TW200306809A - Compounds for the treatment of inflammatory disorders - Google Patents

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Zhaoning Zhu
Lisa Sinning
Robert Mazzola
Joseph Kozlowski
Zhuyan Guo
Mckittrick Brian
J Lavey Brian
Shih Neng-Yang
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Schering Corp
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Description

200306809 ⑴ 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明主張2001年12月20日申請之美國臨時專利申請號 60/342,332之優先權，其併於本文供參考。 技術領域 本發明有關可抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α)產生之氧汙 酸或羧酸官能基化合物、包括此化合物之醫藥組合物及使 用此化合物之治療方法。
腫瘤壞死因子α (TNF-α)已顯示在免疫及發炎反應中扮 演舉足輕重之角色。TNF-a之不當或過度表現為數種疾病 之證明，包含風k性關節炎（RA)、科隆氏疾病及敗血症。 抑制TNF-a產生已顯示在許多發炎疾病之臨床前模型中具 有效益，使抑制TNF-a產生或發出訊號成為發展新穎消炎 藥物之引人標的。 腫瘤壞死因子a為由26 kd前驅物態加工成17 kd活性態之 細胞相關纟田胞素。參見Black R. A. π腫瘤壞死因子a轉化酵 g 素 ” Int J Biochem Cell Biol. 2002年 1月；34(1):1-5及 Moss ML,
White JM，Lambert MH，Andrews RC. "TACE及其他 ADAM蛋白 酶作為藥物發現標的"，今日藥物發現2001年4月1日； 6(8):417-426，其併於本文供參考。 TNF-α已顯示 >為人類及動物發炎、發燒及急性期反應中 # 之主要調節物，類似於在急性感染及休克期間所觀察者。 ’ 已顯示過量TNF-a有致死性。以特定抗體阻斷TNF-a效果在 各種病況中可能有效益，包含自動免疫疾病如風濕性關節 200306809 發明說明禕寒 ⑺
炎（Feldman等人，Lancet，（1994) 344，1105)、非胰島素依賴性 糖尿病（Lohmander L.S.等人，風濕性關節炎36 (1993) 1214-22) 及科隆氏疾病（Macdonald T.等人，臨床實驗免疫學81 (1990) 301) 。 V 金屬蛋白酶（MP)在結缔組織未控制地斷裂中具重要地 位，包含蛋白多糖及膠原，引起細胞外基質再吸收。此為 許多病理病況之特徵，如風濕及骨關節炎、角膜、表皮或 胃潰瘍；腫瘤遷移或侵入；牙週疾病及骨骼疾病。正常上 ’該等分解代謝酵素在其合成階段以及在其經由特定抑制 < 劑之細胞外活性程度上具有高度調節作用，如α-2-大球蛋 白及ΤΙΜΡ (金屬蛋白酶之組織抑制劑），其與MPfs形成不活 性複合物。
骨-及風濕性關節炎（分別為〇A及RA)為關節軟骨破壞疾 病，其特徵為款骨表現局部浸蝕。已發現得自患有OA之 病患之股（femoral)頭之關節軟骨相對於對照組具有減少之 放射標記硫酸鹽併入，提示應該為OA中軟骨退化加速 (Mankin等人，J. Bone Joint Surg· 52A (1970) 424-434)。哺乳類 細胞中有四類蛋白質降解酵素：絲胺酸、半胱胺酸、天門 冬酸及金屬蛋白酶。可提供之證據顯示該金屬蛋白酶負責 〇A及RA中關節軟骨之細胞外基質退化。在OA軟骨中已發 現勝原酶及基質蛋白素（stromelysin)活性增加且該活性與 浸姓嚴重性有關聯（Mankin等人，風濕性關節炎21，1978, 761-766，Woessner等人，風濕性關節炎26, 1983, 63-68及同上 文獻 27，1984，305-3 12)。此外，凝集酶（aggrecanase)(—種新 200306809 (3) 發明說切續頁；； 一 - V，-一i 4 IV》 鑑定之金屬蛋白酶酵素活性）已鑑定出可提供蛋白多糖之 特異斷裂產物（RA及OA病患中所見者）(Lohmander L.S.等人， 風濕性關節炎36, 1993, 1214-22)。 因此，金屬蛋白酶與破壞哺乳類軟骨及骨骼中之主要酵 素有關聯。可預期此疾病之發病原理可藉投予MP抑制劑 而藉有效益方式予以修正，且許多化合物以提示提供此目 的（參見 Wahl等人，Ann· Rep· Med. Chem· 25, 175-184, AP，聖地 牙哥，1990)。 因此可抑制TNF-α產生之化合物對治療發炎障礙具有治 療重要性。近來已顯示基質金屬蛋白酶（MMP)或金屬蛋白 酶家族（後文稱為TNF-α轉移酶（TACE))以及其他MP’s可使 TNF-a自其不活化態轉化成活化態（Gearing等人，Nature， 1994, 370, 555)。甴於於其特徵亦為MMP-調節之組織退化之 數種疾病病況中注意到TNF-α過量產生，因此可抑制MMPs 及TNF-a兩者產生之化合物在其中涉及該兩機制之疾病中 液具有特別優點。 . 有數個專利揭示氧汙酸酯及羧酸酯為主之MMP抑制劑。 W〇95/09841描述氧汙酸衍生物之化合物且為細胞素產 生之抑制劑。 歐洲專利申請公報574,758 A1揭示氧汙酸衍生物作為膠 原S每抑制劑。iQB 2 268 934 A及W〇94/24140主張MMP之氧汙 酸酯抑制劑作為TNF-α產生之抑制劑。 本技藝中仍需要MMPs之抑制劑，尤其TNF-a轉化酶之抑 制劑，其可作為消炎化合物及軟骨保護治療劑。TNF-cc轉 200306809 (4) I發明說明續頁 化酶及其他金屬蛋白酶之抑制作用可避免軟骨因該等酵 素而退化’因而可舒緩骨-及風濕性關節炎之病理病況。 發明内容 一具體例中，本發明提供式⑴所示之化合物： < U-(W)n-X-U-R1 R2 (I) 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其異構物，其中： Μ為-(C(R30)(R40))m-，其中 m為 1至 6 ; ^ T係選自由R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯基 、雜環烯基、芳基、雜芳基、-〇R3、-C(〇)R4、-C(〇)〇R3、 -C(〇)NR24R25、-C(0)NR240R3、-C(0)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4 、-nr25c(〇）〇r3、-nr25c(〇）nr24r25、-nr25c(〇）nr24〇r3、-SR3 、-S(〇）XNR24R25、 _s(〇）xnr25〇r3、 -CN、 _P(〇）（R24)(〇R24)、 -P(〇）（OR24)(〇R24) 、 -C(R4)(=N(OR3)) 、 _C(〇）-AA-NR24R25 及 -C(〇）-AA-NR25〇R3所成之組群’ ， 其中τ之環丨完基、雜環燒基、環_基、雜環_'基、芳基 _ 、雜芳基各獨立為未經取代或經一至五個獨立選擇之r2〇 基團所取代，其可相同或不同，各r20基團獨三選自下列 之R2G基團； V係選自“，基、R21·取代之烷基、環烷基 '雜環烷基· 、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、观3、-C(0)R4、--(CRY)niC(〇)〇R;、·(：⑼ 輝 24〇r3 3 mp24R25 ' -NR25C(0)R4 ' -NR25C(0)0R3 ' 、-C(0)SRJ、 -NR K v ; -to - 200306809 (5) I發明說明續ϊ -NR25C(0)NR24R25 > -NR25C(〇）NR24〇R3、 -SR3 > -S(0)xNR24R25 、-S(〇）xNR25〇R3、-CN、 -P(〇）（R24)(〇R24)、 -P(〇）（〇R24)(〇R24) 、-c(r4)(=n(〇r3))、-c(〇）-aa-nr24r25 及-C(〇）-AA-NR25〇R3 所 成之組群， w 其中V之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基 、雜芳基各獨立為未經取代或經一至三個獨立選擇之R20 基團所取代，其可相同或不同，各r2g基團獨立選自下列 之R2G基團； | w係選自下列所成之組群：
共價鍵、-((：(113)(114))。2-、-〇-、-5-及氺（2)-; X係選自伸烷基、伸環烷基、伸雜環坑基、伸芳基、伸 雜芳基及-OC·所成之組群’其中X之伸乾基、伸環饮基、 伸雜環燒基、伸芳基、伸雜芳基各獨三為不經取代或經一 至四個獨立選擇之R20基團所取代，其可相同或不同，各 R20基團獨立選I下列之基團： υ係選自由共價鍵、-(c(R3)(R4)V、-YKCWKR4)),、 -(C(R3)(R4))「Y及所成之組群； Υ係自由…S(〇）xN(z)-、-C(〇)-、-〇C(〇)-、-C(0)N(R24l· -i 1 - 200306809 (6) 發明說明續頁 、-N(R24)C(0)N(R25)-、-N(R24)S(〇)-、-N(R24)S(0)2-、-S(〇)N(R24). 及-S(〇）2N(R24)-所成之組群； Z係選自由-R3、-C(〇）R3、-S(0)xR3及-C(〇）NR3R4所成之組 ‘ 群， w η為0至2 ; η 1為0至2 ; 112為1至2 ; ρ為1至4 ;
q為1至4 ; t為1至4 ; v為1至3 ; X為0至2 ; y為0至3 ; R32
獨立選自甴Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25 、-(ch2)3nh(c=nh)nh2、-ch2c(〇)nh2、-ch2c(〇）〇h、-ch2sh ^ -CH2S-SCH2CH(NH2)C(0)0H > -CH2CH2C(0)0H ' -CH2CH2C(0)NH2 -(CH2)4NH2-CH2CH2CH(OH)CH2NH2-CH2CH(CH3)2'-CH(CH3)CH2(CH3) _ 、-CH2CH2SCH3、-CH2〇H、-CH(〇H)(CH3)、 ^ -12- 200306809
發雜賴頁; 所成之組群；
或R31及R32以R31所鍵結之N及R32所鍵結之C 一起形成未 經取代或獨立經羥基取代之5-員環； R1係選自由烷基、R21·取代之烷基、環烷基、雜環烷基 、環晞基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-OCR3及-CR3 = CR4R5 所成之組群， 其中Ri之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基
、雜芳基各獨立為未經取代或經一至五個獨立選擇之r2G 基團所取代，其可相同或不同，各r2Q基團獨立選自下列 之R2G基團； -
R2、R4及R5各可相同或不同且各獨立選自甴Η、鹵基、 烷基、R22-取代之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜 環烯基、芳基、雜芳基、-〇R6、-C(〇)R7、-C(〇）〇R6、-NR24R25 、-NR24C(〇）R25、-叫=(：-〇411241125)、411223(〇）21125所成之组群， 其中R2、R4及R5之環烷基、雜環坑基、環烯基、雜環烯 基、芳基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選 擇之烷基、R22-取代之烷基或R22基團所取代，其可相同或 不同，各R22基團獨立選自下列之R22基團； -13 - 200306809 發明說明續兎 ⑻ 各R可相同或不同且各獨立選自由Η、烷基、R2、取代之 心基％ 7^基雜環烷基、環晞基、雜環烯基、芳基、雜 芳丄、〇 ^(〇)R7 ^ -C(0)0R6 Λ 'Nr24r25 > -NR24C(0)R2：) ' -N( = C-0-NR2 R及，Nr22s(〇)2R25所成之組群， 其中R3之環境基、雜我基、環埽基、雜環婦基、芳基 、雜万基各獨互為未經取代或經一至四個獨立選擇之烷基 、R22-取代之境基或R22基團所取代，其可相同或不同’各 R22基團獨立選自下列之R22基團； 各R6係獨立選自H、烷基及-〇CF3所成之組群； 各R7係獨立選自Η、烷基、雜芳基及_CF3所成之組群； 各R20係獨互選自烷基、取代之烷基、-〇R3、鹵基、 -CN、-N02、-NR24Rh、·ζ：(0)κ3、-C(〇)〇R3、-C(〇)NR24R25、 -S(〇）XNR24R2〉、-S(〇）XR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、π(=Ν〇Η)Κ3 、芳基、函基-取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基 、-N(R25)S(0)xR5、-N(R25)C(0)R5及-n(r5)c(〇）nr24r25所成之組 群； . 其中R2G之芳基、函基取代之芳基' 雜芳基、環烷基及 雜環烷基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之R22 基團所取代，其可相同或不同，各R22基團獨立選自下列 之R23基團； 或兩個R2G基團與兩個r2()基所鍵結之碳一起形成/ R21為一至三個獨立選自下列所成組群之取代基：-〇r3 、鹵基、-CN、-N02、-NR24R25、-C(〇）R3、-C(〇）〇R3、·<：(〇)ΝΚ24Ρ^ • i4- 200306809 —_____ (9) 發明說明讀頁^ 、-S(〇）xNR24R25、-S〇XR25、-CF3、-〇CF3、-CF2CF3、c(=n〇h)r3 、R23-取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環燒基、 -N(R25)S(〇)XR5、-N(R25)C(〇)R5及-N(R25)C(〇)NR24R25 ; · 其中R21之芳基、齒基取代之^基、雜务基、環燒基及 w 雜環烷基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之R23 基團所取代，其可相同或不同，各R23基團獨立選自下列 之R23基團； 或兩個R21基團與兩個R21基所鍵結之碳一起形成/ ； 各R22係獨立選自下列所成之組群：鹵基、炔基、芳基 、雜芳基、-OR24、-(CrQ烷基）-〇R24、-CN、-N〇2、-NR24R25 、-C(〇）R23、-C(0)〇R23、_C(0)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-SOxR23 、-CF3、-〇CF3、-CF2CF3、-C(二NOH)R23、-N(R24)S(〇)XR25、 -N(R24)C(0)R25及-N(R24)C(0)NR24R25 ; c...... 或兩個R22基團與兩個R22基所鍵結之碳一起形成/ _ 各-R23係獨立選自Η、羥基、画基及烷基所成之組群； 各R24係獨立選自Η及烷基所成之組群； 各R**3係獨立選自Η、經基、燒基、經基院基、芳基、環 烷基、雜芳基、-NR24R24、-((ν(：6燒基）NR24R24、-CF3及-S(〇)XR23 所成之組群；> 各R-係獨立這自Η、技基、坑基、經基虎基、芳基、環 烷基、雜芳基及-NR3R4所成之組群； 各R」係獨立選自雜芳基、雜環境基及_NR24R25所成之組 -15， 200306809 發明讀:明續頁] (ίο) 群； R3G係獨立選自Η及上述R2()取代基所成之組群； R4G係獨立選自Η及上述R2Q取代基所成之組群； 或R3Q及114(3與R3G及R4Q所鍵結之碳一起形成 / ; 氮V或T之至少一個係選自-C(〇)N(R3)(〇R4)、-C(〇）〇R3及 -C(〇）NR24R25所成之組群，及
當-(W)n-X-U-為伸烷基時，R1不為烷基。 另一具體例中，提供式I化合物，但V或T之至少一個係 選自-C(〇）N(R3)(〇R4)、-C(〇）〇R3及-c(o)nr24r25所成之組群，及 當-(W)n-X-U-為伸烷基時，R1不為烷基，及 當-(W)n-X-為伸烷基時，Y不為N(R24)C(〇）·，及 當T或V之一為-NR25S(〇）XR3時，另一個T或V不為 -C(〇)NR25〇R3。 本發明另一具體例係有關一種包括至少一個上述化合 物之組合物。亦提供一種使用該组合物治療MMP及TNF-
α調節疾病及病況之方法。本發明化合物可單獨或與其他 治療劑組合使用。 操作例以外者或除非另有指示，否則說明書及申請專利 範圍所用之所有表示成份量、反應條件等之數字需了解在 所有例中均以’:約”自修飾。 實施方式 在數個具體例中，本發明提供一種新一類之ΜΜΡ及 TNF-α轉移酶之抑制劑、含一或多個該化合物之醫藥組合 -16 - 200306809 (11) 發明說明續見 物、製備含有一或多個該化合物之醫藥調配物之方法、及 治療、預防或舒缓一或多個發炎病徵之方法。 一具體例中，本發明提供一種上述式（I)所示之化合物或 其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或異構物，其中各基團如上 述定義。 一具體例中，m為4。另一具體例中，m為3。另一具體 例中，m為2。另一具體例中，m為1。 另一具體例中，R3G為Η或-(Ci-C6)烷基。另一具體例中， R30為 Η。 另一具體例中，R4()為Η或或-(Ci-CJ烷基。另一具體例中 ，114〇為 Η。 另一具體例中，Τ係選自-C(〇）R4、-C(〇）〇R3、-C(〇）NR23R25 及-C(〇）NR23OR3所成之組群。 一具體例中，T為-C(〇）R4，其中R4為未經取代或經一至 三個R22基團取代之吡咯啶環，該R22基團各獨立選自-OR24 、-(CVC6烷基）-OR24及-NR23R24所成之組群。較佳之R22基團 為羥基、羥基烷基及烷基胺基及胺基。 另一具體例中，T為-C(〇）〇R3，其中R3為烷基。 另一具體例中，T為-C(〇)NR23R25，其中R23為Η或烷基及 R25為Η、烷基或-((^至C6烷基）NR23R24。 另一具體例‘中，T為-C(0)NR23〇R3，其中R23為Η或烷基及 R3為Η或烷基。 另一具體例中，V為-C(〇）NR23〇R3，其中R23為Η或烷基及 R3為Η或烷基。另一具體例中，V為-C(〇）〇R3，其中R3為Η 200306809 發明說明續棄 (12) 或烷基如曱基。 另一具體例中，W為-C(R3)(R4)-其中R3為Η及R4為Η或W為 共價鍵。 另一具體例中，η為1。 另一具體例中，X為未經取代或經一至兩個獨立選自可 相同或不同之R2G基團所取代之伸芳基。 另一具體例中，X為未經取代或經一或兩個可相同或不 同之鹵基取代之伸苯基。 另一具體例中，X為未經取代或經一至兩個獨立選自可 相同或不同之R2G基團所取代之伸雜芳基。 另一具體例中，X為未經取代或經一或兩個獨立選自可 相同或不同之函基取代基如Cl、F或I所取代之選自下列之 伸雜芳基：
另一具體例中，U為-Y-(C(R3)(R4))q-。另一具體例中，Y為 。另一具體例中，q為1，R3為Η或烷基及R4為Η或烷基。 另一具體例中，R1係選自環烷基、芳基及雜芳基所成之 組群，其中R1乏環烷基、芳基及雜芳基各獨立為未經取代 · 或經一至五個獨立選擇之R2Q基團所取代，其可相同或不 ^ 同，各R2Q基團獨立選自上述之R2G基團。 另一具體例中，R1係選自環丙基、環丁基及環己基所成 -18- 200306809 (13) 發明說明續頁] 組群 個獨 團獨 另 基所 五個 基團 另 基、 二氧 之環烷基，其中各環烷基獨立為未經取代或經一至五 立選擇之R2()基團所取代，其可相同或不同，各R2G基 立選自上述之R2Q基團如烷基。 ‘ 一具體例中，Ri係選自苯基、莕基、茚滿基及四氫葚 ‘ 成组群之芳基，其中各芳基獨立為未經取代或經一至 獨立選擇之R2G基團所取代，其可相同或不同，各R2G 獨立選自上述之R2G基團如烷基。 一具體例中，R1係選自下列之雜芳基：色滿基、。奎啉 | 異喹啉基、三唑基、吡啶基、咪唑基、4唑基、苯并 雜環戊烷基及
或經 同， 烷基 -OR3 另 一至 另 經一 --- ，其中各雜芳基獨立為未經取代 一至五個獨立選擇之R2Q基團所取代，其可相同或不 各R2G基團獨立選自上述之R2G基團如烷基、R21-取代之 、鹵基、胺基、羧醯胺、芳基、雜芳基、雜環烷基及 一具體例+，R1係稠合雙環芳基，其為未經取代或經 三個可相同或不同之獨立選擇之R2G基團所取代。 一具體例中，R1係稠合雙環雜芳基，其為未經取代或 至三個可相同或不同之獨立選擇之R2G基團所取代。
-19- 200306809 _ (14) 發明說明續束
V / -- 一· — — —，· > I «Ρ,· J 另一具體例中，R2為Η。 另一具體例中，各R3獨立為Η、烷基或芳基。 另一具體例中，各R4獨立為Η、烷基或芳基。 ‘ 另一具體例中，各R5獨立為Η、烷基或芳基。 - 另一具體例中，各R2G獨立選自烷基、R21-取代之烷基、 -OR3、鹵基、-CN、-N〇2、-NR3R4、-C(〇）OR3、-S(〇)XR5、-CF3 、-〇cf3、芳基、雜芳基、環烷基所成之組群，其中r2G之 各芳基、雜芳基及環烷基獨立為未經取代或經一至四個獨 I 立選擇之R22基團所取代，其可相同或不同，各R22基團獨 立選自上述之R23基團如烷基。 另一具體例中，R2Q為選自吡畊基、吡咯基、说啶基及 嗎啉基所成組群之雜芳基。 另一具體例中，R2Q為選自環丙基、環丁基及環己基所 成組群之環烷基。 另一具體例中，R2G為選自哌畊基及吡咯啶基所成組群 之雜環烷基。 另一具體例中，R2Q基團係選自-(CVC6)烷基及芳基。 ^ 另一具體例中，Μ為-(C(R3Q)(R4Q))m-，其中m為1至4 ; V為 -C(〇）〇R3或-C(〇）NR25〇R3; T為R21-取代之烷基、-CN、-C(〇）0R3 、-C(〇)NR25OR3、-C(〇)NR24R25、-C(〇)R4或-C(R4)(=N(〇R3)); W為共價鍵或jC(R3)(R4))n2 ; X為伸芳基或伸雜芳基，其各 ， 獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之R2G基團所取代 . ;R1為環烷基、芳基、雜芳基，其各獨立為未經取代或經 一至四個獨立選擇之R2Q基團所取代；R2為Η ;及其他變數 -20- 200306809 發明說明績夏] (15) 各如發明内容中所述。 較佳類化合物示於下表1。 除非另有說明，否則下列定義應用於整個說明書及申請 專利範圍。此外，所用之所有技術及科學名詞具有熟知本 技藝者一般所了解之相同意義。該等定義應用在該名詞係 本身使用或與其他名詞組合使用。因此'•烷基π之定義可應 用至’’烷基’’及f’烷氧基”等之’f烷基”部分。
"病患f’或”個體π包含人類及動物兩者。 ”哺乳類”包含人類及其他哺乳類動物。 π烷基π意指可為直鏈或分支且鏈中包括1至約20個碳原 子之脂族烴基。較佳之烷基在鏈中含有1至約12個碳原子 。更佳之烷基在鏈中含有1至約6個碳原子。分支意指一或 多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基附接至直鏈烷基上。·· 低碳烷基”意指可為直鏈或分支且鏈中含約1至約6個碳原 子之基。該烷基可為經取代β
f’R21-取代之烷基”意指可經可相同或不同之一或多個R21 取代基取代之烷基，各取代基係獨立選自上述R21所列之 取代基。R21之芳基、函基-取代之芳基、雜芳基、環烷基 及雜環烷基可為未經取代或獨立經一或多個可相同或不 同之獨立選擇之R23基取代，各R23基係獨立選自上述R23基。 ” R22-取代之k基”意指可經可相同或不同之一或多個R22 取代基取代之烷基，各取代基係獨立選自上述R22所列之 取代基。 "R52-取代之烷基’’意指可經可相同或不同之一或多個R52 -21 - 200306809 _ (16) I發明說明績玄^ \ 4/一 —，一 **· ·ϋ 取代基取代之烷基，各取代基係獨立選自上述R21所列之 取代基。
"晞基π意指包括至少胰個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支 · 且包括2至約15個後原子之脂族烴基。較佳之婦基在鏈中 、 含有2至約12個碳原子；且更佳之缔基在鏈中含有2至約6 個碳原子。分支意指一或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙 基附接至直鏈烯基鏈上。π低碳烯基”意指可為直鏈或分支 且鏈中含約2至約6個碳原子之基。該烯基可為經取代且 "R35-取代之晞基π意指該烯基可經可相同或不同之一或多 個取代基取代，各取代基係獨立選自上述R35所列之取代 基0 1 π芳基”意指包括約5至約14個碳原子，較好約6至約10個 碳原子之芳族單環或多環（例如雙環）環系統。Τ、V、X (伸
芳基）及R1之該芳基可為未經取代或獨立經一至五個獨立 選擇之可相同或不同且如前述定義之R2G基取代。R2、R3 、R4、R5及R20之芳基可為未經取代或獨立經一至四個獨立 選擇之可相同或不同且如前述定義之R22基取代。R21之芳 基可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或 不同且如前述定義之R23基取代。適當芳基之非限制性實 例包含苯基、苔基、碎基、四氫篇基及雖滿基。 ”伸烯基π代表一般在兩個碳原子上具有自甴價數之烷 二基。非限制性實例包含伸甲基、伸丙基等。 •’伸芳基π為自芳族烴衍生而自兩個環碳原子移除氫原 子所得之二價基。非限制性實例包含伸苯基等。 -22- 200306809 發明說明 (17) π伸雜芳基”為自雜環芳族化合物衍生而自兩個環原子 移除氫原子所得之二價基，例如自吡啶、吡咯等衍生之二 價基。與母基團之鍵結可經由不同碳環原子、不同雜環原 子或經碳環原子及雜環原子鍵結。 π雜芳基”代表含5或6個原子之環狀芳族基或含8至12原 子且該原子具有1、2或3個獨立選自〇、S或Ν之雜原子之雙 環基，該雜原子插入碳環結構中且具有足夠數量之非定域 7Γ電子而可提供芳族特性，但該環不含有相鄰氧及/或硫 原子。較佳之單環雜芳基含有約5至約6個環原子。較佳之 雙環雜芳基含有約10個環原子。Τ、V、X (伸雜芳基）及R1 之該雜芳基可為；未經取代或獨立經一至五個獨立選擇之 可相同或不同且如前述定義之R2G基取代。R2、R3、R4、R5 及R2G之雜芳基可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇 之可相同或不同且如前述定義之R22基取代。R21之雜芳基 可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或不 同且如前述定義之R23基取代。雜芳基字根前之字首氮雜
、氧雜或硫雜意指至少氮、氧或硫原子分別存在為環原子 。氮原子可行成N-氧化物。包含所有幾何異構物，如2-吡 淀基、3-外ί:咬基及4-说淀基。可用之6-員雜芳基包含外t咬 基、嘧啶基、吡啡基、嗒啩基、嗎啉基等及其N-氧化物。 可用之5 -員雜芳基包含啥喃基、三么基、α塞吩基、说洛基 -、嚐唑基、異4唑基、咪唑基、吡唑基、異哼唑基等。典 _ 型之雙環基為衍生自上述雜芳基之苯并稠合環系統，如4: 啉基、異4啉基、酞畊基、喳唑啉基、苯并呋喃基、苯并 -23· 200306809 _ (18) 發明說明續耳; 噻吩基、苯并二氧雜環戊基、吲哚基等。 π環烷基π意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約10 個碳原子之非芳族單-或多環系統。較佳之環烷基環含有 約5至約7環原子。Τ、V、X (伸環烷基）及R1之該環烷基可 為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或不同 且如前述定義之R2G基取代。R2、R3、R4、R5及R2G之環烷基 可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或不 同且如前述定義之R22基取代。R21之環烷基可為未經取代 或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或不同且如前述定 義之R23基取代。適當單環環烷基之非限制實例包含環丙 基、環丁基、環戊基、環己基等。適當之多環環烷基之非 限制實例包含1-十氫莕基、原冰片基、金剛烷基等。 ••鹵基”意指氟、氯、溴或碘基。較佳為氟、氯或溴，且 更佳為氟及氯β π環烯基π意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約10 個碳原子之含至少一個碳-碳雙鍵之非芳族單或多環系統 。較佳之環烯基環含有約5至約7個環原子。Τ、V及R1之該 環缔基可為未經取代或獨立經一至五個獨立選擇之可相 同或不同且如前述定義之R2Q基取代。R2、R3、R4、R5及R2G 之環烯基可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可 相同或不同且如前述定義之R22基取代。R21之環烯基可為 “ 未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或不同且 如前述定義之R23基取代。適當單環環烯基之非限制實例 包含環戊烯基、環己晞基、環庚烯基等。適當多環環烯基 -24- 200306809 _ (19) 發明說明續瓦: 實例為原冰片基。 π雜環烯基π意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約 10個碳原子且其中環系統中之一或多個原子為選自碳以 外原子如氮、氧或硫原子（單獨或組合）之含至少一個後-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之非芳族單或多環系統。環系統中不 存在有相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環晞基環含有約5至 約6個環原子。雜環烯基字根前之字首氮雜、氧雜或硫雜 意指至少分別存在有氮、氧或硫原子作為環原子。Τ、V 及R1之該雜環烯基可為未經取代或獨立經一至五個獨立 選擇之可相同或不同且如前述定義之R2G基取代。R2、R3 、R4、R5及R2Q之雜環烯基可為未經取代或獨立經一至四個 獨立選擇之可相同或不同且如前述定義之R22基取代。R21 之雜環烯基可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之 可相同或不同且如前述定義之R23基取代。雜環烯基之氮 或硫原子可視情況氧化成對應N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環氮雜雜環缔基之非限制實例包含 1，2,3,4-四氫p比淀基、1,2-二氫p比淀基、1，4,5,6-四氫喊淀基 、2-说17各琳基、2-咪也51林基、2-0比4淋基等。適當氧雜雜 環烯基非限制實例包含3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基 等。適當多環氧雜雜環烯基之非限制實例為7-氧雜雙環 [2.2.1]庚烯基。，適當單環硫雜雜環烯基環之非限制實例包 含二氫4吩基、二氫塞喃基等。 ”雜環烷基”意指包括約3至約1 0個碳原子，較好約5至約 10個碳原子且其中環系統中之一或多個原子為選自碳以 200306809 發明說明績頁 (20) 外原子如氮、氧或硫原子（單獨或組合）之非芳族飽和單環 或多環系統。環系統中不存在有相鄰氧及/或硫原子。較 佳之雜環烷基環含有約5至約6個環原子。雜環基字根前之 ‘ 字首氮雜、氧雜或硫雜意指至少分別存在有氮、氧或硫原 * 子作為環原子。Τ、V、X (伸環烷基）及R1之該雜環烷基可 為未經取代或獨立經一至五個獨立選擇之可相同或不同 且如前述定義之R2G基取代。R2、R3、R4、R5及R2G之雜環烷 基可為未經取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或 g 不同且如前述定義之R22基取代。R21之雜環烷基可為未經 取代或獨立經一至四個獨立選擇之可相同或不同且如前 述定義之R23基取代雜環烷基之 '氮或硫原子可視情況氧 化成對應N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環 氮雜雜環烷基之非限制實例包含哌啶基、吡咯啶基、哌啩 基、嗎啉基、1，3-二氧雜環戊基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基等。
”伸雜環烷基π為衍生自雜環烷基而自兩個環原子移除 氫原子所得之二價基，例如衍生自哌畊等之二價基。與母 I 基團之鍵結可經甴不同碳環原子、不同雜環原子或經碳環 原子及雜環原子鍵結。 π羥基烷基π意指ΗΟ-烷基，其中烷基如前述定義。較佳 之羥基烷基含^•低碳烷基。適當羥基烷基之非限制實例包 · 含羥基甲基及2-羥基乙基。 ， •’視情況經取代”意指以特定基、殘基或基團之視情況取 代0 •26- 200306809 _ (21) 發明說明續頁^ 如一般註解，在本發明中化學結構中具有未填滿價數之 任何開放端氮原子代表NH或在終端氮之例中代表-NH2。類 似地，在本發明中化學結構中具有未填滿價數之任何開放 端氧原子代表-OH及具有未填滿價數之任何開放端碳原子 適當地以-H填滿。 本文所用之”組合物π欲包含包括特定量之特定成分之 產品以及藉由組合特定量之特定成分而直接或間接產生 之任何產品。 本發明化合物之前藥及溶劑化物亦包含於本文。本文所 用之π前藥”代表為藥物前驅物之化合物，其在對個體投藥 後，可藉代謝或化學製程經過化學轉化產生式I化合物或 其鹽及/或溶劑化物。前藥之討論見於T. Higuchi及V. Stella 之A.C.S.研討會系列之新穎發現系統之前藥（1987)卷14及 Edward B. Roche編輯、美國醫藥協會及派嘉蒙出版社出版 之藥物設計之生物可逆載體（1987)，兩者均併於本文供參 考。 -
π溶劑化物π意指本發明化合物與一或多個溶劑分子之 物理聯合。此物理聯合包含可變程度之離子及共價鍵結， 包含氫鍵結。某些例中，溶劑化物在例如一或多個溶劑分 子併入結晶固體之晶格時可予以單離。”溶劑化物π包含溶 液相及可單離溶劑化物兩者。適當溶劑化物之非限制實例 · 包含乙醇化物、曱醇化物等。π水合物”為其中溶劑分子為 ， Η2〇之溶劑化物。 π有效量π或”治療有效量π意指本發明化合物有效抑制 -27- 200306809 發明說明續頁: (22) TNF-α或MMP且因此產生所需治療、舒缓、抑制或預防效 果之量。 式I化合物可形成鹽，其亦在本發明範圍内。有關本文 之式I化合物需了解係包含其鹽，除非另有說明。本文所 用之”鹽π代表與無機及/或有機酸所形成之酸性鹽、以及 與無機及/或有機鹼所形成之鹼性鹽。此外，當式I化合物 含有驗性基團（例如但不限於ρ比淀或咪峻）及酸性基團（例 如但不限於羧酸、兩性離子（”内鹽”））兩者時則可形成鹽且 包含在本文之”鹽”名詞中。醫藥可接受性（亦即非毒性生 理可接受性）鹽較佳，但亦可使用其他鹽。式I化合物可藉 例如使式I化合物與某量（如等量）之酸或鹼在介質如其中 可使鹽沉澱之介質中或在含水介質中反應接著凍乾而製 備。
例舉之酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、褐蕩酸鹽、抗 壞血酸鹽、天門冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽 、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟.腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷硫酸鹽、乙烷磺酸鹽 、反丁晞二酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖磷酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽、2-¾基 乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-茶績酸鹽、煙驗酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、杲酸鹽、過硫酸 * 鹽、3-苯基丙酸鹽、$粦酸鹽、苦味酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽 Λ 、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如本文所述者） 、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲笨橫酸鹽、十一统酸鹽等。 -28- 200306809 (23) 此外，一般認為適用於自驗性醫藥化合物形成醫藥可接受 性鹽之酸討論於例如S. Berge等人之醫藥科學期刊（1977) 66(1) 1-19; P. Gould,醫藥國際期刊（1986) 33 201-217 ;及 Anderson等人，醫藥化學實務（1996)，學院出版社，紐約。該 等揭示併於本文供參考。
例舉之驗性鹽包含铵鹽、驗金屬鹽如鈉、鐘及鉀鹽，驗 土金屬鹽如鈣及鎂鹽、與有機鹼（如有機胺）之鹽如芊星 (benzathine)、二環己基胺、氫巴胺（hydrabamine)(與 N，N-雙（脫 氫松香基）伸乙二胺所形成者）、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基 -D-葡糖醯胺、第三丁基胺、及與有機酸如精胺酸、離胺 酸等之鹽。鹼性含氮基可經例如低碳烷基_(如甲基、乙 基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸 酯（如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長鏈鹵化 物（如癸基、月桂基、肉莖蔻基及硬脂基氯化物、溴化物 及碘化物）、芳烷基齒化物（如芊基及苯乙基溴化物）等試劑
予以四級化。 - 所有此酸鹽及鹼鹽欲包含為本發明範圍内之醫藥可接 受性鹽及所有酸及驗鹽被視為相等於本發明目的之游離 態對應化合物。 式I化合物及其鹽、溶劑化物及前藥可存在有互變體（例 如醯胺或亞胺醚）。所有此互變體欲包含為本發明之一部 分0 本化合物（包含該化合物之鹽、溶劑化物及前藥以及前 藥之鹽及溶劑化物）之所有立體異構物（例如幾何異構物 -29· 200306809 發明說明續贰 (24) 、光學異構物等），如因各種取代基之不對稱竣而存在之 異構物，包含對映異構物（即使不存在有不對稱碳亦可能 存在）、消旋態、拓樸異構物及非對映異構物等，欲包含 在本發明範圍。本發明化合物之個別立體異構物可為例如 實質上不含其他異構物或可為混合物例如為消旋物或與 所有其他或其他經選擇之立體異構物之混合物。本發明之 對掌中心可具有IUPAC 1974推薦定義之S或R組態。”鹽”、 π溶劑化物"、’’前藥π等名詞欲均等地應用於本化合物之對 映異構物、立體異構物、旋轉體、互變體、消旋物或前藥 之鹽、溶劑化物及前藥。 當結構式中變數出現一次以上，例如R3或R5，則出現一 次以上之各變數可獨立選自該變數之定義。
本發明化合物可具有藥理性質，例如式I化合物可作為 TACE (TNF-α)及/或ΜΜΡ活性之抑制劑。式I化合物可具有消 炎活性及/或免疫調節活性且可用以治療疾病，該疾病包 含（但不限於）敗血性休克、血液動力休克、敗血徵候群、 後絕血再灌注損傷、瘧疾、分歧桿菌感染、腦膜炎、牛皮 癬、充金性心臟失調、纖維化疾病、惡質病、移植排斥、 癌症如皮膚T-細胞淋巴癌、涉及血管形成之疾病、自動免 疫疾病、皮膚發炎疾病、發炎性腸疾病如科隆氏疾病及結 腸炎、骨及風濕性關節炎、黏連性脊椎炎、牛皮癬狀關節 炎、成人史氐林氏疾病、輸尿管炎、偉格氏肉牙腫病、貝 吉氏疾病、謝格連氏徵候群、肉狀瘤病、多肌炎、皮肌炎 、多發性硬化、輻射損害、氧過多齒槽損傷、牙週疾病、 -30- 200306809 發明說明續頁； > -r-Lr*- (25) HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼 、肉瘤病、自發性肺纖維化、肺支氣管發育不良、視網膜 疾病、硬皮病、骨質疏鬆症、腎絕血、心肌梗塞、腦中風 、腦絕血、腎炎、肝炎、絲球體腎炎、隱發性纖維變性 aveolitis、牛皮癬、移植排斥、特硬性皮膚炎、脈管炎、 過敏、季節性過敏鼻炎、可逆氣道阻塞、成人呼吸窘迫徵 候群、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（C0PD)及/或支氣管炎。 欲期望本發明化合物可用以治療一或多種所列疾病。 此外，本發明化合物可與疾病改質之抗風濕藥 (DMARDS)共同投藥或組合使用，如氨甲喋呤（methotrexate) 、阿塞平（azathioprine)、烈氟脈（leflunomide)、青黴胺、金鹽 、黴紛酸醋莫吩替（mofetil)、環$粦酿胺及其他類似藥物。 其亦可與NSAIDS共同投藥或組合使用，如皮咯肯 (piroxicam)、納普森（naproxen)、消炎痛（indomethacin)、異丁 苯丙酸等；COX-2選擇性抑制劑如Vioxx⑧及Celebrex® ;免
疫抑制劑如類固醇、環孢素、塔羅.母（Tacrolimus)、雷帕黴 素（rapamycin)等；生物反應改質劑（BRMs)如Enbrel®、 Remicade®、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗-黏 著分子等；及其他消炎藥如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑 、其他化學不同之TACE抑制劑、化學趨活受體拮抗劑、 反應停（Thalidomide)及發炎原細胞素產生之其他小分子抑 制劑。 又，本發明可與用以治療季節性過敏鼻炎及/或氣喘之 H!拮抗劑共同投藥或組合使用。適當之H1拮抗劑可為例如 -31 - 200306809 發明說明續頁1 (26)
Claritin⑧、Clarinex®、Allegra® 或 Zyrtec⑧。 另一目的中，本發明提供一種治療風濕性關節炎之方法 ，包括投予式I化合物並組合投予選自下列組群之化合物 :COX-2抑制劑如Celebrex⑧或Vioxx® ; COX-1抑制劑如 Feldene® ;免疫抑制劑如氨甲業呤或環孢素；類固醇如/3 -美他松（methasone);及抗-TNF- α化合物，如Enbrel®或 Remicade® ; PDE IV抑制劑，或其他類用以治療風濕性關節 炎之化合物。 另一目的中，本發明提供一種治療多發性硬化之方法， 包括投予式I化合物及組合投予選自Avonex®、Betaseron、 Copaxone或其他用以治療多發性硬化之化合物所成組群之 化合物。 TACE活性係藉測量由整體捕捉之肽受質（SPDL-3)之 TACE催化性斷裂所產生之螢光強度增加速率之動態分析 所決定。此分析中使周重組人類TACE(rhTACEc，含有兩個 突變（S266A及N452Q)及6xHis尾端之殘基215至477)。其使用 親和性層析法自桿病毒/Hi5細胞表現系統純化。該受質 SPDL-3 為整體捕捉之肽（MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列係衍生自原-TNFa斷裂位 置。MCA為（7-甲氧基香豆滿-4-基）乙醯基。Dpa為N-3-(2,4-二硝基苯基）-L，2,3-二胺基丙醯基。 5 0微升之分析混合物含有20 mM HEPES，pH 7.3、5 mM CaCl2 、100 μΜ ZnCl2、2% DMS〇、0.04% 甲基纖維素、30 μΜ SPDL-3 、70 pM rhTACEc及測試化合物。RhTACEc係以測試化合物 -32- 200306809 發明說明績夏; (27) 在25°C預培育90分鐘。反應藉添加受質而起始。使用螢光 分光計（GEMINI XS，分子裝置公司）每45秒測量螢光強度（在 3 20奈米激發，在405奈米射出）計30分鐘。酵素反應速率以 每秒單位表示。測試化合物之效果以無化合物時脂TACE 活性之％表示。
TACE抑制活性之可用化合物可展現Ki值小於約1000 nM ，較好約0.01 nM約1000 nM，更好約0.1 nM至約100 nM，又 更好約0.1至約15 nM，且最好小於約15 nM。展現優異TACE 抑制活性之本發明化合物（Ki值小於約20奈莫耳當量，nM)
如下：化合物 BX、JH、BD、BW、KM、BL、〇、P、JY、JX 、CV、CA、JG、BV、CC、J〇、CP、JN、CT、FQ、DE、FN 、KX、LB、IZ、GV、JB、JA、LA、KY、BY、JD、B〇、BP 、DA、FG、CU、CW、LC、JF、DB、CS、JC、JE、KZ、C〇 、JT、JU、JS、JR、FY、CR、GA、GB、CY、JV、BR、CZ 、FZ、BQ、CQ、FX、FU、FW、JW、FV、CN、CA、JP、BS
、LM、LI及LH。化合物字母編號代表下列實例段落中表1 中各種結構之字母編號。 含活性成分之醫藥組合物可呈口服使周，例如鍵劑、藥 錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳液、硬 或軟膠囊、或糖漿或甘草劑。口服使用之組合物可依據本 技藝製造醫藥组合物之任何已知方法製備且此組合物可 含有一或多種選自下列所成組群之藥劑：甜味劑、矯味劑 、著色劑及保存劑以提供醫藥良好及美味之製劑。錠劑含 有活性成分與適用於製造錠劑之非毒性醫藥可接受性賦 -33- 200306809 _ (28) 發明說明續頁-:
型劑之混合物。該等賦型劑可為例如惰性稀釋劑如後酸勞 、竣酸鈉、乳糖、罐酸#5或璘酸釣；造粒及崩解劑例如玉 米澱粉、褐藻酸；黏合劑例如澱粉、明膠或阿拉伯膠，及 潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該錠劑可為未包衣或 可藉已知技術包衣以延遲崩解及於胃腸道之吸收及因此 提供長時間之持續作用。例如，可使用時間延遲材料如單 硬脂酸甘、;由酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉USP 4,256，108 ;4，166,452 ;及4,265,874所述技術包衣而形成控制釋出之 滲透治療錠劑。 口服用途之調配物亦可呈硬明膠膠囊，其中活性成分與 惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷叙鈣或高嶺土混合；或呈 軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油性介質例如花生油、 液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有活性物質與適用於製造水性懸浮液之 賦型劑混合。此賦型劑為懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基 纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷 酮、黃耆膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑可為天然磷脂，例 如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物例如聚氧乙烯硬 脂酸酯、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物例如十七伸 乙基-氧基鯨蠟醇、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及肌醇之 部分酯之縮合k物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環 氧乙烷與衍生自脂肪酸雨肌醇酐之部分酯之縮合產物如 聚乙缔山梨糖醇酐單油酸酯。該水性懸浮液亦可含有一或 多種保存劑例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一或多種 -34- 200306809 發明說明呒頁丨 (29) 著色劑、一或多種矯味劑、及一或多種封味劑如蔑糖、糖 精或阿巴斯甜。 油性懸浮亦可藉使活性成分懸浮於植物油例如花生油 、橄欖油、芝麻油或椰子油或懸浮於礦油如液體石蠟中而 調配。該油性懸浮亦可含有增稠劑例如蜜蠟、硬石蠟或鯨 堪醇。甜味劑如前述者及橋味劑可添加以提供可口之口服 製劑。該等組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。
適用於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆 粒劑可提供活性成分與分散劑或甜味劑、懸浮劑及一或多 種保存劑之混合物。適當分散或濕潤劑及懸浮劑已如上述 例舉。亦可存在有其他賦型劑如甜味劑、矯未及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液。油相可為職務 油如橄欖油或花生油或礦油如液體石蠟或其混合物。適當 之乳化劑可為天然磷脂如大豆、卵磷脂、及衍生自脂肪酸 及肌醇酐之酯或部分酯例如山梨糖醇酐單油酸酯、及該部 分酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙缔山梨糖醇酐單 油酸·。該乳液亦可含有甜味及矯味劑。 糖漿及甘草劑可以甜味劑調配例如甘油、丙二醇、山梨 醇或蔗糖。此調配物亦可含有潤藥劑、保存劑及矯未及著 色劑。 該醫藥組合物可呈殺菌可注射水性或油性懸浮液。此懸 浮亦可依據本技藝已知使用適宜分散或濕潤劑及前述之 懸浮劑調配。該殺菌可注射製劑亦可為於非毒性非經腸道 可接受性稀釋劑或溶劑之殺菌可注射溶液或懸浮液，如 -35- 200306809 (30) 發明說明讀馬 1，3-丁二醇之溶液。可用之可接受載劑及溶劑為水、林格 氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，殺菌固定油習知上使用 作為溶劑或懸浮介質。就此目的而言，可使用任何牌子之 固定油包含合成單或二甘油iS。此外，脂肪酸如油酸發現 可製備注射劑。
本發明化合物亦可以藥物直腸投藥之栓劑劑型投藥。該 組合物可藉使藥物與在常溫為固體但在直腸溫度為液體 且因此在直腸中可融化而釋出藥物之適宜非刺激性賦型 劑混合而製備。此物質為可可奶油及聚乙二醇。 就局部用途而言，可使用含本發明化合物之乳霜、軟膏 、膠凍、；溶液或懸浮液等。（就此'應用目的而言，局部應 用需包含漱口液及含漱藥）。
本發明化合物可以經鼻劑行經由局部使用適當鼻内載 體或經由經皮路徑，使用本技藝悉知之經皮貼布投藥。為 了投予經皮輸送系統劑型，當然投藥劑量可在整個投藥療 程中連續投藥而非間斷投藥。本發明化合物亦可以利用例 如可可奶油、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚 乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯之混合物作成栓劑輸送。 另一具體例中，提供一種式（I)化合物製造供個體中治療 或預防發炎或本文任何其他疾病之醫藥用途。 利用本發明化合物之投藥療程係依據各種因素選擇，包 含病患類型、物種、體重、性別及醫藥病況；欲治療病況 嚴重性；投藥路徑；病患之腎及肝功能；及所用特定化合 物。本技藝之醫師或獸醫可易於決定及調劑用以預防、對 -36- 200306809 發明說明續頁;丨 (31) 抗、舒緩或回復病況進展所需之有效量藥物°在產生效率 而無毒性範圍内達成藥物濃度之最佳精確度需要依據藥 物對標的位置之利用性動力學而決定。此包含考慮藥物分 布、平衡及消除。較好，用於本發明方法之式I化合物劑 量範圍為每天自0.01至1000毫克。最好，劑量範圍自0.1至 500毫克/天。就口服投藥而言，該組合物較好為含0.01至 1000毫克活性成分，尤其 0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、 5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500毫克活性成分之錠劑 而對欲治療病患提供徵候性調整劑量。藥物之有效量一般 自每天約0.0002毫克/公斤至約50毫克/公斤體重之劑量範 圍提供。該範圍更佳為每天約0.001毫克/公斤至1毫克/公斤 體重。 有利地，本發明之活性劑可以單一曰劑量投藥或總曰劑 量可每日分成兩次、三次或四次投藥。 可與載體物質組合產生單一劑型之活性成分量將隨治 療之宿主及特定投藥模式而異。 然而需了解任何特定病患之特定劑量將隨各種因素而 異，包含年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間 、投藥路徑、分泌速率、藥物組合及治療之特定疾病嚴重 性。 本發明化合物可藉熟知本技藝之製程及下列反應圖及 下述製備例及實例所述製程製備。 實例 程序及反應圖中使用下列縮寫：二氯甲烷（DCM);溴化 200306809 發明，續期 (32) 四丁基銨（丁BAB);芊基（Bn);乙腈（MeCN);乙酸乙醋阳〇&) :四氫唉喃（THF);三氟乙酸（TFA);丨-羥基*氮雜-笨并三 嗤（HOAt); 1-經基苯并三嗅（H〇At); N-甲基嗎啉（NMM);卜⑴ 一甲胺基丙基）-3-乙基後一驗亞胺鹽酸鹽（EDCI);二異円荚 乙基胺（DIEA); 1-經基苯并三唑（H〇Bt);二甲氧基乙烷（Dme) ;[1-(氯甲基Μ-氟-Μ-重氮雙環[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）] (Selectfluor)，4-Ν，Ν-二甲胺基 β比淀（DMAP) ; 1,8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一竣-7-婦（DBU)，飽和（sat );無水（anhyd);室溫（rt) ;小時（h);分鐘（Min)，滯留時間（Rt);分子量（MW);毫升 (mL);克（g);毫克（mg);當量（eq)。 所有NMR數據在400 MHz NMR分光計上收集，除非另有 說明。使用C-18管柱及5%至95% MeCN之水作為移動相之 LC-電子噴霧-質量分光計測定分子量及滯留時間。 本發明化合物可藉本技藝悉知之製糕及下列反應圖及 下述製備例及實例所述製程製備。表1含$包含滞留時間/ 所觀察之MW及/或NMR數據之化合物。表1之化合物可使用 類似表示最後一襴所列之合成方法使用本技藝已知適當 試劑獲得。 方法1
化合物2之合成 •38- 200306809 發明說明續瓦; (33) 於50克（0.28莫耳）化合物1之500毫升無水DCM溶液在冰 浴中添加560毫升IN ΒΒγ3之DCM。終溶液攪拌30分鐘後以 200毫升Me〇H驟冷。蒸發溶劑後，殘留物溶於500毫升DCM ，以水、飽和NaHC〇3及食鹽水洗滌。有機相以無水硫酸 鈉脫水。蒸發溶劑獲得41.5克所需化合物2 (90%)，其未經 純化用於次一步驟。 化合物3之合成
於41.5克化合物2之500毫升DCM混合物中添加10 eq無水 K2C〇3、0.05 eq溴化四丁基銨（TBAB)及1 eq芊基溴。混合物 攪拌隔夜，及過濾固體並以DCM洗滌。合併之有機溶液以 水、飽和Na2C〇3水溶液、食鹽水洗務，及以無水硫酸納脫 水。蒸發溶劑獲得57.6克化合物3(90%)，其未經純化用於 次一步驟。 化合物4之合成
於57.6克化合物3之500毫升己烷溶液中，添加K2C03 (10 eq)、ΤΒΑΒ (0·05 eq)及仲甲醛（20 eq)及終混合物在有效攪拌 下回流隔夜。反應混合物分配於水及DCiM之間及水層以 DCM萃取。合併之有機溶液以水、飽和Na2C〇3、食鹽水洗 條，及以無水NasSCU脫水。移除溶劑及殘留物以1-10%乙酸 乙酯之己烷溶離層析獲得3 1克化合物4 (5 1 %)。 化合物5之合成’ 於31克化合物4之500毫升MeCN溶液中添加S-碳-第三丁 基甲基四氫4吩溴化物（1.1 eq)及DBU (1.5 eq)。溶液攪拌隔 夜及蒸發溶劑。殘留物溶於500毫升DCM。有機溶液以H2〇 -39- 發明說明續寬 - '---- 200306809 (34) 、^ lN HC1、水、食鹽水洗滌，及以無水Na2s〇4脫水。移 除溶劑猿’殘留物以卜2〇% EtOAc/己烷層析獲得32克化合 物 5 (730’。) °
化合 β ___ _I ? 〇克化合物5之100毫升甲醇溶液與200毫克1〇% Pd/Ct 溟合物在H2中授摔直至起始物消失。過濾溶液及蒸發溶劑 獲得定量產率之化合物6。 化合 化合物6 (1·〇克）以〇D對掌性管柱以5% IPA/己烷（120毫升/ 分鐘）溶離解析。在19·9分鐘收集第一溶離峰為對映異構物 6a及在28.17分鐘收集第一溶離學為對映：異構物6b。 方法2
於化合物6 (99毫克，0.34毫莫耳）、31毫克TBAB、154毫 克無水K2C〇3之2毫升無水DCM混合物中添加0.06毫升苄基 漠。終溶液加熱至40 C歷時3小時。；'昆合物以50毫升DCM ^ 稀釋及以水洗條後’有機層以無水Na2S〇4脫水。蒸發溶劑 “ 獲得化合物7，其未經純化用於次一步騾。 化合物 • 40- 200306809 (35) 發明說明續頁 化合物7 (100毫克）之30% TFA之DCM溶液維持4小時後蒸 發溶劑。殘留物以1:1比例之飽和NaHC〇3/Na2C〇3調整至pH 約9.5及水溶液以乙醚洗滌。酸化至pH約2後，水層以EtOAc 萃取。合併之有機層脫水及移除溶劑獲得化合物8，其未 經純化用於次一步驟3 化合物9之合成
於化合物8之DCM溶液中，在（TC添加H〇At (47毫克）、〇-三苯甲基羥基胺（284毫克）及0.23毫升NMM，接著添加105 毫克EDCI。終溶液攪拌隔夜及反應混合物以50毫升DCM稀 釋及以NaHC〇3及水洗滌。有機層以無水Na2S〇4脫水。移除 溶劑後，殘留物在矽膠管柱上以10-40% EtOAc之匕烷溶離 層析，獲得1 3 2毫克化合物9。 化合物10之合成
於60毫克化合物9之2毫升溶液中添加55毫克三乙基矽 烷接著添加230毫克TFA。蒸發溶液及殘留物經C-18逆相 HPLC管柱以5-95%乙月青之水溶離層析，獲得32毫克白色固 體之化合物10。 lH NMR (CD3CN) of 10: δ 7.6-7.4 (m, 5H); 7.3 (m, 1H); 6.95 (m, 3H); 5.2 (m，2H); 3.7 (s，3H); 2.6 (m，1H); 2·05 (m，1H)，1.85 (m，1H)。
/ 〇
-41 - 200306809 (36) 發明說明續頁 化合物1丨之合成 150毫克化合物9及1克Li〇H · H2〇於20毫升Me〇H、10毫升 THF及10毫升H2〇之混合物中之溶液回流30分鐘。蒸發溶劑 及殘留物溶於100毫升DCM/100毫升飽和氯化銨水溶液之 混合物中。分離有機層，以無水硫酸鋼脫水及蒸發溶劑獲 得150毫克1 1。 4匕合物1 1 a之合成 化合物1 1溶於2毫升DMF接著添加6 eq氯化銨、2.5 eq H〇Bt 、25 eq DIEA及2.5 eq EDCI。混合物攪拌隔夜接著以DCM稀 釋及以水洗條。有機層以無水硫酸鈉脫水及蒸發溶劑。殘 留物以矽膠管柱層析獲得1 06毫克化合物1 1 a。 化合物12之合成 依循化合物9轉化成10之程序（方法2)自11a合成化合物12。 lH NMR (CDC13) of 12: δ 7.4-7.6 (m, 5H); 7.29 (m, 1H); 7.05 (m, 3H); 6.4 (br. s, 1H); 5.85 (br. s, 1H); 5.2 (m, 2H); 2.59 (m, 1H); 1.9 (m，1H); 1.75 (m，1H)。 方法4
〇 >〇
A Bn 13a 〇 〇 Λ >〇 ^0 B Af V\ 一 L/ HO Μ 广 OH Bn 14 15 4匕合物14之合成 依循化合物3轉化成6之程序（方法1)自13合成化合物14。 -42- 200306809 (37) 發明說明續頁 化合物1 5之合成 依循化合物6轉化成1〇之程序（方法2)自14合成化合物15。 H NMR (CD3CN) of 15: δ 7.45^7.62 (m, 5H); 7.3 (m, 2H); 7.01 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 4.18 (m, 2H)； 2.6 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.23 (m，3H) 〇 方法5
化合物17之合成 於10.5克化合物16 (40毫莫耳）之i〇〇毫升無水丁HF溶液中 ’在-78 C以5分鐘内添加53毫升丨.5 %第三丁基鋰之己烷。 落液在-78t授拌卜〗、時後，在ye添加至CuCN (40毫莫耳） 之20毫升THF混合物中。溶液攪掉3〇分鐘後，冷卻至·78«c 及在-78°C添加至2-(溴甲基）丙烯酸甲酯（29毫莫耳）之2〇毫 升THF;容液。反應在-78°C攪拌3〇分鐘接著溫至-l〇°C歷時1〇 分鐘後，蹈入飽和NH4Ci與冰之混合物中。混合物以DCM萃 取及殘留物以10% EtOAc/己烷層析獲得6.0克所需產物口 ° lH NMR (CDC13) of 17: δ 7.5-7.3 (m, 5H); 7.13 (d, 2H)； 6.94 (d, 2H); 6.22 (br s, 1H); 5.47 (br s, iH); 5.05 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.59 (s, 2H)。 化合物1 8之合# · -43 - (38) 200306809 發明說明續夏; 1)自1 7合成化合物1 8。 1)自1 8合成化合物19。 依循化合物4轉化成5之程序（方、、+ i_匕合物19之公占 依循化合物5轉化成6之程序（方a 1^1_物19之對掌神拜析 類似化合物6之解析方法用 溶離峰為對映異構物19a及收 19b。 於解杆化合物19。收集第一 集第二溶離峰為對映異構物 1合物19(：夕4 $
法2)自19a合成化合物19c。 依循化合物7轉化成8之程序（方 ^^6
化合物20之会# 依循化合物7轉化成8之程序（方法2)自18合成化合物20。 化合物21之奋# 酸20 (0.190毫克，0.56毫莫耳）、王氏羥基胺樹脂（〇,5〇〇克 ，1毫莫耳 /克）、EDCI (0·172 克，〇·9〇 毫莫耳）、NMM (0.400 毫升，3.64亳莫>耳）及HOAt (0.075克，〇,55毫莫耳）之DCM (7 毫升）溶液在室溫攪動14小時。排空液體及樹脂以CH2CI2 (3x)、THF (3x)及Me〇H (3x)以交替順序洗滌。樹脂在高真空 下乾燥獲得樹脂21 (0.630克，0.79毫莫耳/克）。 -44- 200306809 發明說明續贫! (39) 化合物22之合成 树月曰21 (〇.067克’ 0.79毫莫耳/克）及1M Bu4N〇H之THF (2毫〜 升）混合物在60°C授動4小時。排空液體及樹脂以1% Ac〇h \ 之 DMF (2x30分鐘）洗滌，接著以 Me〇ii (3X)、THF (3x)及 CH2C12 · (3x)父替循成洗條。所得樹脂在高真空乾燥4小時β 上述製備之羧酸樹脂（0.067克，0.79毫莫耳/克）、EDCI (0.045 克，0.23 毫莫耳）、HOBt (0.030克，0·20毫莫耳）及 ΝΜΜ (0.026毫升，0.24毫莫耳）之ΝΜΡ (2毫升）混合物攪動20分鐘 後，添加芊基胺（0.026毫升，0.24毫莫耳）。混合物在rt攪動 ® 18小時。排空液體及樹脂以CH2C12 (3x)、THF (3x)及MeOH (3x) 交替循環洗滌。剩餘樹脂；以50% TFA/CHaCh (2毫升）處理及 攪動1小時。液體排空及剩餘樹脂以CH2C丨2 (2x)洗條。液體 濃縮獲得化合物22(10毫克，〇.〇23毫莫耳）。 lH NMR (CD3CN/D2〇, 2:1) of 22: δ 7.29-7.44 (m, 6H), 7.14^7.07 (m, 4H), 6.84-6.81 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.21-2.93 (m, 2H)，2·07·2·03 (m，1H)，1.49-1.46 (m, 1H), 1.40-1.38 (m，1H)。 方法7 ·
4匕合物23之合成 於化合物19a (0.04克）及4-氯甲基-2-甲基4淋（1·5 eq)之1 -45 - 200306809 (40) 發明說明續見 N y _ i. 一 二 “i* 一 毫升DMF溶液中添加0.25克碳酸鉀及20毫克碘化四丁基銨 。混合物攪拌隔夜後，分配於DCM/水之混合物中。水層 以DCM萃取2次及合併之有機層脫水及移除溶劑。殘留物 層析獲得化合物23 (0.08克）。 化合物24之合成 依循化合物7轉化成8之程序（方法2)自23合成化合物24。 化合物25之合成
依循化合物8轉化成9之程序（方法2)自24合成化合物25。 化合物26之合成 依循化合物9轉化成10之程序（方法2)自25合成化合物26。 lH NMR (CD3CN/D20, 2:1) of 26: δ 8.38 (m, 1Η), 8.28 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.01 (s, 1H); 7.88 (m, 1H); 7.20 (m, 2H); 7.04 (m, 2H); 5.71 (s，2H)，3.57 (s，3H)，2.96-3.4 (m, 2H)，2.95 (s，3H); 2.23 (m， 1H)，1·49-1·46 (m，2H) 0
-46- 200306809 (41) 發明說明續頁 化合物25a之合成 依循化合物9轉化成11之程序（方法3)自25合成化合物25&。 化合物27a之合成 · 於酸25a (0.043克’ 0.067愛莫耳）之cH2Cl2 u毫升）溶液中，· 在主溫添加DMAP (0.025愛克’ 〇·2〇亳莫耳）及EDci (0.033克 ’ 0.17毫莫耳）。混合物擾拌25分鐘接著添加2-丙醇（〇.2〇毫 升’ 2.6¾莫耳）。所得混合物攪掉丨6小時。反應以η2〇驟冷 及以乙酸乙酯稀釋。移除有機相及水層以乙酸乙酯萃取. (3χ)。合併之有機層以士〇 (2Χ)、食鹽水（丨χ)洗滌，脫水 (NaJO4) ’過遽及濃縮。殘留物藉快速層析純化獲得化合 物 2 7a 〇 -H NMR (CD3OD) : δ 8.4 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.25 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 5.8 (s, 2H), 4,88 (m, iH); 3.0-3.24 (m, 2H), 2.96 (s, 3H); 2.24 (m, 1H); 1.5 (m, 2H)； 1.1 (m> 6H) 〇 化合物27b之合成
依循化合物1 1轉化成12之裎庠r古a ^ L 狂序（万去3)自25a合成化合物 27b。 ^ 8.0i (m, 1H), 7.80 (m, lH NMR (CD3OD) of 27b: δ 8.12 (m> ih) ⑻，7.62 (m，2H); 7.23 (m，2H); 7,〇1 (m，2H); 5 57 (s，2h)，3」_3 3
(m, 2H); 2.74 (s，3H); 2.14 (m，1H)，L54 (m，1H)·，146 (m，1H)。 方法Q
-47- 200306809 (42) 化合物28之合成- 依循化合物16轉化成丨9之程序（方法5)自16合成化合物28。 化合物29之^合_成· 依循化合物7轉化成8之私序（方法2)合成化合物29。 化合物29之對掌性解 化合物 29 以 Chiraipak AS 管柱以 40〇/〇 iPrOH/ 己烷（〇·i% AcOH)以7〇毫升/分鐘溶離解析。收集第一溶離峰為對映異 構物29a及收集第二溶離峰為對映異構物29b。 化合物30之合成 於29a (0.5克）之甲醇溶液中添加6滴硫酸及溶液回流夏小 時。移除甲醇後，殘留物分配於DCM/水混合物中。水層 以DCM (3x)萃取及合併之有機層脫水及蒸發溶劑獲得o h 克產物30。 方法10
-48 - 200306809 (43) I發明說殚續 化合物3 1之合成 依循化合物6轉化成7之程序（方法2)或19a轉化成23 (方 法7)之程序自30合成化合物31。 化合物32之合成
於化合物.31 (0.08克）之4毫升甲醇溶液中添加100毫克 Li〇H之1毫升水。懸浮液在rt擾掉2小時及溶液分配於DCM/ 飽和氯化銨之混合物中。水層以DCM萃取及合併之有機層 脫水及移除溶劑獲得75毫克粗製32，其未經純化用於次一 步驟。 化合物33之合成 依循化合物8轉化成10之程序（方法2)自32合成化合物33。 lH NMR (CD3CN/D20, 2:1) : δ 8.07-8.18 (m, 5H), 7.8 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.5 (m, 3H); 7.23 (m, 2H); 7.01 (m, 2H); 5.57 (m, 2H), 3.97 (m，2H); 2.9-3.2 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.5 (m, 2H); 1.1 (m，3H)。 化合物34之合成
依循化合物8轉化成9之程序（方法2)接著依循9轉化成12 (方法3)之程序自32合成化合物34。 lH NMR (CD3OD) of 34: δ 8.3-8.5 (m, 3Η), 8.05-8.15 (m, 3H), 7.85-7.97 (m, 1H), 7.62-7.76 (m, 3H); 7.26 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 5.8 (s, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H); 2.14 (m, 1H), 1.54 (m, 1H); 1.46 (m, 1H)。 > -49- (44) (44)200306809 發明說明續頁丨 方法1 1
化会物37之合成_ 11.5克之35 (7.4毫莫耳）、36 (1 eq)及二異丙基乙基胺（15 eq)之200毫升乙腈溶液回流3小時β移除所有溶劑後，固體 (37，22克）未經純化用於次一步驟。 化合物38之合成__ 化合物37 (22克）及300毫升20%肼單水合物之甲醇溶液回 流20分鐘。移除溶劑後’固體分配於IN NaOH及DCM之間 。水層以DCM (x3)萃取後，有機層脫水及蒸發獲得9.5克粗 產物。該羥基胺與9·0克2,4-二甲氧基苯甲醛、10克乙酸鈉 於200毫升乙酸中混合。混合物回流2小時，同時反應冷卻 後形成沉澱。移除溶劑後，内容物溶入DCM中及有機相以 水洗滌。移除溶劑後，固體自Me0H再結晶獲得U克白色 固體之38。 化会物39之合成 於化合物38⑴克，36毫莫4)之200毫升乙酸溶液中，添 加氰基硼氫化鈉（4 eq)。反應攪捽30分鐘’及移除浴刎伎， 固體分配於飽和碳酸鈉/DCM之問及水層以DCM (3x)萃取 -50- 200306809 (45) 發明說明續頁 。合併之有機層脫水及蒸發。殘留物以矽膠管柱使用乙酸 乙酷之己燒作為溶離液層析獲得9.5克粗產物3 9。 方法12
化合物4 1之合成 依循化合物2轉化成3之程序（方法1)自40合成化合物41。 化合物42之合成 依循化合物16轉化成19之程序（方法5)自41合成化合物42。 化合物43之合成 依循化合物7轉化成8之程序（方法2)自42合成化合物43。 化合物43之解析
化合物43以類似化合物29之解析程序予以解析。第一溶 離峰收集為對映異構物43a及第二溶離峰收集為對映異構 物 43b 〇 化合物44之合成 依循化合物29轉化成30之程序（方法9)自43a合成化合物 44。 方法13
43 45 47 〇1 - 200306809 (46) 發明說明續頁 化合物45之合成 於化合物43 (5.5克，20.5毫莫耳）、DMAP (1毫莫耳）、二 異丙基乙基胺（2.0 eq)之40毫升無水DCM在0°C冷卻溶液中 ，添加乙醯氯。起始物於30分鐘消失及反應混合物以0.5 N HC1洗滌。移除溶劑後，殘留物溶於30毫升無水DCM中接 著添加草醯氯（3 eq)及2滴DMF。反應在rt維持隔夜及蒸發溶 劑獲得油狀粗產物45，其未經純化用於次一步驟。
化合物47之合成 自45之DCM溶液蒸除溶劑三次後，粗製醯氯溶於20毫升 DCM接著添加5毫升化合物39與2 eq二異丙基乙基胺之DCM 溶液。溶液在rt攪拌隔夜後，蒸發溶劑獲得粗產物46。粗 產物以7N氨之甲醇處理30分鐘後，移除溶劑及殘留物在矽 膠管柱上以乙酸乙酯及己烷溶離層析，獲得5.1克產物47。 方法14
化合物48之合成 依循化合物9轉化成11之程序（方法3)自47合成化合物48。 化合物49之合成 依循化合物1 1轉化成U a之程序（方法3)自48合成化合物 49。 -52- 200306809 (47) 發明說明續頁 方法15 〇 i。' 0 /V^o^ A Q Η〇*Νγ V r〇 r° OH ^n^cf3 、N CF3 30 50a 51b 化合物50a之合成 依循化合物30轉化成31之程序（方法10)合成化合物50a 化合物5ib之合成 化合物50a (98毫克，2毫莫耳）溶於MeOH及添加羥基胺鹽 酸鹽（440毫克，6·3毫莫耳）及DBU (1.76毫升，11.8毫莫耳） 。反應混合物在rt攪袢2小時。添加Ac〇H (680微升，11.8毫 莫耳）及反應混合物濃縮至乾。粗產物經矽膠管柱使用95:5 CH2Cl2:Me〇H作為移動相層析，獲得12毫克之51b。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.90 (m, 1Η), 7.80 (m, 1H), 7.63 (s, 1H)，7.58-7.50 (m，1H)，7.46-7.43 (m, 1H)，6.89 (m，2H)，6.64 (m， 2H), 5.28 (s，2H)，3.73-3.70 (m，2H)，2.98 (s，2H)，1.92 (m，1H)， 1.25-1.21 (m，2H)，0.81 (m，3H)。 方法16
51 52 53 54 200306809 (48) 發明說.¾¾續利 化合物52之合成 於化合物51 (0.5克）之30毫升曱醇混合物中添加硫酸（1.5 eq)及混合物回流6小時。移除溶劑後，殘留物溶於DCM及 溶液以飽和竣酸氫鈉洗務。有機層脫水及溶劑蒸發獲得 0.5克產物52，其未經純化用於次一步騾。 化合物53之合成
於化合物52 (0·5克）之20毫升甲醇溶液中添加硼氫化鈉（2 eq)及混合物攪拌隔夜。移除溶劑後，殘留物分配於DCM 及水之間。水層萃取（3x)及合併之有機層脫水，蒸發溶劑 獲得化合物53 (0·45克），其未經純化用於次一步驟。 lH NMR (CDC13) δ 7.96 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.21 (s，1H); 5.13 (s，2H); 2.20 (m，1H); 1·06 (m，4H)。 化合物54之合成 於化合物53 (0.5克）之20毫升無水DCM溶液中添加亞硫醯 氯（2 eq)及混合物攪拌30分鐘。移除溶劑後，殘留物分配於 DCM及水之間。水層萃取（3x)及合併之有機層脫水，蒸發 溶劑獲得化合物54 (0.55克），其未經純化用於次一步驟。 方法17
04- 200306809 (49) 發明說明續:焉 化合物55之合成 於20毫克之49 (0.036毫莫耳）、9毫克之54之鹽酸鹽（0.035 毫莫耳）及2毫克碘化四丁基銨之1毫升DMF溶液中添加200 毫克碳酸鉀及混合物攪拌隔夜。移除DMF後，殘留物層析 獲得23毫克產物55。 化合物56之合成
於化合物55之1毫升DCM溶液中添加5 eq三乙基矽烷及1 毫升TFA。溶液靜置2小時及蒸發溶劑。殘留物以C-30逆相 HPLC以5-95%乙月膏之水溶離層析獲得15毫克56。 lE NMR (CD3〇D): δ 8.08 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.0-7.2 (m, 3H); 5.6 (s, 2H); 3.1-3.3 (m, 2H); 2.3 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.05-1.2 (m, 4H)。 方法18
依循化合物49轉化成56之程序（方法17)合成化合物57。 lH NMR (CD3OD): δ 8.08 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.0-7.2 (m, 3H); 5.6 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); o5· 200306809 (50) I發明說明續頁 3.0-3.25 (m，2H); 2.3 (m，2H); 1.55 (m, 2H); 1.05-1.2 (m，4H)。 方法19
58
ΗΝ-0
Si- 59
樹脂60之合成
8.3克預膨潤之樹脂58 (0·91毫莫耳/克）及1·1 eq之59之HC1 鹽之20毫升11〇八(：:％6〇土丁1^之10:20:70溶劑混合物攪動隔 夜。樹脂以MeOH、THF及DCM洗滌後，於20毫升無水DCM 中預膨潤。混合物冷卻至0°C後，添加15當量BH3 · Py及23 eq 二氯乙酸。反應攪動隔夜後，樹脂以MeOH、THF及DCM洗 滌及真空乾燥獲得樹脂60。 方法20
-56- 200306809 發明說明多1：丨 (51)
化合物6 1之合I 依循化合物43轉化成45之程序（方法13)合成化合物61。 · 化合物62之合成- · 化合物61 (150毫克，〇·46毫莫耳）溶於2毫升無水dcM及溶-液添加至178毫克樹脂60之〇·2毫升DIEA。最終混合物授動 12小時後，樹脂以20%旅症之DMF洗絲接著以MeOH、DCM 及丁HF混合物洗滌。以75% 丁FA於DCM中斷裂隔夜後，最終 樹脂之負載量測定為0.4毫莫耳/克β _ 嶎脂钴合之化金_物63b及63c之合 於以無水THF預膨潤樹脂62 (75毫克）中在氮氣下’添加3 eq之1，Γ-(偶氮二羧基）二哌啶、5 ecl之2,3-二氯芊基醇及7 eq 之三丁基膦之3毫升THF。最終反應混合物加熱至70揽動 隔夜。以MeOH、DCM及THF洗滌後，樹脂以75% TFA於DCM 中斷裂2小時。移除溶劑後之殘留物以C-丨8逆相管柱以 5-95% MeCN之水溶離純化，獲得所需產物631^及63c。 lH NMR (CD3〇D)對 63b: δ 7·36-7·43 (m，4H); 7.14-7.17 (m，2H); 6.86-6.88 (m, 2H); 5.03 (2H, s); 3.61 (3H, s); 2.96-3.20 (2H, m); · 2.23-2.27 (1H, m); 1.52-1.54 (2H, m)。 lH NMR (CD3〇D)對 63c· s 717_7·23 (m, 4H); 6.89-6.93 (m, 2H); 6.65-6.67 (m, 1H); 3·87 (s，2H); 3.54 (3H，s); 2·86-3·12 (2H, m); 2.18-2.22 (1H，m·); ι·47·149 (2H, m)。 < 方法2 1
OH
64 •57- 62 200306809 (52) 發明說明續^ 化合物64之合成 於預膨潤之樹脂62 (75毫克）中添加100毫克5微米4埃分 子篩、2 eq無水乙酸銅及5 eql-茶基棚酸接著添加 2毫升無 水DCM。反應混合物在rt攪動隔夜及樹脂以THF洗滌。重複 上述程序後，樹脂以MeOH、DCM、THF洗滌及以75% TFA 於DCM中斷裂2小時。移除有機溶劑後，殘留物以C-18逆相 管柱以5-95% MeCN之水溶離純化，獲得4毫克所需產物64。 lH NMR (CD3OD): δ 8.1 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.23 (m, 2H); 6.95 (m, 2H); 6.86 (m, 1H); 4.07 (m，2H); 3.1-3.3 (m，2H); 2.23 (m，1H); 1.55 (m，2H); 1.16 (m，3H)。 1 方法22
化合物65之合成 依循化合物9轉化成11a之程序（方法3)自19合成化合物65。 化合物66之合成 依循化合物2轉化成3 (方法1)或19a轉化成23之程序（方 法7)自65合成化合物66。 化合物67及68之合成 勞森氏試劑（250毫克，.0·62毫莫耳）添加至醯胺66 (544毫 -58- 200306809 發明說明續頁i (53) 克，i.2毫莫耳）之甲苯溶液中及反應回流1小時後，再添加 0.5當量勞森氏試劑。反應加熱1小時及混合物以DCM稀釋 ，以飽和後酸氫納（3X)及水（3X)洗蘇。有機萃取液以硫酸釣 脫水及濃縮。粗物質經快速層析以0-2% 2N NH3/CH3〇H: CH2C12梯度溶離純化，獲得1:4比例之硫醯胺67及腈68。 方法23
化合物69之合成
依循化合物7轉化成10之程序（方法2)自68合成化合物69。 lH NMR (CD3OD): δ 8.45 (m, 1H); 8.16 (m, 3H); 7.97 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 5.87 (s, 2H); 3.09 (s, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.25 (m，1H); 1·6 (m，2H)。 方法24
-59- 200306809 (54) 發明說明聲g _ 、、'· . «二 *^·，梢“3 化合物70之会忐 50%氯乙醛溶液（〇·1 〇〇毫升，0.79毫莫耳）及碳酸氫钾（8〇 - 毫克，0.8毫莫耳）添加至硫醯胺67 (74毫克，〇·ΐ6毫莫耳）之 ，· 四氫呋喃中。溶液在室溫攪拌隔夜。反應濃縮及殘留物分 · 配於DCM及水之間。有機萃取液以水（3χ)洗務，以硫酸鋼 脫水及濃縮。粗物質與二異丙基乙基胺（0.056毫升，0.032 毫莫耳）溶於DCM (2毫升）及溶液冷卻至Ot：後，添加三氟乙 酸酐（0.040毫升，〇.〇3毫莫耳）。反應在室溫攪袢I·5小時後 · 濃縮。殘留物溶於DCM，以飽和碳酸氫鈉（3x)及水（3x)洗務 。有機萃取液以硫酸鈉脫水及濃縮。粗物質經快速層酿以 0-3% 2N NH3i CH3〇H/CH2Cl2梯度溶離純化，獲得7〇 ° ! 化合物71之合成 依循化合物7轉化成10之程序（方法2)合成化合物71 ° lH NMR (CD3OD): δ 8.45 (m, 1H)； 8.10 (m, 2H); 8.08 1H); 7.97 (m，1H); 7·58 (m，1H); 7·36 (m，1H); 7.14 (m，2H); 7.01 (m，2H); 5.80 (s, 2H); 3.3-3.5 (m, ); 2.95 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); φ 1.77 (m，1H)。
A
B
-60- 200306809 (55) 發明說明續頁 化合物72之合成 經基胺鹽酸鹽（186毫克，2.7亳莫耳）及二異丙基乙基胺 (0.47¾升’ 2.7¾莫耳）於乙醇中混合及攪動3〇分鐘後，添 加化合物69 (105毫克，〇·25毫莫耳）至溶液中。溶液以微波 爐在100°C照射5分鐘接著添加10 eq之經基胺鹽酸鹽及二 異丙基乙基胺。溶液以微波爐在l〇〇°C再照射5分鐘後反應 予以濃縮。殘留物溶於DCM及以飽和碳酸氫鈉水溶液（3x) 及水（3x)洗滌。有機萃取液以硫酸鈉脫水及濃縮，獲得113 毫克粗物質。於上述粗物質之乙醇中添加吡啶鑌-對-甲苯 酸鹽（63毫克，0.25毫莫耳）及原曱酸三乙酯（1毫升’ 6.0毫莫 耳），接著以微波爐在1⑽°C照射5分鐘。反應濃縮及所得 油溶於DCM，以飽和碳酸氫鈉（3幻及水（3x)洗條。有機萃取 液以硫酸鈉脫水及濃縮。粗物質以矽膠管柱以0-3% 2N NH3 之CH3〇H/CH2C12梯度溶離純化，獲得72 ° 化合物73之合成 依循化合物7轉化成丨〇之程序（方法2)自72合成化合物73。 籲 lH NMR (CD3OD): δ 9.05 (s, 1H) ; 8.41 (m, 1H); 8.10 (m, 3H); 7.91 (m, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.02 (m, 2H); 5.80 (s, 2H); 3.3-3.5 (m,); 2 95 (s，3H); 2.25 (m，1H); 1.75 (m, 1H); 1.64 (m，1H)。 方法26
19a 76 75 -61 74 發明說明績頁i 200306809 (56) 成啤移序(方 化合物74之合成 依循化合物6b轉化 法2)自19a合成化合物74。 序（方法3)自7 4合成化合物7 5。 化合物75之合成 依循化合物9轉化成 化合物76之合成 醯胺75 (10毫克）溶於1毫 开n，n，-二甲基甲醯胺·二甲基乙
λ λ Τ'昭射5分鐘。溶液濃縮後’殘留 縮醛中及以微波爐在L 物溶於冰㈣後，添加"水合物。反應以微波爐在100t 再照射5分鐘及溶液濃縮。終產物混合物經逆相HPLC& 0-95% CH3CN/H20梯度溶離纯化，獲得化。物76。 4 NMR (CD3OD): δ 8·35 (m，1H); 8·7-8·17 (m，4Η)，7·91 (m，1H); 7.10 (m, 2H); 6.98 (m, 2H); 5.76 (s, 2H); 3.3-3.^ (m, )： 2.95 (s, 3H); 2.08 (m，1H); 1·68 (m，2H) 0
t合物77之合成 依循化合物2轉化成3之程序（方法1)或19轉化成23之程 序（方法7)自28合成化合物了7 ° t合物78之合成 堋氩化鈉（48毫克，1.3毫莫耳）添加至77 (6〇毫克，〇·13毫 莫耳）之甲醇回流溶液中。再添加硼氫化鈉直至起始物完 全消耗。反應濃縮後，殘留物分配於加“及水之間。水溶 -62- 200306809 (^57) 發明說明續頁 液以DCM (3x)萃取及合併之有機層以飽和NaHC〇3溶液（3x) 、Η2〇（3X)洗綠，以硫酸鈉脫水。移除溶劑後，粗物質經 快速層析以乙酸乙i旨/己坑溶離純化，獲得7 8。 化合物79之合成 化合物78以30%三氟乙酸於DCM (1-2毫升）中處理2.5小時 後移除溶劑。殘留物以2N NH3之甲醇處理接著移除溶劑。 依循化合物8轉化成10之程序（方法2)，殘留物用以合成化 合物79。 lH NMR (CD3OD) of 79: δ 8.35 (m, 1H); 8.13 (m, 1H); 8.01 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.84 (m, 1H); 7.21 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 5.76 (s, 2H); 3.2-3.3 (m，）； 2·93 (m，5H); 1.54 (m，1H); 1.29 (m，1H); 0.96 (m，1H)。 方法28
化合物80及81之合成 於0.264克（1毫莫耳）29之2毫升溶液中添加N-氯丁二酸酯 (l.[ eq)及溶液攪拌2小時。移除溶劑後，產物混合物經C-18 逆相管柱以5-9,5%乙腈之水溶離純化，獲得純的0.20克之80 及0.05克之81。# 化合物82之合成 依循化合物29轉化成30之程序（方法9)及化合物30轉化 成33之程序（方法10)自81合成化合物82。 •63 · 200306809 (58) 發明說明續敢: --r A '今〆 > , ' * 名 !H NMR (CDCi3): δ 8.10 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.54 (m，1H); 7.26 (m，2H); 6.98 (m，1H); 6.71 (m，1H); 5.41 (s，2H); 4.1 (m，2H); 3.14 (m, 2H); 2.73 (s，3H); 2.23 (m，1H); 1.65 (m，1H); 1.56 (m，1H); 1.16 (m，3H)。 方法29
化合物83及84之合成 ! 依循化合物29轉化成80及81之程序（方法28)自29合成化 合物83及84。 化合物85之合成
依循化合物29轉化成30(方法9)及化合物30轉化成33之程 序（方法10)自84合成化合物85。 - lH NMR (CD3〇D): δ 8.41 (m, 1H); 8.06-8.22 (m, 3H); 7.94 (m, 1H); 7.54 (m, 1H); 7·26 (m，2H); 5.88 (s，2H); 4.07 (m，2H); 2.98-3.25 (m, 2H)，2.87 (s，3H); 2.23 (m，1H); 1.54 (m，2H); 1.16 (m，3H)。 方法30
-64 - 200306809 (59) 發明說明續頁 化合物86之合成 依循化合物62轉化成63a之程序（方法20)合成化合物86。 · 化合物87之合成 · 樹脂86 (0.070克，約0.7毫莫耳/克）及1-甲基哌畊（0.5毫升）^ 之甲笨（1毫升）混合物在80°C攪動68小時。排空液體及樹脂 以CH2C12 (3x)、THF (3x)及Me〇H (3x)交替循環洗滌。樹脂真 空乾燥10分鐘。匣中饋入75% TFA/CH2C12及在室溫攪動24 小時。收集液體及所得黑色樹脂以CH2C12 (3x)洗滌。移除 φ 溶劑及殘留物藉逆相HPLC純化獲得87。 lH NMR (CD3〇D): δ 7.92-7.90 (m, 1H), 7.75-7 73 (m, 1H), 7.63-7.58 (m，1H)，7.37-7.34 (m，2H)，7.21-7.19 (m, 2H)，6.99-6.97 (m， 2H), 5.48 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, 6H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, iH), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.17-1.13 (m，3H)。 方法3 1
化合物88之合成 依循化合物2轉化成3之程序（方法1)自49合成化合物88。 化合物89之合成 88與吡咯啶於DEM之混合物以微波爐照射（100°C歷時25 分鐘）。混合物濃縮及藉逆相HPLC純化，獲得產物89。 -65 - 200306809 (60) 發明說明續頁 化合物90之合成 依循化合物55轉化成56之程序（方法17)自89合成化合物 90 0 !H NMR (CD3OD): δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, IH), 7.09-7.02 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.31-2.05 (m, 5H), 1.58-1.52
化合物93之合成
於含苯胺（1.8毫升，20毫莫耳）之250毫升圓底瓶中添加濃 HC1 (5毫升）接著添加氯醌（4.9克，20毫莫耳）及n-Bu〇H。混 合物加熱回流及激烈授掉，期間在5分鐘期間内緩慢添加 戊烯醛（2.4毫升，24.5毫莫耳）之n-Bu〇H (2毫升）溶液。添加 完成後，混合物再回流20分鐘接著冷卻至室溫。混合物以 乙酸乙§1稀釋，及分離有機層並丢棄。水相以飽和Na2C〇3 5 溶液鹼化及以乙酸乙酯（3x)萃取。收集之有機層脫水 (Na2S〇4)，過；慮及濃縮。棕色油藉快速層析純化，獲得化 合物93 3 化合物94之合成 -66- 200306809 (61) 發明說明續頁
於93 (0.927克，5.9毫莫耳）之Me〇H (12毫升）及H20 (6毫升） 溶液中添加濃H2S〇4 (0.300毫升）接著添加鐵粉（0.100克，1.8 毫莫耳）。反應排空及充入氮氣（3x)接著冷卻至0°C。添加 羥基胺-〇·磺酸（2.0克，17.7毫莫耳）及所得混合物在°C攪袢 15分鐘及在室溫攪拌5小時。混合物以飽和Na2C〇3溶液鹼 化及以CH2C12稀釋。移除有機層及水層以CH2C12 (4x)萃取。 合併之有機層脫水（Na2S〇4)，過濾及濃縮。殘留物藉快速 層析純化獲得化合物94。 化合物95之合成 依循化合物53轉化成54之程序（方法16)自94合成化合物 95。 1 化合物96之合成 依循化合物47轉化成57之程序（方法18)自95合成化合物 96 ^ lH NMR (CD3OD): δ 8.10 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.63 (s，2H)，3.57 (s，3H)，3,0-3.2 (m，2H)，3.0 (m，2H)，2.26 (m，1H)， 1.52 (m，2H)，1.35 (m，3H)。 方法33
-67- 200306809 發明說明續頁 (62) 化合物97之合成 依循化合物43轉化成47之程序（方法13)及化合物47轉化 成57之程序（方法18)自29a合成化合物97。 化合物98之合成 依循化合物50轉化成56 (方法17)自97合成化合物98。 lH NMR (CD3〇D): δ 9.48 (s, 1H); 9.07 (m, 1H); 8.80 (m, 1H); 8.30 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95-3.22 (m, 2H), 2.24 (m，1H), 1·5 (m, 2H); 1.12 (m，3H)。 方法34
依循化合物30轉化成32之程序（方法10)自30合成化合物 99。 化合物100之合成 化合物99 (0.07克，0.17毫莫耳）、（L)-絲胺酸甲酯（26毫克 ，0.17毫莫耳）及N-甲基嗎啉（51毫克，0.5毫莫耳）溶於DMF 中。添加EDCI (48毫克，0.25毫莫耳）後，反應混合物在rt 攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌及濃縮。 -68- 200306809 發明說明續頁 (63) 粗產物經矽膠層析使用2:1 EtOAc:己烷移動相純化，獲得58 毫克化合物100。 - 化合物101之合成 - 依循化合物50a轉化成51b之程序（方法15)自100合成化合 ‘ 物 1 0 I。 lH NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 8.08 (m, iH), 7.98 (m, 1Η), 7.74 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.04 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 2.94-3.22 (m, 2H), 2.70 (s, 3H); · 2.51 (m，1H)，1.52 (m，2H), 1.14 (m，3H)。 方法35
化合物103之合成 依循化合物16轉化成19之程序（方法5)自102合成化合物 103。 化合物104之合成 依循化合物6轉化成10之程序（方法2)自103合成化合物 104。 > lH NMR (CD3CN): δ 7.41-7.61 (m, 5Η), 7.25 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.08-3.33 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)，1.56 (m, 1H)。 -69- 200306809 (64)
B(OH)2
105 106 發明說明續頁 方法36
化合物107之合成 於2-(溴甲基）丙·缔酸甲酯105 (2.0毫升，、16.6毫莫耳）及間-硝基苯基硼酸106 (3.0克，17.9毫莫耳）之甲笨（150毫升）溶液 中添加 Pd(dppf)Cl2 · CHC13 (0.978 克，1.34 毫莫耳）及 3N K2C〇3 水溶液（1 6毫升）。混合物回流加熱攪拌1小時。溶液冷卻至 室溫及以IN Na〇H (150毫升）及Ei〇Ac (150毫升）稀釋。移除 水層及有機相以IN Na〇H(2x)洗條。有機相脫水（Na^CO3)， 過濾及濃縮。混合物藉快速層析純化’獲得化合物107 (0·880克）。 化合物108之合 依循化合物4轉化成5之程序（方法1)自107合成化合物108。 化合物109之合Α- 。〜〇#，134毫莫耳）及1〇%?^1/(：(0.120克）之 化合物108 (〇.4)0无 -70- 200306809 (65) I發明說
Me〇H混合物在室溫及H2氣壓下撲:掉1.5小時。混合物經碎 膠墊過濾及濃縮獲得苯胺，其未經純化用於次一步驟。於 ， 粗製苯胺（上述製備）及吡啶（0.230毫升，2.84毫莫耳）之 ， CH2C12 (20毫升）溶液中添加對-甲氧基苯基績醯氯（0.284克 · ’ 1.37毫莫耳）。混合物攪拌2小時接著濃縮。該油藉快速 層析純化’獲得泡：；末狀化合物1〇9 (〇·541克）。 化合物111之合忐 於化合物109 (0.147克，0.31毫莫耳）及K2C〇3 (0.135克，〇·98 φ 毫莫耳）之DMF (0.700毫升）溶液中添加Mel (0.021毫升，〇·34 毫莫耳”反應在氮氣中攪拌1.5小時，以η2〇驟冷及以EtOAc 稀釋。分離有機層及水相以EtOAc (3χ)萃取。合併之有機 物以Η2〇（2χ)洗滌，脫水（Na2S〇4)，過濾及濃縮獲得化合物 111 (0.141毫克）。 化合物112之合成 依循化合物7轉化成1 〇之程序（方法2)自丨1丨合成化合物 112。 NMR (CDC13): δ 7.50 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H)5 6.92 (m, 2H), ^ 6.57 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.7〇 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.01-2.97 (m，1H), 1.71-1.59 (m，2H), 1.27] 24 (m, 1H)。 化合物1 10之合成 依循化合物，7轉化成10之程序（方凑2)自1〇9合成化合物； 110。 lH NMR (CDCb) of 110: δ 7.67 (m, 2Η), 7.〇9.6 9? (nlj 3Η), 6.88 (m, 2Η), 6.72 (m，1Η), 3·81 (s, 3Η)，3·62 (s, 3技），3 34 (m，1Η)，3 Q2 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 1.65-1.62 (m，1H)，i 55] 52 (m，iH)。 -71 - 200306809 (66) Ο
113 發明說明續ffi 方法37
化合物1 13之合成 依循化合物107轉化成110之程序（方法36)自114合成化合 φ 物 1 1 3 〇 lH NMR (CD3〇D): δ 7.65-7.63 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 4H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.08-1.05 (m，3H)。 化合物1 15之合成 依循化合物107轉化成112之程序（方法36)自114合成化合
物 1 1 5。 lH NMR (CD3OD): δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 4H), 4.09-4.04 (m, 2U), 3.87 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H)，1.14 (m，3H)。 > 方法38
-72- 200306809 (67) 發明說明嗓㊉ 化合物11 6之合成 於219毫克（1.09亳莫耳）化合物29之TFA溶液中添加2 eq之 ， Selectfluor及溶液攪拌隔夜。蒸發溶劑後，殘留物在C-18逆 、 相管柱上層析獲得24毫克化合物1 1 6。 · 化合物117之合成 依循化合物29轉化成30之程序（方法9)接著依循化合物 30轉化成33之程序（方法10)自116合成化合物丨丨7。 lH NMR (CD30D): δ 8.19 (m，1H)，8·05 (m，1H)，7.87 (m，1H)，7·75 φ (s，1H); 7.70 (m，1H); 7·15 (m，1H); 7.06 (m，1H); 7.00 (m，1H); 5·70 (s，2H)，4.06 (m，2H)，3.02-3.21 (m，2H)，2.79 (s，3H)，2·26 (m， 1H), 1.53 (m，2H)，1.14 (m，3H)。 方法39
118 119
化合物119及120之合_JL 於118(0.63克>，3.30毫莫耳）之8毫升無水11^之-78^：溶液 1 中添加1.8毫升2M LDA之THF，及反應混合物在-78T：攪掉1 ·· 小時。經添加漏斗添加4-芊氧基芊基溴（0.94克，3·39亳莫 耳）之2毫升無水THF溶液。反應混合物攪拌及溫至23°C隔 -73· 200306809 (68) 發明說胡續竞 夜°反應以5毫升飽和NH4C1驟冷及以20毫升乙醚萃取。有 機溶液以5毫升食鹽水洗滌，脫水（M§s〇4) ’過濾及真空濃 縮。藉矽膠快速層析純化獲得〇.1丨克（9%)化合物119及〇·4〇 克（31%)化合物120。 化合物12 1之合成- 依循化合物18轉化成19之程序（方法5)及化合物30轉化 成33之程序（方法1 〇)自119合成化合物121。 〖H NMR (DMS〇)：δ 10.74 (s，1Η)，8.79 (s，1Η)，8.07 (m，1Η)，7·95 (m，1Η)，7.59-7.74 (m，1Η)，7.53-7.58 (m，1Η)，7.51 (s，1Η)，7·〇5 (m， 2H)，6.96 (m，2H)，5.53 (s，2H)，3·63 (m，1H)，3.46 (s，3H)，3,〇5 (m， 1H)，2.63 (s，3H): 1.97 (s，1H), 1.34 (s，3H)，1·〇3 (s，3H)。 方法40
[合物122及123之合成 依據H.W· Tsao於1981年5月12曰申請之usp 4,267,33所迷 程序自吲哚滿二酮製備化合物122。該酸使用氰尿峻氣戈 棚氫化鈉依據G. Kokotos及C. Noula之有機化學期刊Μ 6994-6996之程序還原成醇。 方法41
124 -74- 200306809 發明說明續頁 (69) 依據A. G· Taveras等人之USP 2002 US 632747之程序製備化 合物124。 方法42
125 依據 F· J. Lotspeich之有機化學期刊 1967，32，1274-1277所 · 述程序製備化合物125。 方法43
化合物128之合成 依循化合物19a轉化成23之程序自127合成化合物128。 化合物129之合成 化合物128 (4.0克，11.73毫莫耳）之無水CH2C12 (60毫升）溶 液以冰水浴冷卻至0°C後，添加ΡΒγ3 (1.1毫升，11.73毫莫耳 ’ ，於5毫升無水CH2C12)。溶液在0°C攪拌4小時及在rt攪拌12 〜 小時後，攪拌下倒入冷卻之飽和NaHC03水溶液（250毫升） 中。水層以CH2C12 (4x)萃取。合併之有機層以食鹽水（100 •75 - 200306809 發明說明蠖頁^ (70) I升）/疋ή条’以典水NazSO4脫水及濃縮。殘留物在具空中乾 燥4小時獲得化合物129 (4.3克，91%)。 44
於ί 00毫升圓底瓶中添加二異丙基胺（丨，〇毫升，7· 16毫莫 耳）及無水THF (10毫升）。溶液冷卻至-4〇它後經針筒滴加 n-BuLi (1·45 Μ , 4·5毫升，6·52毫莫耳）。溶液於20分鐘内逐 渾斤溫至-20°C後，冷卻至-78°C。上述溶液在-78t：經套管添 加至順式-二甲基1,2-環丁烷酯13〇 (1〇2克，5·92毫莫耳）之 然水THF (10¾升）么液中。；容液在jfc授拌卜】、時接著添加 春 化合物i29 (1.9克，4.74毫莫耳）之無水THF (5毫升）。溶液在 -78°C攪拌4小時及逐漸溫至室溫隔夜後，添加飽和ΝΗ4α 水溶液。水層以EtOAc (3x)萃取及合併之有機層以Na2s〇4 脫水及濃縮。殘留物層析獲得化合物13 1及丨3 2 (丨10毫克）β 化合物133之合'成 依循化合物50a轉化成51b之程序（方法丨5)自in合成化合 ·· 物 133。 lH NMR (CD3〇D, 300 MHz: δ 8.16 (m, 2H), 8.08 (m, 3H), 7.81 (m, • 76- 200306809 (71) 發明說明g 1H)，7.65 (m，1H)，7.58-7.50 (m，3H)，7.06 (m，2H)，7.01 (m，2H)， 5·66 (s，2H)，3·63 (s，3H)，3.18 (m，1H)，3·11 (m，1H)，3.05 (m，1H)， 2.37 (m，2H)，2.13 (m，1H)，1.94 (m，1H)。 方法45
化合物135之合成 依循化合物51轉化成53之程序（方法16)自134合成化合物 135。 1 化合物136之合成 化合物135 (1.45克，10.1毫莫耳）溶於20毫升甲苯及添加 嗎啉（8.6毫升）。反應混合物在N2中在110°C攪袢一週末接著 濃縮獲得8.2克黃色油，其經純化獲得化合物136。
化合物137之合成 依循化合物53轉化成54之程序（方法16)自136合成化合物 137。 下表1提供本發明較佳化合物及其LCMS及/或HNMR數據。 -77- 200306809 (72) 發明說明續頁, — 一· 表1，，
A
B
C
D
E
F
G 結構
Rt M+1(分鐘）（實測值）
1H NMR 方法
HO
〇
o
307 392 1H NMR (CD3CN): d 7.6 -7.4 (m, 5H); 7.3 (m, 1H); 6.95 (m, 3H); 5.2 (m，2H);3.7(s，3H);2.6(m, 1H>; 2.05 (mt1H);1.85 (m, 1H). 1H NMR (CD3CN): d 7.35 6.95 (m, 3H); 3.9 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 2.6 (m，1H); 2.05 (m, 1H); 1.85 (m, 1H). 1H NMR (CD3CN): d 7.6-7.35 (m, 5H); 7.4 (m, 1H); 7.05 (m, 3H); 6.4 3.46 327 (br s, 1H); 5.85 (br s, 1H); 5.2 (m, 2H); 2.6 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.75 (m, 1H). 2
2A
2AB 1H NMR (CD3CN): d 7.4 (m, 1H); 7.02 (m, 3H); 6.1 (br sT 1H); 5.75 (br 2ABC； sf 1H); 3,9 (s, 3H); 2·6 (m, 1H), 1.9 3 (m, 1H); 1.75
4Af； 383 2BC; ·· 3AB -78 - 200306809 (73) 發明說明續頁 表1 ·，
1H NMR (CDCI3): d 7.3-7.5{m, 5H); 7.20 (m, 2H); 6.9 (m, 2H); 5.0 (s, 2H); 4.1(m, 2H); 3.15(m, 0.3H); 2.5 "(m, 0.5 H); 2.05 (mf 1H); 1.7-1.9 (mf 1.2 H); 1.3 (br. s? 3 H) 1.2 (m, 3H); 1.1 (br· s, 6 H)
-79 - 200306809
-80- 200306809 (75)
發雨說明脊頁』
3.98 520 2.25 448 3.88 462 3.68 448 2 420 3.84 462 2.6 510 * -8i - 7A; 6 · 7A;6 7A; 6 7A; 6 7A;6 7A;6
7A;6 * 200306809 (76)
HO \
7A；6 \ 7A;6 7A;6 Φ 7A； 6 7A;6 7A；6
2.35 489 4.08 482 7A；6 7A;6 -82- 200306809
1H NMR (CD3CN/D20, 2:1): d 7.29 -7.44 (m, 6H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.84 6.81 (mt 4H)T 5.03 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.40 1.38 (m, 1H).
3.91 462 3.66 424 7A;6 HO. rQrrV，,f\
AK 3.61 432 0 -83- 200306809 (78)
發明說明續頁
AL
AM
AN
3.61 432 4.61 445 4.41 461 6 6
6
4.01 369
4.46 449 6 -84 200306809
-85 - 200306809 (80)
發明說明績頁:
3.78 518 4.18 568 3.68 460 3.48 446 3.21 489 7A; 6 · 7A; 6 7A;6 7A; 6 7A; 6
-S6- 200306809
發明說明續頁^
AZ
BA
BB
BC
BD
341
SAB; 2B 492 554 4.01 406 3.76 421 34 34 7AB _ -87- 200306809 (82) 發明說明續頁 表1 .， BE 0 / H )^° ° Φ 3.76 421 η。'、、
BF 1H NMR (CD3CN): d 7.15 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.64-4.62 (m, 2H), 3.58 3.96 318 (s, 3H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.22-2,18 (m, 1H), 1.83-1.81 (mt 3H), 1.52-1.46 (m, 2H).
〇
1H NMR (CDCI3): d 7.42 - 7.31 ( mt 5H)，7.12 (m，2H), 6.86 (m，2H>， 4.71 356 5.01 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20-3.09 (m,2H), 2.17{m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H)
BH
3.96 406
7AB
-88- 200306809 (83) 發明說明續頁表1，，
8AB
8AB
BL
2.15 1H NMR(CD30D): d 8.42-8.40 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.14^7.05 (m, 4H), 5.82 (s, 434 2H), 3.07 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.99 8AC (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H),1.37-1.34 (m, 1H).
10AB; 7C; 8A; 2D 8A;2D #
BO o
488
15A; 10BD -89- 200306809 (84) 發明說明續頁:
表1 531
15A; 10BD
BQ 〇
o
1H NMR(CD30D): δ 8.02-8.18(m, 5H); 7.72-7.82(m, 2H>; 7.42-7.68(m,
4H); 7.04-7.18(mt 2H); 6.96-7.04(mf 551 2H); 5.59(s, 2H); 3.82^.02(m, 2H); 10ABD 3.44-3.70(m, 2H)； 2.96-3.20 (m, 4H); 1.82-1.96 (m, 1H); 1.50-1.62(m, 1H); 1.28-1.40(m, 1H). 1H NMR(CD30D): δ 8.0-8.18 (m, 5H); 7.72^7.80 (m, 1H); 7.56-7.62 (m, 1H);·7.42-7.56 {mf 3H); 7.14-
7.26 (m, 2H); 6.98 - 7.08 (m, 2H); ] 〇ABD
5.55 (st 2H); 3.08-3.26 (m, 2H); 2.76 UMDU -2.92 (m, 4H); 2.24-2.42(mt 2H); 2.04-2.16(m, 1H); 1.40-1.56 (m, 2H); 1.16-1.40(m, 3H); 0.76-0.96 (m, 2H). 1H NMR (CD30D): □ 8.54-8.51 (m,
2H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.24^.20 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.28-4,88 497 7.25 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.95 10ABC (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.04-3.00 (mT 1H)f 2.28-2.24 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.16 1.12 (m, 3H). -90- 200306809 (85)
BV
BW 〇
HO Ύ
發明說明續頁 表1 ’’ 5.22 420 5.15 420 4.71 449 3.11 406
10ABC 10ABC · 1H NMR(400 MHz, CD30D): d 8.14-8.02 (m, 2H); 7.79-7.74 (m, 1H); 7.62-7.58 (m, 2H); 7.22-7.20 (m, 2H); 7.00-6.98 (m, 2H); 5.57 (s, 2H)； 4.08-4.03(171,2^,3.22-3.18 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 3H); 2.27-2.24 (m, 1H); 1.55-1.53 (m, 2H); 1.39-1.34 (m, 3H), 1.16 (m, 3H).
8AC
1H NMR (CD3CN): d 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)t 8.06-8.02 (m, 2H), 7.90 7.86 (m, 1H)f 7.23 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)f 3.16-2.99 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.25-2.21 1.54-1.47 (m, 2H) -9卜 200306809 (86)
發明說明續頁 〇
1H NMR(400 MHz, CD30D): d 9.48 (s, 1H); 9.07 (m, 1H); 8.80 (m, 1H); · 8.30 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.98 (m, 498 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (mr1H)T 7.22 10ABC . (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95-3.22 (mt 2H), 2.24 (mt 1H), 1.51 (m, 2H); 1.12 (m, 3H). 3.71 485
10ABD
o
1HNMR(300 MH:z，CD30D): δ8.01 (m, 1H), 7.96 7.74-7.69 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 435 7.19 (m, 2H), 6.943 (m, 2H), 5.47 (s, 15 2H), 4.05 (m, 2H), 3,29-3.02 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.10 (mt3H).
CB
507 15 〇
489 -92- 15 200306809
CD CE CF CG
-93 - 200306809
-94- 200306809 (89) 發明說明續頁 表1，，
CL
573 15
CM
506
15A
CN
3.71 1HNMR(400 MHz, CD30D): d 7.97-7.92 (m, 1 Η), 7.82-7.80 (m, 1 Η}, 7.67 7·64 im，1 Η), 7.39-7.34 (m，2H)，7·21 453 7.02 (mf 3H), 5.57 (s, 2H), 3.31-3.29 (m,) 2.19-2.14 (m, 1H), 1.55-1.51 1.46-1.43 (m, 1H),
CO o
1HNMR(400 MHz, CD30D): d 8.16-8.04 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.18-7.00 3.61 438 (m, 3H), 5.65 (s, 2H)r 3.26-3.13 (m, 17 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 4H). -95 - 200306809 (90)
CP
CQ
發明說明續頁 表1 " 1H NMR(400 MHzt CD30D): d 8.35 (m, 2H); 8.3 (mt 1H); 8.15 (m, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.65 (m. 3H); 7.25 (m„ 1H); 7.0-7.15 (m, 2H); 11 5.95 (s,2H); 3.1-3.3 (m,2H); 2.15 (m, 1H); 1.55 (mt 1H); 1.45 (m, 1H). 1HNMR(400MHz, CD30D): d 9.4 (br. s, 1H); 8.7-8.9 (m, 2H); 8.15-8.25(m, 3H); 8.1 (s, 1H); 7.78-3.84 487 7.85(m, 2H); 7.6-7.7(m, 2H); 7.0^ 7.25(m, 3H); 5.6(s,2H); 3.1-3.25(m, 2H); 2.15(mT2H); 1.5(m, 1H); 1,45(m, 1H). 17
CR 〇
1H NMR(400 MHz, CD30D): d 8.15{m，1H); 8.05 (m, 1H); 7.75(m, 1H); 7.6(m, 2H); 6.95-7.2(m, 3H); 3.64 452 5.62(s，2H); 3,1-3.15(m，2H); 2.95 17 (m, 2H); 2.15 (m, 1H); 1.8 (mf 2H); 1.55 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.0 (m, 3H).
CS
487 17
-96- 200306809
CT (91)
發明說明續頁 表1 " 1H NMR(400 MHzt CD30D): d 8.41 (m, 1H); 8.1-3.2 (m, 3H); 7.95 (m, - g A 1H);7.25 7.05-7.15 (m, 12;10A ‘ 2H); 5.95 (s，2H); 3.1-3.3 (m，2H); BD · 3.02 (s, 3H); 2.18 (m, 1H); 1.55 (m, * 1H);1.45 (m, 1H). cu
1H NMR (CD30D): □ 8.08 (m, 1H); 7.95 (m，1H); 7.75 (m, 1H); 7.55 (m， 1H); 7.4 (sr 1H); 7.0-7.2 (m, 3H); 5.6($, 2H); 3.1-3.3 (mt 2H); 2,3 (mt 1H);2.15(m, 1H);1.55(m, 1H); 1.45(m, 1H); 1.05-1.2 (m, 4H). 17
cv
17 cw
4.48 520 17
cx
•97- 200306809
發明說明續頁: 17 14B; Φ 17 17
18 -98 - 200306809 (93) 發明說明續頁表1，，
DC
DD
DE
3.74 465 18
1H NMR (CD30D): 008.19 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (s, 1H);7.70 (m, 1H);7.15(m, 1H); 4.55 453 7.06 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.70 (s, 18 2H), 4.06 (m, 2H)； 3.02-3.21 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.53 (m, 2H),1.14(mt3H)
DF
4.81 482 20
DG
20 ·· • 99 · 200306809 (94)
發明說明續頁
4.91 424 20 4.86 424 4.68 423 4.61 390 4.71 435 20
20AB;5C 20 -100 - 20 200306809 (95) 發明說明續頁 π 表 1
4.35 427 20 3.16 357 4.26 4.66 390 4.91 438 4,08 437 20
20 20
-ΙΟΙ - 20 200306809 (96)
發明說明續頁
4.21 332 3.88 421 4.58 453 5.02 506 3.44 385 -1〇2 · 20 20
20 20
20 200306809 (97) 發明說明續頁 π表Γ,
4.05 412 20 4.31 406 3.21 374 4.91 362 3.78 450 20 20 20 20
-103 - 200306809
-104- 200306809
105 - 200306809 (100)
發明說明續頁 ο
5.15 406 21 Ε〇 ο
4.78 415 21 ΕΡ ο
4.91 424 21
EQ
ER
4.55 400 4.51 381 21 21 -106- 200306809 (ιοί) 發明說明續頁 表1，，
ES
4.78 370 21 ΕΤ
EU
EV
EW
4.65 401 5.18 424 4.61 386 4.58 386 21 21 21 21
-107 - 200306809
-108 - 200306809 (103) 發明說明續頁 表1，，
FC
FD
FE
FF
FG
4.78 370 21 4.18 434 4.98 384 432 4.28 388 21 21 21 23
• [09- 200306809
-110- 200306809 (105)
發明說明續頁
393 27 3.75 440
28A; 9C; 10ABD
4.61 469 503 3.78 485 -ill - 28 28
29A; 9C； 10ABD 200306809 (106) 表1
發明說明續頁 29 29 30
〇
1HNMR(400 MHz, CD30D): d 8.05- 8.03 (m, 1H), 7.95-7.93 (m 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (m, 1H)f 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11- 7.04 (m, 2H), 5.63 (mf 2H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 5H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.45 1.43 (m, 1H). 1HNMR(400 MHz, CD30D): d8.01-7.99 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.79 7.75 (m, 1H), 7.52-7.48 (mf 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H)t 5.63 (m,2H), 4.51^.46 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.71-3.64 14, {m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H)t 2.30-2.13 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.55 1.53 (mt 1H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.33 1.31 {m, 3H).
4.05 479 -Ii2 - 200306809 (107)
發明說明續頁
3.31 1HNMR(400 MHz, CD30D): d 7.90-7.88 (m，1 Η), 7.73-7.71 (m, 1 Η), 7.60 7.56 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16 3.64 495 6.99 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 3.82-3.80 14； 31 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.25-3.12 (m, 2H}，2.17-2.14 (m, 1H), 1.55 1.52 1.47-1.43 (m, 1H). 1H NMR(CD30D): □ 8.08-8.06 (m, 2H)# 7.85-7.81 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7,23-7.18 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.28^.14 . (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.27- 14, 01 3.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H). 4.45 494 31 4.48 510 31
-113 - 200306809 (108) 表1 發明說明續頁
GA
GB
3.78 523 31 4.01 454 31
GC
GD
3.58 509 4.05 519 -I14- 31 30
200306809 發明說明續頁 (109)
GE
GF
GG
GH
Gl
522 34 506 532 506 548 34 34 34 34
115 - 200306809(π〇) 發明說明續頁表Γ， :
GJ
GK
GL
GM
GN
GO
534 34 532 34
1Η NMR (CD3CN): d 7.6 - 7.4 (m, 5H); 7.3 (m, 1H); 6.95 (m, 3H); 5.2 4.76 356 (s, 2H); 3.7 (sf 3H); 3.3-3.1 (m, 35 2H);2.4 1.65 -1.55 (m, 2H). 327 341 6.06 397 -Il6-
35A； 3A; 2B
35A;2B
35A 200306809 (ill) 表1
GQ
GR
發明說明續頁 35A; - 3A;. 2B; 9C ·
35A; 3.91 325 3A； 2B;8C 1H NMR (CDCI3): d 7.67 (mT 2H), 7.09-6.97 (m, 3H)f 6.88 (m, 2H), 6.72 (mf 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 36ABC 3.34 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.41-2.37 E I (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H) 1H NMR (CDCI3): d 7.50 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 36ABC 3J0 (st 3H), 3.10 (s, 3H), 3.01-2.97 〇F (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 1H). 1H NMR (CD3O0): d 7.65-7.63 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.97-6.94 4.06 449 (m, 4H), 4.00 (q, 2H), 3.82 (st 3H), 37A 3.16-2.98 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.06(m, 3H) -Π7 -
200306809 (112) 發明說明續頁表1，，
GU 4.36 463 1Η NMR (CD30D): d 7.45-7.42 (mt 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23-3.09 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.32- 0 ° 2.28 1.57-1.54 (m, 2H), 1.14 (m, 3H)
4.71 530 4.41 515 38 38 1HNMR(300MHz,DMSO), d 10.74(s,1H),8.79(s,1H),8.07(m,1H),7 •95(m,1H}，7.74-7.59(m，1H)，7.58· 449 7.53(m,1 Η),7·51 (s,1 H)，7.05(m，2H}，6. 39 96(m，2H),5.53(s，2H)，3.63(m，1H}，3.4 6(s,3H),3.05(m,1 H),2.63(s,3H),1.97( s,1H),1.34(s,3H),1.03(s,3H)
GY
1HNMR(300MHz，DMSO), cMO.42 (sf1H), 8.71 (s,1H), 8.08 7.95 (m,1), 7.75-7.68 7.58- 7.48 (m,2H), 7.10 (m,2H), 7.02 (m，2H)，5.55 (sT2H), 3.39 (s，3h〇, 3.21 (m，1H), 2.77 2.64 (sT3H), 1.43 (s,1H), 1.32 (sT3H), 1.25(st3) -118 - 200306809 (113) 發明說明續頁 ，，表 1 " -
434 39A;10B \
HA HB
4.56 410 4.41 468 1；2B;20 1；2B;20
HC
4.46 421 1；2B;20
0=N v . 0
4.21 387 1；2B;20
4.01 4.21 376 4.41 1；2B;: 20 -119 - 200306809 (U4) 表1 發明說明續頁
'〇— 4.66 406 4.66 406 4.21 360 4.16 372 4.31 386 -I20 - 1;2B; * 20 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20
200306809 (115) 表1 發明說明續頁
HK
4.81 424 1；2B; 20
HL
2.75 2.96 343 1；2B; 20
HM
4.31 356 1；2B； 20
HN
HO
4.31 386 1；2B； 20 1H NMR (CD3CN): d 7.65-7.4 (m, 5H); 7.35 (m, 1H); 7.0 (m, 3H); 5.19 1; 2B; (m,2H);3.7 (s, 3H); 2.4 20 2.05 (m,); 1.85(mt 1H) -I2I - 200306809 (116) 發明說明續頁 ”表 1，，
HP HQ HR HS HT HU
4.56 390 1；2B； 20 4.86 478 3.91 370 3.96 318 4.61 348 2.91 343 1；2B; 20 1;2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20
-122 - 200306809 (117) 表1 發明說明續頁
3.76 304 4.11 320 4.31 396 3.76 306 4.36 376 3.76 4.01 360 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20 1；2B; 20
-123 - 200306809 (Π8)
發明說明續頁
IB
4.11 342 1；2B； 20
ID
1H NMR (CD3CN): d 8.45 (d, 1H); 8.25-8.05 (m, 3H); 7.95 (m, 1H); 7.25 (m, 1H1); 7.05-6.95 (m, 3H); 1； 2B； 5.85 (m, 2H);3.6(s, 3H); 3.0 (s, 20 3H); 2.55 (m, 1H); 2.0 (m, 1H); 1.8 (m, 1H).
4.51 410 1；2B； 20
4.16 387 1；2B; 20 -124 - 200306809 (119)
發明說明續頁
IG
IH 〇
1H NMR (CD3CN): d 8.45 (m, 1H); 8.25-8.05 (m, 3H); 7.95 (m, 1H); 2.86 392 7.25 (m, 1H); 7.05-6.95 (m, 3H); 5.85 (m, 2H); 3.0 (s, 3H); 2.55 (m, 1H);2.0 (m, 1H);1.8 (m, 1H). 1；2B； 4.18 387 20AB； 21
IJ
IK
IL
IM 〇
4.35 378 4.31 356 4.11 342 3.78 370 372 1；2B；20AB;21 1；2B;20AB;21 1；2B;20AB;21 1；2B; 20 AB; 21 1；2B; 20 A巳; 21 125- 200306809 (120) 表1 發明說明續頁
4.11 342 1；2B； 20AB;-21 3.88 358 3.81 353 3.98 373 4.01 373 3.84 353 1；2B; 20A 巳; 21 1；2B; 20AB; 21 1；2B; 20AB; 21 1；2B; 20 AB; 21 1；2B; 20A 巳; 21 -126 - 200306809 (121)
發明說明續頁
IT ιυ
4.31 342 3.91 328 1；2B; 20 AB; 21 1；2B; 20AB; 21
HO-N
IV
4.11, 4.36 392 1；2B； 20AB; 21
4.95 384
10ABC
IX
434
10ABC
IY
434
10ABC -127- 200306809 (122)
發明說明續頁 表1 ” 1H NMR(400 MHz, CD30D): d 8.42- 3.91 552 8.32 (m, 3H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.92 7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H)t 7.17 7.15 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 5.85 (s, 2H)r 3.97-3.88 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.77
10ABD r\
4.21
4.21 565 1HNMR(400 MHztCD30D): d 8.35-8.28 (m, 3H), 8.13-8.11 (m, 2H), 8.04 7.98 (m, 1H), 7.86-7.81 (m71H), 7.67 7.65 (m, 3H)t 7.20-7.17 (m, 2H), 7.12 7.10 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.80-3.43 UADU (m, 5H), 3.14-3.11 (my 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.92-2,80 (m, 6H)，2.36 2
10ABD
1HNMR(400 MHz, CD30D): d 8.46- 8.44 (m, 1H), 8.24-8.14 (m, 3H), 8.00 7.96 (mt 1H), 7.19-7.06 (m, 4H), 5.85
3.64 490 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.65-3.36 10ABD (m，4H), 3.33-3.27 (m,), 3.15-2.99 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.54- 1.45 (m, 5H). -I28 - 200306809 (123)
發明說明續頁 表1，， 1HNMR(400MHz, CD30D): d 8.41-8.33 (m, 3H), 8.12-8.10 (m, 3H), 7.93 ‘ 7.90 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.18 3.61 553 7.10 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 3.63-3.49 10ABD * (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 7H), 2.92-2.78 (m, 6H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.53 1.51 1.45-1.42 (m, 1H).
3.94 633 10ABD
10ABD
10ABD
JH 〇
3.11 406 1H NMR (CD30D): d 8.44 (m, 1H); 8.16 (m, 3H); 7.97 (m, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.09 (m, 2H);5.85 (sf 2H); 3.20 (mt 2H); 3 01 (s, 3H); 2.17-2.13 (m, 1H)f 1.56-1.52 (m, 1H), 1.48-1.45
10ABD -129 - 200306809 (124)
發明說明續頁
JI
OH 3.21 476 10ABD -
OH 3,21 476
10ABD
JK 儿 ο
3.11 406 4.01 552
10ABD
10ABD
JM
3,91 439
12; 10AB; 2C; 3A;3C -130 - 200306809 (125)
發明說明續頁 r\
1H NMR(400 MHzT CD3O0): d 8.4 (d, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.35 (m, 1H); 8.1 (m, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.9 (m, 514 2H); 7.7 (m, 2H); 7.22 (m. 1H); 6.9- 7.0 (m,2H); 5.9(s, 2H); 3.1 (br. 2H); 3.0 (br, 3H); 2.8 (br, 3H); 2.9 (m, 1H); 1.5 (m, 1H); 1.39 (m, 1H). 12； 10ABD 一 4.98
JO
4.55 452
12； 傷10ABD
3.18 452 4.05 501
12；10ABD
12;10ABD
r\
1HNMR(400 MHzf CD30D): d 8.44-8.42 8.24-8.14 (m, 3H)f 7.99-7.95 (m，1H)，7.27-7.21 (m, 3 68 508 1H)»7·07-6*98 (m,2H)r5.91 (s, 2H), 12;
• 4.43-4.37 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 10ABD 2H)，3.49-3.40 (m，2H), 3·33-3·27 (m, ), 3.16-3.03 (mt 2H), 1.94-1.86 (m,2H), 1.54-1.46 (mT €H). -I3I - 200306809 _ (126) 發明說明續貝 丨丨表1，， -
12;
10ABD 12;
10ABD 12;
10ABD
JV
JW
584
12； 10ABD 1HNMR(400 MHz, CD30D): d 7.99-7.97 (m，1 Η), 7.90-7.88 (m，1 Η), 7.80 7.77 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.28 3.58 439 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10-7.03 14； 31 (m, 2H), 5.58 {s, 2H), 3.27-3.13 (m, 5H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.45-1.43 (mt 1H). -I32 - 200306809 (127)
發明說明續頁
2.25 434 2AB;6 2.6 474 2.3 446 2.5 468 2.3 475 1.95 406 2.55 496 2AB;6 2AB; 6 2AB; 6 2AB;6 2AB;6 2AB; 6
• m · 200306809 (128)
發明說明續頁
2.45 482 2AB;6 2.6 496 2.5 500 1.85 483 1.85 483 2.15 420 -Ι34· 2AB;6 2AB; 6 2AB;6 2AB; 6 2AB;6 200306809 (129) 發明說明續頁 表1，，
KK
2.6 496 2AB;6 \
2AB; 6
1;7AB C; 8AB
1;7AB C; 8AB
K〇
2.55 435 1；7ΑΒ C; 8ΑΒ
ΚΡ Κ〇
2.7 449 3.06 393 1;7ΑΒ C; 8ΑΒ
1;7ΑΒ C;8A -135 - 200306809
KR (130)
發明說明續頁 表1，， 1H NMR (CD3CN): d 7.65-7.4 (m, 5H); 7.35 (m, 1H); 6.95 (m, 3H); 35A;7 4.16 341 6.15 (brs,1H); 5.95 (brs, 1H); 5.2 ABC;8 (s,2H);3.4-3.4 (mt 2H); 2.35 (m, 1H); AC 1.6 (m, 1H);1.47 (m, 1H).
KS
KT
1H NMR (CD30D): d 8.19 (mf 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (s, 1H);7.70 (m, 1H);7.15(m, 1H); 3.91 453 7.06 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.70 (s, 38 2H), 4.06 (mT 2H); (s, 3H), 3.02-3.21 (m, 2H), 2.79 (st 3H), 2.26 (m, 1H), 1.53 (m’ 2H)，1.14 (m, 3H)
3.51 327 1H NMR (CD3CN): d 7.65-7.45 (m, 5H); 7.4 (m, 2H); 7.1 (m, 2H); 6.0 (br s, 1H); 5.65 (br s, 1H); 2.6 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.7 (m, 1H) 4A; 2ABC;
KU
1H NMR (CD3CN): d 7.62-7.4 (m, 5H); 7.3 {m, 2H); 7.0 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 4.2 (m, 2H); 2.6 (m, 1H); 2.05 4 (m, 1H); 2.85 (m, 1H), 1.25 (mt 3H).
KV
1H NMR (CD3CN:D20 (1:1)): d 7.40-7.29 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.88 (m, j^ar 4.06 341 2H), 5.03 (s, 2H), 3.08-2.85 (m, 2H), 2.06-2.02 (mT 1 H)f 1.50-1.46 (m, 8Αϋ 1H), 1.38-1.35 (m, 1H)
KW
1H NMR (CD30D): d 7.18 (mT 2H), 6·86 (m，2H), 4.61 (s，2H), 3.23-3.09 7ABG. 3.21 303 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H)f 1.81 (m, 3H)f 1.55-1.51 (m, 1H)t 1.47-1.44 (m, 1H) -I36 - 200306809 (131)
發明說明續頁 〇
1H NMR(400 MHz, CD300): d 8.43-8.33 (mT 3H), 8.12-3.09 (m, 3H), 7.94 7.90 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.28 4.65 468 7.26 (mt 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 5.85(s, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H)f 1.56-1.53 (m, 1H), 1.47 1.44 (mf 1H)
7ABC; 8AC
1H NMR(400 MHz, CD30D): d 8.40-8.30 (mt 3H)f 8.12-8.04 (m, 3H), 7.90 7.87 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.18 3.85 538 7·06 im, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.354.28 (m, 1H), 3.63-3.37 (mf 3H), 3.22-2.96 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.54 1.51 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H). 1HNMR(400 MHz, CD30D): d 8,46-8.49 (m, 3H), 8.18-θ.09 (mt 3H), 8.00 7.96 (m, 1H), 7.79-7.70 (mt 3H), 7.17 3.78 537 7.09 (mt 4H), 5.87 (s, 2H), 3.85-3.39 (m, 5H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.54 1.35 (m,2H).
9;10A BD
9;10A BD
1H NMR(400 MHz, CD30D): d 8.39-8.29 (mt 3H), 8.12-8.03 (m, 3H), 7.90 7.84 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.17 3.81 538 7.06 (m, 4H), 5.83 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H)f 3.62-3.39 (m, 3H), 3.26-3.08 (m，3H), 2.01-1.63 (m, 3H), 1.55 1.45 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H).
9;10A BD -137· 200306809 (132)
發明說明續頁 表1 ” 1H NMR(400 MHz, CD30D): d 8.46-8.35 (m, 3H), 8.16-8.10 (m, 3H)7.97-7.94 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.14 g，1〇A 4.91 496 7.08 (m, 4H), 5.89 (st 2H), 3.07 (st 1 Jl 2H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.93- BD 1.86 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.36 1.33 (m, 1H)
LC
LD o
3.84 420 4.66 327
9；10ABD
6A;8A
LE 〇
326
5AB; # 8A;3B;2B
LF
4.76 355
6A;9C
-138- 43200306809 (133)
發明說明續頁
497 456 502 569 597
30B 12ABC ,13,33, 3 12ABC ,13,33,； 3 -139 - 200306809 (134) 發明說:明氣頁ΐ
LL
LM
371 493 15
14,.31 熟知本技藝者須了解在不達離本發明較廣理論下可對 上述具體例作各種改變。因此需了解本發明不限於所揭示 之特定具體例，而欲包含在申請專利範圍所述之本發明精 神及範圍内之改質。 -140 -

Claims (1)

  1. 200306809 拾、申請專利範圍 1. 一種式（I)之化合物： T 々(W)n-X- U - R1 v七 R (I) 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其異構物，其中： Μ為-(C(R3G)(R4G))m-，其中 m為 1至 6 ; T係選自由R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯 基、雜環晞基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(〇)R4、-C(0)〇R3 、-C(〇)NR24R25、-C(0)NR240R3、-C(0)SR3、-NR24R25、-NR25C(0)R4 、-nr25c(〇)or3、-nr25c(o)nr24r25、-nr25c(o)nr24or3、-SR3、 -S(〇）XNR24R25、-S(0)xNR250R3、-CN、-P(〇）（R24)(〇R24)、 -P(0)(〇R24)(0R24)、-C(R4)(=N(OR3))、-C(〇）-AA-NR24R25 及 -c(o)-aa-nr25or3所成之組群， 其中T之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至五個獨立選擇之 R2G基團所取代，其可相同或不同，各R2G基團獨立選自 下列之R2Q基團； V係選自由烷基、R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷基、 環烯基、雜環缔基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(0)R4、 -(CR23R24)nlC(0)0R3、-C(0)NR24R25、-(CR23R24)nlC(〇)NR24OR3、 -C(〇）SR3、-NR24R25、-NR25C(〇)R4、-NR25C(0)0R3、 -nr25c(〇)nr24r25、-NR25C(〇)NR24〇R3、-SR3、-s(o)xnr24r25 200306809 申請專利範圍續頁 、-S(〇）xNR25〇r3、-CN、-P(〇）（r24)(〇r24)、-P(〇）（〇R24)(0R24) 、-C(R4)(=N(〇r3))、-C(〇)-AA-NR24R25 及-c(〇)-aa-nr25〇r3 所成之組群， 其中V之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至三個獨立選擇之 R2Q基團所取代，其可相同或不同，各R2Q基團獨立選自 下列之R2G基團； w係選自下列所成之組群：
    共價鍵、-(C(R3)(R4))n2-、-〇-、-S-及-Ν(Ζ)-; X係選自伸烷基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、 伸雜芳基及-CsC-所成之組群，其中X之伸烷基、伸環烷 基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基各獨立為未經取代 或經一至四個獨立選擇之R2Q基團所取代，其可相同或 不同，各R2G基團獨立選自下列之R2G基團； u係選自尚共價鍵、-(c(r3)(r4)v、-y-(c(r3)(r4)v、 -(C(R3)(R4))「Y及所成之組群； Υ係自由-〇-、-S(〇）x-、-N(Z)-、-C(〇）-、-〇C(〇）-、-C(〇）^ί(R24：l· ' -N(R24)C(0)N(R25)-、-N(R24)S(〇）-、-N(R24)S(0)2- ' 200306809 申請專利範^赛瓦」 -S(〇）N(R24)-及-S(0)2N(R24)-所成之組群； Z係選自由-R3、-C(〇）R3、-S(〇）XR3及-C(〇）NR3R4所成之 組群； η為0至2， nl為0至2 ; n2為丨至2 ; ρ為1至4 ; q為1至4 ; # t為丨至4 ; v為1至3 ; X為0至2 ; y為0至3 ; R32
    <N ' Ο
    ΑΑ為 ，其中R31及R32為相同或不同且 獨立選自由Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R23 、-(ch2)3nh(c=nh)nh2、-ch2c(〇)nh2、-ch2c(〇)oh、-ch2sh > -CH2S^SCH2CH(NH2)C(0)0H ' -CH2CH2C(0)0H ' -CH2CH2C(0)NH2 、-(CH2)4NH2、 -CH2CH2CH(〇H)CH2NH2、 -CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2〇H、-CH(〇H)(CH3)、
    200306809 -HgC 所成之組群；
    或R31及R32以 所鍵結之N及R32所鍵結之C一起形成 未經取代或獨立經羥基取代之5-員環； R1係選自由烷基、R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷 基、環晞基、雜環晞基、芳基、雜芳基、-OCR3及 -CR3 = CR4R5妍成之組群， 其中R1之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環缔基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至五個獨立選擇之 R2Q基團所取代，其可相同或不同，各R2Q基團獨立選自 下列之R2G基團； R2、R4及R5各可相同或不同且各獨立選自由Η、鹵基 φ 、烷基、R22-取代之燒基、環统基、雜環燒基、環烯基 、雜環缔基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(〇）R7、-C(〇)0R6 、·ΝΙ124Ι125、-NR24C(〇)R25、-N(=C-〇-NR24R25)、-NR24S(〇)2R25 所成之組群， 其中R2、R4及R5之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環 烯基、芳基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至四個獨 ‘ 立選擇之燒基、R22-取代之燒基或R22基團所取代，其可 相同或不同，各R22基團獨立選自下列之R22基團； 200306809 申哼專科範圍續見 各R3可相同或不同且各獨立選自由Η、烷基、R'取代 之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環缔基、芳基 、雜芳基、-OR6、-C(〇)R7、-C(0)0R6、-NR24R25、-NR24C(〇)R25 、-n(=c-o-nr24r25)及-nr24s(o)2r25所成之組群， 其中R3之環烷基、雜環烷基、環婦基、雜環缔基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之 烷基、R22-取代之烷基或R22基團所取代’其可相同或不 同，各R22基團獨立選自下列之R22基團； 各R0係獨立選自H、烷基及-OCF3所成之組群； 各R7係獨立選自Η、烷基、雜芳基及-CF3所成之組群； 各112()係獨立選自烷基、R21-取代之烷基、-OR3、鹵基 、-CN、-N02、-NR24R25、-C(0)R3、-C(0)0R3、-C(0)NR24R25 、-S(〇)xNR24R25、-S(0)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3 、芳基、画基·取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷 基、-N(R25)S(〇)XR5、-N(R25)C(0)R5及-N(R5)C(0)NR24R25所成 之組群； 其中R20之芳基、函基取代之芳基、雜芳基、環烷基 及雜環娱：基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇 < R22基團所取代，其可相同或不同，各R22基團獨立選 自下列之R23基團； \c= 或兩個R2G基團與兩個R2Q基所鍵結之碳一起形成/ R21為一至三個獨立選自下列所成組群之取代基：-OR3 、鹵基、CN、-N02、-NR24R25、-C(0)R3、罐(：(〇)0113、-C(0)NR24R25 200306809 申請專利範圍 、-S(〇）XNR24R25、-S〇XR5、-CF3、-〇CF3、-CF2CF3、-C(=N〇H)R3 、R23-取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基 、-n(r25)s(〇)xr5、-n(r25)c(〇)r5及-n(r25)c(o)nr24r25; 其中R21之芳基、函基取代之芳基、雜芳基、環烷基 及雜環烷基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇 之R23基團所取代，其可相同或不同，各R23基團獨立選 自下列之R23基團；
    C=〇 或兩個R21基團與兩個R21基所鍵結之碳一起形成/ 各R22係獨立選自下列所成之組群：函基、炔基、芳 基、雜芳基、-OR24、-(CVC6烷基）-OR24、-CN、-N02、-NR24R25 、-C(〇)R23、-C(〇)OR23、-C(〇)NR24R25、-S(0)xNR24R25、-SOxR23 、-CF3、-〇CF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R23、-N(R24)S(〇)XR25、 -N(R24)C(0)R25及-N(R24)C(〇)NR24R25 ; 、C-Q 或兩個R22基團與兩個R22基所鍵結之碳一起形成/ 各R23係獨立選自Η、羥基、齒基及烷基所成之組群； 各R24係獨立選自Η及烷基所成之組群； 各R25係獨立選自Η、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、 環烷基、雜芳基、-NR24R24、-(CrC6烷基）NR24R24、-CF3 及-S(0)xR23所'成之組群； 各R26係獨立選自Η、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、 環烷基、雜芳基及-NR3R4所成之組群； 各R27係獨立選自雜芳基、雜環烷基及-NR24R25所成之 200306809 电讀專利範團身Η 組群； R3Q係獨立選自Η及上述R2G取代基所成之組群； R4G係獨立選自Η及上述R2G取代基所成之組群； -〇 或R3G及R4G與R3G及R4G所鍵結之碳一起形成/ ; 氮V或T之至少一個係選自-C(〇)N(R3)(〇R4)、-C(〇）OR3及 -c(o)nr24r25所成之組群，及 當-(W)n-X-U-為伸烷基時，R1不為烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為4。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為3。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3G為Η或-(CVC6) 烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4Q為Η或 烷基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Τ係選自-C(0)R4 、-C(〇）〇R3、-C(〇)NR23R25及-C(〇)NR23〇R3所成之組群。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中T為-C(〇）〇R3，其 中R3為烷基。 10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中T為-C(〇)NR23R25， 其中R23為Η或烷基及R25為Η、烷基或-((^至C6烷基）NR23R24。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中V為-C(〇）NR23〇R3 ，其中R23為Η或烷基及R3為Η或烷基。 200306809 .請專利範圍續曼 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中V為-C(〇）〇R3，其 中R3為燒基。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為-C(R3)(R4)-其 中R3為Η及R4為Η。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為共價鍵。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1。
    16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為未經取代或經 一至兩個獨立選自可相同或不同之R2Q基團所取代之伸 芳基。 17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中X為未經取代或 經一或兩個可相同或不同之鹵基取代之伸笨基。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為未經取代或經 一至兩個獨立選自可相同或不同之112{)基團所取代之伸 雜芳基。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中U為-Y-(C(R3)(R4))q-。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中Y為。 · 21. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中q為1，R3為Η或 烷基及R4為Η或烷基。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自環烷基 、芳基及雜芳基所成之組群，其中R1之環烷基、芳基及 雜芳基各獨i為未經取代或經一至五個獨立選擇之R2G 基團所取代，其可相同或不同，各R2Q基團獨立選自上 v 述之R2G基團。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為Η。 200306809 申請專利範圍 24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R3獨立為Η、烷 基或芳基。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R4獨立為Η、烷 · 基或芳基。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R5獨立為Η、烷 基或芳基。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R2Q獨立選自烷 基、R21-取代之烷基、-OR3、鹵基、-CN、-N〇2、-NR3R4 # 、-C(〇）〇R3、-S(〇）XR5、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基、環 烷基所成之組群，其中R2G之各芳基、雜芳基及環烷基 獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之R22基團所取 代，其可相同或不同，各R22基團獨立選自上述之R23基 團如烷基。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中R2G為選自吡啩基 、吡咯基、吡啶基及嗎啉基所成組群之雜芳基。 29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 φ Μ為-(C(R3G)(R4Q))m-，其中 m為 1至 4 ; V為-C(〇)〇R3或C(〇)NR25〇R3 ; T為R21-取代之烷基、-CN、-C(〇）〇R3、-C(〇)NR25〇R3、 -C(〇)NR24R25、-C(〇)R4或-C(R4)(=N(OR3)); i w為共價鍵或-(C(R3)(R4))n2- ; _ X為伸芳基或伸雜芳基，其各獨立為未經取代或經一 > 至四個獨立選擇之R2G基團所取代； R1為環烷基、芳基、雜芳基，其各獨立為未經取代或 200306809 經一至四個獨立選擇之r2G基團所取代；及 R2為 Η。 30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中m為1。 31. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中m為2。 32. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R3G為Η或-(CrC6) 烷基及R4Q為Η或-(C^Cs)烷基。 33. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中T係選自-C(〇)R4 、-C(0)〇R3、-C(〇）NR23R25及-C(〇)NR23〇R3所成之組群。 34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中T係-C(0)〇R3或 -C(〇)NR23R25。 35. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中V為-C(〇)NR23〇R3 ，其中R23為Η或烷基及R3為Η或烷基。 36. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中W為-C(R3)(R4)-其中R3為Η及R4為Η或W為共價鍵。 37. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中X為未經取代或 經一至兩個獨立選自可相同或不同之R2()基團所取代之 伸芳基。 38. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中U為-YKC^R^R4：^-。 39. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中Y為-〇-。另一具 體例中，q為1，R3為Η或烷基及R4為Η或烷基。 40. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R1係選自芳基及 雜芳基所成之組群，其中R1之芳基及雜芳基各獨立為未 經取代或經一至五個獨立選擇之R2Q基團所取代，其可 相同或不同，各R2Q基團獨立選自上述之R2G基團。 -10- 200306809 申請專利 4L如申請專利範圍第29項之化合物，其中各R3獨立為Η、 烷基或芳基，其中烷基或芳基可為未經取代或經一至四 _ 個獨立選擇之R22基團取代。 · 42. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中各R4獨立為Η、 烷基或芳基。 43. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中各R5獨立為Η、 燒基或芳基。 44. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中各R2G獨立選自烷 · 基、R21-取代之烷基、-OR3、鹵基、-CN、-N〇2、-NR3R4 、-C(〇）OR3、-S(〇）XR5、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基、環 烷基所成之組群，其中R2G之各芳基、雜芳基及環烷基 獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之R22基團所取 代，其可相同或不同，各R22基團獨立選自上述之R23基 團如烷基。 45. —種選自下列組群之化合物：
    -11 - 200306809
    ά
    π
    -12 - 200306809
    Br
    Ν
    申請專利範圍續頁
    -13 - 200306809
    -14- 200306809
    200306809
    -16 - 200306809
    -17- 200306809
    申請專利範圍續頁
    -18 - 200306809
    -19 - 200306809
    •20- 200306809
    -21 - 200306809 申請專利範圍續頁
    -22 - 200306809 申請專利範圍續頁
    -23 - 200306809
    • 24 - 200306809
    -25 - 200306809
    -26- 200306809
    •27- 200306809 申請專利範圍續頁
    -28 - 200306809 申請專利範圍續頁
    29· 200306809 〇
    〇
    F Ο
    •30- 200306809
    -31 * 200306809 申請專利範圍續頁
    -32- 200306809
    -33- 200306809 申請專利範圍續頁
    -34- 1 200306809
    -35- 200306809 申誇專利範圍@ 〇
    \ 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或異構物。 46.如申請專利範圍第45項之化合物，係選自下列之組群··
    -36- 200306809 ο
    〇
    申請專利範圍續頁 η
    -37- 200306809
    HO
    申請專利範圍續頁
    38- 200306809
    -39- 200306809
    ο Η Ho
    -40 - 200306809 中請專利範圍續頁_
    或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或異構物。 47.—種式（I)所示之化合物··
    (W)n—X—U-R1 (I) 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其異構物，其中： Μ為-(C(R30)(R4()))m-，其中 m為 1至 6 ; T係選自由R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯 -41 - 200306809 申請專利範圍續.育: 基、雜環晞基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(0)R4、-C(0)0R3 、-C(〇)NR24R25、-C(〇)NR24OR3、-C(〇)SR3、-NR24R25、 -NR25C(〇)R4 、 -NR25C(0)0R3 、 -NR25C(0)NR24R25 、 -NR25C(〇）NR24OR3、 -NR25S(〇）XR3、 -SR3、 -S(〇）XNR24R25、 -S(〇)XNR25〇R3、-CN、-p(o)(r24)(〇r24)、-p(〇）（〇r24)(〇r24) 、-c(r4)(=n(〇r3))、-c(o)-aa-nr24r25 及-c(o)-aa-nr25〇r3 所成之組群， 其中T之環烷基、雜環烷基、環晞基、雜環烯基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至五個獨立選擇之 R2G基團所取代，其可相同或不同，各R2Q基團獨立選自 I 下列之R20基團； V係選自由烷基、R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷 基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(0)R4 、-(CR23R24)nlC(0)〇R3、-C(〇)NR24R25、-(CR23R24)nlC(〇)NR25OR3 …C(0)SR3、-NR24R25 ' -NR25C(0)R4 ^ -NR25C(〇)OR3、 -NR25C(0)NR24R25、-NR25C(〇)NR24OR3、-NR25S(0)xR3、-SR3 、-S(〇）XNR24R25、-S(〇）xNR25〇r3、·ί：Ν、_p(〇）（rM)(〇R24)、 •P(〇）（〇R24)(〇R24)、 .C(R4)(=N(〇R3)) > -C(〇）-AA-NR24R25 及 -C(〇）-AA-NR25OR3所成之組群， 其中V之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至三個獨立選擇之 R2Q基團所取代，其可相同或不同，各R20基團獨立選自 下列厶R2Q基團； W係選自下列所成之組群： 200306809 R27
    CH (CR3R4)
    °，w〇 i? a vV, vV 共價鍵、-(c(r3)(r4)) n2'、 -〇-、-S-及-N(Z)-; X係選自伸烷基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、 伸雜芳基及-CE C·所成之組群，其中X之伸烷基、伸環 烷基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基各獨立為未經取 代或經一至四個獨立選擇之R20基團所取代，其可相同 或不同，各R2G基團獨立選自下列之r2G基團； U係選自甴共價鍵、-(C(R3)(R4))p-、、 -((：(113)(114))14及所成之組群； Y.g*-0-、-S(0)x-、-N(Z)-、-C(0)-、-0C(〇)-、-C(0)N(R24)· -N(R24)C(0)-、-N(R24)C(0)N(R25)-、-N(R24)S(0)-、-N(R24)S(〇)2-、-S(0)N(R24)-及-S(0)2N(R24)-所成之組群； Z係選自由-R3、-C(0)R3、-S(0)xR3及-C(0)NR3R4所成之 組群； n為〇至2 ; nl為0至2 ; n2為1至2 ; p為1至4 ; c[為1至4， -43- 200306809 申請專利範乘ι:ί t為1至4 ; v為1至3 ; y為0至3 ; AA為
    ，其中R31及R32為相同或不同且獨 立選自由Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25 、-(ch2)3nh(onh)nh2、-ch2c(o)nh2、，ch2c(o)oh、-ch2sh 、-ch2s-sch2ch(nh2)c(o)oh、-ch2ch2c(o)oh、-ch2ch2c(o)nh2 、-(ch2)4nh2、 -CH2CH2CH(〇H)CH2NH2、 -CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2〇H、-CH(〇H)(CH3)、
    —H〇C
    所成之組群； 或R31及R32以R3i所鍵結之N及R31所鍵結之C 一起形成 未經取代或獨立經羥基取代之5-員環； -44- 200306809
    R1係選自由烷基、R21-取代之烷基、環烷基、雜環烷 基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C=CR3及 -CR3 = CR4R5所成之組群， 其中R1之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至五個獨立選擇之 R2G基團所取代，其可相同或不同，各R2G基團獨立選自 下列之R2G基團； R2、R4及R5各可相同或不同且各獨立選自由H、鹵基 、烷基、R22-取代之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯基 、雜環烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(〇)R7、-C(〇)OR6 t 、-nr24r25、-nr24c(o)r25、-n(=c-o-nr24r25)、-nr24s(o)2r25 所成之組群， 其中R2、R4及R5之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環 烯基、芳基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至四個獨 立選擇之烷基、R22-取代之烷基或R22基團所取代，其可 相同或不同，各R22基團獨立選自下列之R22基團； 各R3可相同或不同且各獨立選自由H、烷基、R22-取代 之烷基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基 、雜芳基、-OR6、-C(〇)R7' -C(〇)〇R6、-NR24R25、-NR24C(0)R25 、-N(=C-〇-NR24R25)及-NR22S(0)2R25所成之組群， 其中R3之環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環婦基、芳 基、雜芳基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇之 烷基、R22-取代之烷基或R22基團所取代，其可相同或不 同，各R22基團獨立選自下列之R22基團； -45- 200306809 各R6係獨立選自H、烷基及-〇CF3所成之組群； 各R7係獨立選自Η、烷基、雜芳基及-CF3所成之組群； 各R2Q係獨立選自烷基、R21-取代之烷基、-OR3、鹵基 、-cn、-no2、-nr24r25、-c(o)r3、-c(〇）〇r3、-c(〇）nr24r25 、-S(〇)xNR24R25、-S(0)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R3 、芳基、自基-取代之芳基、雜芳基、環貌基、雜環燒 基、-n(r25)s(0)xr5、-n(r25)c(o)r5及-N(R25)C(0)NR24R25所 成之組群； 其中R2G之芳基、齒基取代之芳基、雜芳基、環烷基 及雜環烷基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇 之R22基團所取代，其可相同或不同，各R22基團獨立選 自下列之R23基團； c=o 或兩個R2Q基團與兩個R2G基所鍵結之碳一起形成/ ； R21為一至三個獨立選自下列所成組群之取代基：-OR3 、鹵基、-CN、-N〇2、-NR24R25、猶(：(0)113、-C(〇）OR3、-C(〇)NR24R25 、-S(〇）xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-(：(=ΝΟΗ)Ι13 、R23-取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基 、-n(r25)s(〇）xr5、-n(r25)c(〇）r5及-n(r25)c(o)nr24r25; 其中R21之芳基、齒基取代之芳基、雜芳基、環烷基 Λ 及雜環烷基各獨立為未經取代或經一至四個獨立選擇 ► 之R23基團所取代，其可相同或不同，各R23基團獨立選 自下列之R23基團； -46- 200306809 申請專利範圍績3¾ >SSs>N>ss*^' _一 或兩個R21基團與兩個R21基所鍵結之碳一起形成/ _ : 各R22係獨立選自下列所成之組群：i基、炔基、芳 基、雜芳基、-OR24、-(Ci-C6烷基：)-01124、，CN、-no2、-nr24r25 、-C(〇)R23、-C(0)〇R23、-C(〇)NR24R25、-S(〇)xNR24R25、-SOxR23 、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=N〇H)R23、-N(R24)S(〇)XR25、 -N(R24)C(〇）R25及-N(R24)C(〇）NR24R25 ; V>svvssv^ ....... 或兩個R22基團與兩個R22基所鍵結之碳一起形成/ ； 各R23係獨立選自Η、羥基、齒基及烷基所成之組群； 各R24係獨立選自Η及烷基所成之組群； 各R25係獨立選自Η、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、 環烷基、雜芳基、-NR24R24、-(Ci-C6烷基）NR24R24、-CF3 及-S(0)xR23所成之組群； 各R20係獨立選自Η、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、 環烷基、雜芳基及-NR3R4所成之組群； 各R27係獨立選自雜芳基、·雜環烷基及-NR24R25所成之 組群； R3G係獨立選自Η及上述R2()取代基所成之組群； R4G係獨立選自Η及上述R2Q取代基所成之組群； . ^C=〇 或R3G及R4G與R3G及R4G所鍵結之碳一起形成/ ; 氮V或T之至少一個係選自-C(0)N(R3)(〇R4)、-C(0)0R3 及-c(o)nr24r25所成之組群，及 當-(W)n-X-U-為伸烷基時，R1不為烷基；及 -47- 200306809 申請專利範圍讀 當-(W)n-X-為伸烷基時，-Y-不為-N(R24)C(〇）-，及 當丁或V之一為-NR25S(〇)XR3時，另一個T或V不為 -C(〇)NR25〇R3。 48. —種醫藥組合物，包括治療有效量之如申請專利範圍第 1項之化合物或其醫藥可接受性加成鹽、溶劑化物或異 構物與醫藥可接受性載體組合。 49. 一種於個體中治療或預防發炎之醫藥組合物，包括有效 量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性 加成鹽、溶劑化物或異構物、不同於如申請專利範圍第 1項之化合物之消炎劑與醫藥可接受性載體組合。 I 50. —種治療或預防發炎障礙之醫藥組合物，包括對需要之 個體投予治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物 或其醫藥可接受性加成鹽、溶劑化物或異構物。 51. —種治療或預防受MMPs、TNF-α、凝集酶或其組合調節 之病況或疾病之醫藥組合物，包括對需要之個體投予治 療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可 接受性加成鹽、溶劑化物或異構物。 52. —種治療或預防病況或疾病之醫藥組合物，該疾病或病 況係選自風濕性關節炎、骨關節炎、牙週病、齒齦炎、 角膜潰瘍、實心腫瘤生長及二次遷移之腫瘤侵入、新血 』 管青光眼、發炎性腸疾病、多發性硬化及牛皮癬所成之 組群，該醫藥組合物包括有效量之如申請專利範圍第1 項之化合物或其醫藥可接受性加成鹽、溶劑化物或異構 物0 -48 - 200306809 电請專利範圍樣頁: 53. —種治療或預防病況或疾病之醫藥組合物，該疾病或病 況係選自發燒、心血管病況、出血、凝血、惡質病、厭 食症、酒精中毒、急性期反應、急性感染、休克、移植 物對宿主反應、自動免疫疾病及HIV感染所成之組群， 該醫藥組合物包括有效量之如申請專利範圍第1項之化 合物或其醫藥可接受性加成鹽、溶劑化物或異構物。
    54. —種治療或預防病況或疾病之醫藥組合物，該疾病或病 況係選自敗血性休克、血液動力休克、敗血徵候群、後 絕血再灌注損傷、瘧疾、分歧桿菌感染、腦膜炎、牛皮 癬、充血性心臟失調、纖維化疾病、惡質病、移植排斥 、癌症如皮膚Τ-細胞淋巴癌、涉及血管形成之疾病、自 動免疫疾病、皮膚發炎疾病、發炎性腸疾病如科隆氏疾 病及結腸炎、骨及風濕性關節炎、黏連性脊椎炎、牛皮 癬狀關節炎、成人史氐林氏疾病、輸尿管炎、偉格氏肉 牙腫病、貝吉氏疾病、謝格連氏徵候群、肉狀瘤病、多 肌炎、皮肌炎、多發性硬化、輻射損害、氧過多齒槽損 傷、牙週疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性 紅斑狼瘡、青光眼、肉瘤病、自發性肺纖維化、肺支氣 管發育不良、視網膜疾病、硬皮病、骨質疏鬆症、腎絕
    血、心肌梗塞、腦中風、腦絕血、腎炎、肝炎、絲球體 > 腎炎、隱發性纖維變性肺泡炎、牛皮癬、移植排斥、特 硬性皮膚炎、脈管炎、過敏、季節性過敏鼻炎、可逆氣 道阻塞、成人呼吸窘迫徵候群、氣喘、慢性阻塞性肺疾 病（COPD)及/或支氣管炎所成之組群，該醫藥組合物包 -49- 200306809 申請專利範® 括有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可 接受性加成鹽、溶劑化物或異構物。 55.—種如申請專利範圍第1、29或47項之化合物用以製造 供治療或預防個體發炎之醫藥之用途。 -50- 200306809 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： τ 、一 X— U—R1
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