_甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯添加於含實例1步 驟iv)之產物（〇4〇克）及4_二甲基胺基吡啶（〇12克）之吡啶 (10笔升）溶液中且揽拌2〇小時。將反應混合物分配在dcm (50¾升）及硫酸銅（〗〗）溶液（6〇毫升）中。水溶液再以dcm萃 取，合併有機層，經脫水（MgSOO且真空濃縮。所得油狀物 以THF (1〇耄升）稀釋，且在室溫下以氟化四丁基铵中 1M ’ 2¾升）處理3〇分鐘。真空移除揮發物，且將殘留物分 配在EtOAc(20毫升）及飽和氯化胺溶液（2〇毫升）中。水溶液 以EtOAc (2X20毫升）進一步萃取，合併有機層，經脫水 (MgSO4)且濃縮’獲得粗白色固體。該物質以逆相Η?:。（乙 腈/0.02M氫氧化銨（90%至5%水溶液相））進一步純化，獲得 白色固怨標題化合物。產量：60毫克。 MS APCI(+ve) 471 [M+H] + 咕 NMR δ_δο) 7.83 (m，1H)，7·75 (s，1H)，7·33 (m，3H)，7·11 (m，2H)，5.92 (s，1H)，4·69 (s，1H)，4·32 (s，2H)，3·96 (s，1H)， 3.66 (s，3H)，3.40-3.20 (m5 2H)，1.03 (d，3H) 實例1 N-(2-(苄基硫基）·6_{[(1Κ)_2_羥基甲基乙基]胺基$嘧啶 -4-基）-甲烷磺醯基
86524.doc >57- 200406208 iii)之次標題產物（018克）之THF (10毫升）溶液2小時。真空 移除揮發物，且將殘留物分配在EtOAc (20毫升）及飽和氯化 銨溶液（20毫升）中。水向以EtOAc (2X20毫升）進一步萃取， 合併有機相，經脫水（MgS04)且濃縮，獲得粗白色固體。該物 質以逆相HPLC (乙腈/0.02M氳氧化銨（90%至5%水溶液相） 進步純化’獲得白色固態標題化合物。產量：2 5毫克。 MS APCI(+ve) 369 [M+H] + lR NMR 6(dms〇) 7.41 (d, 2H)? 7.30 (t? 2H)? 7.23 (t? 2H)? 5.78 (s，1H)，4.71 (t，1H)，4.32 (s，2H)，3.40 (dt，1H)，3·29 (m，1H)， 3·18 (s，3H)，1.07 (d，3H)。 該化合物之中間物係如下列般製備·· 1) (2R)-2-{[6-胺基-2-(苄基硫基）嘧啶_4_基]胺基}丙_卜醇 將N，N-二異丙基乙胺（6·〇毫升）添加於含心丙胺酸醇（12〇 毫升）及2-(芊基硫基）-6-氯嘧碇-4-胺（1.9克）（Nugent，R.A·等 人，PCT Int. Appl· 1996· 252pp· W09635678-A1)之NMP (6 笔升）溶液中，且在100°C下攪拌三天，接著倒入η2〇 (2〇〇毫 升）中，且過濾沉澱物。固體於真空中乾燥，獲得淡砂狀黃 色固態次標題化合物。產量：4· 1克。 MS: APCI(+ve) 291 [M+H] + ii) 2-(爷基硫基）_N_((lR)-2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}-1-甲基乙基）喃淀-4,6-二胺 將咪唑（0·29克）添加於含第三丁基二甲基矽烷基氯化物 (0.34克）及步驟i)之次標題產物（〇·6克）之dmf (1〇毫升）溶液 中。反應攪拌24小時，接著添加另依等量之第三丁基二甲 86524.doc -58- 200406208 基矽烷基氣及咪唑。攪拌24小時後，將反應混合物分配在 EtOAc (100毫升）及H20 (200毫升）中。水溶液另以EtOAc (3 X 100毫升）萃取，合併有機層，以H20 (100毫升）、食鹽水（100 毫升）洗滌，經脫水（MgS04)且濃縮成粗固體。該物質以管 柱層析（1:1 Et2〇/異己烷）純化，獲得黃色油狀次標題化合物 。產量：0.50克。 MS: APCI(+ve) 405 [M+H] + iii) Ν·{2_(苄基硫基）-6_[(lR)_2-{[第三丁基（二甲基）石夕烷基] 氧基}-1-甲基乙基]胺基密淀_4-基}甲燒績酿胺 在0 C下’將甲fe績醒氯（8 5微升）添加於含步驟Π)次標題 產物（0.20克）及Ν，Ν·二異丙基乙基胺（〇·26毫升）之DCM (10 毫升）溶液中。移開冰浴且維持攪拌2小時。反應溶液以η2〇 (2X20毫升）萃取，有機層經脫水（MgS04)且濃縮，獲得棕色 油狀物。殘留物在室溫下以曱醇（10毫升）稀釋，且以碳酸_ (0.15克）處理2小時。真空移除揮發物且將殘留物分配在
EtOAc (20毫升）及h20 (20毫升）中。水溶液以EtOAc (2X20 毫升）進一步萃取，合併有機層，經脫水（Mgs〇4)且濃縮， 獲得粗白色固態次標題產物。該物質直接用於下一步驟中 。產量：0.23克。 MS APCI(+ve) 483 [M+H] + 實例4 N-(2-(芊基硫基）-6_{[(1R)_2_羥基_1β甲基乙基]胺基）嘧啶 -4-基）豕續酸胺 86524.doc -59- 200406208
〇H
將苯基磺醯氣（0·20克）添加於含實例3步騾ii)之次標題產 物（0.40克）及4-二甲基胺基吡啶（0.17克）之吡啶（1〇毫升）溶 液中，且在室溫下攪拌24小時。反應以1 〇%碳酸钾溶液^ 〇 毫升）終止反應且水相以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將粗物質 溶於THF (10毫升）中，且在室溫下以氟化四丁基胺（THF中 1M，5毫升）處理15分鐘。反應以1M鹽酸（1〇毫升）終止反應 ，且以EtOAc (2X20毫升）萃取水溶液。再合併有機層，以 食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水（MgS04)且濃縮，獲得粗膠狀 物，以管柱層析（2%甲醇/DCM)純化，獲得膠體。該物質以 乙醇（25毫升）及H20 (5毫升）處理，且減壓移除揮發物，獲 得白色固態標題化合物。產量：0.39%。 MS APCI(+ve) 431 [M+H] + !H NMR 6(Dms〇) 7.87 (d, 2H), 7.60 (m, 3H)? 7.35 (d5 2H)? 7.28 (t，2H)，7.22 (m，1H)，5.89 (s，1H)，4·70 (s，1H)，4.21 (s，2H)， 4·01 (s，1H)，3.40-3.21 (m，2H)，1·〇4 (d，3H)。 實例5 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l -甲基丙基]胺基}嘧啶-4-基） -3，5-二甲基異$峻-4-續g蠢胺 86524.doc -60- 200406208
HN人v〇H
將3,5-—甲基異4唑橫醯氯（〇 6〇克）添加於含實例$步 騾ii)之次標題產物（50毫克）之吡啶（〇·5毫升）及队沁二甲基 胺基-ρ比淀（16耄克）之溶液中。反應混合物攪拌隔夜。該反 應中添加過量之鹽酸水溶液（1M)且攪拌丨小時。蒸發溶劑且 殘留物以EtOAc (100毫升）稀釋。以Η" (2><2〇毫升）及食鹽 水（10毫升）洗滌。有機層經脫水（MgS〇4)且濃縮，獲得白色 固體。該物質以逆相HPLC (梯度90%至5% 〇·〇2Μ氫氧化銨/ 乙腊）純化’獲得固態標題產物。產量：24毫克。 MS APCI(+ve) 450 [M+H] + 4 NMR δ(Ε)Μδ0) 7.26-7.30 (5H，m)，5.73 (1H，s)，5.30 (1H bs)，4.30 (2H，s)，4·0 (1H，br.s)，3·66 (1H，m)，3·54-3·59 (ih， m)，2·65 (3H，s)，2·39 (3H，s)，1.21 (3H，d)。 實例6 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)小甲基丙基]胺基}嘧啶冰基）小 苯基甲完磺醯胺
將苯基甲燒磺醯氯（0.28克）添加於含實例3步驟丨丨）之次標 86524.doc -61 - 200406208 題產物（0.1克）之吡啶（1毫升）及N，N-二甲基胺基吡啶（30毫 克）之溶液中。反應混合物攪拌6小時。反應混合物中添加 四丁基胺氟化物（7毫升，THF中1M)，且攪拌16小時。蒸發 溶劑，殘留物以EtOAc (100毫升）及鹽酸（1M)稀釋。以H20 (2 X 20毫升）及食鹽水（10毫升）洗務。有機層經脫水（MgS04) 且濃縮，獲得固體。該物質以逆相HPLC (90%至5% 0.02M 氫氧化銨/乙腈）純化，獲得固態標題產物。產量：30毫克。 MS APCI(+ve) 445 [M+H] + H NMR 5(dms〇) 7.24-7.40 (10H9 m), 5.76 (1H, s)? 5.02 (1H5 bs)，4·43 (2H，s)，4·31 (2H，s)5 4·20 (1H，br.s)，3·65_3·70 (1H， m)，3.51-3.56 (1H，m)，1·21 (3H，d)。 實例7 N_(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l -甲基丙基]胺基}嘧啶-4_基）_2_ 氯苯磺醯胺
依據實例6之程序，使用2-氯苯磺醯氯（0·3ι克）、實例3步 騾η)之次標題產物（〇·1克）、Ν，Ν-二甲基胺基吡啶（3〇毫克） 及氟化四丁基銨（4毫升，THF中1Μ)製備標題化合物，獲得 白色固態標題化合物。產量：3 0毫克。 MS APCI(+ve) 465 [M+H] + !H NMR 5(CDC13) 8.14 (1H, d), 7.48 (2H, bs), 7.22-7.35 (6H, 86524.doc -62- 200406208 m)，5·84 (1H，s)，5·03 (1H，bs), 4.25 (2H，s)，3·98 (1H，bs)， 3·54-3·66 (1H，m)，3.49-3.54 (1H，m)，1·21 (3H，d)。 實迴』 N_(2_(芊基硫基）-6-{[(lR)-l -甲基丙基]胺基}嘧啶基）-4- 氰基苯磺醯胺
NC
依據實例6之程序，使用4-氰基苯磺醯氯（〇.3〇克）、實例3 步驟ii)之次標題產物（(^克）、N，N-二甲基胺基吡啶（30毫克） 及氟化四丁基銨（4毫升，THF中1M)製備標題化合物，獲得 白色固態標題化合物。產量：45毫克。 MS APCI(+ve) 456 [M+H] + 4 NMR S(CDC13) 8·05 (2H，d)，7·74 (2H，d)，7·19-7·34 (5H，m)， 5.85 (1H, s), 5.44 (1H, d), 4.13 (2H, s), 4.〇〇 (1H, bs), φ 3.68-3.73 (1H，m)，3.54-3.59 (1H，m0, 1·21 (3H，d)。 實例9 N-(2-(芊基硫基甲基丙基]胺基}嘧啶_4_基）_4· 氯苯磺醯胺
86524.doc -63- 200406208 依據實例6之程序，使用4-氯苯磺醯氯（0.31克）、實例3步 驟ii)之次標題產物（〇·1克）、N，N-二甲基胺基吡啶（30毫克） 及氟化四丁基銨（4毫升，THF中1M)製備標題化合物，獲得 白色固態標題化合物。產量：18毫克。 MS APCI(+ve) 465 [M+H] + 'H NMR 5(DMS0) 7.80 (2H5 d)? 7.40 (2H5 d)5 7.20-7.40 (5H? m), 5.90(lH，s)，5.15(lH，bs)，4.20(2H，s)，4.00(lH，bs)，3.60-3.80 (1H，m)，3.42-3.60 (1H，m)，1·21 (3H，d)。 實例10 N_(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l-甲基丙基]胺基}嘧啶-4_基）-2_ 散基未績酸胺
將2-戴基苯績酸氯（〇·3〇克）添加於含實例3步驟ii)之次標 題產物（0.1克）之吡啶（1毫升）及N，N-二甲基胺基吡啶（30毫 克）之溶液中。反應混合物攪拌4小時。反應混合物中添加 四丁基胺氟化物（4毫升，THF中1M)，且攪拌16小時。該反 應中添加鹽酸水溶液（1M，30毫升）。蒸發溶劑，殘留物以 EtOAc (100毫升）稀釋。以h20 (3 X 20毫升）及食鹽水(1〇毫升) 洗滌。有機層經脫水（MgS04)且濃縮，獲得固體。殘留物以 管柱層析（EtOAc/異己烷7 : 3)純化，接著以管柱層析（EtOAc) 純化，獲得標題化合物。產量：30毫克。 86524.doc -64- 200406208 MS APCI(+Ve) 456 [M+H] + lH S(DMS〇) 8.20 (1H, d)，7 58_7 62 (1H, m)，7 62_7 78 (1H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 7.19-7.35 (5H, m), 5.8〇 (1H, s), 5-48 (1H, bs), 4.25 (2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.2l (3H, d) 〇5 實例11 ， N-(2-(卞基硫基甲基丙基]胺基}嘧啶_4_基）_% 氰基苯績酿胺 hn^^x^oh
π 將3-氰基苯磺醯氯（0·3〇克）添加於含實例3步騾u)之次標 題產物（0.1克）之吡啶（1毫升）及N，N_:甲基胺基吡啶（3〇毫 克）之溶液中。反應混合物攪拌4小時。反應混合物中添加 四丁基銨氟化物（4毫升，THF中1M)，且攪拌16小時。該反 應中添加鹽酸水溶液（1M，30毫升）。蒸發溶劑，殘留物以 EtOAc (100毫升）稀釋。以H20 (3 X 20毫升）及食鹽水（1〇毫升) 洗條。有機層經脫水（MgS〇4)且濃縮，獲得固體。該物質以 管柱層析（EtOAc/異己烷7 ·· 3至1 : 1)純化，獲得白色固態標 題化合物。產量：45毫克。 MS APCI(+ve) 456 [M+H] + lH NMR 5(CDci3) 8.20 (1H? s), 8.15 (1H? d)? 7.80 (1H5 d)? 7.60 (1H，t)，7.20-7.40 (6H，m)，5.90 (1H，s)5 5·5〇 (1H，d)，4 32 (2H，s)，3.50-3.80 (2H，m)，1.21 (3H，d)。 86524.doc -65- 200406208 實例12 N-(2-(苄基硫基）-6-u(lR)-l-甲基丙基]胺基}嘧啶_4-基）-3_ 氯苯磺醯胺 hn"^\^oh
將3 -氯苯續酸氯（〇·30克）添加於含實例3步驟丨丨）之次標題 產物（0.1克）之吡啶（1毫升）及N，N_二甲基胺基吡啶（3()毫克） 之溶液中。反應混合物攪拌4小時。反應混合物中添加四丁 基銨氟化物（4毫升，THF中1M)，且攪拌丨6小時。該反應中 添加鹽敗水溶液（1Μ ’ 3 0毫升）。蒸發溶劑，殘留物以Et〇 Ac (100毫升）稀釋。以H2〇 (3X20毫升）及食鹽水（1〇毫升）洗滌 。有機層經脫水（MgSCU)且濃縮，獲得固體。該物質以逆相 HPLC (90%至5% 0.02M氫氧化铵/乙腈）純化，獲得固態標題 化合物。產量：30毫克。 MS APCI(+ve) 465 [M+H] + 2Η NMR 5(Cdci3) 7.93 (1H? m)? 7.80 (1H5 d)5 7.55 (1H? m)5 7.45 (1H，t)，7·20-7·40 (5H，m)，5.90 (1H，s)，5.20 (1H，bd)，4·32 (2H，s)，4.00 (1H，bs)，3.60-3.70 (1H，m)，3.45-3.60 (ih，m)， 1·21 (3H，d) 〇 實例13 N-(5-{[(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l-甲基丙基]胺基}嘧淀_‘基） 胺基]磺醯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺 86524.doc -66- 200406208
將2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-磺醯氯（0.19克）添加於含實
例3步騾ii)之次標題產物（0.2克）之吡啶（4毫升）及N，N-二甲 基胺基ρ比淀（60毫克）之溶液中。反應混合物攪:拌4天。於該 反應中添加更多磺醯氯（0.75克），且攪拌2天。該反應中添 加鹽酸水溶液（1M，20毫升）及THF (20毫升）。攪拌18小時 接著蒸發溶劑，殘留物以EtOAc (100毫升）稀釋。以H20 (3 X20毫升）及食鹽水（1〇毫升）洗滌。有機層經脫水（Mgs〇4) 且濃縮，獲得固體。該物質以逆相HPLC (90%至5% 0.02M氫 氧化銨/乙腈）純化，獲得固態標題化合物。產量·· 20毫克。 MS APCI(+ve) 509 [M+H] + ]H NMR 5(DMS〇) 7.20-7.37 (5H3 m)? 5.75 (1H? bs)? 4.69 (1H? φ bs)，4·27 (2H，bs)，3·31-3·39 (2H，m)，2·50 (3H，s)，2·12 (3H， _ s)，1·21 (3H，d)。 實例14 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l-甲基丙基]胺基丨嘧啶基）_2- (甲基續酿基）苯績驢胺
hn^-0H
86524.doc -67- 200406208 將2-(甲基磺醯基）苯磺醯氯（〇·丨9克）添加於含實例3步驟 η)之次標題產物（〇·2克）之吡啶（4毫升）及n，N-二甲基胺基吡 呢（59毫克）之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌4天。移除 落劑’添加THF (2毫升）及氫氧化鋼（10%，3毫升），且維持 攪拌2小時。真空移除揮發物，且以Et〇AC (2 X 20毫升）萃取 水性殘留物且蒸發。該殘留物中添加鹽酸水溶液（1M，30 毫升）及THF (10毫升）。在室溫下攪拌1小時。混合物以Et〇Ac (2X30毫升）萃取。以H20 (2X20毫升）及食鹽水（20毫升）洗 滌。有機層經脫水（MgS04)且濃縮，獲得固體。該物質以逆 相HPLC (90%至5% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得固態標 題化合物。產量：30毫克。 MS APCI(+ve) 510 [M+H] + NMR 5(cdci3) 8.31-8.34 (1H5 dd)3 8.23-8.26 (1H? dd), 7.30-7.40 (2H，d)，7·18-7·30 (3H，m)，6.18 (1H，s)，4·90 (1H， d)，4.20 (2H，s)，4.00 (1H，bs)，3.61-3.65 (1H，m)，3·45-3·60 (1H，m)，3·45 (3H，s)，1.21 (3H，s) 〇 實例15 N-(2_(苄基硫基）-6-{[(lR)_l -甲基丙基]胺基密淀_4_基）_4_ (甲基磺醯基）苯磺醯胺
86524.doc -68- 200406208 依據實例14之程序，使用4-甲基磺醯基苯磺醯氯（0.19克） 、實例3步驟H)之次標題產物（〇·2克）及N，N_:甲基胺基吡啶 (6〇毫克）製備標題化合物，獲得白色固態標題化合物。產量 :60毫克。 MS APCI(+ve) 510 [M+H] + !H NMR 6(Cdci3) 8.09-8.12 (1H? d)? 7.97-8.00 (2H? d)9 7.20-7.30 (5H，m)，5.90 (1H，s)，5.65 (1H，bs)，4·28 (2H，s)，4.00 (1H，bs)，3·69-3·71 (1H，m)，3.49-3.60 (1H，m)，3.05 (3H，s)， 1·17-1·19 (3H，d)。 實例16 Ν-(2·(苄基硫基）-6-{[(1幻-1_甲基丙基]胺基}嘧啶-4_基）丙 fe -1 -續酿胺
在50°C下，將含丙烷_1_磺醯氯（0.14克）之DCM (1毫升）添 加於含實例3步騾ii)次標題化合物（0.2克）之DCM (3毫升）及 N，N-二異丙基乙胺（0.14克）溶液中。反應混合物在室溫下授 拌24小時。反應混合物中添加更多n，N-二異丙基乙胺（0.14 克），且使反應混合物於室溫下再攪拌24小時。減壓移除 DCM，且使殘留物溶於THF (2毫升）中。該混合物中添加氫 氧化鈉（10%，2毫升）且攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc (50 毫升）稀釋。使有機層與水層分離且蒸發至乾。殘留物中添 86524.doc -69- 200406208 加鹽酸水溶液（1M，30毫升）及THF (10毫升）。在室溫下攪 拌3小時。混合物以EtOAc (2X50毫升）萃取。有機層以食鹽 水（30毫升）洗滌。合併之有機層經脫水（MgS04)且濃縮。該 物質以逆相HPLC (90%至5% 〇·〇2Μ氫氧化銨/乙腈）純化，獲 得白色固態標題化合物。產量·· 30毫克。 MS APCI(+ve) 397 [M+H] + NMR 5(Cdci3) 7.21-7.41 (5H, m)? 5.94 (1H5 s)? 5.05 (1H? d)? 4.30 (2H，s)，4.10 (1H，bs)，3.68-3.73 (1H，m)，3.53-3.60 (1H， m)5 3.16-3.21 (2H，t)，1.77-1.90 (2H，m)，1·21 (3H，d)，1.00 (3H，t) 〇 實例17 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l-甲基丙基]胺基}嘧啶-4-基）-5-氯-1，3-二甲基-1H_外t*峻-4-績驗胺
將3-氯-1，5_二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯（0.34克）添加於含 實例3步騾ii)之次標題產物（〇」克）之吡啶（丨毫升）及队1二 甲基胺基外1：淀（30毫克）之溶液中。反應混合物於室溫下揽拌 隔夜。該反應中添加氟化四丁基胺（4毫升，中1Μ)且攪 拌3小時。混合物中添加鹽酸水溶液（3〇毫升，1Μ)，且以 EtOAc (2 X 30毫升）接著以食鹽水（20毫升）萃取。合併之有機 層經脫水（MgSCU)且濃縮。該物質以管柱層析（Et〇Ac/異己 86524.doc -70- 200406208 烷（1 : 1)至EtOAc)純化，獲得白色固態標題化合物。產量·· 30毫克。 MS APCI(+ve) 484 [M+H] + 4 NMR 3(CDC13) 7.22-7.37 (5H，m)，5·87 (1H，s)，4 95 (1H， br5s)9 4.27 (2H5 m)? 4.0 (1H5 br. s)5 3.80 (3H? s)? 3.66-3.70 (1H，m)，3·52·3·56 (1H，m)，2·44 (3H，s)，1·20 (3H，d)。 實例18
N-(2-(爷基硫基）-6_{[(lR)-l -甲基丙基]胺基}嘧啶基） -1，3,5-三甲基-1H-P比口坐-4-磺酿胺
HN 人v〇H
依據實例17之程序，使用1，3,5-三甲基-1H-比士-4-磺醯氯 (〇·30克）、實例3步驟ii)之次標題產物（〇1克）、n，N-二甲基〇 胺基吡啶（30毫克）及氟化四丁基銨毫升，THF中1M)製備 _ 標題化合物，獲得白色固態標題化合物。產量：20毫克。 MS APCI(+ve) 463 [M+H] + 'H NMR 5(Cdci3) 7.21-7.36 (5H, m)5 5.79 (1H? s)? 4.95 (1H? d)? 4.27 (2H，s)，4·0 (1H，br.s)，3.70 (3H，s)，3.64-3.68 (1H，m)， 3.50-3.54 (1H，m)，2.41 (3H，s)，2·39 (3H，s)，1·20 (3H，d)。 實例19 {2-(苄基硫基）-6-[(2-#虽基乙基）胺基]嘧淀-4-基}甲燒續醯胺 86524.doc -71 - 200406208
〇、、，Ρ
ΗΝ OH
步驟iii)之次標題產物（0.20克）中添加乙醇胺（3.0毫升）， 且使反應在100°C下加熱1小時。反應中添加EtOAc (50毫升） 及H20 (50毫升）。分離有機層且以H20 (2X20毫升）及食鹽水
(20毫升)洗滌。有機層經脫水（MgS04)，過濾固體且減壓移 除溶劑’獲得固體。以管柱層析（EtOAc/異己院1 : 1)純化， 獲得固態標題化合物。產量：30毫克。 MS APCI(+ve) 355 [M+H] + XH NMR 5(Cdci3) 7.19-7.40 (5H5 m)? 5.91 (1H5 s)5 5.45 (1H5 t)? 4·33 (2H，s)，3.77 (2H，t)，3·52 (2H，m)，3·13 (3H，s)。 該化合物之中間物如下列般製備： 0 2-(卞基硫基）p密淀_4,6 -二醇 將含氫氧化鈉（3·30克）之乙醇/H20 (60毫升/60毫升）之溶# 液添加於20氫硫基嘧啶-4,6-二醇（1〇〇〇克）中，且使混合物 -攪拌10分鐘。接著滴加苄基溴（13·45克）且使混合物在65乞 下加熱2小時。反應冷卻至丨小時，接著過濾沉澱物且以 Ηβ (100¾升）洗滌，且真空乾燥獲得乳白色固態次標題化 合物。產量：15。〇克。 'H NMR 5(DMS0) 7.4U7.46 (2H5 m)3 7.20-7.40 (4H, m)? 4.39 (2H，s)。 ii) 2_(午基硫基）-4,6_二氯p密淀 86524.doc -72- 200406208 將N，N-二甲基苯胺（7毫升）添加於含步騾i)次標題產物 (5.0克）之氧基氯化磷（35毫升）中，且在回流下加熱10小時。 使反應冷卻且真空移除過量之氧基氯化磷，接著到入冰中。 該混合物以EtOAc (20毫升）萃取，且以食鹽水（2X 100毫升） 洗滌，經脫水（MgS04)且真空濃縮，獲得粗產物。該粗產物 以管柱層析（EtOAc/異己烷（10至20%))純化，獲得標題化合 物。產量：4.10克。 NMR 5(Cdci3) 7.40-7.42 (2H? m)? 7.20-7.30 (4H5 m)? 4.38 (2H，s)。 iii) N-[2-(卞基硫基）-6 -氯口密石定-4-基]甲績酸胺 在室溫下，於含甲烷磺醯胺（1.47克）之DMF (30毫升）中添 加60%氫化鈉（0.59克），且攪拌1小時。接著於該混合物中添 加步騾ii)之次標題產物，且使混合物於室溫下攪拌6小時。 反應混合物中添加EtOAc (50毫升）及鹽酸水溶液（50毫升， 1M)。分離有機層且以食鹽水（20毫升）洗滌，合併、脫水 (MgS04)且減壓蒸發至乾。殘留物以管柱層析（20至 50%EtOAc/異己烷）純化，獲得黃色油狀次標題化合物。產 量：1.60克。 MS APCI(+ve) 330 [M+H] + lR NMR 5(Dms〇) 7.40-7.42 (2H? d)? 7.20-7.40 (3H5 m)? 6.70 (1H，s)，4·38 (2H，s)，3.30 (3H，s)。 實例20 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-l-(羥基甲基）丙基]胺基}嘧啶-4- 基）甲燒績酸胺 86524.doc -73- 200406208
於含實例19步驟iii)次標題產物（〇·20克）之NMP (1毫升）中 添加（2R)-2-胺基丁-1-醇（1.0克），且使反應於l〇〇°C下加熱2 天。反應中添加EtOAc (50毫升）及H20 (50毫升）。分離有機 層且以H20 (2X20毫升）及食鹽水（20毫升）洗滌。合併有機 層，經脫水（MgSCU)且減壓移除溶劑，獲得固體。以管柱層 析（EtOAc/異己烷1 : 1)純化，獲得固態標題化合物。產量： 15毫克。 MS APCI(+ve) 382 [M+H] + NMR 5(dms〇) 7.20-7.40 (2H? m)5 7.20-7.30 (3H, m)? 5.80 (1H，bs)，4.80 (1H，bs)，4.30 (2H，s)，3·85 (1H，bs)，3·30-3·45 (2H，m)，3.20 (3H5 s)，1.41-1.64 (1H，m)，1·3-1·42 (1H，m)， 0.83 (3H，t)。 實例21 N-(2-(芊基硫基）-6-{[2·幾基-1_(經基甲基）乙基]胺基}p密淀 _4_基）甲烷磺醯胺
-74-
X 86524.doc 200406208 於含實例19步騾iii)次標題產物（0.20克）之NMP (0.5毫升） 溶液中添加2-胺基丙烷-1，3-二醇（1.0克），且使反應於1〇〇它 下加熱2天。反應中添加EtO Ac (50毫升）及Η2 Ο (50毫升）。 分離有機層且以Η20 (2 X 20毫升）及食鹽水（20毫升）洗滌。 有機層經脫水（MgS04)且減壓移除溶劑，獲得固體。以管柱 層析（1 : 1 EtO Ac/異己烷接著EtO Ac)純化，獲得固態標題化 合物。產量：20毫克。 MS APCI(+ve) 385 [M+H] + 2H NMR 5(dms〇) 7.40-7.42 (2H? m)? 7.20-7.30 (3H? m)? 5.85 (1H，s)，4·63 (1H，s)，4·32 (2H，s)，3.40 (4H，bs)5 3.20 (3H，s)。 實例22 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基}嘧啶_4_基）甲 烷磺醯胺 ην，ν^〇η
於含實例19步·驟iii)次標題產物（2毫升）溶 液中添加（2R)-1-胺基丙醇（〇·46克），且使反應於8〇°C下加 熱6小時。反應中添加Et〇Ac (5〇毫升）及出〇 (2〇毫升）。溶 液以鹽酸水溶液酸化。分離有機層且以Η2〇 (2 χ2〇毫升）及 食鹽水（20*升）洗滌，有機層經脫水（MgS〇4)且減壓移除溶 劑，獲得固體。孩物質以逆相HpLC (9〇%至5% 〇〇2M氫氧 化銨/乙腈）純化，獲得固態標題化合物。產量·· 2〇毫克。 86524.doc -75- 200406208 MS APCI(+ve) 370 [M+H] + lR NMR 5(Cdci3) 7.20-7.47 (5H? m)5 5.90 (1H, s)5 5.40 (1H? bs)，4.32 (2H，s)，3.90-4.10 (1H，m)，3.40-3.50 (1H，m)，3.21 (1H，m)，3.10 (3H，bs)，1.20 (3H，d)。 實例23 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）-N，N-二甲基磺醯胺
HN人v〇H
於步驟I)之次標題產物（〇·20克）中添加（R)-丙胺酸醇（2.0 毫升），且使混合物於80 C下加熱2天。反應混合物以EtOAc (50毫升）稀釋且以鹽酸水溶液（1M，20毫升）酸化。水溶液以 EtOAc (50毫升）進一步萃取。合併有機層且以H20 (3 X20毫 升）及食鹽水（20毫升）洗滌。分離有機層且以H20 (2X20毫 升）、食鹽水（20毫升）進一步洗滌，有機層經脫水（MgS04) 且減壓移除溶劑，獲得固體。該物質以逆相HPLC (90%至 5% 0.02M氫氧化銨/乙腈）醇化，獲得固態標題化合物。產 量：20毫克。 MS APCI(+ve) 398 [M+H] + !H NMR S(CDC13) 7·2-7·40 (5H，m)，5·92 (1H，s)，4·98 (1H，bd)， 4·32 (2H，s)，4·07 (1H，bs)，3·68-3·75 (1H，m)，3.50-3.60 (1H， m)，2·87 (6H，s)，1·20 (3H，d)。 86524.doc -76- 200406208 標題化合物之中間物如下列般製備： i) N’-[2-(芊基硫基）-6-氯嘧啶-‘基卜队仏二甲基磺醯胺 在1：溫下於含N，N-二甲基磺醯胺（1〇克）tDMF (1〇毫升） 中添加60%氳化鈉（0.22克），且使反應在5〇。〇下加熱丨小時。 接著使混合物冷卻至1：溫且添加含實例19步騾⑴次標題產 物之DMF (1毫升）。反應混合物中添加Et〇Ac (5〇毫升）及鹽 酸水溶液（50毫升，1M)。分離有機層且以食鹽水（2〇毫升） 洗滌。有機層經脫水（MgS〇4)且減壓蒸發至乾。殘留物以管 枉層析（EtOAc/異己燒1 : 4)純化，獲得黃色膠體標題化合 物。產量：0.48克。 MS APCI(+ve) 359 [M+H] + H NMR 5(cdci3) 7.40-7.42 (2H5 m)? 7.20-7.40 (3H? m)5 6.80 (1H，s)，4.38 (3H，s)，2.92 (6H，s)。 實例24 N-(2-(芊基硫基）-6_{[(lR)-2-羥基-丨_曱基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）-1-甲基-2-氧代啕嗓琳續酸胺
HN 入^〇H
將1 -甲基-2-氧代啕哚啉-磺醯氯（〇·74克）添加於含實例3 步驟ii)次標題產物（〇·25克）之ρ比咬（5毫升）及含4-Ν，Ν-二甲 基胺基吡啶（75毫克）溶液中，使反應混合物在室溫攪拌三天 86524.doc -77- 200406208 。該混合物中添加鹽酸水溶液（30毫升，1M)，且以EtOAc (2 X 30毫升）、食鹽水（20毫升）萃取。有機層經脫水（MgS04) 及濃縮。該物質以逆相HPLC (90%至5% 〇·〇2Μ氫氧化銨/乙 腈）純化，獲得固態標題化合物。 MS APCI(+ve) 500 [M+H] + !H NMR 5(DMS0) 7.80 (1H? d)5 7.70 (1H5 s)5 7.10-7.32 (5H? m)? 7.06 (1H，d)，5·82 (1H，s)，4·65 (1H，t)，4·20 (2H，s)，3·95 (1H，
bs)，3.57 (2H，s)，3.20-3.41 (2H，m)，3.10 (3H，s)，1·21 (3H，d)。 實例25 l-{[(2-(卞基硫基）-6-{[(l R) - 2-¾基-1-甲基乙基]胺基密淀 -4-基）胺基]磺醯基卜n，N_二甲基-L·脯胺醯胺
於步驟iv)之次標題產物（〇·5〇克）中添加（R)-丙胺酸醇（2毫f 升）且使混合物在80-90°C下加熱3天。將反應混合物置於 — EtOAc (1升）中且以鹽酸水溶液酸化（iM，20毫升）。水溶液 經蒸發獲得殘留物，以管柱層熙（2%甲醇/EtOAc)純化，獲得 標題化合物，以逆相HPLC (90%至5% 0.02M氫氧化銨/乙腈） 進一步純化，獲得白色固態標題化合物。產量：20毫克。 MS APCI(+ve) 495 [M+H] + 'H NMR 5(DMs〇) 7.39-7.42 (2H? m)? 7.19-7.32 (3H? m)? 5.70 (1H，s)，5.16 (1H，bs)，4.70 (1H，t)，4.30 (2H，m)，4·32 (2H，s)， 86524.doc -78- 200406208 H3.45 (1H，m)，3。20-3.38 (3H，m)5 3.04 (3H，s)，2.80 (3H， s)，^95-2.10 (1H，m)，1·80-1·92 (1H，m)，1·62_1·80 (2H，m)， L〇7 (3H，d)。 该化合物之中間物係如下列般製備： 〇 L(第三丁氧基羰基）_N，N-二甲基-L-脯胺醯胺 在5°C下於含1-(第三丁氧基羰基）_L-輔胺酸（5 〇克）之 DCM (50毫升）中添加二環己基碳二醯亞胺（5.22克）及^羥 基丁一驢亞胺（2·91克）。混合物於該溫度下擾拌丨6小時。固 骨豆經過濾且使濾液冷卻至5。(：。該混合物中添加三乙胺（9.80 毫升）及二甲基胺鹽酸鹽（2·8〇克）。使混合物於室溫下攪拌2 添。添加Ηβ (50毫升），且使相分離，以飽和碳酸鈉（2χ2〇 毫升）及食鹽水（20毫升）洗滌有機層。接著經脫水（MgS〇4) 且蒸發至乾，獲得白色固態標題化合物。產量：6 〇克。 H NMR 5(cdci3) 4.62-4.70 (1/2H, m), 4.50-4.60 (1/2H5 m) 3·38_3·65 (2H，m)，3·15 (3H，2s)，2·98 (3H，2s)，1·9〇-2·21 (2H，m)，1.78-1.90 (2H，m)，1·40-1·42 (9H，2s)。 ii) N，N-二甲基-L·脯胺醯胺鹽酸鹽 於步騾I)之次標題產物（5·0克）中添加鹽酸（20毫升，4M) 。混合物於室溫下攪拌3小時，接著蒸發溶劑獲得無色固能 次標題化合物。產量：3.50克。 咕 NMR 3(dmso) 9·90 (1H，s，br)，8.40 (1H，s，br)，4.5(Μ·56 (1H，m)，3·00-3·30 (2H，m)，3·04 (3H，s)，2.90 (3H，s)，2 21 2·44 (1H，m)，1.71-1.95 (3H，m)。 iii) 1-(胺基磺醯基）·Ν，Ν·二甲基-L-脯胺醯胺 86524.doc -79- 200406208 含步騾ii)次標題產物（3.70克）之二嘮烷（50毫升）溶液中添 加三乙胺（2.02克）及磺醯胺（9.96克）。混合物於回流下加熱3 天’接著使反應混合物冷卻，經過濾且以甲醇（50毫升）洗滌 。蒸發溶劑，殘留物以管柱層析（2%甲醇/EtOAc)純化，獲 得油狀次標題化合物。產量：1 · 7 0克。 MS APCI(+ve) 222 [M+H] + 'H NMR 6(DMs〇) 6.63 (2H? bs)5 4.58-4.61 (1H5 m)5 3.18-3.34 (2H，m)，3.04 (3H，s)，2.80 (3H，s)，2.00-2.10 (1H，m)，1.68- ' 1.92 (3H? m) 〇 參 iv) l-({[2-(卞基硫基）·6-氯口密淀-4-基]胺基}續酸基 甲基-L-脯胺醯胺 在0 C下將60%氫化#3 (0.42克）添加於含步驟丨丨丨）次標題產 物（1.0克）之DMF (10毫升）溶液中。使該混合物擾拌丨小時， 接著滴加含實例19步騾ii)之次標題產物（1·6〇克）之〇]^ (5 毫升）。使混合物達到室溫且攪拌3天。混合物中添加鹽酸 水溶液（1M)且以EtOAc (2X100毫升）萃取。有機層以h2〇(2 X50毫升）洗滌，收集有機層且濃縮造成化合物沉澱。經過 滤且以EtOAc (20毫升）洗滌。產量：110克。 MS APCI(+ve) 455 [M+H] + 2H NMR 6(cdci3) ii6i5s) 7.42-7.46 (2H5 m)5 7.20-7.32 (3H m) 7.02 (1H，s)，4.85-4.89 (1H，m)，4.32 (2H，s)，3·55_3 6〇 (2H， m), 3.05 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.33-2.4 (1H, m), i.94.2.13 (3H，m)。 實例26 86524.doc -80 - 200406208 1_{[(2_芊基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基]胺基}磺醯基]·Ν，Ν-二甲基脯胺醯胺
於步騾iv)之次標題產物（1 ·0克）中添加R-丙胺酸醇（3毫升） ，且使混合物於80-90°C下加熱4天。反應混合物以EtOAc (100毫升）處理且以鹽酸水溶液（1M，100毫升）酸化。水溶液 經分離且蒸發，獲得殘留物，以管柱層析（10%甲醇/EtOAc) 純化，獲得白色固態標題化合物。該物質以逆相HPLC (90% 至5% 0.02M氫氧化銨/乙腈）進一步純化。產量：70毫克。 MS APCI(+ve) 495 [M+H] + !H NMR 6(DMs〇) 7.36-7.41 (2H? m)3 7.20-7.30 (3H? m)5 5.70 (lH，s)，5.23(lH，bd)，4.70(lH，t)，4.27-4.37 (2H，m)，3.15-3.31 (4H，m)5 3.04 (3H，s)，2.80 (3H，s)，2.00-2.10 (1H，m)， 1.80-2.00 (1H, m)，1.62-1.80 (2H, m)5 1.07 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： i) 1-(苄基氧基羰基）-Ν，Ν-二甲基-D-脯胺醯胺 依據實例25步驟I)之方法，使用含1-(苄基氧基羰基）-D-脯胺酸（3.90克）之DCM(50毫升）製備次標題化合物。產量： 4.45 克。 MS APCI(+ve) 276 [M+H] + ii) N，N-二甲基-D-脯胺醯胺 86524.doc -81 - 200406208 於步騾I)次標題化合物（4·45克）中添加氫氧化鈀（0.20克） 及甲醇（50毫升）。使混合物在室溫及氫氣（4巴）中攪拌3小時 ，接著經矽藻土過濾觸媒且蒸發溶劑，獲得固態次標題化 合物。產量：2.25克。 NMR 6(cdci3) 3.81-3.90 (1H? m), 3.13-3.22 (1H, m)? 3.00 (3H，s，2.98(3H，s)，2.74-2.87 (lH，m)，2.50(lH，bs)，2.05- 2.20 (1H，m)，1.59-1.90 (3H，m)。 iii) 1-(胺基磺醯基）·Ν，Ν-二甲基-D_脯胺醯胺 於含步驟ii)次標題化合物（2.20克）之二号燒（25毫升）溶液 中添加硫醯胺（7.20克），且使混合物在回流下加熱45小時。 使反應混合物冷卻且吸收於矽膠上，接著以管柱層析（5%甲 醇/EtOAc)純化，獲得油狀次標題化合物。產量：ι·6克。 MS APCI(+ve) 222 [M+H] + 'H NMR 5(DMS〇) 6.63 (2H5 bs)5 4.58-4.61 (1H5 m)5 3.18^3.40 (2H，m)，3.04(3H，s)，2.80(3H，s)，2.00-2.10(lH，m)，1.70- 2.00 (3H，m)。 1V) i-({[2-(爷基硫基）_6_氯嘧淀I基]胺基}續醯基）_n，n_: 甲基-D -膽胺驢胺 在0 C下將60%氫化鈉⑺42克）添加於含步驟次標題產 物（1.^0克）之DMF (20毫升）溶液中。使該混合物攪拌丨小時 接著滴加έ只例19步驟u)次標題產物（16〇克）之(5 毫升)溶液。使混合物到達室溫且檀拌2小時。混合物中添 加鹽酸水溶液(100毫升），且過濾、所得沉殿物。固體再與 EtOAc (2GG$#)㈣且過濾、，獲得固態次標題化合物。產 86524.doc -82- 200406208 量：2.0克。 MS APCI(+ve) 456 [M+H] + NMR 6(DMs〇) ii5i5s) 7.40-7.50 (2H, m)? 7.20-7.40 (2H5 m)? 7·21-7·30 (1H，m)，6·70 (1H，s)，5.10-5.20 (1H，m)，4·32 (2H， s)，3.20-3.40 (2H，m)，3.04 (3H，s)，2.80 (3H，s)，2.00-2.10 (1H，m)，1.80-1.88 (1H，m)，1.70-1.88 (2H，m)。 實例27 N-(2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]-6_{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}-嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺
將甲烷磺醯氯（0.15毫升）加於含步騾iii)次標題產物（0.40 克）及N，N-二異丙基乙胺（0.53毫升）之DCM (15毫升）溶液中 ’且維持攪拌30分鐘。添加另依部分甲烷磺醯氯（0.15毫升） 及N，N-二異丙基乙胺（0.53毫升）且再維持攪拌30分鐘。反應 溶液以H2〇 (2 X 20毫升）萃取，有機層經脫水（MgS04)且濃縮 ，獲得棕色油狀物。殘留物以THF (7毫升）稀釋，且在室溫 下以氫氧化鈉水溶液（1.5毫升之2.5M溶液）處理1小時。反應 混合物以2M鹽酸溶液酸化至pH 1，且維持攪拌1小時，接著 以氫氧化鈉溶液將混合物中和，在矽膠上濃縮且管柱層析 (EGO接著EtOAc)純化。粗產物再以逆相HPLC (乙腈/〇·〇2Μ 氫氧化銨（90%至5%水溶液相））純化，獲得白色固態標題化 86524.doc -83 - 200406208 合物。產量·· 〇·12克。 MS APCI(+ye) 421 [M+H] + H NMR S(DMS〇) 7·57 (m，t)，7.48 (1H，t)，7·26 (1H，s)，7·17 5.85 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 3·43-3·24 (2H，m)，3.20 (3H，s)，1·〇5 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： i) 6-胺基-2_[(3-氯氟爷基）硫基]，唉酮 次標題化合物係如實例丨步騾i)之程序，以3_氯_2_氟苄基 溴（11.0克）處理4-胺基-6-羥基氫硫基嘧啶單水合物（8.4 克）製備’獲得白色固態次標題化合物。產量·· 14 ·丨克。 MS APCI(+ve) 286 [M+H] + ii) 6 -鼠-2_[(3_氟-2-氟爷基）硫基]p密咬_4-胺 依據實例1步驟ii)之程序，自步驟i)之產物（2 〇〇克）製備次 標題化合物，獲得綠色發泡體次標題化合物，且直接用於 下一步驟中。 MS: APCI(+ve) 304 [M+H] + iii) N-((lR)-2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜丨_甲基乙 基）-2-[(3-氯-2-氟-爷基）硫基]响淀-4,6-二胺 將N，N_二異丙基乙胺（5.2毫升）添加於含（幻_丙胺酸醇 (2·56毫升）及步騾ii)次標題產物之NMP(35毫升）溶液中，且 在100°C攪拌24小時，接著在140°C攪拌24小時。冷卻至周 圍溫度後，添加咪唑（2.60克）及含丁基二甲基矽烷基氯（2.6〇 克）之THF (10毫升）溶液，且維持攪拌1小時。真空移除揮發 物，殘留物以管柱層析（1 ·· 1 EhO/異己烷）純化，獲得黃色 86524.doc -84- 200406208 油狀次標題化合物。產量：1 · 7 〇克。 MS: APCI(+ve) 457 [M+H] + t例28 N-(2-[(2,3-二氯芊基）硫基]-6_{[(ir)-2-#基_1-甲基乙基]胺 基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 HN八
依據實例27之程序，自步驟丨^)之次標題產物（〇4克）製備 標題化合物，獲得白色固態標題化合物。產量·· 〇15克。 MS APCI(+ve) 437 [M+H] + H NMR 5(DMS0) 10.55 (1H，s)，7·66 (1H，d)，7·55 (1H，dd)， 7.31 (1H，t)，7·26 (1H，s)，5·78 (1H，s)，4·71 (1H，s)，4·46 (2H， s)，3·99 (1H，s)，3·41_3·24 (2H，m)，3·20 (3H, s)，1·〇5 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： i) 6_胺基-2-[(2,3-二氯苄基）硫基]嘧啶_4(3H)-酮 次標題化合物係如實例1步騾i)之程序，以2，弘二苄基溴 (3.30克）處理4-胺基-6-經基-2-氫硫基喊淀單水合物（2.22克） 製備’獲得白色固態次標題化合物。產量：3.25克。 MS APCI(+ve) 302 [M+H] + i〇 6-鼠_2·[(2,3_二氣爷基）硫基]p密淀-4_胺 依據實例1步驟ii)之程序，自步驟i)之產物（2.00克）製備次 標題化合物，獲得綠色發泡體次標題化合物，且直接用於 86524.doc -85- 200406208 下一步驟中。 MS: APCI(+ve) 320 [M+H] + iii) N-((1R)_2_{[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧基丨小甲基乙 基）-2-[(2,3-二氯苄基）硫基]嘧啶-4,6-二胺 依據實例27步騾iii)之程序，自步.驟η)之次標題產物製備 次標題化合物。產量：〇.4克。 MS: APCI(+ve) 473 [M+H] + 實例29 N-(2-[(3 -氯苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-經基-1_甲基乙基]胺基} 嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 hn^\^oh
依據實例27之程序，自步驟出)之次標題化合物（〇·4克）製 備白色固態標題化合物。產量：71毫克。 MS APCI(+ve) 403 [M+H] +
H NMR §(dms〇) 7·52·7·17 (4H，m)，5 78 (1H ，s)，4·70 (1H，t)， 4·32 (2H，dd)，3·97 (1H，s)，3.44-3.24 (2H，m)，3.18 (3H，s) 1.06 (3H，d) 〇 上述化合物之中間物係如下列般製備·· i) 6-胺基-2-[(3-氯苄基）硫基]嘧啶_4(3h)__
(9·98克）處理4·胺基-6-幾基_2 铢1)义程序，以3_二苄基氯 -氫硫基喃啶單水合物（10. 86524.doc -86- 200406208 克）製備，獲得白色固態次標題化合物。產量·· 15.00克。 MS APCI(+ve) 268 [M+H] + 6-氯_2-[(3·氯爷基）硫基]喊咬_4-胺 依據實例1步騾ii)之程序，自步騾i}之產物（2.00克）製備次 標題化合物，獲得綠色發泡體次標題產物，且直接用於下 一步驟中。 MS: APCI(+ve) 286 [M+H] + iii) N-((lR)_2-{[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧基曱基乙 基）-2-[(3 -氯爷基）硫基]ρ密淀_4,6-二胺 依據實例27步騾iii)之程序，自實例29步騾ii)之次標題產 物製備次標題化合物。產量：0.4克。 MS: APCI(+ve) 439 [M+H] + 實例30 ^(^仏氟冰甲氧基芊基）硫基]·6-{[(ικ)_2_羥基-1-甲基乙 基]胺基} - _咬-4 -基）甲績酿胺
HN 人7〇H
依據實例27之程序，自實例30步騾iii)之次標題產物（0.4 克）製備白色固態標題化合物。產量：35毫克。 MS APCI(+ve) 403 [M+H]+ H NMR 5(DMS0) 7·45 (1H，t)，7·21 (1H，s)，6.81 (1H，dd)，6·73 (1H，dd)，5.77 (1H，s)，4·71 (1H，t)，4·27 (2H，s)，3.74 (3H，s)， 86524.doc -87- 200406208 m)，3.20 (3H，s)，1·〇8 (3jj, 3.44-3.21 (2H5 上述化合物之中間物係如下列般製備·· 〇6_胺基_2_[(2·氟_4_甲氧基爷基）硫基—·4叫酮 二w化合物係如實例丨步驟〇之程序，以2_氟冰甲氧基 下基鼠（2.00克）處理4_胺基·6_幾基氣疏基㈣單水合物 (1.86克)製備’獲得白色固態次標題化合物。產量：m MS APCI(+ve) 282 [M+H] + ii) 6-氯-2-[(2-氟-4-甲氧基苄基）硫基]嘧啶胺 依據實例1步騾ii)之程序，自實例3〇步驟丨)之產物製備次 標題化合物，獲得綠色發泡體次標題產物，且直接用於下 一步驟中。 MS: APCI(+ve) 300 [M+H] + iii) N-((lR)_2-{[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}小甲基乙 基）-2-[(2-氟-4-甲氧基芊基）硫基]嘧啶-4,6_二胺 依據實例27步驟iii)之程序自步騾Π)之次標題產物製備 次標題化合物。產量：. 4克。 MS: APCI(+ve) 453 [M+H] + 實例3 1 N-(2_[(3-氯_2_氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2·羥基-1-甲基乙基] 胺基卜嘧啶-4-基）哌畊-1 -磺醯胺
86524.doc -88 - 200406208 以（R)-丙胺酸醇（4毫升）稀釋步騾⑴之次標題產物（〇 7克） ’且在80 C加熱48小時。產物經矽膠柱（1 ·· 1 EtOAc/異己烷 接著90 : 9 ·· 1 EtOAc/甲醇/N，N-二甲基異丙基胺）純化。粗 產物以1，4_二呤烷（4〇毫升）稀釋，且以HCi/i，4-二呤烷（0.5毫 升4M溶液）處理1小時，接著真空濃縮，且以逆相HpLc (乙 腈/0.02M氫氧化銨（90%至5%水溶液相））純化產物，獲得白 色固態次標題化合物。產量：49毫克。 MS APCI(+ve) 491 [M+H] + XH NMR 5(dmso) 7.59 (1H? t)5 7.46 (1H? t)5 7.15 (1H, t)5 7.06 (1H，s)，5·85 (1H，s)，4·69 (1H，t0, 4·36 (2H，t)，3.89 (1H，s)， 3.42-3.23 (2H，m)，3.05 (4H，m)，2.71 (4H，m)，1.05 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： i) 4-(胺基績驗基）嗓畊-1-叛酸第三丁酯 4-哌啡-1-羧酸第三丁酯（1.47克）及硫醯胺（5·25克）之M一 一 p亏纟元（5 0晕升）混合物在回流下加熱4 8小時。真空移除揮發 物且將殘留物分配在EtOAc (100毫升）及H2〇 (1〇〇毫升）中。 回收有機相且以EtOAc (3X100毫升）進一步萃取水相。接著 合併有機層，經脫水（MgSCU)且濃縮。將粗物質置於乙醚中 且過滤’獲得白色固態次標題化合物。產量：1 · 9 1克。 NMR 5(dmso) 6.80 (2H5 s)5 3.40 (4H5 t)? 2.90 (4H? t)5 1.41 (9H，s) 〇 ii) 2-[(3-氯-2-氟爷基）硫基]响淀-4,6-二醇 以實例19步驟i)之程序，使用2-氫硫基嘧啶-4,6-二醇（20.0 克）及3-氟-2-氟字基溴製備次標題化合物，獲得白色固態次 86524.doc -89- 200406208 標題化合物。產量：36.2克。 MS: APCI(+ve) 287 [M+H] + iii) 4,6-二氯-2-[(3-氯_2-氟亨基）硫基]p密淀 將N，N-二甲基苯胺（50毫升）添加於含步驟π)次標題產物 (36.2克）之氧基氣化磷（200毫升）漿料中，且在回流下加熱1〇 小時。使反應冷卻且真空移除過量氧基氯化磷，接著倒入 冰中。混合物以EtOAc(400毫升）萃取，且以食鹽水（2χι〇〇 毫升）洗蘇’收集有機相，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮，獲 得粗產物。該粗產物以快速層析（EtOAc/異己烷（2至5%))純 化’獲得油狀次標題化合物。產量：6 · 2克。 MS: APCI(-ve) 322 [M-H] + iv) N-(6-氯-2-[(3-氯_2-敦爷基）硫基]p密啶-4-基井-1-續醯胺 在0 C下將60%氫化鋼（〇·22克）添加於含步驟I)次標題化 合物（1.78克）之DMF (10毫升）溶液中。反應自冷卻浴移開且
攪拌1小時’接著添加含步驟iii)次標題產物（1·46克）之DMF (5毫升）溶液。反應攪拌隔夜且真空濃縮。將殘留物分配在 Η20 (50毫升）及EtOAc (50毫升）中，回收有機相，經脫水 (MgSCU)且真空濃縮。粗產物以快速管柱層析（20%接著3〇〇/0
EtOAc/異己烷）純化，獲得白色固態次標題化合物。產量： 0.7 克。 NMR 5(dms〇) 11.64 (1H5 s)3 7.63-7.47 (2H5 m)5 7.19 (1H? t)? 6.70 (1H，s)，4·47 (2H，s)，3·35 (8H，s)，1.40 (9H，s)。 實例32 N-(2-[(3-氯-2_氟苄基）硫基]-6-{[(lR)小（羥基甲基）丙基]胺 86524.doc -90- 200406208 基卜哺咬-4-基）喊呼-1·續醯胺 ΗΝ<^\^0Η
曰氟乙酸（2毛升）稀釋步驟叫之次標題產物（G·27克）， g見半加分鐘，接著真空移除揮發物。殘留物以… )希、睪JL S度真玄移除揮發物。標題產物以逆相HPLC (乙腈㈣2M氫氧化铵（9〇%至5%水溶液相））純化，獲得白色 固態標題化合物。產量：〇11克。 MS APCI(+ve) 505 [M+H]+ H NMR 3(DMS0) 7.59 (1H，t)，7·47 (1H，t)，7·15 (1H，t)，7·10 OH, s), 5.89 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.43-3.24 (2H, m), 3.08 (4H, m), 2.72 (4H, d), 1.60 (1H, m), 1.36 (1H, m), 〇·82 (3H，t) 〇 上述化合物之中間物係如下列般製備： 1)第二丁基-4_[({6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]嘧啶-4-基} {[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}胺基）磺醯基]哌畊-羧酸酯 在0°C下將60%氫化鈉（44毫克）添加於含實例31步驟iii)次 標題產物（0.40克）之DMF (6毫升）溶液中。維持攪拌1〇分鐘 接著添加[2_(氯甲氧基）乙基](三甲基）矽烷。反應自冷卻浴 移開且攪拌2小時，接著將反應分配在h2〇 (30毫升）及 EtOAc (50毫升）中。水溶液以EtOAc (2X 50毫升）進一步萃取 86524.doc -91 - 200406208 ，合併有機相，經脫水（MgS04)且濃縮，獲得無色油狀次標 題化合物。產量：0.60克。 MS: APCI(+ve) 682 [M+H] + ii)第三丁基-4-[((2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-l_(羥 基曱基）-丙基]胺基}嘧啶_4_基）{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}胺基）磺醯基]哌畊-1-羧酸酯 步騾I)之次標題產物（0.60克）以（2R)-2-胺基丁 -1-醇（2毫 升）稀釋，且在80°C下加熱18小時。以快速管柱層析（EtOAc/ 異己烷混合物）回收無色油狀次標題化合物。產量：0.40克。 MS: APCI(+ve) 735 [M+H] + 實例33 N’-(2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]-6-{[(lR)_2-羥基-1-甲基乙基] 胺基密淀-4 -基）-N，N -二甲基硫驢胺 hn〜〇h
步驟i)之次標題產物（0.7克）以（R)-丙胺酸醇（4毫升）稀釋 ，且在80°C加熱48小時，接著分配在EtOAc/lM鹽酸中。水 溶液以EtOAc (3x)進一步萃取，以食鹽水洗滌，經脫水 (MgS04)且濃縮。產物以管柱層析（25%、40% EtOAc/異己烷 接著EtOAc)純化，獲得無色油狀次標題化合物。產量：0.13 克。 MS APCI(+ve) 450 [M+H] + 86524.doc -92- 200406208 巾 NMR 3(DMS0) 10.43 (1H，s)，7.57 (1H，t)，7·47 (1H，dd) 7·29 (1H，s)，7.16 (1H，t)，5.87 (1H，s)，4.70 (1H，s)，4.37 (2fj t)，4.04 (1H，s)，3.43-3.24 (2H，m)，2.77 (6H，s)5 1.05 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： i) Nf-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟爷基）硫基]喃啶_4_基卜N，N_二甲爲 硫醯胺 將60%氫化鈉（0.48克）添加於含队^二甲基硫醯胺（丨 克）之DMF (15毫升）溶液中，且維持攪拌10分鐘，接著添力口 實例3 1步驟iii)之次標題產物（3.56克）。反應攪拌1 8小時，接 著將反應分配在H2〇(30毫升）及EtOAc(50毫升）中。水溶液 再以EtOAc (2X50宅升）年取，合併有機層，以h2〇 (1〇〇毫 升）、食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水（Mgs〇4)且濃縮。粗產物 以快速管柱層析（20%接著30% EtOAc/異己燒）純化，獲得白 色固態次標題化合物。產量：1.57克。 屯 NMR S(DMS0) 11.49 (1H，s)，7·56 (1H，t)，7·51 (1H，t)，7.19 (1H，t)，6·69 (1H，s)，4·44 (2H，s)，2.83 (6H，s) 〇 實例34 N-(2-[(3-氣-2-氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}嘧啶-4-基）-2-(二甲基胺基）乙烷磺醯胺
步騾iv)之次標題化合物(〇·7克）以（R)-丙胺酸醇（2.25毫升） 86524.doc -93- 200406208 稀釋且在80°C加熱48小時。產物以逆相HPLC (乙腈/〇·〇2Μ 氫氧化銨（90%至5%水溶液相））純化，獲得白色固態次標題 化合物。產量：46毫克。 MS APCI(+ve) 478 [M+H]+ NMR 5(Dms〇) 7.6 (1H3 t)3 7.43 (1H? t)? 7.15 (1H, t)5 6.64 (1H，br· s)，5·54 (1H，s)，4·35 (2H，s)，3.80 (1H，s)，3.41-3.11 (6H，m)，2·09 (6H，s)及 1.08 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： - 0 2-(二甲基胺基）乙燒績酸#3 ^ 使乙& §父納（18.2毫升’ 2 5 %水溶液w/w)及二甲基胺 (4.43毫升，43%水溶液w/w)在密封試管中，於1〇yc下加熱 48小時，接著真空濃縮，獲得白色固態次標題化合物。產 量：9.80克。 4 NMR 5(DMS0) 3.05 (2H，m)，2·84 (2H，m)及2·30 (6H，s)。 ii) 2-(二甲基胺基）乙烷磺醯氯 將蛟醯氯（12¾升，甲苯中1M)添加於含步騾j)次標題產物0 之DCM (20亳升）及DMF (2.5毫升）溶液中，且攪拌3小時，_ 接著真空濃縮，獲得油狀次標題化合物，其可直接用於下 一步驟中。 4 NMR δ_0Ι)) 3.30 (2H，m)，2·80 (2H，m)及2·31 (6H，s)。 iii) 2-(二甲基胺基）乙烷磺醯胺 將氨連續添加於含步驟i〇次標題化合物之THF (5〇毫升） 々仲/谷液中，且維持攪拌直到所有氨蒸發，接著過濾出白 色固態產物。產量：〇·88克。 86524.doc -94- 200406208 H NMR 3(CDC13) 3.20 (2H，t)，2·86 (2H，m)及2.30 (6H，s)。 lv) N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟芊基）硫基]嘧啶-4-基卜2弋二甲美 胺基）乙烷磺醯胺 土 以實例33之方法，由步騾iH)之次標題產物（〇8克）與實例 31步驟iii)之次標題產物（M克）反應製備次標題化合物，且 直接用於下一步驟中。產量：〇.7克。 4 NMR S(CDC13) 7·48 (1H，t)，7·31 (1H，t)，7·02 (1H tw 5 0.87 (1H，s)，4·38 (2H，s)，3.21 (2H，m)，2·83 (2H，m)，2.32 (3ί1 2·25 (3H，s)。 ，S)， f例35
N-(2-[(3 -氟-2-氟爷基）硫基]-6-{[(lR)-2-#呈基-1·甲 I 、 卷乙基] 胺基}嘧啶-4-基）-4-甲基哌畊-1 -磺醯胺
將步驟iv)次標題化合物（1 ·5克）之（R)-丙胺酸醇a免 、 。 、笔升）溶 液於80°C加熱4天。所得混合物以乙腈（5毫升）稀釋，且以… 相HPLC (50%至5% 0.02M氫氧化胺/甲醇)純化，戎卢人 4付白色固 怨次標題化合物。產量：1. 〇克。 MS APCI(+ve) 506 [M+H] +
'H NMR 6(DMs〇) 10.60 (1H? bd)? 7.60 (1H? m)? η 55 n rT 、丄m)， 7·47 (1H，bs)，7·19 (1H，t)，5·88 (1H，s)，4.72 (ih f、 v n，0，4.37 (2H，s)，3·40 (1H，m)，3·30 (2H，m)，3.10 (4H，m)，2 3〇 (4h 86524.doc -95- 200406208 m)，2.10 (3H，s)，1.05 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： 0 4-甲基-1-喊p井績醯胺 將含N_甲基哌畊（5毫升）及硫醯胺（11·26克）之1，4-二，号燒 (100毫升）在回流下加熱48小時。減壓蒸發溶劑，且將所得 固體溶於甲醇及水之混合物中，且加於Sex—石夕膠柱中，接 著以甲醇水溶液進一步溶離。接著以含1Μ氨之甲醇以4)溶 離’收集該部分5且蒸發溶劑至乾，留下白色固體。接著 分散於EhO中且過濾，留下白色固態次標題化合物。產量 :5.0克。 lU NMR 6(DMs〇) 6.75 (2H? s)? 2.90 (4H, m)? 2.40 (4H5 m)5 2.20 (3H，s)。 ’ ii) 2-[(3-氯-2-氟爷基）硫基]-4,6…密淀二醇 於含2-氳硫基-4,6-响淀二醇（64.6克）之乙醇（387毫升）及 ^◦⑼了毫升丨漿料中添加含氫氧化鈉⑴克丨之]^^”^#) ’使之幾乎完全形成溶液。接著於3〇分鐘内滴加含2_敦_3_ 氣-卞基溴（100克）之乙醇（82毫升），形成厚沉澱物。再持續 攪拌4小時，接著全部冷卻至0°C，隨後過濾形成之白色固 體，再以水洗滌。收集之固體在5〇t下真空乾燥48小時， 留下白色固態次標題化合物。產量·· 1257克。 MS APCI(+ve) 287 [M+H] + iii) 4,6-二氯- 2-[(3 -氯_2_敦节基）硫基]密咬 將步騾ii)之次標題化合物（125.67克）於1〇分鐘内及攪拌 下，緩慢添加於氧基氣化磷（1升）中。添加完全後，於1〇分 鐘内小心逐步添加N，N-二甲基苯胺（92毫升），形成完全溶液 86524.doc -96- 200406208 。接著在120°C下攪拌15小時。接著將冷卻之反應混合物倒 入粗冰塊中，且以EtOAc (X 3)萃取。合併有機相，經脫水 (MgSCU)且蒸發溶劑，留下棕色油，以管柱層析（2%EtOAc/ 異己烷）純化，獲得白色固態次標題化合物。產量·· 113克。 巾 NMR S(CdC13) 7·41 (1H，m)，7.30 (1H，m)，7·0 (2H，m+s)， 4·40 (2H，s) 〇 iv) N-[6-氯-2_[(3-氯-2-氟芊基）硫基]-4-嘧啶基]-4_甲基-1- 哌畊磺醯胺 在〇°C下，5分鐘内，於含步驟i)次標題產物（2.0克）之無水 DMF (20毫升）溶液中逐步添加6〇%氫化鈉（〇 9克）。在〇。〇下 另攪拌30分鐘後，添加含步騾出）次標題產物（36克）之DMF (10毫升），且使全部在室溫下攪拌24小時。反應混合物以2M 鹽酸小心的終止反應，直到pH 7 4為止。溶劑蒸發至乾，且 將殘留物溶於甲醇/EtOAc混合物中，且加於SCX管柱中， 接著以EtOAc進一步溶離。接著以EtOAc/三乙胺混合物溶離 ’且將此等部分蒸發至乾。將其分散在Et2〇中且過濾，獲 得白色固態纟屯的次標題產物。產量·· i 5克。 MS APCI(+ve) 467 [M+H] + 實例36 N-(2-[(3-氣-2-氟苄基）硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基）胺基] -4-嘧啶）-4-嗎啉磺醯胺
86524.doc -97- 200406208 依據實例35中所用之程序，自步騾u)之產物（1〇克）及（R)_ 丙胺酸醇（5毫升）製備白色固態標題化合物。產量：0.68克。 MS APCI(+ve) 493 [M+H] + H NMR S(dmso) 10.60 (1H，bs)，7·60 (1H，m)，7·50 (1H，m)， 7.30 (1H，bs), 7·19 (1H，m)，5.90 (1H，s)，4.70 (1H，m)，4·20 (2H，s)，4.0 (1H，m)，3.80 (4H，m)，3.40 (2H，m)，3·10 (4H，m)， 1.10 (3H，d) 〇 该化合物之中間物係如下列般製備： 〇 4-嗎琳續驢胺 在1，4-二$烷（1〇〇毫升）中使嗎啉（5毫升）及硫醯胺克） 於回流下加熱48小時。減壓蒸發溶劑，且使所得固態分配 在Et0Ac及水中。收集有機相且以EtOAc (x4)進一步萃取水 相。合併之有機萃取液經脫水（MgS〇4)且真空移除溶劑。將 固態殘留物分散在扮2〇中且過滤，獲得白色結晶固態次標 題化合物。產量：2.1克。 H NMR 5(DMS0) 6.82 (2H，s)，3·66 (4H，m)，2.90 (4H，m)。 •0 N [6-氣-2-[(3-氯-2-氟卞基）硫基]_4_口密淀基]_4_嗎?林續酸胺 在〇 C氮氣下’ 5分鐘内，於含步騾丨）次標題產物（2·丨克） 4無水DMF (20毫升）溶液中逐步添加6〇%氫化鈉（11克）。在 〇 C下另攪拌30分鐘後，添加含實例31步驟次標題產物（4 克）之DMF (10毫升），且使全部在室溫下攪拌24小時。反應 混合物以2M鹽酸水溶液小心的終止反應，直到ρΗ 7·4為止 。洛劑瘵發至乾，且將殘留物分配在Et〇Ac及食鹽水中。收 集有機相，經脫水（MgSOJ且真空移除溶劑，獲得膠狀固態 86524.doc -98- 200406208 次標題化合物。產量：1.3克。 MS APCI(+ve) 454 [M+H] + 實例37 n_I>[[(3-氯-2-氟苯基）甲基]硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基） 胺基]-4-嘧啶基]-1，2-二甲基-1H_咪唑-4-磺醯胺
在氮氣中，於含實例27步驟iii)產物（1.3克）之無水吡啶（1〇 毫升）及4-N，N-二甲基胺基吡啶（0.48克）溶液中添加1，2-二 甲基-1H-咪峻-4-績Si氯（1.0克）。使反應混合物在55 °C下加 熱5天。將冷卻之反應混合物分配在EtOAc及1M鹽酸中。收 集有機相，經脫水（MgS〇4)且蒸發溶劑至乾。將所得膠體溶 於乙腈（15毫升）中且以2M鹽酸（5毫升）處理，且全部在室溫 下授拌15分鐘。將反應混合物蒸發至乾，留下膠狀殘留物 。以管柱層折（DCM/甲醇/乙酸19〇 : 10 : 純化，獲得白色 固怨次標題化合物。產量·· 1. 〇克。 MS APCI(+ve) 501 [M+H] + )，7·18 (1H，m)， 3·30 (2H，m)，2.30 4 NMR δ(_0) 7.85 (1H，bs)，7·50 (2H m、， ’ m)，7·18 5.91 (1H，m)5 4.36 (2H，s)，3.60 (3H，s)， (3H，s)，1·1〇 (3H，d)。 實例38 N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]_6-{[(lR)_2d -甲基乙基]胺 86524.doc -99- 200406208 基}-嘧唆>4-基）哌畊_丨_磺醯胺
F 以DCM/三氟乙酸（1〇 ··丨）稀釋步驟丨）之次標題產物（2 〇克） 1小時’接著真空濃縮且以逆相HPLc (乙腈/〇·〇2Μ氫氧化銨 (90%至5%水溶液相））純化粗產物，獲得白色固態標題化合 物。產量：6毫克。 MS APCI(+ve) 475 [M+H] + 咕 NMR 3(DMS0) 7.41 (1H，m)，7·31 (1H，m)，7.14 (1H，m)， 5·87 (1H，s)，4.70 (1H，t)，4.38 (2H，s)，3·93 (1H，br.s)，3·44_3·26 (4H，m)，2·81_2·67 (5H，m)，2·42 (1H，m)，1.05 (3H，d)。 上述化合物之中間物係如下列般製備： i)喊啡小績酿胺_4,6-二氯-2·[(3·氯-2-氟爷基）硫基]_嘧啶 在0 C下，將60%氫化鋼（〇·26克）添加於含實例31步驟丨）次 標題化合物（3.11克）之DMF (10毫升）溶液中。反應自冷卻浴 移開，且攪拌1小時，接著添加實例39步騾ϋ)次標題化合物 (5.0克）之DMF (5毫升）溶液。使反應攪拌隔夜，接著真空濃 縮。殘留物分配在出〇(50毫升）及Et〇Ac(50毫升）中，且回 收有機層，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮。粗產物以快速管柱 層析（20%、25%接著30% EtOAc/異己烷）純化，獲得白色固 態中間物。該物質以（R)-丙胺酸醇（12毫升）稀釋，且在8〇。〇 下加熱72小時。殘留物分配在HW (50毫升）&Et〇Ac (5〇毫 86524.doc 100- 200406208 升）中且回收有機層，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮，獲得 白色固態次標題化合物。產量：2 · 〇克。 NMR 6(DMs〇) 7.15-6.93 (3H? m)5 6.20 (1H5 s)? 5.00 (1H? d)? 4.29 (2H，s)，3.71 (1H，dd)，3.57 (1H，dd)，3·42 (4H，t)，3.20 (4H，t)，1.46 (9H，s)，1·21 (3H，d)。 實例39 N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]_6-{[(1R)_2-羥基甲基乙基]胺 基}嘧啶-4-基）吖丁啶磺醯胺
HN人y〇H
在80 C下加熱含步驟出）次標題產物（〇·5克）之（R)_丙胺酸 醇（1.2¾升）么液18小時，接著分配在Et〇Ac及H20中。回收 有機層，經脫水（MgSOJ且濃縮。殘留物以管柱層析（丨： • 109 AcOH/EtOAc/異己烷）純化，接著以三氟乙酸（2毫升）0 處理粗物貝，且攪拌12小時，接著藉由添加丨M氫氧化鈉溶_ 液至pH> 10終止反應。接著添加飽和氯化鈉溶液至4， 且以EtOAc (3Χ20Φ升）萃取有機相。有機相經脫水（MgS〇4) 且真空濃縮。粗物質以逆相HPLC (95%至2〇% 〇 〇2M氫氧化 銨/乙腈）純化，獲得白色固態標題化合物。產量：9〇毫克。 MS APCI(+ve) 446 [M+H] + 'H NMR 6(cdci3) 7.24-7.21 (1H, m)5 7.08-6.97 (2H? m)? 6.01 (1H，s)，5.06-4.95 (1H，m)，4.35 (2H，s)，4.20-4.05 (1H，m)， 86524.doc -101- 200406208 3.98 (4H, t), 3.74-3.70 (1H, m), 3.60-3.56 (1H, m), 2.23 (2H, quin·)，1·22 (3H，d)。 琢化合物之中間物係如下列般製備·· 0 2-[(2,3-二氟芊基）硫基]嘧啶_4,6_二醇 將氣氧化鉀（5.67克）溶液滴加於含2-氫硫基嘧啶_4,6_二 醇（14.56克）之DMF(78毫升）及％〇(39毫升）懸浮液中，且使 混合物攪拌30分鐘。接著滴加含2,3-二氟苄基溴（2〇.86克） 之THF (16毫升）溶液，且使混合物攪拌18小時。接著使反應 冷卻至〇c，過濾沉澱物且以Ha (4χι〇〇毫升）洗滌，接著 真2乾燥，獲得乳狀固態次標題化合物。產量：22 4克。 4 NMR 3(DMS0) 7·74 (1Η，s)，7.39-7.32 (2Η，m)，7.21-7.15 (1H，m)，4.48 (2H，s)。 ii) 4,6-一鼠_2_[(2,3-二氟爷基）硫基]，淀 將N，N-二曱基苯胺（1〇·3毫升）添加於含步騾丨）次標題產物 (1〇·〇克）之氧基氯化磷（55毫升）漿料中，且使溶液在回流下 加熱10小時。使反應冷卻且真空移除過量之氧基氣化磷， 接著分配在ihO (110毫升）及HA (275毫升）中，且攪拌^、 時。使層分離且真空濃縮有機層，獲得粗產物。該粗產物 以管柱層析（4% EtOAc/異己烷）純化，獲得白色固態次標題 化合物。產量：9.10克。 !H NMR 5(Dms〇) 7.74 (1H5 s)? 7.39-7.32 (2H? m)5 7.21-7 15 (1H，m)，4.48 (2H，s)。 iii) N-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基）硫基]鳴啶_4_基三甲 基石夕燒基）乙乳基]甲基〔丁淀-I*·橫驗胺 86524.doc -102- 200406208 在〇°C下氮氣中，於含實例40步驟i)次標題產物（0.33克） 之無水DMF (4毫升）溶液中添加60%氫化鈉（0.20克）。使反應 在冷卻浴外面升溫15分鐘，再冷卻至0°C，且添加含步驟ii) 產物（0.75克）之DMF (2毫升），且使全部於室溫下再攪拌3小 時。反應以2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氯（0.86毫升）終止 反應，且使之攪拌18小時，接著真空移除揮發物，且將殘 留物分配在EtOAc(100毫升）及H20 (200毫升）中。水相再以 EtOAc (2X100毫升）洗滌，且合併有機層，經脫水（MgS04) 且真空濃縮。殘留物以管柱層析（1 : 22 : 177 AcOH/EtOAc/ 異己烷）純化，獲得無色油狀次標題化合物。產量·· 0.65克。 'H NMR 6(Cdci3) 7.34-7.30 (1H? m)? 7.19 (1H, s)5 7.13-7.02 (2H，m)，5·42 (2H，s)，4·45 (2H，s)，4·06 (4H，t)，3·65 (2H，t)， 2.27 (2h，quin·)，0.93 (2H，t)，0.00 (9H，s)。 實例40 N-(2_[(3-氯-2-氟苄基）硫基]-6_{[(1R)_2_羥基小甲基乙基] 胺基}p密淀-4-基丫丁淀-1-績酸胺
使含步騾vi)次標題產物（〇.5克）之三氟乙酸（5毫升）溶液 攪拌15分鐘，接著添加2M氫氧化鈉溶液直到pH> 10。水溶 液以Et2〇(20毫升）萃取，接著以2M鹽酸將水溶液酸化至pH 4 ’且以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。合併EtOAc萃取液，經脫 86524.doc -103· 200406208 水（MgS04)且濃縮。粗物質以逆相HPLC (90%至5% 0.02M氫 氧化铵/乙腈）純化，獲得白色固態次標題化合物。產量：〇 毫克。 MS APCI(+ve) 462 [Μ+Η] + ιΐί NMR 5(dms〇) 7. 59 (1H，t)，7·46 (1H，t)，7.15 (1H，t)，5.90 (1H，s)，4.69 (1H，t)，4·37 (2H，s)，3·95 (1H，br.s)，3.81 (4H， m)，3·44-3·21 (2H，m)，2.12 (2H，m)，1.05 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： 0 0 丫丁淀-1_續si胺 將吖丁啶（4·23克）添加於含硫醯胺（7 48克）之1，4-二噚烷 (120¾升）溶液中，且於回流下加熱24小時。減壓移除揮發 物，且將殘留物懸浮於回流之CHC13 (500毫升）中，接著傾 析。殘留物再懸浮於熱CHC13 (500毫升）中1〇分鐘接著傾析 。合併濾液且真空濃縮，獲得白色固態物標題化合物。產 1 ·· 4.1 克。 lR NMR 5(dms〇) 6.91 (2H5 s)5 3.74 (4H? t)5 2.15 (2H? quin.) 〇 ii) N-[2-(苄基硫基）·6_氣嘧啶_4_基]_1{[2_(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基丫丁淀-1-續酸胺 以實例32步驟i)之方法，藉由使步驟i)之次標題化合物 (4·6克）與實例19步驟ii)之次標題化合物（12.9克）反應，製備 黃色油狀次標題化合物。產量：12.9克。 MS APCI(+ye) 537 [M+H] + ill) N-(2-(苄基硫基羥基」·甲基乙基]胺基}嘧 淀基）-Ν_{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}吖丁啶-1-績 86524.doc -104- 200406208 醯胺 以實例32步騾ii)之方法，使步騾ii)之次標題產物（12.2克） 與（R)-丙胺酸醇（18毫升）反應’製備黃色油狀次標題化合物 。產量：11.3克。 MS APCI(+ve) 540 [M+H] + iv) N-(2-(节基績酿基）-6-{[(lR)-2-經基小甲基乙基]胺基} 嘧淀-4-基）-N-{[2-(三甲基矽燒基）乙氧基]甲基丨吖丁啶 續酿胺 . ， 將間-氯過苯甲酸一次添加於含步驟iii)次標題產物（丨丨.3 # 克）之DCM (500毫升）溶液中，且攪拌丨小時。添加飽和硫代 硫酸鈉溶液（10 0毫升），且劇烈攪拌直到為偵測到過氧化物 為止。分離有基相且以飽和碳酸氫鈉溶液（2〇〇毫升）及食鹽 水（50毫升）萃取，經脫水（MgSCU)且濃縮，獲得粗固態次標 題化合物。產量：10.9克。 MS APCI(+ve) 572 [M+H] + v) 4-((吖丁啶-1-基磺醯基）{[2-(三甲基矽燒基）乙氧基]甲基） 胺基）-6-{[(iR)-2_||基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶_2_硫酸鈉 - 將氫硫化鈉水合物（1.18克）添加於含步騾iv)次標題產物 (8.0克）之DMSO (67毫升）溶液中，且使綠色溶液攪拌2小時 。添加氫硫化鈉水合物（0.79克）之另一母液且攪拌丨小時。 重複遠母液之添加一次’接著使溶液在5 0 °C下加熱3 0分鐘 。所得反應溶液直接用於下一步驟中。該次標題化合物亦 保持作為原料溶液，供與烷基_化物另一反應用，如實例 41 -42中所述。 86524.doc -105- 200406208 MS APCI(+ve) 450 [M+H] + vi) N-(2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]_6-{[(ir)-2-輕基-l -甲基乙 基]胺基}嘧啶-4-基）-N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}吖 丁啶-1-磺醯胺 將3-氯-2-氟苄基溴（3.13克）添加於含步騾v)次標題產物 之步騾v)反應溶液（18毫升）中，且使反應攪拌丨小時。反應 分配在EtOAc(20^升）及H2〇(20毫升）中，且真空濃縮有機 層。殘留物以管柱層析（20%接著40% EtOAc/異己烷）純化， 獲得油狀次標題化合物，其可直接用於下一步騾中。 MS APCI(+ve) 592 [M+H] + 實例41 N-{6-{[(lR)-2-羥基-1-曱基乙基]胺基}_2_[(2,3,‘三氟苄基） 硫基]-嘧啶-4-基}吖丁啶-1-磺醯胺
使含反步驟i)次標題產物之三氟乙酸（5毫升）溶液攪拌15 分鐘’接著添加2M氫氧化鈉溶液，直到ρΗ>1〇為止。水溶 液在以EhO (2〇毫升）萃取，再以Et〇Ac (2X20毫升）萃取。 合併EtOAc萃取液，經脫水（MgS〇4)且濃縮。粗物質以逆相 HPLC (90%至5% 〇〇2M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態 標題化合物。產量·· 5 1毫克。 MS APCI(+Ve) 464 [M+H] + 86524.doc •106- 200406208 H NMR 5(DMS0) ι〇·5〇 (1H，br.s)，7.47 (1H，m)，7.25 (2H，m)， 5.94 (1H，m)，4.70 (1H，br.s)，4.36 (2H，s)，4.04 (1H，br.s)， 3.86 (4H，m)5 3.40-3.25 (2H, m)，2·1〇 (2H，m)，1·〇5 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： 1) N_{6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基卜2_[(2,3,4_三氟苄 基）硫基]嘧啶-4-基卜N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}吖 丁淀·1_績酿胺 將2,3,4-三氟苄基溴（3· 15克）添加於含步騾ν)次標題產物 之步驟ν)反應溶液（18毫升）中，且使反應攪拌1小時。反應 分配在EtOAc(20毫升）及Η2Ο(20毫升）中，且真空濃縮有機 層。殘留物以管柱層析（20%接著40% EtOAc/異己烷）純化， 獲得油狀次標題化合物，其可直接用於下一步騾中。 MS APCI(+ve) 594 [M+H] + 實例42 ^^_(2_[(2,3_二氟_4_甲基爷基）硫基]-6-{[(1化)-2-經基小甲基 乙基]胺基卜嘧啶-4-基）吖丁啶-1-磺醯胺 hn^^〇h
使含反步騾i)次標題產物之三氟乙酸（5毫升）溶液攪拌15 分鐘，接著添加2M氫氧化鈉溶液，直到pH〉10為止。水溶 液在以EhO (20毫升）萃取，再以EtOAc (2X20毫升）萃取。 合併EtOAc萃取液，經脫水（MgSCU)且濃縮。粗物質以逆相 86524.doc -107- 200406208 HPLC (90%至5% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態 標題化合物。產量：42毫克。 MS APCI(+ve) 460 [M+H] + 'H NMR 6(dms〇) 7.29 (1H5 t)? 7.02 (1H? t)5 5.93 (1H? s)5 4.70 (1H，t)，4.34 (2H，s)，4.05 (1H，br.s)，3·85 (4H，m)，3.41 (ih， m)，3·28 (1H，m)，2.25 (3H，s)，2·10 (2H，quin·)，1.06 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： i) N-(2-[(2,3-二氟 _4_ 甲基节基）硫基]-6-{[(lR)-2-^ 基小甲 基乙基]胺基}-p密淀-4-基）·Ν-{[2-(三甲基碎燒基）乙氧基]甲 基}叶丁淀-1-績驗胺 將2，3-二氟-4-甲基爷基溴（3.10克）添加於含步驟ν)次標題 產物之步騾ν)反應溶液（18毫升）中，且使反應攪拌丨小時。 反應分配在EtOAc(20毫升）及Η2〇(2〇毫升）中，且真空濃縮 有機層。殘留物以管柱層析（20%接著4〇% EtOAc/異己烷） 純化，獲得油狀次標題化合物，其可直接用於下一步驟中。 MS APCI(+ve) 590 [M+H] + 實例 氟苄基）疏基]·6·{[(ιΚ)_2_羥基甲基乙基]胺基） 喊淀-4-基）甲烷磺醯胺 ην"Λν^〇η
自步^ιν)產物之溶液（4毫升）製備，且在室溫下以2_氟苄 B6524.doc -108- 200406208 基/臭（0.5克）終止反應製備標題化合物。3〇分鐘後，將反應 作匕合物刀配在EtOAc (20毫升）及飽和食鹽水（2〇毫升）中。收 集有機層且蒸發溶劑至乾。使殘留物通過矽膠墊: i EtOAc/異己烷），獲得膠體中間產物。將其溶於乙腈（1()毫升） 中，且在周圍溫度及攪拌下，以1M鹽酸處理24小時。真空 移除揮發物，且殘留物以質量直接逆相HpLC純化，獲得白 色發泡標題化合物。產量：5毫克。 MS APCI(+ve) 387 [M+H1 + Μ 該化合物之中間物係如下列般製備： w Ο N-[2-(苄基硫基）-6_氯嘧啶_4_基]_^{[2_(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基}-甲烷磺醯胺 在〇C氮氣中，於含甲烷磺醯胺（4 63克）之無水DMF (6〇 耄升）洛液終於5分鐘内滴加60%氫化鈉（3·9克）。添加完全後 ，移開冰浴15分鐘接著移回。於5分鐘内滴加含實例19步驟 ii)次標題產物之DMF (30毫升）溶液。添加完全後，移開冰
浴且全邵於周圍溫度下攪拌3小時。移回冰浴，接著於反應I 混合物中添加三甲基矽烷基乙氧基甲基氯化物（8·6毫升）。_ 使反應混合物到達周圍溫度且進一步攪拌24小時。將反應 混合物分配在Et0Ac及出0中。收集有機相，經脫水（MgS〇4) 且真空移除溶劑，留下淡黃色油狀次標題化合物。產量： 21.2 克。 MS APCI(+ve) 460 [M+H] + ϋ) N-(2-(苄基硫基）_6_{[(1Κ)_2_羥基_丨_甲基乙基]胺基}嘧 啶-4-基）三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}甲烷磺醯胺 86524.doc -109- 200406208 於含步驟i)產物（21·2克）之NMP (4〇毫升）溶液中添加（R)-丙胺酸醇（10克），且全部於8〇r下加熱4小時。反應混合物 再分配於EtOAc及HW中。收集有機相，經脫水（MgS〇4)且 移除落劑，留下淡黃色油狀物。以矽膠層析（6() : 4〇異己烷 /EtOAc)純化，獲得無色油狀次標題化合物。產量：13.9克。 MS APCI(+ve) 499 [M+H] + iii) N-(2-(苄基磺醯基）-6_{[(1κ)_2_羥基_丨_甲基乙基]胺基} 嘧啶_4_基）_Ν_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基丨甲烷磺醯胺 在周圍溫度及攪拌下’ ^含步驟⑴產物（6·8克）之觀· (300¾升）溶液中添加間·氯過苯甲酸（8克）。6小時後添加濃 硫代硫酸鈉溶液（50毫升），且收集有機相。有機相再以飽和—_ 碳酸氫鈉溶液（x2)洗滌，接著以食鹽水洗滌。有機相經脫水 (MgSCU)且瘵發溶劑，留下無色發泡次標題化合物。產量·· 7.0 克。 MS APCI(+ve) 531 [M+H]+3 MS APCI(-ve) 529 [M-H] + iv) 4-{[(lR)-2_羥基小甲基乙基]胺基}冬(（甲基磺醯基）^ {[2-(二甲基矽烷基）乙氧基]甲基丨胺基）嘧啶_2_硫酸鈉 於含步驟iii)產物（3.97克）之DMS0 (30毫升）溶液中添加 氫硫化鈉水合物（0·84克）。在持續攪拌2小時，且添加〇42 克氫硫化鈉之額外母液，直到以逆相HpLC_MS分析起始物 直到完全消失為止。次標題化合物液保持作為實例43_53及 137中所述與烷基齒化物進一步反應之原料溶液。 MS APCI(-ve) 407 [M-H] + 實例44 86524.doc -110- 200406208 ^ [(2,5_二氟爷基）硫基]-6-{[(lR)_2-經基小甲基乙基]胺 基卜P密啶-4-基）甲烷磺醯胺 / μ Κ
使用實例43所述之方法，由實例43步驟iv)之產物（4毫升） 製備，且以2,5-二氟苄基溴（0.5克）終止反應製備標題化合物 ’獲得白色發泡狀標題化合物。產量：5毫克。
Ms APCl(+ve) 405 [M+H] + ? MS APCI(-ve) 403 [M-H] + ίΜΛΙ N_U-[(2,4-二氟苄基）硫基]-6·{[(1Κ>2_羥基_l_甲基乙基]胺 基卜嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺
使用實例43所述之方法，由實例43步驟iv)之產物（4毫升） 製備’且以2,4-二氟芊基溴（0·5克）終止反應製備標題化合物 ’獲得白色發泡狀標題化合物。產量：12毫克。 MS APCI(+ve) 405 [M+H] + ? MS APCI(-ve) 403 [M-H] + 實例46 N-(2-[(2,6_二氟苄基）硫基]冬{[(111)_2_羥基小甲基乙基]胺 86524.doc -111- 200406208 基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺
/^〇H
使用實例43所述之方法，由實例43步驟iv)之產物（4毫升） 製備，且以2,6-二氟芊基溴（〇·5克）終止反應製備標題化合物 ，獲得白色發泡狀標題化合物。產量：10毫克。 MS APCI(+ve) 405 [M+H] + , MS APCI(-ve) 403 [M-H] + 實例47 N-(2-[(2,3,6-三氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基_i_甲基乙基] 胺基卜嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 ην^—οη
使用實例43所述之方法，由實例43步驟iv)之產物（4毫升） 製備’且以2,3,6-三氟芊基溴（0.5克）終止反應製備標題化合 物’獲得白色發泡狀標題化合物。產量：1 4毫克。 MS APCI(+ve) 423 [M+H] +，MS APCI(-ve) 421 [M-H] + 實例48 N_(2-[(5-鼠_2_氟节基）硫基]-6-{[(lR)-2-輕基-1-甲基乙基] 胺基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 86524.doc -112- 200406208
Cl 使用實例43所述之方法，自含實例43步驟iv)之產物（4毫 升）’且以5-氯-2-氟苄基溴化物（0.5克）終止反應製備標題化 合物’獲得白色發泡狀標題化合物。產量：$毫克。 MS APCI(+ve) 421 [M+H] +，MS APCI(-Ve) 419 [M_H] + 實例49 N-{6-{[(lR)-2-羥基-1·甲基乙基]胺基卜2-[(2,4,5-三氟苄基） 硫基]-嘧咬-4-基}甲烷磺醯胺
HN 人v〇H
使用實例43所述之方法，自含實例43步驟iv)之產物（4毫 升），且以2,4,5-三氟芊基溴化物（0.5克）終止反應製備標題化 合物，獲得白色發泡狀標題化合物。產量：7毫克。 MS APCI(+ve) 423 [M+H] + ? MS APCI(-ve) 421 [M-H] + 實例50 N-(2-[(3-氯-2,6-二氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-1-曱基乙 基]胺基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 86524.doc -113- 200406208
使用實例43所述之方法，自含實例43步驟iv)之產物毫 升），且以3-氯-2,6-二氟苄基溴化物（〇·5克）終止反應製備標 題化合物，獲得白色發泡狀標題化合物。產量·· 2 7毫克。 MS APCI(+ve) 439 [M+H] + 實例5 1 ”-{6-{[(1幻-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}_2-[(2,4,6-三氟苄基） 硫基]-嘧啶-4-基}甲烷磺醯胺
HN 八vOH
使用實例43所述之方法，自含實例43步騾iv)之產物（4毫 升），且以2,4,6-三氟芊基溴化物（0.5克）終止反應製備標題化 合物’獲得白色發泡狀標題化合物。產量：42毫克。 MS APCI(+ve) 423 [M+H] + f例52 N-(2-[(2-氯_3,6-二氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙 基]胺基}-嘧啶-4-基）甲烷績醯胺 86524.doc -114- 200406208
使用實㈣所述之方法’自含實例辦心)之產物㈣ ^氯姑二氟爷基溴化物（0.5克）終止反應製備標 、《物’獲得白色發泡狀標題化合物。產量：4〇毫克。 MS APCI(+ve) 439 [M+H] + 實例53 邮-[(2-氯-6-氟爷基）硫基]_6_{[⑽-2_幾基甲基乙基] 胺基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 hn^^oh
使用實例43所述之方法，自含實例43步驟iv)之產物（4毫 升），且以2-氯冬氟爷基溴化物（〇·5克）終止反應製備標題化 合物，獲得白色發泡狀標題化合物。產量·· 32毫克。 MS APCI(+ve) 421 [M+H] + 合成實例54至99之一般裎序 所需磺醯氯（0.15 mM)中添加含實例3步驟⑴次標題產物 (0·05 mM)之吡啶（0·4亳升）及含4_N，N•二甲基胺基吡啶（〇〇5 86524.doc -115- 200406208 mM)之吡啶（0.2毫升）溶液中，接著使反應混合物在室溫攪 拌三天。添加3M鹽酸（0.2毫升）且維持攪拌18小時，隨後減 壓移除溶劑。殘留物溶於DMS0/H20 (400微升；3 : 1)中， 經PORVAIR過滤器過濾，且以質量直接逆相HPLC純化產物 ，獲得實例54至99之標題產物。 實例54 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-4 -甲基苯續酸胺
產量：7毫克 MS: APCI(+ve) 369 [M+H] + 實例55 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2 -經基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4_ 基}-2,4,6-二甲基苯績酸胺 A^oh
產量：11毫克 MS: APCI(+ve) 473 [M+H] 實例56 86524.doc -116- 200406208 N- {2-(苄基硫基）-6-[((1R)-2-#垔基-1_甲基乙基）胺基]，唆$ 基}莕-2-績酸胺
HN 人v〇H
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 481 [M+H] + 實例57 N-(2-(苄基硫基）-6_{[(lR)-2-羥基小甲基乙基]胺基卜密淀 -4 -基）-l-(R,S)-(l,3 -一《乳代 _1，3_一 氨-2H -異 p?丨嗓-2-基）乙燒 磺醯胺 hn^oh
產量：4毫克 MS: APCI(+ve) 528 [M+H] + 實例58 >1-{2-(节基硫基）-6-[((111)-2-#基-1-甲基乙基）胺基]口密淀-4- 基} - 4 - >臭苯續酸胺 ΗΝ^^0Η
86524.doc 200406208 產量：7毫克 MS: APCI(+ve) 509/511 [M+H] + 實例59 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2 -經基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4 · 基}-4-第三丁基苯磺醯胺
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 487 [M+H] + 實例60 N-{2-(苄基硫基）-6_[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4- 基} - 2 - >臭苯績酸胺
MS: APCI(+ve) 509/511 [M+H] + 實例61 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-4-(三氟甲基）苯績酸胺 86524.doc -118- 200406208
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 499 [M+H] + 實例62 N-{2-(卞基硫基）-6-[((l R) - 2 -經基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4 _ 基}-3-(三氟甲基）苯磺醯胺
產量：9毫克 MS: APCI(+ve) 499 [M+H] + 實例63 - N-{2-(卞基硫基）-6-[((1 R) - 2 -經基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4 _ 基}-2,5-二甲氧基苯磺醯胺
HN〜〇H
86524.doc -119- 200406208 產量：13毫克— MS: APCI(+ve) 491 [M+H] + 實例64 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2 -喪基-1-甲基乙基）胺基]鳴唆一 4 基} -2,1，3-苯并崎二峻-4-績驢胺 ην>\^〇η
產量：4毫克 MS: APCI(+ve) 473 [M+H] + 實例65 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基_1_甲基乙基）胺基]嘧啶_4 基}-5-異崎唑-3-基嘍吩-2-磺醯胺
產量：8毫克 MS: APCI(+ve) 504 [M+H] + 實例66 Ν-{2-(芊基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1_甲基乙基）胺基;]嘧啶_4 基}-2,6-二氣苯磺醯胺 86524.doc -120- 200406208
產量：10毫克 MS: APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] + 實例67 N-{2-(苄基硫基）_6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2,6-二氟苯續酸胺
產量：7毫克 MS: APCI(+ve) 467 [M+H] + 實例68 N-{2-(芊基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1_甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-4-(1，1-二甲基丙基）苯續S盡胺
產量：13毫克 86524.doc -121 - 200406208 MS: APCI(+ve) 501 [M+H] + 實例69 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2 -輕基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4_ 基}-2 -氯-4-氣苯續驢胺
產量：9毫克 MS: APCI(+ve) 483/485 [M+H] + 實例70 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基-氯-4-敦苯績驗胺
產量：15毫克 MS: APCI(+ve) 483/485 [M+H] + 實例71 N-{2〇基硫基）-6-[((lR)-2-經基-1-甲基乙基）胺基]口密淀-4-基}-2,5_二氣苯續酸胺 86524.doc -122- 200406208
產量：11毫克 MS: APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] + 實例72 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4- 基} -4-丙基苯績酸胺
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 473 [M+H] + 實例73 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2 -經基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4_ 基} - 3 -溴苯續酿胺
產量：17毫克 MS: APCI(+ve) 509/511 [M+H] 86524.doc -123· 200406208 實例74 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2-^基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4· 基}_3_氯-2-甲基苯續驢胺
產量：13毫克 MS: APCI(+ve) 479/481 [M+H] + 實例75 N-{2-(卞基硫基）-6-[((1 R)- 2-罗至基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4- 基} - 2，6 -二氯ρ塞吩-3 -續醒胺
產量：6毫克 MS: APCI(+ve) 505/507/509 [M+H] + 實例76 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2-^基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4-基}-3,4 -二曱氧基苯績酸胺 86524.doc -124- 200406208 HN Λ^〇η
產量：11毫克 MS: APCI(+ve) 491 [M+H] + 實例77 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2,3-二氯苯磺醯胺 HN Λ^〇η
MS: APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] + 實例78 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)- 2-喪基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4_ 基} - 5 -氯遠吩· 2 -續酸胺 ην^^〇η
Cl 產量：8毫克 MS: APCI(+ve) 471/473 [M+H] + 86524.doc -125- 200406208 實例79 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2 -氯-6-甲基苯績酸胺
產量：7毫克 MS: APCI(+ve) 479/481 [M+H] + 實例80 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1_甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-3,4-二氯苯磺醯胺
產量：13毫克 MS: APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] + 實例81 N-{2-(卞基硫基）-6-[((1 R)- 2-餐基-1·甲基乙基）胺基]p密淀-4_ 基}-3,5-二氯苯磺醯胺
Cl 86524.doc -126- 200406208 產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 499/501/503 [M+H] + 實例82 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2·羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2,4 -二氯-5-甲基苯續驢胺 ην^^οη
產量：12毫克 MS: APCI(+ve) 513/515/517 [M+H] + 實例83 N-{2-(卞基硫基）-6_[((1 R)- 2- ¾基-1-曱基乙基）胺基]p密淀-4_ 基}-3,4-二氣苯績酿胺
產量：15毫克 MS: APCI(+ve) 467 [M+H] + 實例84 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2·羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4_ 基} - 2 -曱基苯續S盈胺 86524.doc -127- 200406208
^\^〇H
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 445 [M+H] + 實例85 N-{2-(芊基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-3 -甲基苯續藏胺
產量：16毫克 MS: APCI(+ve) 461 [M+H] + 實例86 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)_2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2,5-二氟苯磺醯胺
HN八v〇H
產量：12毫克 MS: APCI(+ve) 467 [M+H] 86524.doc -128- 200406208 實例87 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2 -輕基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4-基}-4-氯-2,5-二甲基苯績酿胺
產量：9毫克 MS: APCI(+ve) 525/527 [M+H] + 實例88 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4- 基h塞吩-3-磺醯胺
產量：18毫克 MS: APCI(+ve) 437 [M+H] + 實例89 4 -乙驢基-N-{2-(卞基硫基）-6_[((1 R)- 2-輕基-1-甲基乙基）胺 基]喃違-4-基}苯績酿胺
〇 86524.doc -129- 200406208 產量：6毫克 MS: APCI(+ve) 473 [M+H] + 實例90 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2-氯-4,5-二氟苯磺醯胺
產量：5毫克 MS: APCI(+ve) 501/503 [M+H] + 實例91 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-5-氯-2,4-二氣苯績驢胺
產量：4毫克 MS: APCI(+ve) 501/503 [M+H] + 實例92 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基卜4-氯-2,5-二氟苯磺醯胺 86524.doc -130- 200406208
產量：9毫克 MS: APCI(+ve) 501/503 [M+H] + 實例93 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4- 基}聯苯-4 -績縫胺
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 507 [M+H] + 實例94 — N-{2-(卞基硫基）-6-[((1 R) - 2 -經基-l -甲基乙基）胺基]p密淀-4 _ 基}_2_甲氧基-4-甲基苯磺醯胺
產量：10毫克 86524.doc -131 - 200406208 MS: APCI(+ve) 475 [M+H] + 實例95 N-{2-(卞基硫基）-6-[((lR)-2-^基-1-甲基乙基）胺基]p密淀-4_ 基}-3 -氯-4-甲基苯續S盛胺
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 479/481 [M+H] + 實例96 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-4 -溪-2-曱基苯績感胺
產量：5毫克 MS: APCI(+ve) 523/525 [M+H] + 實例97 N_{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-曱基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-4 -苯氧基苯績縫胺 86524.doc -132-
200406208 產量：7毫克 MS: APCI(+ve) 523 [M+H] + 實例98 Ν-{2·(芊基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-4-氯-2,5-二甲基苯續驢胺
產量：14毫克 MS: APCI(+ve) 493/495 [M+H] + 實例99 N-{2-(苄基硫基）-6-[((lR)-2-羥基-1-甲基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-2,3,4-二氣苯續疏胺
產量：5毫克 86524.doc -133- 200406208 MS: APCI(+ve) 485 [M+H] + 合成實例100至105之一般程序 所需磺醯氯（0.15 mM)中添加含實例3步騾ii)次標題產物 (0.05 mM)之吡啶（0.4毫升）及含4-N，N-二甲基胺基吡啶（0.05 mM)之吡啶（0.2毫升）溶液中，接著使反應混合物在室溫攪 拌三天。添加3M鹽酸（0.2毫升）且維持攪拌18小時，隨後減 壓移除溶劑。殘留物溶於DMS0/H20 (400微升；3 : 1)中， 經PORVAIR過濾器過濾，且以質量直接逆相HPLC純化產物 ，獲得實例100至105之標題產物。 實例100 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4 -基）-4 -甲氧基苯續酸胺
MS: APCI(+ve) 461[M+H] + 實例101 N-(2-(芊基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）-2,4-二氯苯磺醯胺
-134 >
Cl 86524.doc 200406208 MS: APCI(+ve) 499 [M+H] + 實例102 N-(2-(芊基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4 -基）ρ塞吩-2 -績酸胺
HN 人V〇H
MS: APCI(+ve) 437 [M+H] + 實例103 N-(2-(卞基硫基）-6-{[(lR)-2_罗莖基-1-甲基乙基]胺基}p密淀 -4 -基）-2,5-二甲基苯績驗胺
HN 人v〇H
MS: APCI(+ve) 459 [M+H] + 實例104 N-(2-(芊基硫基）-6-{[(lR)_2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）-1，2-二甲基-1H_咪唑-4-磺醯胺
HN
〇、、◊〇 -fX K N s 86524.doc -135- 200406208 MS: APCI(+ve) 449 [M+H] + 實例105 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）丁坑-1-績酸胺
MS: APCI(+ve) 411 [M+H] + 實例106 N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺 基}嘧啶-4-基）嗎啉-4-磺醯胺
HN 八v〇H
將2,3-二氟苄基溴（0.95克）添加於含步驟iv)次標題產物 之步騾iv)反應溶液（2毫升）中，且使反應攪拌2小時。將反 應分配在EtO Ac (20毫升）及食鹽水（20毫升）中。水溶液以 EtOAc (2X20毫升）萃取，且真空濃縮有機物。殘留物以管 柱層析（30%接著40% EtOAc/異己烷）純化，獲得油狀次標題 化合物，其可以乙腈（5毫升）及2M鹽酸（5毫升）稀釋，且攪拌 隔夜，接著真空移除揮發物。粗物質以逆相HPLC (梯度95% 至20% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態次標題化 86524.doc -136- 200406208 合物。產量：0.17克。 MS APCI(+ve) 476 [M+H] + 巾 NMR δ(_0) ι〇·57 (1H，bs)，7·40 (1H，bt)，7.32 (2H，m)， 7·15 (1H，m)，5.90 (1H，s)，4.71 (1H，bs)，4_39 (2H，t)，4.02 (1H，bs)，3.60 (4H，t)，3.40 (ih，m)，3.30 (ih，m)，3.18 (4H， bs)，1.06 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備·· Ο N-{6-氯-2-[苄基硫基]嘧啶_4_基卜N_{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基}嗎琳-4 -績酿胺 /入心通化合物係以貫例32步驟i)之方法使用實例19步驟 ii)之次標題產物（8·9克）及實例刊步騾丨)之次標題產物(4 7克) 及2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氯（61克）製備油狀次標題 化合物。產量·· 11.8克。 MS APCI(+ve) 401 [M+H] + ii) N-(2-[芊基硫基]_6_{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基卜嘧 啶-4-基）-N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基丨嗎啉_4_磺醯胺 以實例步驟ii)之方法，藉由使步騾丨）之次標題產物 (11.75克）與（R)-丙胺酸醇（3·4毫升）於NMP (30毫升）中反應 ，製備黃色油狀次標題化合物。產量：12.2克。 MS APCI(+ve) 570 [M+H] + iii) N-(2-[苄基磺醯基]-6-{[(lR)-2_羥基-1_甲基乙基]胺基} 嘧啶-4-基）-N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}嗎啉-4_磺 醯胺 將間-氯過苯甲酸（5.87克）一次添加於含步驟iii)次標題產 86524.doc -137- 200406208 物（5.83克）之腦⑽毫升）溶液中，且_25小時 另-間·氣過苯甲酸（U)克）之母液，且維持授拌i小時= 加飽和硫代硫酸鈉溶液（100毫升），且劇烈擾拌直到未偵測 到過氧化物為止。分離有機相且以飽和碳酸氫㈣液二 毫升）及食鹽水（50毫升）萃取，經脫水（MgS〇4)且濃縮，獲得 粗米白色固態次標題化合物。產量：^ 6克 ' MS APCI(+ve) 602 [M+H]+ · iv) 4-{[(1R)-2-經基小甲基乙基]胺基卜6_((嗎淋冰橫醯基）； {[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}胺基）嘧啶_2_硫酸鈉 · 於含步驟111)次標題產物（2.5克）之DMSO (5毫升）溶液中 添加氫硫化鈉水合物（0.62克），且將綠色溶液攪拌125小時 。添加氲硫化銅水合物（0.28克）之其他母液，且攪拌μ分鐘 。添加另一氫硫化鈉水合物（〇·32克）母液，且攪拌125小時 ，接著添加含最終氫硫化鈉水合物（0.10克）母液之DMS〇 (1 毫升）。所得反應溶液以DMSO (10毫升）稀釋，且直接用於 後續步驟中。次標題化合物液保留作為實例1 〇 7 _ 11 〇中所述 與烷基鹵化物進一步反應之原料溶液。 二 MS APCI(+ve) 480 [M+H] + 實例107 N-{6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}_2_[(2,3,4-三氟苄基） 硫基;h嘧啶-4-基}嗎啉-4-磺醯胺
HN
86524.doc -138 - 200406208 將2,3,4-三氟苄基溴（1.04克）添加於含實例106步驟iv)次 才777靖產物之實例106步驟iv)反應溶液（2毫升）中，且使反應 攪拌2小時。將反應分配在EtOAc (20毫升）及食鹽水（20毫升） 中。水溶液以EtOAc (2X20毫升）萃取，且真空濃縮有機相 。殘留物以管柱層析（50%接著60% EtOAc/異己烷）純化，獲 得油狀次標題化合物，其以乙腈毫升）及2M鹽酸（5毫升） 稀釋’且攪拌隔夜接著真空移除揮發物。粗物質以逆相 HpLC (梯度95%至20% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白 色固怨次標題化合物。產量：〇 · 14克。 MS APCI(+ve) 494 [M+H] + 'H NMR 5(DMS0) 10.57 (1H? bs)5 7.45 (1H? bs)? 7.25 (2H5 m)5 5·90 (1H，s)，4.71 (1H，bs)，4·36 (2H，s)，4·02 (1H，s)，3.60 (4H，bs)，3.38 (1H，m)，3.30 (1H，m)，3·15 (4H，bs)，1.07 (3H， d) 〇 實例108 N-{6-{[(lR)_2-羥基-1_甲基乙基]胺基卜2_[(2,3,5·三氟芊基）· 硫基]-痛淀-¾•基}嗎琳-4-磺酸胺 -
將2,3,5-三氟爷基溴（1·04克）添加於含實例1〇6步驟⑺次 標題產物之實例106步驟iv)反應溶液（2毫升）中，且使反應 86524.doc -139- 200406208 攪拌2小時。將反應分配在汾〇八〇(2〇毫升）及食鹽水（2〇毫升） 中。水溶液以EtOAc (2X20毫升）萃取，且真空濃縮有機相 。殘留物以管柱層析（50%接著6〇%Et〇Ac/異己烷）純化，獲 知油狀次標題化合物，其以乙腈（5毫升）及2以鹽酸（5毫升） 稀釋，且攪掉隔夜接著真空移除揮發物。粗物質以逆相 HPLC (梯度95%至20% 〇·〇2Μ氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白 色固態次標題化合物。產量：〇 · 16克。 MS APCI(-ve) 492 [M-H]' H NMR 6(DMS0) 1〇·61 (1H，bs)，7·38 (3H，bm)，5·91 (1H，s)， 4.71 (1H，bs)，4.36 (2H，t)，4.02 (1H，bs)，3·59 (4H，bs)，3·37 (1H，m)，3·30 (1H，m)，3·14 (4H，bs)，1.05 (3H，d)。 實例109 N_(2-[(2,3-一鼠_4_甲基字基）硫基]-6-{[(lR)-2-藉基-1-甲基 乙基]胺基}-喊淀-4-基）嗎淋-4-續醯胺 A^/〇h
將2,3-二氟—4-甲基苄基溴（1.02克）添加於含實例1〇6步驟 iv)次標題產物之實例1〇6步驟iv)反應溶液（2毫升）中，且使 反應攪拌2小時。將反應分配在EtOAc (20毫升）及食鹽水（2〇 毫升）中。水溶液以EtOAc (2X20毫升）萃取，且真空濃縮有 機相。殘留物以管柱層析（70% EtOAc/異己烷）純化，獲得油 狀次標題化合物，其以乙腈（5毫升）及2M鹽酸（5毫升）稀釋， 86524.doc -140- 200406208 且攪拌隔夜接著真空移除揮發物。粗物質以逆相hplc (梯 度95%至20% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態次 標題化合物。產量：0.12克。 MS APCI(-ve) 488 [M-H]* 'H NMR 5(Dms〇) 10.57 (1H9 bs)5 7.28 (2H, bs)? 7.02 (1H? t)? 5·90 (1H，bs)，4.71 (1H，bs)，4·34 pH，bm)，4.03 (1H，bs)， 3.59 (4H，bs)，3·39 (1H，m)，3.30 (1H，m)，3·15 (4H，bs)，2.24 · (3H，s)，1.07 (3H，d)。 · 實例110 N-(2-[(4_氟-2 -氟爷基）硫基]·6·{[(1Κ)_2_經基-1-甲基乙基] 月i基}· -ρ密淀-4 -基）嗎ρ林-4 -績酸胺 ΗΝ 人νΟΗ
ci 將4-氯-2-氟爷基溴（1·03克）添加於含實例106步驟iv)次標 題產物之實剖106步騾iv)反應溶液（2毫升）中，且使反應攪 二， 掉2小時。將反應分配在EtO Ac (20毫升）及食鹽水（20毫升） 中。水溶液以EtOAc (2X20毫升）萃取，且真空濃縮有機相 。殘留物以管柱層析（66% EtOAc/異己烷）純化，獲得油狀次 標題化合物，其以乙腈（5毫升）及2M鹽酸（5毫升）稀釋，且攪 拌隔夜接著真空移除揮發物。粗物質以逆相HPLC (梯度95% 至20% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態次標題化 合物。產量：90毫克。 86524.doc - 141 - 200406208 MS APCI(-ve) 490 [M-H]" 4 NMR 3(DMS0) ι〇·56 (1H，bs)，7·63 (1H，bt)，7·42 (1H，d)， 7.31 (1H，bs)，7·23 (1H，d)，5.90 (1H，s)，4·72 (1H，bs)，4.32 (2H，bs)，4.30 (1H，bs)，3.59 (4H，bs)，3.40 (1H，m)，3.30 (1H， m)，3.15 (4H，bs)，1.06 (3H，d)。 實例111 N-(2-[(2,3-二氟-4-甲基苄基）硫基]_6_《[(1r)—羥基-^甲基 乙基]胺基} p由淀-4 -基）p比p各淋淀-1 -續酿胺
將2,3-二氟苄基溴（2.65克）添加於含步驟v)次標題產物之 步驟v)反應溶液（12.6毫升）中，且使反應攪拌1小時。將反 應分配在EtOAc(20毫升）及H2O(20毫升）中。回收有機層， 經脫水（MgSCU)且真空濃縮。殘留物以管拄層析（65〇 : 350 :1異己烷/EtOAc/AcOH)純化，獲得油狀次標題化合物，其 以三氟乙酸（2毫升）稀釋，且攪拌12分鐘，接著添加1M氫氧 化鈉溶液至ρΗ>1〇終止反應。水溶液以Et2〇洗滌，接著添加 飽和氯化胺溶液將水溶液酸化至pH 4，接著以EtOAc (3 X 20 毫升）萃取。合併EtOAc萃取液，經脫水（MgS04)且真空濃縮 。粗物質以逆相HPLC (梯度95%至20% 0.02M氫氧化銨/乙腈 )純化’獲传白色固怨次標題化合物。產量·· 〇, 5 2克。 MS APCI(+ve) 460 [M+H] + 86524.doc -142- 200406208 lU NMR 5(cdci3) 7.25-7.20 (1H5 m)5 7.08-6.97 (2H? m)5 5.95 (1H，s)，4·98 (1H，d)，4·34 (2H，s)，4.15-4.01 (1H，m)， 3.73-3.69 (1H，m)，3.60-3.55 (1H，m)，3.39 (4H，t)，1.93-1.90 (4H，m)，1.21 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： i) 吡咯淋啶-1-磺醯胺 在1，4-二呤烷（110毫升）中使吡咯啉啶（3.37克）及硫醯胺 (7· 10克）在回流下加熱24小時。減壓蒸發溶劑，且將所得固 體懸浮在CHCU中。懸浮液經過濾且真空濃縮濾液，獲得白 色固態次標題化合物。產量5.3 5克。 4 NMR 5(CDC13) 4.46 (2H，s)，3.31 (4H，t)，1.96-1.92 (4H，m)。 ii) N-[2-(苄基硫基）-6-氯嘧淀-4-基]·Ν-{[2-(三氟甲基矽燒 基）乙氧基]甲基卜峨嘻淋淀-1 -績酸胺 在0°C及氮氣中，於含步驟i)產物（5.〇克）之無水DMF (60 毫升）溶液中添加60%氫化鈉（2.66克）。使反應在冷卻浴外面 升溫15分鐘，再冷卻至〇°c，且添加含實例19步驟H)產物 (9.03克）之Ei—MF (20毫升），且使全部於室溫下再授拌3小時 一-。反應以2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氯（6.5()毫升）終止反 應’且使之攪掉18小時，接著真空移除揮發物，且將殘留 物分配在EtOAc (1〇〇毫升）及h2〇 (200毫升）中。水相再以 EtOAc (2X100毫升）洗滌，且合併有機層，經脫水（MgS〇4) 且真玄濃縮。殘留物以管柱層析（1:18: 181 Ac〇H/EtOAc/ 異己烷）純化，獲得無色油狀次標題化合物。產量：8.26克。 MS APCI(+ve) 515 [M+H] + 86524.doc -143- 200406208 iii) N-(2-[爷基硫基]_6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧 淀-4-基）-N-{[2-(三甲基石夕燒基）乙氧基]甲基} p比洛4途-1- 磺醯胺 以實例43步驟ii)之方法，藉由使步騾ϋ)之次標題產物 (8.26克）與（R)-丙胺酸醇（3.61克）於NMP (60毫升）中反應，製 備黃色油狀次標題化合物。產量：7.6克。 MS APCI(+ve) 554 [M+H] + iv) N-(2-[苄基績醯基]-6_{[(lR)-2_幾基甲基乙基]胺基} 嘧啶-4-基）-N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}吡咯啉淀 -1 -續酸胺 將間-氯過苯甲酸（11.07克）一次添加於含步騾iii)次標題 產物（9.41克）之DCM (44毫升）溶液中，且攪拌6小時。添加 飽和硫代硫酸鈉溶液（100毫升），且劇烈攪拌直到未偵測到 過氧化物為止。分離有機相且以飽和碳酸氫鈉溶液（200毫 升）及食鹽水（50毫升）萃取，經脫水（MgS〇4)且濃縮，獲得無 色發泡次標題化合物。產量·· 1.0克。 MS APCI(+ve) 531 [M+H] + v) 4-{[(lR)-2邊基-1-甲基乙基]胺基吡咯琳啶_4_續酶 基）{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}胺基）嘧啶_2_硫酸鈉 於含步驟iii)次標題產物（4·5克）之DMSO (37.8毫升）溶液 中添加氫硯化鈉水合物（2· 15克），且將綠色溶液攪拌丨小時 。添加氫硫化鈉水合物（〇·1克）之其他母液，且攪拌丨小時。 添加另一氫硫化鈉水合物（01克）母液，且攪拌2小時，接著 添加最終氫硫化鈉水合物（0·05克）母液。所得反應溶液直接 86524.doc -144 - 200406208 用於後續步驟中。次標題化合物液保留作為實例112_113中 所述與乾基_化物進一步反應之原料溶液。 MS APCl(+ve) 351 [M+H] + 實例丄[2· N-{6_{[(m)_2_幾基小甲基乙基]胺基}·2_[(2,3,4_三氣苄基） 石基]-崎淀基} VT比洛琳淀_ 績驢胺
才力越化合物係以實例丨丨丨之方法，使用實例u丨步騾ν)之次 標題產物（12.6毫升）及2,3,4-三氟苄基溴（2.88克）製備成白 色固體。產量：0.12克。 MS APCI(+ve) 478 [M+H] + H NMR 5(Cdci3) 7.22-7.16 (1H? m)? 7.01-6.86 (2H, m)? 5.95 (1H，s)，5.01 (ih，d)，4·30 (2H，s)，4.07 (1H，m)，3.74-3.70 (1H，m)，3·60-3·56 (1H，m)，3·39 (4H，t)，1.94-1.90 (4H，m)， 1·23 (3H，d)。 實例113 N_(2-[(2,3_二氟_4-甲基苄基）硫基]冬{[(1R)-2-羥基小甲基 乙基]胺基卜嘧啶_4-基）吡咯啉啶_ 績醯胺
HN 八v0H
-145- 86524.doc 200406208 標題化合物係以實例ill之方法，使用實例111步驟V)之次 铋過產物（12.6毫升）及2,3-二氟-4-甲基芊基溴（2.83克）製備 成白色固體。產量·· 40毫克。 MS APCI(-ve) 372 [M-H]' lH 麵11 S(dMS0) 10.36 (1H，s)，7.27 (1H，t)，7.01 (1H，t)，5·78 UH，s)，4.69(lH，t)，4.32(2H，s)，4.03-3.87(lH，m)，3.33- 3.29 (1H，m)，3·28_3·22 (4H，m)，2·24 (3H, s)，1,78·1·75 (4H， m)，1·06 (3H，d)。 實例114 N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]_6_{[(1Κ)_2_羥基小甲基乙基]胺 基}嘧啶-4-基）哌啶_1_磺醯胺 Α^〇η ΗΝ
在80°C下使步驟ii)之次標題產物於（R)_丙胺酸醇（2毫升） 中加熱8天，—接著分配在EtOAc (50毫升）及HA (50毫升）中 。回收有機相，經脫水（MgSOO且真空濃縮。殘留物以管柱 層析（550 : 450 ·· 1 EtOAc/異己烷/AcOH)純化，獲得白色固 態次標題化合物。產量：1 〇 6毫克。 MS APCI(+ve) 474 [M+H] + H NMR 6(cdci3) 7.24-7.20 (1H5 m)3 7.08-6.98 (2H, m)? 6.02 (1H，s)，4.36 (2H，s)，4.18-3.96 (1H，m)，3.74-3.70 (1H，m)， 3.61-3.57 (1H，m)，3·26 (4H，t)，1.65-1.59 (4H，m)，1·57-1·51 86524.doc -146- 200406208 (2H，m)，1·22 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： i)喊淀-1-續酸胺 在1，4-二噚烷（1〇〇毫升）中使哌啶（3 〇克）及硫醯胺(5.93克） 在回流下加熱24小時。減壓蒸發溶劑，且將所得固體懸浮 在CHCh中。懸浮液經過滤且真空濃縮濾液，獲得白色固態 次標題化合物。產量3 · 8 5克。 NMR 5(DMS0) 6.65 (2H, s), 2.92 (4H, t), 1.59-1.53 (4H, m), 1.45-1.40 (2H, m)。 ’ Π)Ν·{3-氣-5-[(2,3_二氟苄基）硫基]苯基}喊淀小橫醯胺 在〇°C下，於含步驟〇產物（〇.4克）之DMF (6 7毫升）溶液中 添加60%氫化鈉（0.20克）。使反應在冷卻浴外面升溫15分鐘 脫水（MgS〇4—)且真空濃縮。殘留物以管柱層析〇 : 乃 Ac〇H/EtOAc/異己燒）純化，獲得無色油狀次標題化合物。 產量：1.3克。 ，再冷部至0°C 15分鐘。接著添加含實例39步驟ii}次標題產 物（0.75克）之DMF(2毫升）溶液，且維持授掉3小時。反應混 合物以曱醇氫氯化氫中#，接著真空濃縮。將殘留物分配 在EtOAc⑽毫升rH2〇(2〇〇毫升）中，且回收有機相，經 MS APCI(+ve) 435 [M+H] 實例115 -羥基-1·甲基乙基] Ν-(2-[(2ϋ 甲基爷基）硫基] 胺基卜嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 86524.doc -147- 200406208
在80°C下加熱含步騾iii)次標題產物（1 ·0克）之（R)_丙胺酸 醇（1 ·5愛升）溶液18小時，接著分配在EtOAc及H20中。回收 . 有機相，經脫水（MgS04)且濃縮。殘留物以管柱層析（1 ·· 76 - :133 AcOH/EtOAc/異己烷）純化，接著以三氟乙酸（2毫升）_· 稀釋粗物質’且攪拌12分鐘，隨後添加1Μ鹽酸至pH〉10終 止反應。水溶液以Et2〇萃取，接著以飽和氣化胺溶液酸化 。 至pH 4 ’且以EtOAc (3 X 20毫升）萃取。EtOAc萃取液經脫水 (MgS〇4)且真空濃縮。粗物質以逆相hplc(梯度95%至20% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態標題化合物。產 量：0.33克。 MS APCI(+ve) 401 [M+H]+ H NMR S(DMS0) 1〇·53 (1H，s), 7·36 (1H，t)，7.17 (1H，t)，7.01 · (1H，t)，5·77 (1H，s)，4.70 (1H，s)，4·33 (2H，s)，4 〇1 (1H，s)，」 3.42-3.37 (1H? m)5 3.32 (3H5 s)? 3.31-3.26 (1H5 m)? 2.23 (3H?-s)，1·〇7 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： 0 2-[(2-氟-3-甲基苄基）硫基]嘧啶_4,6_二醇 以實例39步驟i)之程序，使用2_氟_3_甲基爷基溴（7〇克） 、2-氫硫基㈣-4,6-二醇（5·〇克）及氣氧化钟⑴们克）製備白 色固態次標題化合物。產量：8 36克。 S6524.doc -148 - 200406208 MS APCI(+ve) 267 [M+H] + ii) 4,6-二氯-2-[(2-氟-3-甲基芊基）硫基]嘧啶 以實例39步騾ii)之方法，使用步驟i)之次標題化合物 (8.36克）、氧基氯化磷（47毫升）及N，N-二甲基苯胺（8·9毫升） 製備白色結晶次標題化合物。產量：7.32克。 NMR 5(cdci3) 7.32 (1H? t)5 7.10 (1H? t)? 7.03 (1H? s)5 6.96 (1H，t)，4.40 (2H，s)，2·28 (3H，s)。 iii) N-{6_氯-2-[(2-氟-3-甲基爷基）硫基]口密淀冰基卜n_{[2_ (三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}吖丁啶-1-磺醯胺 以實例39步驟iii)之方法，使用步驟⑴之次標題化合物 (2·45克）、甲烷磺醯胺（〇·76克）、60%氫化鈉（0.64克）及2-(三 甲基石夕少元基）乙乳基甲基氯（1.42耄升）製備無色油狀次標題 化合物。產量：3.14克。 MS APCI(+ve) 434 [M+H] + 實例116 N-(2-[(2-氟-3-甲基芊基）硫基]_6-[(2_羥基」，卜二甲基乙基）· 胺基]密淀-¾-基）甲境績酸胺 —
以實例II5之方法，使用實例115步騾iii)之次標題化合物 (10克）、2-胺基-2-甲基-1-丙醇（丨·5毫升）及三氟乙酸（2毫升） 製備白色固態標題化合物。產量·· 〇.19克。 86524.doc -149- 200406208 MS APCI(+ve) 415 [M+H] + 4 NMR 3(CDC13) 7.25 (1H，t)，7.08 (1H，t)，6.97 (1H，t)，5.95 (1H，s)，4.94 (1H，s)，4·34 (2H，s)，3·64 (2H，s)，3.16 (3H，s)， 2.28 (3H，s)，1.36 (6H，s)。 實例117 1(2-[(2-氟-3-甲基苄基）硫基]-6-{[(11〇-1-(羥基甲基）丙基] 胺基卜喊途-4-基）甲燒續醯胺
以實例115之方法’使用實例115步驟iii)之次標題化合物 (1.0克）、（R)-(-)_2-胺基-1-丁醇（ι·5毫升）及三氟乙酸（2毫升） 製備白色固態標題化合物。產量：〇. 1 9克。
MS APCI(+ve) 415 [M+H] + 4 NMR S(DMS0) 1〇·52 (1H，s)，7·36 (1H，t)，7·17 (1H，t)，7·〇ι (1H，t)，5.81 (1H，s)，4.65 (1H，s)，4·32 (2H，s)，3·92 (1H，s)， 3·42-3·37 (1H，m)，3·31 (3H，s)，3·34-3·29 (1H，m)，2.23 (3H， s)，1.65-1.56 (1H，m)，1.41-1.32 (1H，m)，0.84 (3H，t)。 實例118 N-(2-{[2-氟-3-(三氟甲基）苄基]硫基卜羥基_1-甲 基乙基]胺基}嘧啶-4-基）甲燒續醯胺 86524.doc -150- 200406208
以實例115之方法，使用击艘彳+ ★ J 又次標題產物（〇21克）及 (R)-丙胺酸醇（（0.3毫升）製借外鲁备#曰1 vv u衣侑，火男色結晶標題化合物。產量 :0.12克。 MS APCI(+ve) 455 [M+H] + ^ NMR 5(CDC13) 7.71 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, t), 5.95 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.74-3.69 (1H, m), 3.59-3.54 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.20 (3H, d) 〇 該化合物之中間物係如下列般製備 Ο 2-{[2-氟_3-(三氟甲基）苄基]硫基}嘧啶_4,6•二醇 以實例3 9步驟i)之程序，使用2 _氟_ 3 _ (三氟甲基）苄基溴 (2.0克）、2-氫硫基嘧啶-4,6-二醇（1.12克）及氫氧化鉀（〇44克） 製備黃色固態次標題化合物。產量：2 2 3克。 MS APCI(+ve) 321 [M+H] + ii) 4,6-二氣-2-[(2-氟-3-(三氟曱基）苄基）硫基]嘧啶 以實例39步驟ii)之方法，使用步驟i}之次標題化合物 (2.23克）、氧基氯化磷（10.4毫升)及比仏二甲基苯胺（2〇毫升） 製備白色結晶次標題化合物。產量：1 7克。 4 NMR 3(CDC13) 7·75 (1H，t)，7·52 (1H, t)，7.18 (1H，t)，7 06 (1H，s)，4·43 (2H，s)。 ’ iii) N-(6-氯-2-{[(2-氟-3-(三氟甲基）苄基）硫基]嘧啶_心基〉 86524.doc - 151 - 200406208 -N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}甲烷磺醯胺 以實例39步驟iii)之方法，使用步驟ii)之次標題化合物 (0.57克）、甲烷磺醯胺（0.15克）、60°/〇氫化鈉（〇.26克）及2-(三 甲基石夕燒基）乙氧基甲基氯（0.3毫升）製備無色油狀次標題 化合物。產量·· 0.21克。 !H NMR 5(Cdci3) 7.77 (1H5 t)5 7.53 (1H5 t), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H，s)，5.32 (2H, s)，4·45 (2H，s)，3·66 (2H，t)，3.32 (3H s) 0.93 (2H，t)，0·00 (9H，s)。 實例119 N-(2_[(2,3-二氟-4 -曱基爷基）硫基]-6-{[(lR)_2-經基-i-甲基 乙基]胺基卜嘧啶_4_基）甲烷磺醯胺
標題化合物係使用實例43之方法，由實例43步驟v)之產0 物在液（4¾井）’且以2,3-二氟-4-甲基羊基溴（1.46克）終止反 一:· 應製備，獲得白色結晶標題化合物。產量：4毫克。 _ MS APCI(+ve) 419 [M+H] + lU NMR 5(CD3〇d) 7.27-7.23 (1H? m)9 6.93-6.89 (1H? m), 5.56 (1H，s)，4·41 (2H，s)，3·91·3·81 (1H，m)，3·55-3·50 (1H，m)， 3·48_3·43 (1H，m)，3.03 (3H，s)，2·25 (3H，s)5 h16 (3H，d)。 實例120 N-(2-[(2-氟-3-甲氧基芊基）硫基]-6-{[(lR)_2-羥基-丨-甲基乙 86524.doc -152- 200406208 基]胺基}-嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 hn^oh
標題化合物係以貫例40之方法，使用步驟vii)之次標題產 物（0.24克）及三氟乙酸（ΐ·〇毫升）成白色發泡體。產量·· 〇11 克。 MS APCI(+ve) 417 [M+H] + lU NMR 5(Dms〇) 7.24 (1H5 bs)5 7.06 (3H? m)? 5.77 (1H5 s)? 4.70 (1H，bt)，4·33 (2H，t)，4.00 (1H，bs)，3.82 (3H，s)，3.40 (1H， m)，3·28 (1H，m)，3·20 (3H，s)，1·〇6 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備·· i) 2-氟-3-甲氧基苯甲酸 將五伸甲基二伸乙基四胺（3 1 ·2毫升）添加於含2_氟苯甲 (15.0毫升）之THF (450毫升）溶液中。反應混合物冷卻至 -78°C，且滴加正丁基鋰（59·6毫升，2·5Μ&烷溶液）。持續 攪拌2小時，接著以滴加方式將溶液添加於含固態二氧化碳 顆粒之瓶中。添加完全（3〇分鐘）後，使混合物升溫至室溫， 接著真空移除揮發物。將殘留物溶於10%氫氧化鈉溶液（300 晕升）中且以EkO (3χ)萃取。水溶液以濃鹽酸酸化至pH 1， 接著以DCM萃取。有機相以40洗滌，經脫水（MgS〇4)且真 芝濃縮’獲得黃色固態次標題化合物。產量：7 · 1克。 4 NMR S(CDC13) 7·50 (1H，m)，7·12 (2H，m)，3.91 (3H，s)。 86524.doc -153- 200406208 i〇 (2 -氟-3 -甲-氧基苯基）甲醇 在維持溫和回流之速率下將氫化約呂（83·5毫升，im而 溶液）滴加於含步驟i}次標題產物（71克）之以2〇⑽毫升） 仏“予液中咖加疋全後’使反應揽拌15小時。滴加m氫 氧化鋼溶液直到未發現冒泡為止。過滤所得白色沉澱物， 且以h2o (100毫升）稀釋滤液。真空回收有機物，殘留物以 Et20 (100毫升）萃取。有機相以规氣氧化制溶液⑴〇毫升） 、H2〇 (150毫升）、食鹽水（15〇毫升）洗滌，經脫水（MgS⑹- 且真空濃縮，獲得白色結晶固態次標題化合物。產量：5.5 克。 ^ ^ NMR 5(CDci3) 7.00 (3H5 m)5 4.77 (2H? d)? 3.89 (3H, s)5 1.77 (1H，t) 〇 iii) 1·(溴曱基）-2-氟-3-甲氧基苯 將一苯基遴（11·1克）添加於含步驟丨丨）次標題產物（5 〇克） 之DCM (200毫升）溶液中，接著逐份添加 四溴化碳（14.0克） 。反應攪拌4小時，接著添加額外之三苯基遴（2〇克）及四溴0 化碳（2.0克），且維持攪掉丨小時。混合物濃縮至3〇毫升體積」 ，且以EhO (300¾升）稀釋。過濾固態沉澱物且以Et2〇 洗滌，且真2濃縮濾液。殘留物以管柱層析（1〇()/。Ε^〇/異己 烷）純化，獲得透明油狀次標題化合物。產量：5·2克。 4 NMR 3(CDC13) 7.05 (1Η，m)，6·93 (2Η，m)，4·52 (2Η，s)，3·89 (3Η，s) 〇 iv) 2-[(2-氟-3_甲氧基苄基）硫基]嘧啶_4,6_二醇 以實例39步驟i)之方法，使用溴甲基>2_氟甲氧基苯 -154- 86524.doc 200406208 (4·5克）、2-氫-硫基嘧啶_4,6_二醇（2.96克）及氫氧化鉀（1·15克） 製備白色固態次標題化合物。產量·· 5·〇克。 lR NMR 5(dms〇) 7.10 (3H5 m)5 5.21 (1H, bs)5 4.38 (2H5 s)? 3.83 (3H，s)。 v) 4,6- 一鼠- -甲氧基爷基）硫基]p密淀 以實例39步騾ii)之方法，使用步騾iv)之次標題化合物 (4·91克）、氧基氯化磷（42.6毫升）及N，N-二甲基苯胺（4.9毫升） 製備白色固態次標題化合物。產量：4.1克。 'H NMR 6(dmso) 7.74 (1H, s)5 7.09 (3H? m)5 4.43 (2H? s)5 3.83 (3H，s) 〇 vi) N-{6 -氯_2_[(2 -氣-3 -甲氧基爷基）疏基]p密淀_4-基}_]^-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}甲烷磺醯胺 以實例39步騾iii)之方法，使用步驟v)之次標題化合物 (2·0克）、甲烷磺醯胺（0.60克）、60%氫化鈉（0.50克）及2-(三 甲基矽烷基）乙氧基甲基氯（1·11毫升）製備無色油狀次標題 化合物。產量：2.42克。 MS APCI(+ve) 509 [M+H] + vii) N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲氧基苄基）硫基]嘧啶-4-基}-1^-{[2-三甲基矽烷基]乙氧基}甲基}甲烷磺醯胺 在90°C下攪拌含步騾vi)次標題產物（0.3克）之（R)_丙胺酸 醇（1.5毫升）溶液2.5小時。反應混合物以Et〇Ac (50毫升）稀 釋，且以水、食鹽水洗滌，經脫水、過濾且真空濃縮。殘 留物以管柱層析（50% EtOAc/異己烷）純化，獲得膠體次標題 化合物。產量：0.24克。 86524.doc - 155- 200406208 MS APCI(+ve) 547 [M+H] + 實例121 N-(2-[(2-氟甲氧基苄基）硫基]_6-{[(1κ)小（羥基甲基）丙 基]胺基卜嘧唉-4-基）甲燒績醯胺
^/〇H
以貫例40之方法，使用步驟i)次標題產物（0.24克）及三氟 乙酸（1.0愛升）製備白色發泡狀標題化合物。產量·· 〇11克。 MS APCI(+ve) 431 [M+H] + H NMR S(DMso) 7·10 (1H，bs)，7·06 (3H，m)，5·80 (1H，bs)， 4.64 (1H，bs)，4.30 (2H，t)，3·85 (1H，bs)，3·82 (3H，s)，3.39 (1H，bm)，3·2〇 (3H，bs)，1·61 (1H，p)，1.36 (1H，p)，0.83 (3H， t) 〇 M化合物之中間物係如下列般製備： 1) N-(2-[(2-氨—3-甲氧基苄基）硫基]_{6-{[(111)-1_(羥基甲基） 丙基]胺基卜鳴咬基卜N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基} 甲烷磺醯胺 在9〇°C下攪拌含實例ι2〇步騾vi)次標題化合物（〇·3克）之 (2R)-2-胺基丁-1·醇（1·5毫升）溶液2.5小時。反應混合物以 EtOAc (50¾升）稀釋，且以η2〇及食鹽水洗滌，經脫水 (MgS〇4)且真空濃縮。殘留物以管柱層析（50% EtOAc/異己 烷）純化，獲得膠體次標題化合物。產量：0.26克。 86524.doc -156- 200406208 MS APCI(+ve) 561 [M+H] + 實例122 N-{6-{[(lR)-2-#i基-i-甲基乙基]胺基}_(2_[(3_甲氧基_2-甲 基苄基）硫基]-嘧啶-4-基）-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
在90°C下攪拌含步騾i)次標題化合物（〇.4克）及（r)_丙胺 酸醇（0.11毫升）之NMP (1.0毫升）溶液2小時。冷卻後，反應 混合物以乙腈（4毫升）及2M鹽酸（1毫升）稀釋，且維持攪拌1〇 分鐘。減壓部分蒸發溶劑，反應混合物以EtOAc (50毫升）稀 釋，且以H2〇(5毫升）洗滌，經脫水（MgS04)且真空濃縮，獲 得黃色油狀物。殘留物以逆相HPLC (梯度90%至5% 0.02M 氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態次標題化合物。產量： 12毫克。 MS APCI(+ve) 497 [M+H] + lR NMR 5(dms〇) 7.70 (1H? bs)? 7.03 (4H? m)? 5.88 (1H? bs), 4.69 (2H，bs)，3.90 (1H，bs)，3·54 (3H，s)，3·37 (1H，m)，3.28 (3H，s)，3.25 (1H，m)，2.26 (3H，s)，1·03 (3H，d) 〇 該化合物之中間物係如下列般製備·· i) N-{6-氯-2-[(3-甲氧基-2-甲基苄基）硫基]嘧啶-4-基卜1，2-二甲基-N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-lH-咪唑-4-磺 醯胺 86524.doc -157- 200406208 以實例39步騾iii)之方法，使用實例i2〇步騾v)之次標題產 物（2·3克）、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺（0.60克）、60%氫 化#3(0.87克）及2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氯（1.5毫升）製 備無色油狀次標題化合物。產量·· 2 2克。 MS APCI(+ve) 646 [M+H] + 實例123 N-{6-[(2-羥基-ij•二甲基乙基）胺基]_2_[(3_甲氧基_2-甲基 爷基）硫基]嘧啶-4-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
以貫例122之方法’使用實例122步驟i)之次標題產物（〇.4〇 克）及2·胺基-2_甲基丙-1-醇（(0.20毫升），接著使用2M鹽酸 (1.0毫升）製備白色固態標題化合物。產量·· 13毫克。 MS APCI(+ve) 511 [M+H]+ lU NMR 5(DMso) 7.28 (1H? bs)5 7.04 (3H? m)? 5.23 (1H? bs)? 5.72 (1H，s)，4·23 (2H，s)，3.82 (3H，s)，3·52 (3H，s)，3.35 (2H， bs)，2·25 (3H，s)，1·18 (6H，s)。 實例124 N-{6-{[(lR)-l-(羥基甲基）丙基]胺基卜2_[(3_甲氧基·2_甲基 苄基）硫基]p密淀-4-基二甲基- ΐΗ·咪峻-4-績驢胺 86524.doc -158- 200406208
以實例122之方法，使用實例122步騾i)之次標題產物（〇·40 克）及（R)-2-胺基丁醇（0.19毫升），接著使用2Μ鹽酸（1·0毫升） 製備白色固態標題化合物。產量：46毫克。 MS APCI(+ve) 511 [M+H] + 2H NMR 5(dms〇) 7.72 (1H? bs)? 7.03 (1H5 bs)5 7.00 (3H? bs)? 5.92 (1H，bs)，4·62 (1H，bs)，4·26 (2H，s)，3·82 (4H，bs+s)， 3.54 (3H，s)，3·36 (1H，m)，2·27 (3H，s)，1·57 (1H，m)，1.35 (1H，m)，0.81 (3H，t)。 實例125 N-(2-(卞基硫基）_6_{[(lR)-2_羥基_1_甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）-1，1，1-三氟甲燒績酸胺
HN 人7OH
在-10C下’將三氟甲境續酸肝（〇38毫升）滴加於含實例3 步驟ii)次標題產物（0.4克）及冰沁二異丙基乙胺（1.7毫升）之 DCM溶液中。15分鐘後，沐‘私4 r山於〆
DCM 〜加飽和碳酸氫鈉（10毫升）且以 (2X10毫升）萃取回收古她此 人 收有機物。合併有機物，以Η2〇洗 86524.doc 、159- 200406208 滌，經脫水(-MgS〇4)且真空濃縮。殘留物溶於THF (丨〇毫升） 中且以四丁基銨氟化物（5毫升，THF中1M)處理15分鐘，接 著以1Μ鹽酸酸化至pH 1。添加EtOAc (1 〇毫升），接著以食 鹽水洗滌有機物，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮。殘留物以管 柱層析（2%甲醇/DCM)純化，獲得膠體，自二噚烷（2〇毫升） 凍乾，獲得發泡狀標題化合物。產量：0.37克。 MS APCI(+ve) 422 [M+H] + lU NMR 6(DMs〇) 13.30 (1H5 s)? 8.44 (1H5 d)5 7.42 (2H5 d)5 7.37-7.24 (3H，m)，6.20 (1H，s)，4.48-4.41 (2H，m)，4.28-4.16 (1H，m)，3·46-3·28 (2H，m)，1.09 (3H，d)。 實例126 N-(2_(苄基硫基）-5-氯_6-{[(lR)-2_#f 基-l -甲基乙基]胺基} 嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺
將實例3之標題化合物（0.4克）溶於DCM (20毫升）中，且以 N-氣丁 一酸胺（0.14克）處理2小時。真芝移除揮發物，殘留 物以逆相HPLC (梯度95%至20%氫氧化銨/乙腈）純化，獲得 白色固態標題化合物。產量：0.25克。 MS APCI(-ve) 402 [M-H]- H NMR 6(dmso) 10.33 (1H? s), 7.41 (2H? d)5 7.35-7.20 (3H5 m)，6·76 (1H，d)，4·79 (1H，t)，4.39-4.29 (2H，m)，4.28-4.16 86524.doc •160- 200406208 (1H，m)，3.5GK3.31 (2H，m)，1·13 (3H，d)。 實例127 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）-2-氯苯磺醯胺
將2-氣苯基甲烷磺醯氯（0.17克）添加於含實例3步驟ii)次 標題產物（66毫克）之吡啶（2毫升）及Ν，Ν·二甲基胺基吡啶（24 毫克）之溶液中。反應混合物攪拌18小時。減壓移除揮發物 ，殘留物以THF (5毫升）稀釋且以2Μ鹽酸（5毫升）處理5分鐘 。蒸發溶劑且將殘留物分配在DCM中，且以飽和碳酸氫勒 處理至pH為中性。有機層以η20及食鹽水洗滌。有機層經 脫水（MgSCU)且濃縮，獲得固體。該物質以管柱層析（2〇% EtOAc/DCM)純化，獲得橘色固態標題化合物。產量：19毫 克。 一： MS APCI(+ve) 464 [M+H] + NMR S(DMS0) 10.88 (1H，s)，8.07 (1H，d)，7.66 (2H，m)， 7.56 (1H，m)，7.27 (5H，m)，6.45 (1H，bd)，6.09 (1H，s)，5·91 (1H，s)，4.24 (2H，q)，3·85 (1H，bt)，3.30 (2H，m)，1.02 (3H，d)。 實例128 N-(2-[(3,4-二氟苄基）硫基]羥基4 —甲基乙基]胺 基}嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺 86524.doc > 161 - 200406208 ην*^\^οη
以實例27之方法，使用步驟叫之次標題化合物（0·3克）及 甲烷磺醯氣（0.16毫升）製備標題化合物。產量：π毫克。 MS APCI(+ve) 405 [M+H] + 4 NMR δ(_) 7.51 (1H，m)，7 33 (2H，叫，5 % (ih, s)，4 川 (1H, bs), 4.30 (2H, q), 3.95 (1H) bs), 3.33 (2H, m), 3.20 (3H s)，1.05 (3H，d)。 ’ 上述化合物之中間物係如下列般製備： 、 1) 6-胺基_2-[(3,4-二氟苄基）硫基]嘧啶_4_醇 依據實例1步驟i)之程序，以3,4_二氟苄基溴（2 66克）處理 4-胺基-6_羥基-2-氫硫基嘧啶單水合物（2 〇克）製備次標題 化合物’獲得白色固態次標題化合物。產量：3·35克。 'Η NMR 5(DMs〇) 7.54 (1H5 m)5 7.32 (2H? m)? 6.58 (2H5 bs)? φ 4.96 (1H，bsj，4.29 (2H，s)。 _ H) 6-鼠·2-[(3,4_二氟字基）硫基]痛淀_4_胺 依據實例1步驟ii)之程序，自步驟i}之產物（3 ·35克）製備次 標題化合物，獲得綠色發泡次標題化合物，其可直接用於 下一步驟中。 MS: APCI(+ve) 368 [M+H] + iii) N-((lR)-2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_；t_甲基乙 基）-2-[(3,4-二氟苄基）-硫基]嘧啶-4,6-二胺 86524.doc -162- 200406208 將N，N-二晏丙基乙胺（4·9毫升）添加於含（R)_丙胺酸醇 (5.0¾升）及步驟Π)次標題產物之溶液中，且在12〇。〇下揽拌 7天，接著分配在H20及DCM中。有機層以h2〇、食鹽水洗 滌，經脫水（MgS04)且真空濃縮，獲得殘留物，其以管柱層 析（8 : 1 EtOAc/異己烷）純化。殘留物以咪唑（〇·29克）及含第 三丁基二甲基矽烷基氯（0.63克）之DMF (1.5毫升）溶液處理 ’且維持攪拌18小時。將反應混合物分配在Et〇Ac及Η20中 ，回收有機層，經脫水（MgS04)且真空濃縮。殘留物以管柱 層析（6 : 4 Et20/異己烷）純化，獲得橘色膠體次標題化合物 。產量：0.61克。 MS: APCI(+ve) 441 [M+H] + 實例129 N-(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}嘧啶 -4-基）_1，2,3,4-四氫異p奎淋-7-績醯胺
以實例127之方法，使用實例3步騾ii)之次標題產物（〇·2 克）及2-(三氟乙醯基）_1，2,3,4_四氫異喹啉-7-磺醯氯（〇·49克） 製備標題化合物。產量·· 84毫克。 MS APCI(+ve) 486 [M+H]+ H NMR 5(dmso/d2〇) 7·59 (1H，d)，7.55 (1H，s)，7·27 (6H，m), 86524.doc -163- 200406208 5.65 (1H, 8),-4.17 (2H, t), 4.01 (2H, s), 3.81 (1H, bs), 3.37 (1H, rn)，3.24 (1H, m)，3·09 (2H，t)，2·84 (2H，t) 1 03 (3H d)。 -甲基乙基]胺基}嘧唆 5_{[(2-(芊基硫基）-6-{[(lR)-2_羥基-1 -4-基）胺基]磺醯基}_2_糠酸
將氯化氫（2毫升，二嘮烷中4M)添加於步驟ii}之次標題產 物（30毫克）中，且攪拌2小時。真空移除揮發物’殘留物以 逆相HPLC (梯度95%至50% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化，獲 得白色固態標題化合物。產量：20毫克。 MS APCI(+ve) 436 [M+H]+ H NMR 5(DMS0) 7. 40 (2H，d)，7·30 (3H，m)，6.97 (1H，d)，6·91 (1H，d)，5·85 (1H，s)，4.34 (2H，q)，4·〇2 (1H，bs)，3.39 (1H， m)，3.30 (1H7 m)，1·〇7 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： I) 5-[({2-(卞基硫基）_6_[((1R)_2_{[第三丁基(二甲基）矽烷基] 氧基}-1_甲基乙基）胺基]嘧啶_4_基}胺基）磺醯基]糠酸甲酯 將5-(氯續酸基）_2_糠酸甲酯（〇.54克）添加於含實例3步騾 II) 次標題產物（〇·5克）之吡啶（丨5毫升）&N，N_二甲基胺基吡 哫（0.15克）落液中。使反應混合物攪拌18小時。再添加磺醯 氯（〇·27克）之母液，且再維持攪拌18小時。蒸發溶劑，殘留 86524.doc -164- 200406208 物以管柱層析（25% EtOAc/異己烷）純化，獲得黃色玻璃狀次 標題化合物。產量：0.24克。 lU NMR 5(Dms〇) 7.38 (7H? m)5 7.09 (1H, bs)5 5.95 (1H5 s)5 4.42 (2H，s)，4·26 (1H，bs)，3·87 (3H，s)，3·54 (2H，bm)，1.12 (3H, d)，0.85 (9H，s)，0.01 (6H，m) 〇 11) 5-[({2_(芊基硫基）-6_[((lR)-2-{[第三丁基（二甲基）矽烷 基]氧基卜1-甲基乙基）胺基]嘧啶_4_基}胺基）磺醯基]_2_糠酸 將氫氧化鋰（33毫克）添加於含步驟次標題產物（〇23克） 之THF/HW (1毫升/1毫升）溶液中，且維持攪拌丨小時。真空 移除THF，殘留物以Ac0H中和，接著以Et〇Ac萃取。有機 相再以HW洗滌，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮。殘留物以逆 相HPLC (梯度95%至20q/() 〇·〇2Μ氫氧化銨/乙腈）純化，獲得 灰白色固怨次標題化合物。產量：克。 H NMR 6(DMS0) 7·13 (6H，m)，6.84 (2H，d)，5.72 (1H，s)，4.26 (2H，s)，3·93 (1H，bs)，3·58 (1H，m)，3.34 (1H，m)，1.07 (3H， d)，0.84 (9H，s)，〇·〇〇 (6H，s)。 實例13 1 - N-(2-(爷基硫基）_6_{[(1&)_2_羥基小甲基乙基]胺基}嘧啶 4基）5-(喻基談基）吱喃_2_橫酸胺
200406208 將氯化氫(-2毫升，二吟烷中4m)添加於含步騾丨)之次標題 產物（0.12克）中，且攪拌2小時。真空移除揮發物，殘留物 以逆相HPLC (梯度95%至50% 0.02M氫氧化銨/乙腈）純化， 獲得白色固態標題化合物。產量：6 8毫克。 MS APCI(+ve) 533 [M+H] + !H NMR 6(DMs〇) 7.35 (2H? d)? 7.24 (3H, m), 7.02 (1H? d)5 6.86 (1H，d)，5·68 (1H，s)，4.21 (2H，t)，3·84 (1H，bs)，3·73 (4H， bs), 3·38 (1H’ m)，3·25 (1H，m)，3.01 (4H，bs)，1·05 (3H，d)。 φ 該化合物之中間物係如下列般製備·· Ο 4·[({2·(爷基硫基[第三丁基（二甲基)矽烷基] 氧基卜1-甲基乙基）胺基卜嘧啶_4-基}胺基）磺醯基]哌畊-1-羧酸第三丁酯 含貫例130步驟Π)次標題產物（〇14克）之DCM (5毫升）溶 液中添加哌畊-1_羧酸第三丁酯（45毫克）、N-羥基苯并三唑 (33耄克）’接著添加二環己基羰二醯亞胺（5〇毫克）。1小時 後，過濾反應，且以DCM洗滌。合併之濾液以食鹽水洗滌# ’經脫水（MgS〇4)且真空濃縮。殘留物以管柱層析（4〇% 一 Et〇Ac/異己燒）純化，獲得白色固態次標題化合物。產量·· 0.17 克。 MS APCI(+ve) 747 [M+H] + 實例132 5-{[(2-(苄基硫基）-6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基丨嘧啶 -4-基）胺基]磺醯基}·Ν，Ν_二甲基_2_糠醯胺 86524.doc -166- 200406208
HN 人v〇H
將2M鹽酸（l〇毫升）添加於含步驟〇次標題產物⑺加克）之 THF (10毫升）溶液中，且攪拌3小時。真空移除揮發物，殘 留物以DCM萃取。有機層以食鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4) · 且真空濃縮。殘留物以逆相HPLC (梯度95%至5〇% 〇〇2]^氫 氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態標題化合物。產量3丨毫克。 MS APCI(-ve) 490 [M-H]' 'H NMR 5(dms〇) 7.39 (2H? d)5 7.28 (3H? m)5 7.05 (2H, bs)? 5·93 (1H，vbs)，4·78 (1H，bs)，4·35 (2H，bs)，4.13 (1H，vbs)， 3·40 (2H，m)，3.09 (3H，bs)，2·95 (3H，bs)，1·〇7 (3H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： 0 5-[({2_(芊基硫基)_6-[((lR)_2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基}-1-甲基乙基）胺基]嘧啶_4-基}胺基）磺醯基]_n，N-二甲# 基-2-糠醯胺； • 丨 |_ — 使含實例130步驟i)次標題產物（0·37克）之40%二甲基胺 _ 水落液（4 ·2毫升）之溶液授掉18小時。真空移除揮發物，殘 留物以EtOAc萃取。有機相以食鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4) 且真空濃縮。殘留物以管柱層析（50% EtOAc/異己烷）純化， 獲得黃色膠體次標題化合物。產量·· 0.14克。 MS APCI(+ve) 606 [M+H]+ 實例133 -167- 86524.doc 200406208 Ν-(2-[(3υ·氟爷基）硫基]-6-({[(iR)-2-經基-1-甲基乙基] 胺基}嘧啶_4-基）-順式·3,5-二甲基哌磺醯胺
以實例39之方法，使用步驟ii)之次標題化合物（0.37克） 及（R)-丙胺酸醇（丨毫升）製備白色固態標題化合物。產量：6 - 毫克。 MS APCI(+ye) 519 [M+H] + H NMR δ(0Μδ0) 7.59 (1H，t)，7 47 (1H，p)5 7 15 (1H，s)，5 8〇 (1H，s)，4·67 (1H，t)，4·35 (2H, s)，3·90 (1H，bs)，3·57 (2H，s)， 3·38 (4H，m)，2.24 (2H，t)，1·〇4 (3H，d)，0.94 (6H，d)。 該化合物之中間物係如下列般製備： 0順式-3,5-二甲基哌畊-磺醯胺 在110 C下攪拌含順式_2,6-二甲基哌畊（5.0克）及硫醯胺 (10.0克）之1，4-二嘮烷（1〇〇毫升）溶液72小時。真空移除揮發一 物，且將殘留物懸浮在Et〇Ac*。蒸發滤液成黃色固體（4 3 克）。將1克該物質溶於甲醇中，且加於8(：乂匣（1()克）中。該 E以50%甲醇水溶液（2〇〇毫升）洗滌，接著以5%氫氧化銨溶 液/曱醇（200毫升）溶離次標題產物。減壓移除溶劑，獲得黃 色固態次標題化合物。產量：0·46克。 MS APCI(+ve) 194 [M+H] + 11) N-(6-氯-2-[(3-氯-2-氟芊基）硫基]-嘧啶-4-基）-順式_3,5-〜 86524.doc -168- 200406208 二甲基-喊呼〜1 -績酸胺 在0°C下將60%氫化鈉（0.19克）添加於含步騾i)次標題產 物（0.45克）之DMF (4.2毫升）攪拌溶液中。移開冷卻浴15分鐘 ，再冷卻至0°C，且添加含實例31步驟iii)次標題產物（0.76 克）之DMF (2毫升）溶液，於室溫下攪拌3小時後，混合物以 2M鹽酸酸化至pH 4，且真空移除揮發物。將殘留物溶於甲 醇中，且加於SCX匣（10克）中。該匣以甲醇（2〇〇毫升）洗滌， 接著以10%三乙胺/曱醇（300毫升）溶離該匣。減壓移除溶劑 ，且將殘留物分散於EhO中，獲得黃色固態次標題化合物 。產量：0.37克。 MS APCI(+ve) 480/482/484 [M+H] + 實例134 N-(2-[(3-氯_2_氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-1-曱基乙基] 胺基} _淀-4-基）_4-乙基喊p井-1 -績酸胺
在80°C下加熱含步騾π)次標題產物（ι·92克）之丙胺酸 醇（5毫升）溶液72小時。反應混合物再以甲醇稀釋，且以逆 相HPLC (梯度95%至60% 0.02M氫氧化銨/乙月膏）純化，獲得 黃色玻璃狀次標題化合物。產量：90毫克。 MS APCI(+ve) 519 [M+H] + 4 NMR 3(DMS〇) 7·59 (1H，t)，7·47 (1H，t)，7·16 (2H，bt)，5·86 86524.doc -169- 200406208 (1H, s), 4.69-C1H, bm), 4.36 (2H, t), 3.91 (1H, vbs), 3.38 (2H, m), 3.12 (4H, bs), 2.28 (6H, m), 1.05 (3H, d), 0.96 (3H, t) 〇 該化合物之中間物係如下列般製備·· i) 4-乙基旅畊-1-硫酿胺 在110°C下攪拌含N_乙基哌畊（5.〇克）及硫醯胺（1〇〇克）之 二崎烷（1〇〇毫升）溶液72小時。真空移除揮發物，且將5 克殘留物落於甲醇中，且加於SCX匣（70克）中。該匣以50% 甲醇水溶液（200¾升）洗狳，接著以三乙胺/甲醇（1〇〇毫 升）溶離次標題產物。減壓移除溶劑，獲得淡米色固態次標 題化合物。產量：3.0克。 MS APCI(+ve) 192 [M+H] + ii) N-{6-氯_2_[(3-氯-2·氟苄基）硫基]·ρ密淀-4-基}-4-乙基喊 呼-1 -續酿胺 以實例133步驟ii)之方法，使用步騾i)之次標題產物（3.0 克）、60氫化鈉（1·24克）及實例31步騾iii)之次標題產物（5.0 克）製備橘色膠體次標題化合物。產量：0.73克。 MS APCI(+ve) 480 [M+H] + 實例135 N-{2-[(3-氯-2-氟芊基）硫基]-6·[(2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺 基]嘧啶-4-基卜順式_3,5_二甲基哌畊-1-磺醯胺
86524.doc -170· 200406208 在90°C下加熱含步驟i}次標題產物（〇26克）之2_胺基_2_甲 基丙醇（1¾升）溶液3·5小時，接著在55。〇下加熱72小時。反 處奶口物以EtOAc稀釋，且以Ha洗滌，經脫水（Na2S〇j且 真工/辰纟丨目。殘留物以三氟乙酸（2毫升）稀釋，且攪拌Μ分鐘 ，接著真空移除揮發物，且使殘留物與甲苯（2χ)共沸。粗物 質以逆相HPLC (梯度95%至50% 〇·〇2Μ氫氧化銨/乙腈）純化 ’獲得固態標題化合物。產量：48毫克。 、 MS APCI(+ve) 533 [M+H] + H NMR 5(DMS0) 7.58 (1H，t)，7.47 (1H，t)，7.17 (1H，t)，5.88 ® (1H，s)，4·36 (2Η，s)，3.46 (4H，m)，2.73 (2H，bs)，2·30 (2H，t)，-1·21 (6H，s)，0.97 (6H，d)。 - 該化合物之中間物係如下列般製備： i) N-{6 -氣- 2-[(3 -氯-2-氟节基）硫基]喃淀-‘基}-順式- 3,5-二 曱基-N-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}哌畊-I磺醯胺 以實例39步騾iii)之方法，使用實例133步騾丨)之次標題產 物（2.6克）、實例31步驟iii)之次標題產物（4.35克）、60%氫化 鈉（〇·99克）及2-(三曱基矽烷基）乙氧基甲基氯（2.38克）製備# 黃色膠體次標题化合物。產量：3.4克。 - MS APCI(+ve) 610 [M+H]+ - f 例 136 N-{6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}_2-(R，S)-[(l-苯基乙 基）硫基]”密淀-4 -基}甲燒續g藍胺
86524.doc -171 - 200406208 將甲烷磺邊氯（0· 16毫升）添加於含步驟ii)次標題產物 (0.29克）及n，N-二異丙基乙胺（0.36毫升）之DCM (5毫升）揽 拌溶液中。攪拌18小時後，減壓移除揮發物，且以THF 0 毫升）稀釋殘留物，以1M氫氧化鈉溶液（4.2毫升）處理。6小 時後，添加2M鹽酸至pH為1，且維持攪拌3天。反應混合物 再以飽和碳酸氫鈉溶液中和，產物以DCM萃取。有機相以 112〇洗/條’經脫水（Na2S〇4)且真芝濃縮。殘留物以逆相hplc (梯度95%至25% 0·02Μ氫氧化銨/乙腈）純化，獲得白色固態 標題化合物。產量：90毫克。 MS APCI(+ve) 383 [M+H] + H NMR 3(DMS0) 7·45 (2H，d)，7·33 (2H，t)，7·24 (1H，m)，5.77 (1H，bs)，4·93 (1H，q)，4·71 (1H，bs)，3.41 (1H，m)，3·30 (1H， m)，3.23 (3H，bs)，1.67 (3H，dd)，1·〇7 (3H，dd)。 標題化合物之中間物係如下列般製備·· i) 6-胺基-2-[(l-苯基乙基）硫基]p密淀醇 次標題化合物係依據實例丨步驟〇之程序，以甲基芊基溴 (5 _74克）處龜4—胺基-6-羥基-2-氫硫基嘧啶單水合物（5〇克） 製備，獲得次標題化合物，其可直接用於後續步驟中。 MS APCI(+ve) 352 [M+H] + ii) N_((lR)-2][第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜l甲基乙 基）-2-(R，S)-[(l-苯基乙基）硫基]_嘧啶_4,6_二胺 次標題化合物係依據實例丨步驟i〇之程序，由步驟丨)之產 物製備，獲得綠色發泡狀次標題化合物，其再以丙胺酸 醇（12.2毫升）、N，N_:異丙基乙胺⑴·8毫升）及NMp(i6毫升） 86524.doc -172· 200406208 稀釋，且在lliTC下攪拌3天，接著分配在h20及DCM中。有 機相以H2〇洗滌，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮，獲得殘留物 ’以管柱層析（8 : 2 EtOAc/異己烷）純化。殘留物以咪唑（2·7 克）及含第三丁基二甲基矽烷基氯（5.95克）之DMF (30毫升） 溶液處理’且維持攪拌18小時。反應混合物分配在EtOAc 及HsO中，且回收有機相，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮。殘 留物以管柱層析（6 : 4 Et20/異己烷）純化，獲得膠體次標題 化合物。產量：1.3克。 MS: APCI(+ve) 419 [M+H] + 實例137 N-{6-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}-2-[(2,3,4·三氟苄基） 硫基]-嘧啶-4-基}甲燒績醯胺
標題化合物#使用實例43所述之方法，自實例43步驟iv) 之產物溶液（4毫升），且以2,3,4-三氟芊基溴（0.5克）終止反應 製備，獲得白色發泡狀標題化合物。產量·· 32毫克。 MS APCI(+ve) 423 [M+H] + 實例138 N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基）曱基]硫基]-6-[(R)_(2_羥基小甲基乙 基）胺基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 86524.doc -173- 200406208
以實例37之方法，自實例27步驟iii)之產物（1.4克），使用 1-甲基-1H-咪咬-4_續SS氯（1.0克）製備白色固態標題化合物 。以管柱層析（DCM/甲醇/Ac〇H190: 1〇;㈠純化。產量丄〇 克。 MS APCI(+ve) 488 [M+H] + lR NMR 6(Dms〇) 7.85 (1H? bs)? 7.75 (1H5 7 ^ Λ50 (2H，m)，7·18 (m, m)，5.91 (m，m)，4.36 (2H，s)，3.6Q (3h，s)，3 % 郎, m)，1.10 (3H，d) o 174- 86524.doc

Claims (1)

  1. 200406208 拾、申請專利範園： 1. 一種式（1)之化合物，醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其活 體内可水解之酯： nr2r3
    其中R為選自C3·7被環基、Cu烷基、Cw烯基及c2-6炔基 之基；其中之基係視情況以1、2或3個獨立選自氟、腈、 -OR4、_NR5R6、-CONR5R6、_C00R7、_NR8c〇R9、_SRl0 、_S02I^、-S〇2NR5R6、-NR8S02R9、苯基或雜芳基之取 代基取代；其中之苯基或雜芳基可視情況以丨、2或3個獨 互選自 ii 基、氰基、硝’基、_〇r4、_Nr5r6、_cqnr5r6 、-COOR7、-NR8COR9、_SR10、媽尺1。、_S〇2Nr5r6、 -NR8S〇2R9、Ci_6燒基及三氟甲基之取代基取代； 其中R為C3、7碳環基’其可視情況以1、2或3個獨立選自 下列之取代基取代： ⑷氟、-OR4、-NR5R6、-C〇NR5R6、-COOR7、-NR8COR9 、_sr10、-so2r10、_so2nr5r6、-nr8so2r9 ; (b)視情況含有1、2或3個選自〇、s、-NR8之原子之3-8員 環’且因此該環可視情況以Cl-3烷基或氟取代；或 (0苯基或雜芳基，各個均可視情況以1、2或3個獨立選 自鹵基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COH9 86524.doc 200406208 R6、_NR8s〇2R9、6烷基及三氟甲基之取代 基取代； /為選自Ci·8燒基、C：2·6晞基或c2-6块基之基，其中之 基係以1、2或3個獨立選自羥基、胺基、Ci 6燒氧基、Gw 烷基版基、二（Cl-6烷基）胺基、Ν-(<^_6烷基(苯基）胺 基、Ν-α·6烷基胺基甲醯基、Ν，Ν•二（Ci 0烷基）胺基甲醯 基N-(Cw烷基）_N_(苯基）胺基甲醯基、羧基、苯氧基羰 ， 基、-取8C〇R9、-S02R1()、-S02NR5R6及-nr8so2r9 ; 翻， 其中R3為氫或獨立為r2 ; 擊 R為氫或選自c“6烷基及苯基之基，其中之基為視情況 以1或2個獨立選自鹵基、苯基、-OR11及NR12R13之取代 基取代； 及R獨立為氫或選自Ci·6燒基或苯基之基，其中之基 可情況以1、2或3個獨立選自鹵基、苯基、_〇Ru、_nr15r16 、-C00Rl4、-c〇nr15r16、-nr15cor16、-S〇2Ri〇、 -S〇2Nr15r16、及-NR15S〇2R16之取代基取代 （癱 il ' — R及R興其所附接之氮原子形成視情況含有另一選自氧_ 及氮原子之雜原子之4-至7-員飽和雜環環系統，該環視 情況以1、2或3個獨立選自苯基、_〇rm…c〇〇Rl4、 -nr15r16、-conr15r16、-NR15C0R16、S02R1g、-S〇2NRi5Rl6 、-NR15S〇2R16或Cl_0烷基（視情況以個獨立選自鹵基 、-nr15r16及-OR17基之取代基取代）之取代基取代； R10為氫或選自Cw烷基或苯基之基，其中之基視情況以丨一 86524.doc -2- 200406208 、2或3個镯立選自鹵基、苯基、-〇r17及·nr15r10之取代 基取代；及 各R7、R8、R9、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、r17係獨 立為氫、Cw烷基或苯基； χ為氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷氧基(視情況 以1或2個選自鹵基、-OR11及-NR12R13之取代基取代）、 -NR5R6、-COOR7、-NR8COR9、硫基、CV6烷基硫基（視情 況以1或2個選自鹵基、_〇Ri7及_NRbRi6之取代基取代） 、-so2r1g、或選自c3_7碳環基、Cl 8烷基、c2 6晞基或C2 6 決基之基，其中之基視情況以1、2或3個獨立選自齒基、 -OR4、-NR5r6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、_SR10 、-S02R1G、-so2nr5r6、及-NR8so2R9之取代基取代； Rx為三氟甲基、-NR5R6、苯基、莕基、單環或雙環雜芳 基’其中之雜環可部份或全部飽和，且一或多個環碳原 子可形成黢基’且其中各苯基或雜芳基視情況以1、2或3 個獨立選自1¾基、氣基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CON W 、-COR7、，CXDOR7、-NR8COR9、-SR10、_S〇2R10、-S〇2NR5r6 、-NR8S〇2R9、Ci_6燒基或三氟甲基之取代基取代； 或Rx為選自c3_7碳環基、、Cw烷基、c2_6烯基及c2_6炔基 之基；其中之基係視情況以卜2或3個獨立選自鹵基、_〇R4 、-NR5R6、-C〇nr5r6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、_SR10 、-s〇2R1G、_sQ2Nr5r6、-nr8s〇2R9、苯基或雜芳基之取 代基取代；其中各苯基或雜芳基可視情況以1、2或3個獨 立選自 ii 基、氰基、硝基、-〇r4、_nr5r6、_conr5r6 86524.doc 200406208 、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、 、-NR8S〇2R9、Cw烷基及三氟甲基之取代基取代； 或Rx與X—起形成可視情況以i、2或3個獨立選自鹵基、 -OR4、-NR5R6、-C〇NR5R6、-COOR7、-NR8C〇R9、-SRi。 、-so2R1Q、-so2NR5R6、-NR8S〇2r9、苯基或雜芳基之取 代基取代之4至8員磺醯胺環；其中之苯基或雜芳基可視 情況以1、2或3個獨立選自鹵基、氰基、硝基、_〇R4、_nr5r0 、-CONR5R6、_C00R7、-NR8C0R9 …sr1〇、_s〇2Rl。、 -S〇2NR5R6、·ΝΙ183〇2Κ9、Cl·6烷基及三氟甲基之取代基 取代。 _ 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或活體内可水解之酯，其中R2為視情況以丨或之個 羥基取代基取代之Cw烷基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或活體内可水解之酯，其中Rl為視情況以卜2或3 個獨JL選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基及三氟甲基之取「參 代基取代^之芊基。 “ 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其醫藥可接受性鹽、溶_ 劑化物或活體内可水解之酯，其中R3為氫。 5 ·如申清專利範圍第1項之化合物，其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或活體内可水解之酯，其中χ為氫。 6.如申請專利範圍第丨項之化合物，其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或活體内可水解之酯，其中Rx為甲基、甲基咪 唑基、1，2-二甲基咪唑基、N，冰二甲基胺基、吖丁啶基一 86524.doc -4- 200406208 、吡咯啉碇基、嗎啉基及哌啶基。 '一 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成之 群組： N-(2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-羥基-甲基乙 基]胺基卜嘧啶-4-基）甲烷磺醯胺； N_(2-[(3-氯-2-氟苄基）硫基]_6-[(2-羥基-1-甲基乙基）胺 基]-4_嘧淀基）-4-嗎琳續醯胺； N_[2-[[(3-氯-2_氟苯基）甲基]硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙 基）胺基>4-嘧啶基]-i，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]_6_{[(1R)_2_羥基小甲基乙基]， 胺基卜嘧淀-4-基）喊淀-1-績醯胺； N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]·6_{[(1Κ)_2_羥基-丨_甲基乙基] 胺基卜嘧啶-4-基）喊啶-1-續醯胺； N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]-6_{[(1Κ)_2_羥基-^甲基乙基] 月；基}·Ά、淀-4·基）ρ丫丁淀-1-績酸胺； N-{6-{[{lR}_2-羥基+甲基乙基]胺基卜2_[(2,3,4_三氟芊（/? 基）硫基]-墙淀-4-基}嗎琳-4-橫酸胺； 一: N-(2-[(2,3-二氟苄基）硫基]-6-{[(lR)-2-經基-1-甲基乙基]-胺基}-嘧淀-4-基）嗎琳-4-績醯胺； N-(2-[(3-氯-2-氟芊基）硫基]-6-{[(lR)_2-羥基小甲基乙 基]胺基卜嘧啶-4-基）吖丁啶-1-磺醯胺； 1^{6-{[{111卜2_羥基_1-甲基乙基]胺基}_2_[(2,3,4_三氟芊 基）硫基]•嘧啶-4-基}吖丁啶-1-磺醯胺； 1^-(2-[(3-氯_2-氟苄基）硫基]-6_{[(1R)_2-羥基-^甲基乙 一 86524.doc 200406208 基]胺基卜讀啶-4-基）-N，N-二甲基硫醯胺；及 N-[2-[[(3'氯-2-氟苯基）甲基]硫基]冬[(R)-(2輕基小甲 基乙基）胺基]-4-嘧啶基]-1-甲基_1H—咪唑_4_磺醯胺； 及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其活體内可水解之酯。 8 ·如申明專利範圍第1至7項任一項之化合物、醫藥可接受 性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯，其係用作醫藥用。 9·如申請專利範圍第丨至7項任一項之化合物、醫藥可接受 性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯，其係用作治療氣 %、過敏性鼻炎、COPD、發炎性肺部疾病、骨關節炎、 月負疏餐、類風濕症關節炎、或牛皮癖之藥物。 10·如申請專利範圍第1至7項任一項之化合物、醫藥可接受 性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯，其係用作治療癌 症之醫藥。 11. 一種如申請專利範圍第1至7項任一項之化合物、醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯在製造對化學 趨活受體活性之調節有利之治療人類疾病或症狀之醫 藥之用。- 12· —種如申請專利範圍第1至7項任一項之化合物、醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯在製造治療氣 喘、過敏性鼻炎、COPD、發炎性肺部疾病、骨關節炎、 骨質疏鬆、類風濕症關節炎、或牛皮癬之藥物之用途。 U· —種如申請專利範圍第1至7項任一項之化合物' 醫藥可 接雙性鹽、溶劑化物或活體内可水解之酯在製造治療癌 症之醫藥之用途。 86524.doc 14 200406208 種醫藥散合物’其包括如中請專利範圍第i至7项任一 員之化合物、醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水 解之酉旨；及其醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 15. 一種製備如申請專利範圍第1項化合物之方法，包括之步 驟為： ⑷以績醯氯（rXs〇2C1)(其中RX如申請專利範圍第】项中 之足義）處理下式（2)之化合物··
    NR2R3 X h2n (2) 其中R R及R3及X之定義均如申請專利範圍第【項 定義， 或 ()在適田之鹼及溶劑存在或不存在了，以NR2R3類之親 核f生胺（如式⑴項中之定義）處理下式⑺之化合物： 0讣 Rx^Ln^n^S-R1 0 Y (7) 其中Rl、RX及X均如式⑴中之定義，L為鹵素且Y為氫咬 保護基， 或 (C)在通田驗及落劑存在下，以式rXs〇2NH2(其中RX如式 86524.doc 200406208 (1)中之定-義，除NR5R6外）處理下式之化合物： NR2R3
    X、义 ⑻ 其中R1、R2、R3、RX及X均如式⑴中之定義，且^為鹵素， 及 與各製程改變a)、b)或c)無關，隨後視情況依任何順序進 行 i)、ii)、iii)、iv)或 V) ·· i) 移除任何保護基； ii) 將式（（1))之化合物轉化成另一式（1)之化合物； iii) 形成鹽； iv) 形成前藥； V)形成活體内可水解之酯。 16. 17. 18. 一種包括如申請專利範圍第1至7項任一項之式⑴化合 物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活體内可水解之〔 酿之醫藥~組合物，或包括如申請專利範圍第丨至7項任一 項之式（I)化合物之醫藥組合物或調配物，其可與其他治 療及/或另一種藥劑同時或依序投藥。 如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其係用於治療氣 喘、過敏性鼻炎、COPD、發炎性肺部疾病、骨關節炎、 骨質疏鬆、類風濕症關節炎、或牛皮癖。 如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其係用於治療癌 症。 86524.doc 19.200406208 一種醫藥詛合物，其包本1由、主击 工、、 D如申知專利範圍第1至7項任— :之式（I)化合物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或活 體内可水解之酯，與另一醫藥劑合用。 20 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其係用於治療氣 喘、過敏性鼻炎、C〇PD、發炎性肺部疾病、骨關節炎、 月貝疏鬆、類風濕症關節炎、或牛皮癖。 21 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其係用於治療癌 症0 86524.doc 200406208 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： nr2r3
    86524.doc -11 -
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