KR20040068599A - 염증 장애 치료용 화합물 - Google Patents

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2세 로버트 마졸라
주얀 구오
브라이언 제이. 라비
리사 신닝
조우즈프 코즐로브스키
브라이언 맥킷트릭
넹-양 쉬이
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Abstract

본 발명은 MMPs, TNF-α 또는 이의 조합물에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는, 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체에 관한 것이다:
화학식 I

Description

염증 장애 치료용 화합물{Compounds for the treatment of inflammatory disorders}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2001년 12월 20일자로 출원된 미국 가특허원 제60/342,332호(본원에 참조문헌으로써 삽입된다)를 우선권으로 청구하고 있다.
종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 면역 반응과 염증 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. TNF-α의 부적절하거나 과도한 발현이 류마티스성 관절염(RA), 크론병(Crohn's disease) 및 패혈증을 포함한 수 많은 질병의 현저한 특징이다. TNF-α 생성을 억제시키는 것이 염증 질환의 많은 예비임상 모델에 유리한 것으로 밝혀졌기 때문에, TNF-α 생성 또는 시그널링 억제가 신규한 소염제 개발에 흥미를 끄는 표적이 되었다.
종양 괴사 인자 알파는 26kd 전구체 형태로부터 17kd 활성 형태로 프로세싱되는 세포-관련 사이토킨이다[참조: Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1):1-5 and Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC. "TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Apr 1; 6(8):417-426; 이들 각각의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
TNF-α는 사람과 동물에게서 급성 감염과 쇽 동안에 관찰된 것과 유사한 급성기 반응(acute phase response), 염증 및 발열의 일차적 매개인자인 것으로 밝혀졌다. 과도한 TNF-α는 치명적인 것으로 밝혀졌다. 특이적 항체를 이용하여 TNF-α의 효과를 차단시키는 것이 류마티스성 관절염[참조: Feldman et al., Lancet, (1994) 344, 1105], 비-인슐린 의존성 당뇨병[참조: Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22] 및 크론병[참조: Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301] 등의 자가면역 질환을 포함한 각종 질환에 유리할 수 있다.
메탈로프로테이나제(MP)는 세포외 매트릭스의 흡수를 가져다 주는, 프로테오글리칸 및 콜라겐을 포함한 연결 조직의 제어 불가능한 파쇄에 중요한 역할을 한다. 이것은 류마티스성 관절염 및 골 관절염, 각막, 표피 또는 위 궤양; 종양 전이 또는 침입; 치근막 질환 및 뼈 질환과 같은 많은 병리학적 질환의 특징이다. 정상적으로는 이들 이화성 효소가, MP's와 비활성 복합체를 형성하는 TIMP(메탈로프로테이나제의 조직 억제제) 및 알파-2-매크로글로불린과 같은 특이 억제제의 작용을 통하여 세포외 활성 수준에서 뿐만 아니라 이들의 합성 수준에서 엄격히 조절된다.
골 관절염과 류마티스성 관절염(각각 OA 및 RA)은 연골 표면의 국한성 미란을 특징으로 하는 관절 연골이 파괴되는 질환이다. 연구 결과, OA 환자의 대퇴 두부로부터의 관절 연골에, 예를 들어, 대조군에 비해 감소된 수준의 방사성 표지된 설페이트 혼입이 이루어지는 것으로 밝혀졌는데, 이는 OA에서는 연골 분해율이 증강되었다는 것을 제시해준다[참조: Mankin et al. J Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434]. 포유류 세포에서는 다음 4가지 부류의 단백질 분해 효소가 있다: 세린, 시스테인, 아스파르트산 및 메탈로프로테이나제. 입수 가능한 증거는 OA 및 RA에서 관절 연골의 세포외 매트릭스 분해에 관여하는 것이 메탈로프로테이나제라는 것을 뒷받침해준다. 콜라게나제와 스트로멜리신의 활성 증가가 OA 연골에서 관찰되었으며, 이러한 활성은 해당 병변의 중증도와 상관이 있다[참조: Mankin et al. Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 and Ibid. 27, 1984, 305-312]. 또한, RA 및 OA 환자에게서 발견된, 프로테오글리칸의 특이적 절단 생성물을 제공해주는 아그레카나제(aggrecanase)(새로이 동정된 메탈로프로테이나제 효소 활성)가 동정되었다[참조: Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22].
따라서, 메탈로프로테이나제(MP)는 포유류 연골과 뼈의 파괴에 중요한 효소로서 밀접한 영향을 끼쳐왔다. 이러한 질환의 발병은 MP 억제제를 투여함으로써 유리한 방식으로 조절될 수 있는 것으로 예상할 수 있으며, 이를 위해 많은 화합물이 보고되었다[참조: Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990].
따라서, TNF-α의 생성을 억제시키는 화합물이 염증 장애를 치료하는데 있어 치료학적으로 중요하다. 최근에는, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 또는 메탈로프로테이나제의 한 계열[TNF-α전환효소(TACE)로서 나중에 공지됨] 뿐만 아니라 기타 MP's가 TNF-α를 비활성 형태로부터 활성 형태로 전환시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다[참조: Gearing et al. Nature, 1994, 370, 555]. MMP-매개성 조직 분해를 특징적으로 나타내기도 하는 몇 가지 질환에서 과도한 TNF-α 생성이 인지되었기 때문에, MMPs와 TNF-α생성 모두를 억제시키는 화합물이 양 기전이 관련된 질병에 특히 유리할 수도 있다.
몇몇 특허 문헌에는 하이드록사메이트 및 카복실레이트-이용된 MMP 억제제가 기재되어 있다.
WO 95/09841에는 하이드록삼산 유도체이고 사이토킨 생성 억제제인 화합물이 기재되어 있다.
유럽 특허 공개공보 제574,758 A1호에는 콜라게나제 억제제로서의 하이드록삼산 유도체가 기재되어 있다. GB 2 268 934 A 및 WO 94/24140은 TNF-α 생성 억제제로서의 MMPs의 하이드록사메이트 억제제를 청구하고 있다.
당업계에서는 소염 화합물로서 유용하고 연골 보호 치료제로서 유용할 수 있는 MMPs 억제제, 특히 TNF-α 전환효소의 억제제가 요망된다. TNF-α 전환효소 및 기타 메탈로프로테이나제를 억제시키는 것이 이들 효소에 의한 연골 분해를 방지함으로써, 골 관절염과 류마티스성 관절염의 병리학적 상태를 완화시킬 수 있다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 제공한다:
상기식에서,
M은 -(C(R30)(R40))m-(여기서, m은 1 내지 6이다)이고;
T는 R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)NR24OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3, -CN, -P(O)(R24)(OR24), -P(O)(OR24)(OR24), -C(R4)(=N(OR3)), -C(O)-AA-NR24R25및 -C(O)-AA-NR25OR3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 T의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
V는 알킬, R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R4, -(CR23R24)n1C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -(CR23R24)n1C(O)NR25OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3, -CN, -P(O)(R24)(OR24), -P(O)(OR24)(OR24), -C(R4)(=N(OR3)), -C(O)-AA-NR24R25및 -C(O)-AA-NR25OR3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 V의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
W는
공유 결합, -(C(R3)(R4))n2-, -O-, -S- 및 -N(Z)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 -C≡C-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 X의 알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
U는 공유 결합, -(C(R3)(R4))p-, -Y-(C(R3)(R4))q-, -(C(R3)(R4))t-Y- 및 -Y-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y는 -O-, -S(O)x-, -N(Z)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)N(R24)-, -N(R24)C(O)N(R25)-, -N(R24)S(O)-, -N(R24)S(O)2-, -S(O)N(R24)- 및 -S(O)2N(R24)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Z는 -R3, -C(O)R3, -S(0)xR3및 -C(O)NR3R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
n은 0 내지 2이며;
n1은 0 내지 2이고;
n2는 1 내지 2이며;
p는 1 내지 4이고;
q는 1 내지 4이며;
t는 1 내지 4이고;
v는 1 내지 3이며;
x는 0 내지 2이고;
y는 0 내지 3이며;
AA는이고,
R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR24R25, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2SH, -CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CH2CH(0H)CH2NH2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2(CH3), -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(OH)(CH3),로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R31및 R32는 R31이 부착된 N 및 R32가 부착된 C와 함께, 5원 환을 형성하는데, 이러한 환은 치환되지 않거나 또는 하이드록실 그룹에 의해 독립적으로 치환되며;
R1은 알킬, R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -C≡CR3및 -CR3=CR4R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 R1의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R2, R4및 R5는 각각, 동일하거나 상이하고, H, 할로, 알킬, R22-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴,헤테로아릴, -OR6, -C(O)R7, -C(O)OR6, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -N(=C-O-NR24R25), 및 -NR24S(O)2R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
상기 R2, R4및 R5의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 알킬, R22-치환된 알킬 또는 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R22잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R3은 각각, 동일하거나 상이하고, H, 알킬, R22-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)R7, -C(O)OR6, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -N(=C-O-NR24R25), 및 -NR24S(O)2R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
상기 R3의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 알킬, R22-치환된 알킬 또는 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R22잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R6은 각각, H, 알킬 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R7은 각각, H, 알킬, 헤테로아릴 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R20은 각각, 알킬, R21-치환된 알킬, -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -S(O)xR5, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R3, 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -N(R25)S(O)xR5, -N(R25)C(O)R5, 및 -N(R25)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
상기 R20의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
2개의 R20그룹은 양 R20그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
R21은 -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -SOxR5, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R3, R23-치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -N(R25)S(O)xR5, -N(R25)C(O)R5, 및 -N(R25)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체인데,
상기 R21의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 치환되며, R23잔기는 각각 다음 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
2개의 R21그룹은 양 R21그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
R22는 각각, 할로, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR24, -(C1-C6알킬)-OR24, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R23, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -S(O)xR23, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R23, -N(R24)S(O)xR25, -N(R24)C(O)R25, 및 -N(R24)C(O)NR24R25로이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
2개의 R22그룹은 양 R22그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
R23은 각각, H, 하이드록실, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R24는 각각, H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R25는 각각, H, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR24R24, -(C1-C6알킬)NR24R24, -CF3및 -S(O)xR23로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R26은 각각, H, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 -NR3R4로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R27은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R30은 H 및 상기 R20치환체 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R40은 H 및 상기 R20치환체 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R30및 R40은 R30및 R40에 부착된 탄소와 함께,인데,
단 V 또는 T 중의 적어도 하나가 -C(O)N(R3)(OR4), -C(O)OR3및 -C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
-(W)n-X-U-가 알킬렌이면, R1은 알킬이 아니다.
또 다른 양태에서는, 화학식 I의 화합물에 다음 단서 조항이 제공된다:
V 또는 T 중의 적어도 하나가 -C(O)N(R3)(OR4), -C(O)OR3및 -C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
-(W)n-X-U-가 알킬렌이면, R1은 알킬이 아니고,
-(W)n-X-가 알킬렌이면, -Y-는 -N(R24)C(O)가 아니며,
T 또는 V 중의 하나가 -NR25S(0)xR3이면, T 또는 V 중의 다른 하나는 -C(O)NR25OR3이 아니다.
본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 조성물이다. MMP 및 TNF-α 매개성 질병 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 기타 적당한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
작동 실시예에서 달리 지시된 경우 이외에는, 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표시하는 숫자에는 모든 경우에 있어 "약"이란 용어가 수식되는 것으로 인지되어야 한다.
본 발명은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 생성을 억제시킬 수 있는 하이드록삼산 또는 카복실산 작용성 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
몇 가지 양태에서, 본 발명은 MMP 및 TNF-α 전환효소의 신규한 부류의 억제제, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이러한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 염증의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 각종 잔기가 상기 언급된 바와 같은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 제공한다.
한 양태에서는, m이 4이다. 또 다른 양태에서는, m이 3이다. 또 다른 양태에서는, m이 2이다. 또 다른 양태에서는, m이 1이다.
또 다른 양태에서는, R30이 H 또는 -(C1-C6)알킬이다. 또 다른 양태에서는, R30이 H이다.
또 다른 양태에서는, R40이 H 또는 -(C1-C6)알킬이다. 또 다른 양태에서는,R40이 H이다.
또 다른 양태에서는, T가 -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR23R25, 및 -C(O)NR23OR3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
한 양태에서는, T가 -C(0)R4이고, R4가 치환되지 않거나, 또는 -OR24, -(C1-C6알킬)-OR24및 -NR23R24로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 R22잔기에 의해 치환되는 피롤리디닐 환이다. 바람직한 R22잔기는 하이드록실, 하이드록시알킬 및 알킬아미노 및 아미노이다.
또 다른 양태에서는, T가 -C(0)OR3이고, R3이 알킬이다.
또 다른 양태에서는, T가 -C(O)NR23R25이고, R23이 H 또는 알킬이며 R25가 H, 알킬 또는 -(C1-C6알킬)NR23R24이다.
또 다른 양태에서는, T가 -C(O)NR23OR3이고, R23이 H 또는 알킬이며 R3이 H 또는 알킬이다.
또 다른 양태에서는, V가 -C(O)NR23OR3이고, R23이 H 또는 알킬이며 R3이 H 또는 알킬이다. 또 다른 양태에서는, V가 -C(0)OR3이고, R3이 H 또는 알킬, 예를 들면, 메틸이다.
또 다른 양태에서는, W가 -C(R3)(R4)-이고, R3이 H이며 R4가 H이거나 또는 W가 공유 결합이다.
또 다른 양태에서는, n이 1이다.
또 다른 양태에서는, X가 아릴렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서는, X가 페닐렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 할로 치환체에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서는, X가 헤테로아릴렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서는, X가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 할로 치환체, 예를 들면, Cl, F 또는 I에 의해 치환된다:
또 다른 양태에서는, U가 -Y-(C(R3)(R4))q-이다. 또 다른 양태에서는, Y가 -O-이다. 또 다른 양태에서는, q가 1이고, R3이 H 또는 알킬이며 R4가 H 또는 알킬이다.
또 다른 양태에서는, R1이 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 R1의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되고, R20잔기는 각각 상기 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서는, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클로알킬 그룹인데, 상기 사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되고, R20잔기는 각각 상기 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 예를 들면, 알킬이다.
또 다른 양태에서는, R1이 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라하이드로나프탈레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아릴 그룹인데, 상기 아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되고, R20잔기는 각각 상기 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 예를 들면, 알킬이다.
또 다른 양태에서는, R1이 크로마닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조디옥솔릴 및로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴 그룹인데, 상기 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되고, R20잔기는 각각 R20잔기 그룹, 예를 들면, 알킬, R21-치환된 알킬, 할로, 아미노, 카복스아미드, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -OR3중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서는, R1이 융합된 바이사이클릭 아릴 그룹인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서는, R1이 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서는, R2가 H이다.
또 다른 양태에서는, R3이 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴이다.
또 다른 양태에서는, R4가 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴이다.
또 다른 양태에서는, R5가 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴이다.
또 다른 양태에서는, R20이 알킬, R21-치환된 알킬, -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR3R4, -C(O)OR3, -S(O)xR5, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 R20의 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서는, R20이 피라지닐, 피롤릴, 피리딜 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴 그룹이다.
또 다른 양태에서는, R20이 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서는, R20이 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서는, R20잔기가 각각, -(C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 양태에서는, M이 -(C(R30)(R40))m-이고, m이 1 내지 4이며; V가 -C(O)OR3또는 -C(O)NR25OR3이며; T가 R21-치환된 알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR25OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)R4또는 -C(R4)(=N(OR3))이고; W가 공유 결합 또는 -(C(R3)(R4))n2이며; X가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인데, 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환될 수 있고; R1이 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환될 수 있으며; R2가 H이고; 다른 변수 각각이 상기 발명의 요약에서와 같다.
바람직한 화합물 그룹은 다음 표 1에 제시되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 다음 정의가 본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 부가적으로, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 이들 정의는 해당 용어가 그 자체로서 사용되었는지 아니면 다른 용어와 연계해서 사용되었는지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "알콕시" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
"환자" 또는 "대상체"에는 사람과 동물 모두가 포함된다.
"포유류"에는 사람과 기타 포유류 동물이 포함된다.
"알킬"은 쇄 내에 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. 알킬은 치환될 수 있다.
"R21-치환된 알킬"이란 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R21치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 상기 열거된 R21치환체들로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. R21의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 선택되고, R23잔기는 각각 상기 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"R22-치환된 알킬"이란 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의R22치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 상기 열거된 R22치환체들로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"R52-치환된 알킬"이란 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R52치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 상기 열거된 R21치환체들로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"알케닐"은 쇄 내에 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 상기 쇄 내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고; 보다 바람직하게는 상기 쇄 내에 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 쇄 내에 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐은 치환될 수 있고, 용어 "R35-치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 상기 열거된 R35치환체들로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들면, 바이사이클릭) 환 시스템을 의미한다. T, V, X(아릴렌) 및 R1의 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R2, R3, R4, R5및 R20의 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R21의 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예에는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐이 포함된다.
"알킬렌"은 2개의 탄소 원자 상에 통상 자유 원자가를 갖는 알칸디일 그룹을 지칭한다. 비제한적인 예에는 메틸렌, 프로필렌 등이 포함된다.
"아릴렌"은 2개의 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹이다. 비-제한적 예에는 페닐렌 등이 포함된다.
"헤테로아릴렌"은 2개의 환 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 헤테로사이클릭 방향족 화합물로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면, 피리딘, 피롤 등으로부터 유도된 2가 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 상이한 탄소 환 원자, 상이한 헤테로 환 원자, 또는 탄소 환 원자와 헤테로 환 원자를 통해서 이루어질 수 있다.
"헤테로아릴"은 카보사이클릭 환 구조를 차단하는, O, S 또는 N 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖고 방향족 특징을 제공하기에 충분한 수의 비국소 pi 전자를 갖는, 5 또는 6개 원자의 사이클릭 방향족 그룹, 또는 8 내지 12개 원자의 바이사이클릭 그룹을 의미하는데, 상기 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않아야 한다. 바람직한 모노사이클릭 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 바람직한 바이사이클릭 헤테로아릴은 약 10개의 환 원자를 함유한다. T, V, X(헤테로아릴렌) 및 R1의 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R2, R3, R4, R5및 R20의 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R21의 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 질소 원자는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. 유용한 6원 헤테로아릴 그룹에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐 등 및 이의 N-옥사이드가 포함된다. 유용한 5원 헤테로아릴 환에는 푸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 등이 포함된다. 전형적인 바이사이클릭 그룹은 상기 헤테로아릴 그룹으로부터 유도된 벤조-융합된 환 시스템, 예를 들면, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴 등이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. T, V, X(사이클로알킬렌) 및 R1의 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R2, R3, R4, R5및 R20의 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R21의 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"사이클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. T, V 및 R1의 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R2, R3, R4, R5및 R20의 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R21의 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함된다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐이다.
"헤테로사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 환 시스템 내의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자 단독이거나 이들의 조합물이고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 상기 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. T, V 및 R1의 헤테로사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R2, R3, R4, R5및 R20의 헤테로사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R21의 헤테로사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자 헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등이 포함된다. 적합한 옥사 헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예에는 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐 등이 포함된다. 적합한 멀티사이클릭 옥사 헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아 헤테로사이클로알케닐 환의 비-제한적 예에는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 환 시스템 내의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 상기 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. T, V, X(사이클로알킬렌)및 R1의 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R2, R3, R4, R5및 R20의 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. R21의 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비-제한적 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬렌"은 2개의 환 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 헤테로사이클릭 사이클로알킬 화합물로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면, 피페라진 등으로부터 유도된 2가 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 상이한 탄소 환 원자, 상이한 헤테로 환 원자, 또는 탄소 환 원자와 헤테로 환 원자를 통해서 이루어질 수 있다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 정의된 바와같다)을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예에는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.
용어 "임의로 치환된"이란 특정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
일반적인 주석으로서, 본원의 화학 구조 내의 충족되지 않은 원자가를 지닌 모든 개방-말단의 질소 원자는 NH를 지칭하거나, 또는 말단 질소의 경우에는, -NH2를 지칭한다. 유사하게, 본원의 화학 구조 내의 충족되지 않은 원자가를 지닌 모든 개방-말단의 산소 원자는 -OH를 지칭하고, 충족되지 않은 원자가를 지닌 모든 개방-말단의 탄소 원자는 -H로 적절하게 충족된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정의 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 성분들의 특정한 양의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 비롯되는 모든 생성물을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 대상체에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 진행하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다. 프로드럭에 관한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Bioreversible Carriers inDrug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]에 제시되어 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합물을 의미한다. 이러한 물리적 연합물은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 공유 및 이온 결합을 포함한다. 특정의 경우, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상과 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 TNF-α 또는 MMP를 억제하는데 유효하므로, 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 가져다 주는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있는데, 이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원의 화학식 I의 화합물은 달리 지시되지 않는 한 이의 염을 포함하는 것으로 인지해야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정 량의 산 또는 염기, 예를 들면, 등가 량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 매질, 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예를 들면, 본원에 언급된 것), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 공지되기도 함), 운데카노에이트 등이 포함된다. 부가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용함 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-클루카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등의 제제로 4급화시킬 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염이고, 모든 산 및 염기 염이 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 이들의 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서 존재할 수 있다). 이러한 모든 호변이성체성 형태는 본 발명의 일부로서 본원에 포괄된다.
본 발명의 화합물(이러한 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭 뿐만 아니라이러한 프로드럭의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체 이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머성 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 로타머성 형태, 아트로프아이소머(atropisomer), 및 부분입체이성체성 형태를 포함한, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 이성체가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들어, 다른 이성체가 실질적으로 존재하지 않거나, 또는 예를 들어, 라세메이트로서 또는 기타 모든 또는 선택된 입체이성체와 혼합될 수도 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 규정된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에도 동등하게 적용된다.
특정 변수(예를 들면, R3또는 R5)가 화학식에서 1회 이상 제시되는 경우, 각각의 변수에 대한 정의는 서로 독립적이다.
본 발명의 화합물은 약리학적 특성을 지닐 수 있는데, 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 TACE(TNF-α) 및/또는 MMP 활성의 억제제일 수 있다. 당해 화학식 I의 화합물은 소염 활성 및/또는 면역조정 활성을 지닐 수 있고, 각종 질환, 예를 들면, 패혈성 쇽, 혈류역학적 쇽, 패혈증 증후군, 후-허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장 마비, 섬유조직 증식병, 악액질(cachexia), 이식편 거부 반응, 암, 예를 들면, 피부 T-세포 림프종, 안지오제네시스(angiogenesis) 관련 질병, 자가면역 질환, 피부 염증 질환, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 대장염, 골관절염 및 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 성인 스틸병(Still's disease), 포도막염, 베게너(Wegener) 육아종증, 베체헤병(Behcehe disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 유육종증, 다발성근염, 피부근염, 다발성 경화증, 방사선 상해, 산소과잉 폐포 손상, 치근막 질환, HIV, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전신 홍반성 낭창, 녹내장, 유육종증, 특발성 폐 섬유증, 기관지폐 형성이상, 망막 질병, 공피증, 골다공증, 신 허혈증, 심근 경색증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 간염, 사구체신염, 특발성 섬유조직 증식성 폐포염, 건선, 이식 조직 거부, 아토피성 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역적 기도 폐색증, 성인 호흡기 장애 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐 질병(COPD) 및/또는 기관지염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 상기 열거된 질환들 중의 한 가지 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있을 것으로 고려된다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 질병-조절성 항류마티스제(disease-modifying antirheumatic drugs; DMARDS), 예를 들면, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 레플루노미드, 펜실린아민, 금 염, 미코페놀레이트 모페틸, 사이클로포스파미드 및 기타 유사한 약제와 함께 투여하거나 또는 이들과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, NSAIDS, 예를 들면, 피록시캄, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등; COX-2 선택적 억제제, 예를 들면, 비옥스(Vioxx®) 및 셀레브렉스(Celebrex®); 면역억제제, 예를 들면, 스테로이드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 등; 생물학적 반응 조절제(BRMs), 예를 들면, 엔브렐(Enbrel®), 레미카데(Remicade®), IL-1 길항제, 항-CD40, 항-CD28, IL-10, 항-부착 분자 등; 기타 소염제, 예를 들면, p38 키나제 억제제, PDE4 억제제, 화학적으로 상이한 기타 TACE 억제제, 케모카인 수용체 길항제, 탈리도미드, 및 프로-염증성 사이토킨 생성의 기타 작은 분자 억제제와 함께 투여하거나 또는 이들과 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 계절성 알레르기 비염 및/또는 천식을 치료하기 위해 H1 길항제와 함께 투여하거나 또는 이들과 조합하여 사용할 수 있다. 적합한 H1 길항제는, 예를 들어, 클라리틴(Claritin®), 클라리넥스(Clarinex®), 알레그라(Allegra®) 또는 지르텍(Zyrtec®)일 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을, COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레브렉스 및 비옥스; COX-1 억제제, 예를 들면, 펠덴(Feldene®); 면역억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면, β-메타손; 및 항-TNF-α 화합물, 예를 들면, 엔브렐 또는 레미카데; PDE IV 억제제, 또는 류마티스성 관절염을 치료하는 것으로 지시된 기타 부류의 화합물로 이루어진 부류 중에서 선택된 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하여, 류마티스성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을, 아보넥스(Avonex®), 베타세론(Betaseron), 코팍손(Copaxone) 또는 다발성 경화증을 치료하는 것으로 지시된 기타 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물과 조합하여 투여하는 것을포함하여, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
TACE 활성은 내부적으로 소광된 펩티드 기질(SPDL-3)을 TACE 촉매된 절단시킴으로써 발생된 형광 세기 증가 속도를 측정해주는 역학 검정에 의해 결정된다. 재조합 사람 TACE의 정제된 촉매적 도메인[rhTACEc, 2개의 돌연변이(S266A 및 N452Q)와 6xHis 꼬리를 갖는 215번에서 477번까지의 잔기]이 본 검정에 사용된다. 이는 친화 크로마토그래피를 사용하여 바쿨로바이러스/Hi5 세포 발현 시스템으로부터 정제된다. 기질 SPDL-3은 내부적으로 소광된 펩티드(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)인데, 이의 서열은 프로-TNFα 절단 부위로부터 유도된다. MCA는 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸이다. Dpa는 N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐이다.
50㎕ 검정용 혼합물은 20mM HEPES, pH 7.3, 5mM CaCl2, 100μM ZnCl2, 2% DMSO, 0.04% 메틸셀룰로즈, 30μM SPDL-3, 70pM rhTACEc 및 시험 화합물을 함유한다. RhTACEc를 25℃에서 90분 동안 시험 화합물과 함께 예비-항온 배양한다. 기질을 부가함으로써 반응을 개시한다. 형광분광계(GEMINI XS, Molecular Devices)를 사용하여 30분 동안 45초마다 형광 세기(320nm에서의 여기, 405nm에서의 방사)를 측정한다. 효소적 반응 속도가 초당 유니트(Units per second)로서 제시된다. 시험 화합물의 효과가 이러한 화합물 부재하에서의 TACE 활성 %로서 제시된다.
TACE 억제 활성에 유용한 화합물은 Ki값이 약 1000nm 미만, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1000nm, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100nm, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15nm, 가장 바람직하게는 약 15nm 미만일 수 있다. 탁월한 TACE 억제 활성(약 20 나노몰, nm 미만의 Ki값)을 나타내는 본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다: 화합물 BX, JH, BD, BW, KM, BL, O, P, JY, JX, CV, CA, JG, BV, CC, JO, CP, JN, CT, FQ, DE, FN, KX, LB, IZ, GV, JB, JA, LA, KY, BY, JD, BO, BP, DA, FG, CU, CW, LC, JF, DB, CS, JC, JE, KZ, CO, JT, JU, JS, JR, FY, CR, GA, GB, CY, JV, BR, CZ, FZ, BQ, CQ, FX, FU, FW, JW, FV, CN, CA, JP, BS, LM, LI 및 LH. 상기 화합물 문자 명칭은 다음 실시예에 제시된 표 1의 각종 구조에 대한 문자 명칭을 지칭한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 로렌즈, 수성 또는 오일상 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽 또는 엘릭서제로서 존재할 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 어떠한 방법에 따라서도 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 풍미 있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알진산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 또는 이들은 위장관에서의 붕해와 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이들은 또한, 제어 방출을 위한 삼투압성 치료학적 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 피복시킬 수 있다.
경구 투여용 제형은 또한, 경질 젤라틴 캅셀제(여기서는, 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한다) 또는 연질 젤라틴 캅셀제(여기서는, 활성 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합한다)로서 제시될 수 있다.
수성 현탁제는 활성 물질을, 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 슈크로즈, 삭카린 또는 아스파르탐을 함유할 수도 있다.
오일상 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일에 현탁시키거나, 또는 광유, 예를 들면, 액상 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일상 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 전술된 바와 같은 감미제 및 향미제를 가하여 풍미 있는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 가함으로써 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 함께 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 앞서 언급된 것들로써 예시된다. 부가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 제공될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 유제 형태로 존재할 수도 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들면, 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 포스파티드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 예를 들면, 솔비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 감미제와 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 슈크로즈를 이용하여 제형화시킬 수 있다. 이러한 제형은 완화제, 방부제 및 향미 및 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균성의 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 앞서 언급된 바와 같은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화시킬 수 있다. 멸균성의 주사 가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균성 주사 가능한 용제 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용제로서 존재할 수도 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 블랜드 고정유도 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한, 약물을 직장 투여하기 위한 좌제 형태로 투여될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 상온에서는 고체지만, 직장 온도에서는 액체이므로, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 투여용의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용제 또는 현탁제 등을 이용한다. (본 발명의 목적상, 국소 적용에는 구강 세척제와 가글제가 포함될 것이다).
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 경피용 피부 패치 형태를 사용하여, 경피 경로를 통하거나 또는 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통하여 비내 투여형으로 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 해당 투여형 투여가 물론, 투여 섭생 내내 간헐적 보다는 지속적으로 이루어져야 할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기재를 이용하는 좌제로서 전달될 수도 있다.
또 다른 양태에서는, 대상체에게서 염증 또는 본원에 논의된 기타 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 섭생은 환자의 유형, 종, 체중, 성별 및 의학적 질환; 치료하고자 하는 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 이의 특정한 화합물을 포함한 각종 요인들에 따라서 선택된다. 의사 또는 수의사는 해당 질환의 진행 과정을 방지, 반전, 억제 또는 반전시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 제공해주는 범위 내의 약물 농도를 최적의 정밀도로 달성하기 위해서는, 표적 부위에 대한 약물의 생체 이용 효율 역학에 근거한 섭생이 요구된다. 이는 약물의 분포,평형 및 제거를 고려해야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 유용한 화학식 I의 화합물의 용량은 1일 0.01 내지 1000mg의 범위이다. 가장 바람직하게는, 0.1 내지 500mg/일의 범위이다. 경구 투여의 경우에는, 본 발명의 조성물이, 치료하고자 하는 환자에 대한 투여량 중에서 징후 조정을 위해 활성 성분을 0.01 내지 1000mg, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500mg을 함유하는 정제 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 해당 약물의 유효량은 1일 체중 1kg당 약 0.0002mg 내지 약 50mg의 투여량 수준으로 통상 공급된다. 보다 특히, 1일 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 1mg의 수준으로 공급된다.
유리하게는, 본 발명의 활성 성분은 1일 단일 용량으로 투여되거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회분으로 나누어 투여할 수 있다.
단일 투여형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라서 다양할 것이다.
그러나, 특정한 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 조합, 및 치료가 진행되고 있는 특정한 질병의 중증도를 포함한 각종 요인에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되어 있고 다음 반응식, 및 다음에 기재된 제조예 및 실시예에 제시된 바와 같은 공정에 의해 제조할 수 있다.
본 과정 및 반응식에서는, 다음 약어가 사용된다:
디클로로메탄(DCM); 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB); 벤질(Bn); 아세토니트릴(MeCN); 에틸 아세테이트(EtOAc); 테트라하이드로푸란(THF); 트리플루오로아세트산(TFA); 1-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸(HOAt); 1-하이드록실벤조트리아졸(HOAt); N-메틸모르폴린(NMM); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl); 디이소프로필에틸 아민(DIEA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt); 디메톡시에탄(DME); [1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)](셀렉트플루오르); 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP); 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU); 포화(sat.); 무수(anhyd); 실온(rt); 시간(h); 분(Min), 잔류 시간(Rt); 분자량(MW); 밀리리터(ml); 그램(g), 밀리그램(mg); 당량(eq).
모든 NMR 데이터는 달리 지시되지 않는 한 400 MHz NMR 분광계 상에서 수집하였다. 이동 상으로서 수중 5 내지 95% MeCN 및 C-18 칼럼을 이용하는 LC-전자 분무-질량 분광법을 사용하여, 분자량과 잔류 시간을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되어 있고 다음 반응식, 및 다음에 기재된 제조예 및 실시예에 제시된 바와 같은 공정에 의해 제조할 수 있다. 표 1은 잔류 시간/관찰된 MW 및/또는 NMR 데이터가 제시된 화합물을 함유하고 있다. 표 1의 화합물은 당업자에게 공지된 적당한 시약을 이용하여 표 1의 마지막 컬럼에 열거된 바와 같이 다음과 유사한 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
방법 1
화합물 2의 합성
빙욕 속에서 무수 DCM 500ml 중의 50g(0.28mol)의 화합물 1의 용액에 DCM 중의 1N BBr3560ml를 가한다. 최종 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 200ml MeOH로 급냉시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 500ml의 DCM에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 목적 화합물 2를 41.5g(90%) 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 3의 합성
500ml DCM 중의 41.5g의 화합물 2의 혼합물에, 10당량의 무수 K2CO3, 0.05당량의 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB), 및 1당량의 벤질브로마이드를 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, 고체를 여과시킨 다음, DCM으로 세척한다. 합한 유기 용액을 물, 포화 수성 Na2CO3및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 화합물 3을 57.6g(90%) 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 4의 합성
헥산 500ml 중의 57.6g의 화합물 3의 용액에, K2CO3(10당량), TBAB(0.05당량) 및 파라포름알데히드(20당량)를 가하고, 최종 혼합물을 교반시키면서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 물과 DCM으로 분별시키고, 수성 층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 용액을 물, 포화 Na2CO3및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 헥산 중의 1 내지 10% 에틸아세테이트로 크로마토그래피하여 화합물 4를 31g(51%) 수득한다.
화합물 5의 합성
MeCN 500ml 중의 31g의 화합물 4의 용액에, S-카보-3급-부톡시메틸-테트라하이드로티오펜 브로마이드(1.1당량) 및 DBU(1.5당량)를 가한다. 이 용액을 밤새 교반시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 500ml DCM에 용해시킨다. 유기 용액을 H2O, 0.1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 1 내지 20% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 5를 32g(73%) 수득한다.
화합물 6의 합성
2.0g의 화합물 5의 100ml 메탄올 용액과 10% Pd/C 200mg의 혼합물을, 출발 물질이 사라질 때까지 H2하에 교반시킨다. 이 용액을 여과시키고 용매를 증발시켜 화합물 6을 정량적 수율로 수득한다.
화합물 6의 키랄 분할
화합물 6(1.0g)을 5% IPA/헥산으로 용출된(120ml/min) OD 키랄 칼럼으로 분할시킨다. 19.9분에서의 제1 피크를 에난티오머 6a로서 수집하고, 28.17분에서의 제2 피크를 에난티오머 6b로서 수집한다.
방법 2
화합물 7의 합성
무수 DCM 2ml 중의 화합물 6(99mg, 0.34mmol), 31mg의 TBAB, 154mg의 무수 K2CO3의 혼합물에 0.06ml의 벤질 브로마이드를 가한다. 최종 용액을 3시간 동안 40℃로 가열한다. 이 혼합물을 50ml DCM으로 희석시키고, 물로 세척한 후, 유기 층을 무수 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 화합물 7을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 8의 합성
DCM 중 30% TFA 중의 화합물 7(100mg)의 용액을 4시간 동안 유지시킨 후, 용매를 증발시킨다. 포화 NaHCO3/Na2CO31:1 비율을 이용하여 상기 잔사의 pH를 대략 9.5로 조정하고, 수성 용액을 에테르로 세척한다. pH 약 2가 되도록 산성화한 후, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 용매를 제거하여 화합물을 8을 수득하는데, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 9의 합성
0℃에서 화합물 8의 DCM 용액에 HOAt(47mg), O-트리틸하이드록실아민(284mg) 및 NMM 0.23ml를 가한 다음, 105mg ECDl를 가한다. 최종 용액을 밤새 교반시키고, 반응 혼합물을 50ml DCM으로 희석시킨 다음, NaHCO3및 물로 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 헥산 중의 10 내지 40% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 9를 132mg 수득한다.
화합물 10의 합성
60mg의 화합물 9의 용액 2ml에 트리에틸아민 55mg을 가한 다음, TFA 230mg을 가한다. 이 용액을 증발시키고, 잔사를 수중 5 내지 95% 아세토니트릴로 용출시키면서 C-18 역상 HPLC 칼럼을 통하여 정제하여 화합물 20을 백색 고체로서 32mg 수득한다:
방법 3
화합물 11의 합성
20ml MeOH, 10ml THF 및 10ml H2O의 혼합물 중의 150mg의 화합물 9 및 1g의 LiOH·H2O 용액을 30분 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 100ml DCM/100ml 포화 수성 염화암모늄의 혼합물에 용해시킨다. 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키며, 용매를 증발시켜 11을 150mg 수득한다.
화합물 11a의 합성
화합물 11을 2ml의 DMF에 용해시킨 다음, 염화암모늄 6당량, HOBt 2.5당량, DIEA 25당량 및 EDCl 2.5당량을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, DCM으로 희석시키고 물로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 화합물 11a를 106mg 수득한다.
화합물 12의 합성
9를 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 11a로부터 화합물 12를 합성한다:
방법 4
화합물 14의 합성
3을 6으로 변환(방법 1)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 13으로부터 화합물 14를 합성한다.
화합물 15의 합성
6을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 14로부터 화합물 15를 합성한다:
방법 5
화합물 17의 합성
-78℃에서 무수 THF 100ml 중의 10.5g의 화합물 16(40mmol)의 용액에, 헥산중의 1.5M 3급-부틸리늄 53ml를 5분에 걸쳐 가한다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 0℃에서 THF 20ml 중의 CuCN(40mmol)의 혼합물에 가한다. 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 이를 -78℃로 냉각시키고 -78℃에서 THF 20ml 중의 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(29mmol)의 용액에 가한다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 10분 동안 -10℃로 가온시키 다음, 이를 얼음 중의 포화 NH4Cl의 혼합물에 따라 붓는다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 목적 생성물 17을 6.0g 수득한다:
화합물 18의 합성
4를 5로 변환(방법 1)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 17로부터 화합물 18을 합성한다.
화합물 19의 합성
5를 6으로 변환(방법 1)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 18로부터 화합물 19를 합성한다.
19의 키랄 분할
화합물 6을 분할시키는 것과 유사한 방법을 화합물 19의 분할에 사용한다. 제1 에난티오머를 19a로서 수집하고, 제2 에난티오머를 19b로서 수집한다.
화합물 19c의 합성
7을 8로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 19a로부터 화합물 19c를 합성한다.
방법 6
화합물 20의 합성
7을 8로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 18로부터 화합물 20을 합성한다.
화합물 21의 합성
DCM(7ml) 중의 산 20(0.190mg, 0.56mmol), 왕(Wang) 하이드록실아민 수지(0.500g, 1mmol/g), EDCl(0.172g, 0.90mmol), NMM(0.400ml, 3.64mmol) 및 HOAt(0.075g, 0.55mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 액체를 배수시키고, 수지를 CH2Cl2(3x), THF(3x) 및 MeOH(3x)로 교대로 세척한다. 수지를 고 진공 하에 건조시켜 수지 21(0.630g, 0.79mmol/g)를 수득한다.
화합물 22의 합성
THF(2ml) 중의 수지 21(0.067g, 0.79mmol/g) 및 1M Bu4NOH의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 진탕시킨다. 액체를 배수시키고, 수지를 DMF 중의 1% AcOH(2 x 30분)으로 세척한 다음, MeOH(3x), THF(3x) 및 CH2Cl2(3x)로 교대로 세척한다. 이로써 생성된 수지를 고 진공 하에 4시간 동안 건조시킨다.
NMP(2ml) 중의 상기 제조된 카복실산 수지(0.067g, 0.79mmol/g), EDCl(0.045g, 0.23mmol), HOBt(0.030g, 0.20mmol) 및 NMM(0.026ml, 0.24mmol)의 혼합물을 20분 동안 진탕시킨 다음, 벤질 아민(0.026ml, 0.24mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 진탕시킨다. 액체를 배수시키고, 수지를 CH2Cl2(3x), THF(3x) 및 MeOH(3x)로 교대로 세척한다. 잔여 수지를 50% TFA/CH2Cl2(2ml)로 처리하고, 1시간 동안 진탕시킨다. 액체를 배수시키고, 잔여 수지를 CH2Cl2(2x)로 세척한다. 액체를 농축시켜 화합물 22(10mg, 0.023mmol)를 수득한다:
방법 7
화합물 23의 합성
DMF 1ml 중의 화합물 19a(0.04g) 및 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린(1.5당량)의 용액에 탄산칼륨 0.25g 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 20mg을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 이를 DCM/물의 혼합물에서 분별시킨다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 23(0.08g)을 수득한다.
화합물 24의 합성
7을 8로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 23으로부터 화합물 24를 합성한다.
화합물 25의 합성
8을 9로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 24로부터 화합물 25를 합성한다.
화합물 26의 합성
9를 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 25로부터 화합물 26을 합성한다:
방법 8
화합물 25a의 합성
9를 11로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 25로부터 화합물 25a를 합성한다.
화합물 27a의 합성
실온에서 CH2Cl2(1ml) 중의 산 25a(0.043g, 0.067mmol)의 용액에 DMAP(0.025mg, 0.20mmol) 및 EDCl(0.033g, 0.17mmol)를 가한다. 이 혼합물을 25분 동안 교반시킨 다음, 2-프로판올(0.20ml, 2.6mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 반응물을 H2O로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 상을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다(3x). 합한 유기 층을 H2O(2x), 염수(1x)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 27a를 수득한다:
화합물 27b의 합성
11을 12로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 25a로부터 화합물 27b를 합성한다:
방법 9
화합물 28의 합성
16을 19로 변환(방법 5)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 16으로부터 화합물 28을 합성한다.
화합물 29의 합성
7을 8로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 화합물 28을 합성한다.
29의 키랄 분할
화합물 29를 70ml/min으로 40% iPrOH/헥산(0.1% AcOH)으로 용출시키면서 키랄팩 AS 칼럼을 이용하여 분할시킨다. 제1 피크를 에난티오머 29a로서 수집하고, 제2 피크를 에난티오머 29b로서 수집한다.
화합물 30의 합성
29a(0.5g)의 메탄올성 용액에 황산 6방울을 가하고, 이 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 제거한 후, 잔사를 DCM/물의 혼합물에서 분별시킨다. 수 층을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키며, 용매를 증발시켜 생성물 30을 0.51g 수득한다.
방법 10
화합물 31의 합성
6을 7로 변환(방법 2) 또는 19a를 23으로 변환(방법 7)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 30으로부터 화합물 31을 합성한다.
화합물 32의 합성
메탄올 4ml 중의 화합물 31(0.08g)의 용액에 물 1ml 중의 100mg LiOH를 가한다. 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용액을 DCM/포화 염화암모늄의 혼합물에서 분별시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키며, 용매를 제거하여 조 화합물 32를 75mg 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 33의 합성
8을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 32로부터 화합물 33을 합성한다:
화합물 34의 합성
8을 9로 변환(방법 2)시킨 다음 9를 12로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 32로부터 화합물 34를 합성한다:
방법 11
화합물 37의 합성
200ml 아세토니트릴 중의 35(11.5g, 7.4mmol), 36(1당량) 및 디이소프로필에틸아민(1.5당량)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 모든 용매를 제거한 후, 고체(37, 22g)를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 38의 합성
메탄올 중의 화합물 37(22g) 및 300ml의 20% 하이드라진 모노하이드레이트의 용액을 20분 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 고체를 1N NaOH와 DCM으로 분별시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출한 후(3x), 합한 유기 층을 건조 및 증발시켜 조 생성물을 9.5g 수득한다. 하이드록실아민을 아세트산 200ml 중의 나트륨 아세테이트 10g 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 9.0g과 합한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 냉각시키면 백색 침전물이 형성된다. 용매를 제거한 후, 내용물을 DCM에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척한다. 용매를 제거한 후, 고체를 MeOH로부터 재결정화하여 38을 백색 고체로서 11g 수득한다.
화합물 39의 합성
200ml 아세트산 중의 화합물 38(11g, 36mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(4당량)를 가한다. 이 반응물을 30분 동안 교반시키고, 용매를 제거한 후, 고체를 포화 탄산나트륨/DCM으로 분별시키고, 수성 층을 DCM으로 추출한다(3x). 합한 유기 층을 건조 및 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 조 생성물 39를 9.5g 수득한다.
방법 12
화합물 41의 합성
2를 3으로 변환(방법 1)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 40으로부터 화합물 41을 합성한다.
화합물 42의 합성
16을 19로 변환(방법 5)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 41로부터 화합물 42를 합성한다.
화합물 43의 합성
7을 8로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 42로부터 화합물 43을 합성한다.
43의 키랄 분할
화합물 43을 화합물 29의 분할과 유사한 과정으로 분할시킨다. 제1 피크를 에난티오머 43a로서 수집하고, 제2 피크를 에난티오머 43b로서 수집한다.
화합물 44의 합성
29를 30으로 변환(방법 9)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 43a로부터 화합물 44를 합성한다.
방법 13
화합물 45의 합성
0℃에서 무수 DCM 40ml 중의 화합물 43(5.5g, 20.5mmol), DMAP(1mmol), 디이소프로필에틸아민(2.0당량)의 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드를 가한다. 출발 물질이 30분 내에 사라졌고, 반응 혼합물을 0.5N HCl로 세척한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 30ml의 무수 DCM에 용해시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(3당량) 및 2방울의 DMF를 가한다. 이 반응물을 실온 하에 밤새 유지시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물 45를 오일로서 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 47의 합성
45의 DCM 용액으로부터 용매를 3회 증발시킨 후, 조악한 산 클로라이드를 20ml의 DCM에 용해시킨 다음, 화합물 39의 5ml DCM 용액을 디이소프로필에틸아민 2당량과 함께 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 증발시켜 조 생성물 46을 수득한다. 이러한 조 생성물을 메탄올 중의 7N 암모니아로 30분 동안 처리하고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시킨 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 생성물 47을 5.1g 수득한다.
방법 14
화합물 48의 합성
9를 11로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 47로부터 화합물 48을 합성한다.
화합물 49의 합성
11을 11a로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 48로부터 화합물 49를 합성한다.
방법 15
화합물 50a의 합성
30을 31로 변환(방법 10)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 화합물 50a를 합성한다.
화합물 51b의 합성
화합물 50a(98mg, 2mmol)를 MeOH에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(440mg, 6.3mmol) 및 DBU(1.76ml, 11.8mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. AcOH(680㎕, 11.8mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 건조 농축시킨다. 조 생성물을 이동 상으로서 95:5 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 51b를 12mg 수득한다:
방법 16
화합물 52의 합성
메탄올 30ml 중의 화합물 51(0.5g)의 혼합물에 황산(1.5당량)을 가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM에 용해시키고,용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물 52를 0.5g 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
화합물 53의 합성
메탄올 20ml 중의 화합물 52(0.5g)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2당량)을 가하고, 이 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM과 물 중에서 분별시킨다. 수성 층을 추출하고(3x), 합한 유기 층을 건조시키며, 용매를 증발시켜 화합물 53(0.45g)을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다:
화합물 54의 합성
무수 DCM 20ml 중의 화합물 53(0.5g)의 용액에 티오닐 클로라이드(2당량)를 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM과 물 중에서 분별시킨다. 수성 층을 추출하고(3x), 합한 유기 층을 건조시키며, 용매를 증발시켜 화합물 54(0.55g)를 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
방법 17
화합물 55의 합성
20mg의 화합물 49(0.036mmol)의 1ml DMF 용액에, HCl 염으로서의 9mg의 화합물 54(0.035mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 2mg을 탄산칼륨 200mg과 함께 가하고, 이 혼합물을 밤새 교반시킨다. DMF를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피하여 생성물 55를 23mg 수득한다.
화합물 56의 합성
DCM 1ml 중의 화합물 55의 용액에, 트리에틸실란 5당량 및 TFA 1ml를 가한다. 이 용액을 2시간 동안 정치시켜 두고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 수중 5 내지 95% 아세토니트릴로 용출시킨 C-30 역상 HPLC로 크로마토그래피하여 화합물 56을 15mg 수득한다:
방법 18
화합물 57의 합성
49를 56으로 변환(방법 17)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 화합물 57을 합성한다:
방법 19
수지 60의 합성
HOAc:MeOH:THF의 10:20:70 용매 혼합물 20ml 중의 HCl 염으로서의 화합물 59 1.1당량 및 예비-팽윤된 수지 58(8.3g, 0.91mmol/g)의 혼합물을 밤새 진탕시킨다. 수지를 MeOH, THF 및 DCM으로 세척한 후, 이를 20ml 무수 DCM에서 예비팽윤시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, BH3·Py 15당량 및 디클로로아세트산 23당량을 가한다. 이 반응물을 밤새 진탕시킨 후, 수지를 MeOH, THF 및 DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 수지 60을 수득한다.
방법 20
화합물 61의 합성
43을 45로 변환(방법 13)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 화합물 61을 합성한다.
수지 결합된 화합물 62의 합성
화합물 61(150mg, 0.46mmol)을 2ml의 무수 DCM에 용해시키고, 이 용액을 0.2ml의 DIEA와 함께 178mg의 수지 60에 가한다. 최종 혼합물을 12시간 동안 진탕시킨 후, 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 세척한 다음, MeOH, DCM 및 THF의 조합물로 세척한다. 최종 수지의 부하 수준은, DCM 중의 75% TFA로 밤새 절단시킨 후에 0.4mmol/g인 것으로 결정되었다.
수지 결합된 화합물 63b 및 63c의 합성
무수 THF로 예비팽윤된 수지 62(75mg)에, THF 3ml 중의 5당량의 1,1'-(아조디카복실)디피페리딘, 5당량의 2,3-디클로로벤질알코올 및 7당량의 트리부틸포스핀을 질소 하에 가한다. 최종 반응 혼합물을 밤새 진탕시키면서 70℃로 가열한다. MeOH, DCM 및 THF로 세척한 후, 수지를 DCM 중의 75% TFA로 2시간 동안 절단시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 수중 5 내지 95% MeCN으로 용출시킨 C-18 역상 칼럼으로 정제하여 목적 생성물 63b 및 63c를 수득한다:
방법 21
화합물 64의 합성
예비팽윤된 수지 62(75mg)에, 100mg 5 마이크론 4Å 분자체, 2당량의 무수 구리 아세테이트, 및 5당량의 1-나프틸보론산을 가한 다음, 2ml의 무수 DCM을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시키고, 수지를 THF로 세척한다. 상기 과정을 반복한 후, 수지를 MeOH, DCM, THF로 세척하고, DCM 중의 75% TFA로 2시간 동안 절단시킨다. 유기 용매를 제거한 후, 잔사를 수중 5 내지 95% MeCN으로 용출시킨 C-18 역상 칼럼으로 정제하여 목적 생성물 64를 4mg 수득한다:
방법 22
화합물 65의 합성
9를 11a으로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 19로부터 화합물 65를 합성한다.
화합물 66의 합성
2를 3으로 변환(방법 1) 또는 19a를 23으로 변환(방법 7)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 65로부터 화합물 66을 합성한다.
화합물 67 및 68의 합성
라웨손(Lawesson) 시약(250mg, 0.62mmol)을 톨루엔 중의 아미드 66(544mg, 1.2mmol)에 가하고, 이 반응물을 1시간 동안 환류시킨 후, 또 다른 0.5당량의 라웨손 시약을 가한다. 반응물을 1시간 이상 동안 가열하고, 혼합물을 DCM으로 희석하며, 포화 중탄산나트륨(3x) 및 물(3x)로 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고 농축시킨다. 조 물질을 0 내지 2% 2N NH3/CH3OH:CH2Cl2구배로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 티오아미드 67 대 니트릴 68을 1:4의 비율로 수득한다.
방법 23
화합물 69의 합성
7을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 68로부터 화합물 69를 합성한다:
방법 24
화합물 70의 합성
50% 수성 클로로아세트알데히드 용액(0.100ml, 0.79mmol) 및 중탄산칼륨(80mg, 0.8mmol)을 테트라하이드로푸란 중의 티오아미드 67(74mg, 0.16mmol)에 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 농축시키고 잔사를 DCM과 물로 분별시킨다. 유기 추출물을 물(3x)로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 물질을 디이소프로필에틸아민(0.056ml, 0.032ml)과 함께 DCM(2ml)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물(0.040ml, 0.03mmol)을 가한다. 이 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산염(3x), 및 물(3x)로 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 물질을 0 내지 3% 2N NH3/CH3OH/CH2Cl2구배로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 70을 수득한다.
화합물 71의 합성
7을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 화합물 71을 합성한다:
방법 25
화합물 72의 합성
하이드록실아민 하이드로클로라이드(186mg, 2.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.47ml, 2.7mmol)을 에탄올에서 합하고, 30분 동안 진탕시킨 후, 화합물 69(105mg, 0.25mmol)을 상기 용액에 가한다. 이 반응물에 마이크로파를 100℃에서 5분 동안 조사한 다음, 10당량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 디이소프로필에틸아민 둘 다를 가한다. 이 반응물에 마이크로파를 100℃에서 5분 동안 더 조사한 후, 상기 반응물을 농축시킨다. 이 잔사를 DCM에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(3x) 및 물(3x)로 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고 농축시켜 조 물질을 113mg 수득한다. 피리디늄-p-톨루엔설포네이트(63mg, 0.25mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(1ml, 6.0mmol)를 에탄올 중의 상기 조 물질에 가한 다음, 마이크로파를 100℃에서 5분 동안 조사한다. 이 반응물을 농축시키고, 이로써 생성된 오일을 DCM에 용해시키며, 포화 중탄산나트륨(3x) 및 물(3x)로 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고 농축시킨다. 조 물질을 0 내지 3% 2N NH3/CH3OH/CH2Cl2구배로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 72를 수득한다.
화합물 73의 합성
7을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 72로부터 화합물 73을 합성한다:
방법 26
화합물 74의 합성
6b를 9로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 19a로부터 화합물 74를 합성한다.
화합물 75의 합성
9를 11a으로 변환(방법 3)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 74로부터 화합물 75를 합성한다.
화합물 76의 합성
아미드 75(10mg)를 N,N'-디메틸포름아미드-디메틸 아세탈 1ml에 용해시키고,이에 마이크로파를 100℃에서 5분 동안 조사한다. 이 용액을 농축시킨 후, 잔사를 빙초산에 용해시킨 다음, 하이드라진 모노하이드레이트를 가한다. 이 반응물에 마이크로파를 100℃에서 5분 동안 재조사하고, 용액을 농축시킨다. 최종 생성물 혼합물을 0 내지 95% CH3CN/H2O 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 통하여 정제하여 화합물 76을 수득한다:
방법 27
화합물 77의 합성
2를 3으로 변환(방법 1) 또는 19를 23으로 변환(방법 7)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 28로부터 화합물 77을 합성한다.
화합물 78의 합성
나트륨 보로하이드라이드(48mg, 1.3mmol)을 메탄올 중의 77(60mg, 0.13mmol)의 용액에 환류 하에 가한다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 부가 량의 나트륨 보로하이드라이드를 가한다. 이 반응물을 농축시킨 후, 잔사를 DCM과 물로 분별시킨다. 수성 용액을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 NaHCO3(3x)의 포화 용액, H2O(3x)으로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 78을 수득한다.
화합물 79의 합성
화합물 78을 DCM 중의 30% 트리플루오로아세트산(1 내지 2ml)으로 2.5시간 동안 처리한 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올 중의 2N NH3로 처리한 다음, 용매를 제거한다. 8을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 상기 잔사를 화합물 79의 합성에 사용한다:
방법 28
화합물 80 및 81의 합성
0.264g(1mmol)의 화합물 29의 2ml 용액에 N-클로로석시네이트(1.1당량)을 가하고, 이 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물 혼합물을 수중 5 내지 95% 아세토니트릴로 용출시키면서 C-18 역상 칼럼을 통하여 정제하여 0.20g의 순수한 화합물 80과 0.05g의 화합물 81을 수득한다.
화합물 82의 합성
29를 30으로 변환(방법 9) 및 30을 33으로 변환(방법 10)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 81로부터 화합물 82를 합성한다:
방법 29
화합물 83 및 84의 합성
29를 80 및 81로 변환(방법 28)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 29로부터 화합물 83 및 84를 합성한다.
화합물 85의 합성
29를 30으로 변환(방법 9) 및 30을 33으로 변환(방법 10)시키는 것과 유사한과정을 수행하여, 84로부터 화합물 85를 합성한다:
방법 30
화합물 86의 합성
62를 63a으로 변환(방법 20)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 화합물 86을 합성한다.
화합물 87의 합성
톨루엔(1ml) 중의 수지 86(0.070g, 약 0.7mmol/g) 및 1-메틸 피페라진(0.5ml)의 혼합물을 80℃에서 68시간 동안 진탕시킨다. 액체를 배수시키고, 수지를 CH2Cl2(3x), THF(3x) 및 MeOH(3x)으로 교대로 세척한다. 수지를 진공 하에 10분 동안 건조시킨다. 카트릿지에 75% TFA/CH2Cl2를 채우고, 실온에서 24시간 동안 진탕시킨다. 액체를 수집하고, 이로써 생성된 블랙 수지를 CH2Cl2(3x)으로세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 HPLC함으로써 정제하여 87을 제공한다:
방법 31
화합물 88의 합성
2를 3으로 변환(방법 1)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 49로부터 화합물 88을 제조한다.
화합물 89의 합성
DME 중의 화합물 88과 피롤리딘의 혼합물에 마이크로파(100℃, 25분 동안)를 조사한다. 이 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC함으로써 정제하여 생성물 89를 제공한다.
화합물 90의 합성
55를 56으로 변환(방법 17)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 89로부터화합물 90을 제조한다:
방법 32
화합물 93의 합성
아닐린(1.8ml, 20mmol)을 함유하는 250ml 환저 플라스크에 진한 HCl(5ml)을 가한 다음, 클로라닐(4.9g, 20mmol) 및 n-BuOH를 가한다. 이 혼합물을 환류 가열하고, 격렬하게 교반시키는데, 이때 n-BuOH(2ml) 중의 펜테날(2.4ml, 24.5mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 서서히 가한다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 20분 더 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 분리시켜 경사 제거한다. 수성 상을 Na2CO3의 포화 용액을 이용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다(3x). 수집된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 갈색 오일을 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 93을 수득한다.
화합물 94의 합성
MeOH(12ml) 및 H2O(6ml) 중의 93(0.927, 5.9mmol)의 용액에 진한 H2SO4(0.300ml)을 가한 다음, 철 분말(0.100g, 1.8mmol)을 가한다. 이 반응물을 탈기시키고, 질소로 플래싱한 다음(3x), 0℃로 냉각시킨다. 하이드록실아민-O-설폰산(2.0g, 17.7mmol)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 포화 NaCO3용액을 사용하여 염기성화하고, CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH2Cl2(4x)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 94를 수득한다.
화합물 95의 합성
53을 54로 변환(방법 16)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 94로부터 화합물 95를 합성한다.
화합물 96의 합성
47을 57로 변환(방법 18)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 95로부터 화합물 96를 합성한다:
방법 33
화합물 97의 합성
43을 47로 변환(방법 13) 및 47을 57로 변환(방법 18)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 29a로부터 화합물 97을 합성한다.
화합물 98의 합성
50을 56으로 변환(방법 17)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 97로부터 화합물 98을 합성한다:
방법 34
화합물 99의 합성
30을 32로 변환(방법 10)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 30으로부터 화합물 99를 합성한다.
화합물 100의 합성
화합물 99(0.07g, 0.17mmol), (L)-세린 메틸 에스테르(26mg, 0.17mmol) 및 N-메틸 모르폴린(51mg, 0.5mmol)을 DMF에 용해시킨다. EDCl(48mg, 0.25mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하며 농축시킨다. 조 생성물을 2:1 EtOAc:헥산 이동 상을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 100을 58mg 수득한다.
화합물 101의 합성
50a를 51b로 변환(방법 15)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 100으로부터 화합물 101을 합성한다:
방법 35
화합물 103의 합성
16을 19로 변환(방법 5)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 102로부터 화합물 103을 합성한다.
화합물 104의 합성
6을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 103으로부터 화합물 104를 합성한다:
방법 36
화합물 107의 합성
톨루엔(150ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 105(2.0ml, 16.6mmol) 및 m-니트로페닐보론산 106(3.0g, 17.9mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CHCl3(0.978g, 1.34mmol) 및 수성 3N K2CO3(16ml)를 가한다. 이 혼합물을 환류 가열하고, 1시간동안 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH(150ml) 및 EtOAc(150ml)로 희석시킨다. 수성 층을 제거하고, 유기 상을 1N NaOH(2x)로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(Na2CO3), 여과 및 농축시킨다. 혼합물을 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 107(0.880g)을 제공한다.
화합물 108의 합성
4를 5로 변환(방법 1)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 107로부터 화합물 108을 합성한다.
화합물 109의 합성
MeOH 중의 화합물 108(0.450g, 1.34mmol)과 10% Pd/C(0.120g)의 혼합물을 H2대기 하 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 실리카 패드 내로 여과시키고 농축시켜 아닐린을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
CH2Cl2(20ml) 중의 조 아닐린(상기 제조됨) 및 피리딘(0.230ml, 2.84mmol)의 용액에 p-메톡시페닐 설포닐클로라이드(0.284g, 1.37mmol)을 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 오일을 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 109(0.541g)를 발포체로서 제공한다.
화합물 111의 합성
DMF(0.700ml) 중의 화합물 109(0.147g, 0.31mmol) 및 K2CO3(0.135g, 0.98mmol)의 용액에 MeI(0.021ml, 0.34mmol)를 가한다. 이 반응물을 질소 하에1.5시간 동안 교반시키고, H2O로 급냉시키며 EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다(3x). 합한 유기물을 H2O(2x)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 화합물 111(0.141mg)을 제공한다.
화합물 112의 합성
7을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 111로부터 화합물 112를 합성한다:
화합물 110의 합성
7을 10으로 변환(방법 2)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 109로부터 화합물 110을 합성한다:
방법 37
화합물 113의 합성
107을 110으로 변환(방법 36)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 114로부터 화합물 113을 합성한다:
화합물 115의 합성
107을 112로 변환(방법 36)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 114로부터 화합물 115를 합성한다:
방법 38
화합물 116의 합성
219mg(1.09mmol)의 화합물 29의 TFA 용액에 2당량의 셀렉트플루오르를 가하고, 이 용액을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 C-18 역상 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 116을 24mg 수득한다.
화합물 117의 합성
29를 30으로 변환(방법 9)시킨 다음, 30을 33으로 변환(방법 10)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 116으로부터 화합물 117을 합성한다:
방법 39
화합물 119 및 120의 합성
-78℃에서 무수 THF 8ml 중의 118(0.63g, 3.30mmol)의 용액에 THF 중의 2M LDA 1.8ml를 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 무수 THF 2ml 중의 4-벤질옥시벤질브로마이드(0.94g, 3.39mmol)의 용액을 부가 깔대기를 통하여 가한다. 반응 혼합물을 교반시키고, 밤새 23℃로 가온시킨다. 반응물을 5ml의 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 디에틸 에테르 20ml로 추출한다. 유기 용액을 5ml의 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축시킨다. 섬광 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 0.11g(9%)의 화합물 119 및 0.40g(31%)의 화합물 120을 수득한다.
화합물 121의 합성
18을 19로 변환(방법 5) 및 30을 33으로 변환(방법 10)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 119로부터 화합물 121을 합성한다:
방법 40
화합물 122 및 123의 합성
문헌[참조: H. W. Tsao, US Patent 4,267,33(1981. 5. 12.)]에 기재된 과정에 따라서 화합물 122를 이사틴으로부터 제조한다. 이 산을 문헌[참조: G. Kokotos and C. Noula J. Org. Chem. 1996, 61, 6994-6996]에 기재된 과정에 따라서 시아누르산 플루오라이드 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알코올로 환원시킨다.
방법 41
문헌[참조: A. G. Taveras et al. US Patent 2002 US 632747]에 기재된 과정에 따라서 화합물 124를 제조한다.
방법 42
문헌[참조: F. J. Lotspeich J. Org. Chem. 1967, 32, 1274-1277]에 기재된 것과 유사한 과정에 따라서 화합물 125를 제조한다.
방법 42
화합물 128의 합성
19a를 23으로 변환시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 127로부터 화합물 128을 합성한다.
화합물 129의 합성
무수 CH2Cl2(60ml) 중의 화합물 128(4.0g, 11.73mmol)의 용액을 빙수 욕으로 0℃로 냉각시킨 후, PBr3(1.1ml, 11.73mmol, 무수 CH2Cl25ml 중)을 가한다. 이 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 이를 교반시키면서 찬 포화 수성 NaHCO3(250ml)에 따라 붓는다. 수성 층을 CH2Cl2(4x)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4상으로 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 진공 하에 4시간 동안 건조시켜 화합물 129(4.3g, 91%)를 수득한다.
방법 43
화합물 131 및 132의 합성
100ml 환저 플라스크에 디이소프로필 아민(1.0ml, 7.16mmol) 및 무수 THF(10ml)를 가한다. 이 용액을 -40℃로 냉각시킨 후, n-BuLi(1.45M, 4.5ml, 6.52mmol)을 주사기를 통해 적가한다. 이 용액을 20분 내에 -20℃로 점차적으로 가온시킨 후, 이를 -78℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 -78℃에서 캐뉼라를 통해 무수 THF(10ml) 중의 시스-디메틸 1,2-사이클로부탄 디에스테르 130(1.02g, 5.92mmol)의 용액에 가한다. 이 용액을 1시간 동안 -78℃로 교반시킨 다음, 무수 THF(5ml) 중의 화합물 129(1.9g, 4.74mmol)를 가한다. 이 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온 이하로 밤새 점차적으로 가온시킨 후, 포화 수성 NH4Cl(50ml)를 가한다. 수성 층을 EtOAc(3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4상으로 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피하여 화합물 131 및 132(110mg)를 수득한다.
화합물 133의 합성
50a를 51b로 변환(방법 15)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 132로부터 화합물 133을 합성한다:
방법 44
화합물 135의 합성
51을 53으로 변환(방법 16)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 134로부터화합물 135를 합성한다.
화합물 136의 합성
화합물 135(1.45g/10.1mmol)을 톨루엔 20ml에 용해시키고, 모르폴린(8.6ml)을 가한다. 반응 혼합물을 N2하 110℃에서 주말 내내 교반시킨 다음, 농축시켜 황색 오일을 8.2g 수득하고, 이를 정제하여 화합물 136을 수득한다.
화합물 137의 합성
53을 54로 변환(방법 16)시키는 것과 유사한 과정을 수행하여, 136으로부터 화합물 137를 합성한다.
다음 표 1은 본 발명의 바람직한 화합물 및 연관된 LCMS 및/또는 HNMR 데이터를 제공해준다:
당업자는 본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않고서도 상기 언급된 양태에 대한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 특정 양태로 제한되지 않고, 첨부된 청구의 범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 및 요지 내의 변형을 포괄하고 있다.

Claims (55)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체:
    화학식 I
    상기식에서,
    M은 -(C(R30)(R40))m-(여기서, m은 1 내지 6이다)이고;
    T는 R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)NR24OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3, -CN, -P(O)(R24)(OR24), -P(O)(OR24)(OR24), -C(R4)(=N(OR3)), -C(O)-AA-NR24R25및 -C(O)-AA-NR25OR3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 T의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    V는 알킬, R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R4, -(CR23R24)n1C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -(CR23R24)n1C(O)NR25OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3, -CN, -P(O)(R24)(OR24), -P(O)(OR24)(OR24), -C(R4)(=N(OR3)), -C(O)-AA-NR24R25및 -C(O)-AA-NR25OR3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 V의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    W는,
    공유 결합, -(C(R3)(R4))n2-, -O-, -S- 및 -N(Z)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 -C≡C-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 X의 알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    U는 공유 결합, -(C(R3)(R4))p-, -Y-(C(R3)(R4))q-, -(C(R3)(R4))t-Y- 및 -Y-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y는 -O-, -S(O)x-, -N(Z)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)N(R24)-, -N(R24)C(O)N(R25)-, -N(R24)S(O)-, -N(R24)S(O)2-, -S(O)N(R24)- 및 -S(O)2N(R24)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    Z는 -R3, -C(O)R3, -S(0)xR3및 -C(O)NR3R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n은 0 내지 2이며;
    n1은 0 내지 2이고;
    n2는 1 내지 2이며;
    p는 1 내지 4이고;
    q는 1 내지 4이며;
    t는 1 내지 4이고;
    v는 1 내지 3이며;
    x는 0 내지 2이고;
    y는 0 내지 3이며;
    AA는이고,
    R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR24R25, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2SH, -CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CH2CH(0H)CH2NH2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2(CH3), -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(OH)(CH3),로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R31및 R32는 R31이 부착된 N 및 R32가 부착된 C와 함께, 5원 환을 형성하는데, 이러한 환은 치환되지 않거나 또는 하이드록실 그룹에 의해 독립적으로 치환되며;
    R1은 알킬, R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -C≡CR3및 -CR3=CR4R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 R1의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
    R2, R4및 R5는 각각, 동일하거나 상이하고, H, 할로, 알킬, R22-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴,헤테로아릴, -OR6, -C(O)R7, -C(O)OR6, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -N(=C-O-NR24R25), 및 -NR24S(O)2R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 R2, R4및 R5의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 알킬, R22-치환된 알킬 또는 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R22잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 각각, 동일하거나 상이하고, H, 알킬, R22-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)R7, -C(O)OR6, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -N(=C-O-NR24R25), 및 -NR24S(O)2R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 R3의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 알킬, R22-치환된 알킬 또는 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R22잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R6은 각각, H, 알킬 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R7은 각각, H, 알킬, 헤테로아릴 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R20은 각각, 알킬, R21-치환된 알킬, -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -S(O)xR5, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R3, 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -N(R25)S(O)xR5, -N(R25)C(O)R5, 및 -N(R25)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 R20의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    2개의 R20그룹은 양 R20그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
    R21은 -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -SOxR5, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R3, R23-치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -N(R25)S(O)xR5, -N(R25)C(O)R5, 및 -N(R25)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체인데,
    상기 R21의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 치환되며, R23잔기는 각각 다음 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    2개의 R21그룹은 양 R21그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
    R22는 각각, 할로, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR24, -(C1-C6알킬)-OR24, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R23, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -S(O)xR23, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R23, -N(R24)S(O)xR25, -N(R24)C(O)R25, 및 -N(R24)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    2개의 R22그룹은 양 R22그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
    R23은 각각, H, 하이드록실, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R24는 각각, H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R25는 각각, H, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR24R24, -(C1-C6알킬)NR24R24, -CF3및 -S(O)xR23로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R26은 각각, H, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 -NR3R4로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R27은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R30은 H 및 상기 R20치환체 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R40은 H 및 상기 R20치환체 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R30및 R40은 R30및 R40에 부착된 탄소와 함께,인데,
    단 V 또는 T 중의 적어도 하나가 -C(O)N(R3)(OR4), -C(O)OR3및 -C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    -(W)n-X-U-가 알킬렌이면, R1은 알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m이 4인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m이 3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, m이 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R30이 H 또는 -(C1-C6)알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R40이 H 또는 -(C1-C6)알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, T가 -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR23R25, 및 -C(O)NR23OR3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, T가 -C(0)OR3이고, R3이 알킬인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, T가 -C(O)NR23R25이고, R23이 H 또는 알킬이며 R25가 H, 알킬 또는 -(C1-C6알킬)NR23R24인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, V가 -C(O)NR23OR3이고, R23이 H 또는 알킬이며 R3이 H 또는 알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, V가 -C(0)OR3이고, R3이 알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, W가 -C(R3)(R4)-이고, R3이 H이며 R4가 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, W가 공유 결합인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X가 아릴렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, X가 페닐렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 할로 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X가 헤테로아릴렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, U가 -Y-(C(R3)(R4))q-인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, q가 1이고, R3이 H 또는 알킬이며 R4가 H 또는 알킬인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1이 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 R1의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되고, R20잔기는 각각 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R3이 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R4가 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R5가 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R20이 각각, 알킬, R21-치환된 알킬, -OR3, 할로, -CN, -NO2,-NR3R4, -C(O)OR3, -S(O)xR5, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 R20의 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R20이 피라지닐, 피롤릴, 피리딜 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴 그룹인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    M이 -(C(R30)(R40))m-이고, m이 1 내지 4이며;
    V가 -C(O)OR3또는 -C(O)NR25OR3이며;
    T가 R21-치환된 알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR25OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)R4또는 -C(R4)(=N(OR3))이고;
    W가 공유 결합 또는 -(C(R3)(R4))n2이며;
    X가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인데, 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환될 수 있고;
    R1이 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환될 수 있으며;
    R2가 H인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, m이 1인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, m이 2인 화합물.
  32. 제29항에 있어서, R30이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고, R40이 H 또는 -(C1-C6)알킬인 화합물.
  33. 제29항에 있어서, T가 -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR23R25, 및 -C(O)NR23OR3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, T가 -C(0)OR3또는 -C(O)NR23R25인 화합물.
  35. 제29항에 있어서, V가 -C(O)NR23OR3이고, R23이 H 또는 알킬이며 R3이 H 또는 알킬인 화합물.
  36. 제29항에 있어서, W가 -C(R3)(R4)-이고, n2가 1이며, R3이 H이며 R4가 H이거나 또는 W가 공유 결합인 화합물.
  37. 제29항에 있어서, X가 아릴렌인데, 이는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되는 화합물.
  38. 제29항에 있어서, U가 -Y-(C(R3)(R4))q-인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, Y가 -O-이고, q가 1이며, R3이 H 또는 알킬이고 R4가 H 또는 알킬인 화합물.
  40. 제29항에 있어서, R1이 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되고, R20잔기는 각각 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  41. 제29항에 있어서, R3이 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬 또는 아릴 그룹이 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  42. 제29항에 있어서, R4가 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴인 화합물.
  43. 제29항에 있어서, R5가 각각 독립적으로, H, 알킬 또는 아릴인 화합물.
  44. 제29항에 있어서, R20이 각각, 알킬, R21-치환된 알킬, -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR3R4, -C(O)OR3, -S(O)xR5, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 상기 R20의 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  45. 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로허용되는 염, 용매화물 또는 이성체:
  46. 제45항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체:
  47. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체:
    화학식 I
    상기식에서,
    M은 -(C(R30)(R40))m-(여기서, m은 1 내지 6이다)이고;
    T는 R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)NR24OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, NR25S(O)xR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3, -CN, -P(O)(R24)(OR24), -P(O)(OR24)(OR24), -C(R4)(=N(OR3)), -C(O)-AA-NR24R25및 -C(O)-AA-NR25OR3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 T의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    V는 알킬, R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R4, -(CR23R24)n1C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -(CR23R24)n1C(O)NR25OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, NR25S(O)xR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3, -CN, -P(O)(R24)(OR24), -P(O)(OR24)(OR24), -C(R4)(=N(OR3)), -C(O)-AA-NR24R25및 -C(O)-AA-NR25OR3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 V의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    W는공유 결합, -(C(R3)(R4))n2-, -O-, -S- 및 -N(Z)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 -C≡C-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 X의 알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    U는 공유 결합, -(C(R3)(R4))p-, -Y-(C(R3)(R4))q-, -(C(R3)(R4))t-Y- 및 -Y-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y는 -O-, -S(O)x-, -N(Z)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)N(R24)-, -N(R24)C(O)-, -N(R24)C(O)N(R25)-, -N(R24)S(O)-, -N(R24)S(O)2-, -S(O)N(R24)- 및 -S(O)2N(R24)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    Z는 -R3, -C(O)R3, -S(0)xR3및 -C(O)NR3R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n은 0 내지 2이며;
    n1은 0 내지 2이고;
    n2는 1 내지 2이며;
    p는 1 내지 4이고;
    q는 1 내지 4이며;
    t는 1 내지 4이고;
    v는 1 내지 3이며;
    x는 0 내지 2이고;
    y는 0 내지 3이며;
    AA는이고,
    R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR24R25, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2SH, -CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CH2CH(0H)CH2NH2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2(CH3), -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(OH)(CH3),,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R31및 R32는 R31이 부착된 N 및 R32가 부착된 C와 함께, 5원 환을 형성하는데, 이러한 환은 치환되지 않거나 또는 하이드록실 그룹에 의해 독립적으로 치환되며;
    R1은 알킬, R21-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -C≡CR3및 -CR3=CR4R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 R1의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R20잔기에 의해 치환되며, R20잔기는 각각 다음 R20잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
    R2, R4및 R5는 각각, 동일하거나 상이하고, H, 할로, 알킬, R22-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)R7, -C(O)OR6, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -N(=C-O-NR24R25), 및 -NR24S(O)2R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 R2, R4및 R5의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 알킬, R22-치환된 알킬 또는 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R22잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 각각, 동일하거나 상이하고, H, 알킬, R22-치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)R7, -C(O)OR6, -NR24R25, -NR24C(O)R25, -N(=C-O-NR24R25), 및 -NR24S(O)2R25로이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 R3의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 알킬, R22-치환된 알킬 또는 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R22잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R6은 각각, H, 알킬 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R7은 각각, H, 알킬, 헤테로아릴 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R20은 각각, 알킬, R21-치환된 알킬, -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -S(O)xR5, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R3, 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -N(R25)S(O)xR5, -N(R25)C(O)R5, 및 -N(R25)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 R20의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R22잔기에 의해 치환되며, R22잔기는 각각 다음 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    2개의 R20그룹은 양 R20그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
    R21은 -OR3, 할로, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -SOxR5, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R3, R23-치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -N(R25)S(O)xR5, -N(R25)C(O)R5, 및 -N(R25)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체인데,
    상기 R21의 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 R23잔기에 의해 치환되며, R23잔기는 각각 다음 R23잔기 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    2개의 R21그룹은 양 R21그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
    R22는 각각, 할로, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR24, -(C1-C6알킬)-OR24, -CN, -NO2, -NR24R25, -C(O)R23, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25, -S(O)xNR24R25, -S(O)xR23, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R23, -N(R24)S(O)xR25, -N(R24)C(O)R25, 및 -N(R24)C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    2개의 R22그룹은 양 R22그룹이 부착된 탄소와 함께,이며;
    R23은 각각, H, 하이드록실, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R24는 각각, H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R25는 각각, H, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR24R24, -(C1-C6알킬)NR24R24, -CF3및 -S(O)xR23로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R26은 각각, H, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 -NR3R4로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R27은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 -NR24R25로 이루어진 그룹 중에서독립적으로 선택되고;
    R30은 H 및 상기 R20치환체 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R40은 H 및 상기 R20치환체 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    R30및 R40은 R30및 R40에 부착된 탄소와 함께,인데,
    단 V 또는 T 중의 적어도 하나가 -C(O)N(R3)(OR4), -C(O)OR3및 -C(O)NR24R25로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    -(W)n-X-U-가 알킬렌이면, R1은 알킬이 아니고;
    -(W)n-X-가 알킬렌이면, -Y-는 -N(R24)C(O)가 아니며,
    T 또는 V 중의 하나가 -NR25S(0)xR3이면, T 또는 V 중의 다른 하나는 -C(O)NR25OR3이 아니다.
  48. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 용매화물 또는 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체, 제1항의 화합물과는 상이한 소염제 및 약제학적으로 허용되는 담체의 조합물의 유효량을 포함하는, 특정 대상체에게서 염증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  50. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 염증 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  51. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 대상체에게서 MMPs, TNF-α, 아그레카나제 또는 이들의 조합물에 의해 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  52. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 대상체에게서 류마티스성 관절염, 골 관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양, 이차적 전이에 의한 종양 침임 및 고형 종양 성장, 신혈관성 녹내장, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  53. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 대상체에게서 발열, 심혈관계 질환, 출혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 알코올중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 및 HIV 감염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  54. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 대상체에게서 패혈성 쇽, 혈류역학적 쇽, 패혈증 증후군, 후-허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장 마비, 섬유조직 증식병, 악액질, 이식편 거부 반응, 암, 예를 들면, 피부 T-세포 림프종, 안지오제네시스(angiogenesis) 관련 질병, 자가면역 질환, 피부 염증 질환, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 대장염, 골 관절염 및 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 성인 스틸병(Still's disease), 포도막염, 베게너(Wegener) 육아종증, 베체헤병(Behcehe disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 유육종증, 다발성근염, 피부근염, 다발성 경화증, 방사선 상해, 산소과잉 폐포 손상, 치근막 질환, HIV, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전신 홍반성 낭창, 녹내장, 유육종증, 특발성 폐 섬유증, 기관지폐 형성이상, 망막 질병, 공피증, 골다공증, 신 허혈증, 심근 경색증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 간염, 사구체신염, 특발성 섬유조직 증식성 폐포염, 건선, 이식 조직 거부, 아토피성 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역적 기도 폐색증, 성인 호흡기 장애 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐 질병(COPD) 및 기관지염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  55. 특정 대상체에게서 염증 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항, 제29항 또는 제47항의 화합물의 용도.
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