TW200304820A

TW200304820A - Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation

Info

Publication number: TW200304820A
Application number: TW092104005A
Authority: TW
Inventors: Jagadish C Sircar; Mark L Richards
Original assignee: Avanir Pharmaceuticals
Priority date: 2002-03-25
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2003-10-16
Also published as: JP2005525389A; UY27732A1; AU2003213768A1; EP1494668A2; WO2003082186A2; WO2003082186A3; EP1494668A4; CA2479453A1; US20050197375A1; AU2003213768A8; PE20040165A1

Description

200304820 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明是關於苯基苯並咪唑（phenylbenzimidazole)類似物，其抑制癌細胞於試管中與活體中之增殖。該小分子與同族類似物可用於治療不受控制之細胞增殖，也就是治療許多種癌症。 [先前技術] 細胞增殖是一正常過程，是大多生物過程中極重要之正常的功能。細胞增殖發生於所有活著的有機體，並涉及二主要過程:核分裂（有絲分裂mitosis)和細胞質劃分（胞質分裂cytokinesis)。因爲有機體是不停地成長並置換細胞，故細胞增殖是健康細胞所必要的。而正常的細胞增殖能力被打亂會導致各種混亂。例如：細胞過度增殖 (hyperproliferation)的可能導致牛皮癬，血栓形成，動脈粥狀硬化症，冠狀心臟疾病，心肌梗塞，中風，平滑肌肉部位腫瘤，子宮平滑肌瘤或纖維瘤，和脈管移植和移殖器官的閉塞疾病。不正常細胞增殖多與腫瘤和癌形成有密切關聯。癌症是重大疾病，而在美國和國際上亦是一個常見致死原因。實際上，癌在美國是第二致死原因。依照美國國民健康局(NIH)，治癌年度成本是大槪1070億，其中包括 370億直接醫學費用，110億間接的費用由於疾病喪失生產力，和590億間接的費用由於夭折而喪失生產力。可預 10933pif-A doc/008 4 200304820 期地’相當可觀努力已投注到發展新治療和預防方法以克服此種疾病。現在’癌症主要是以一結合外科，輻射和化學治療之方法來治療。化學療法涉及使用的化學藥劑來抑止癌細胞的複製和新陳代謝。現在所使用治癌之化學療法藥劑可區分爲五個主要類群··烷基化（alkylating)藥劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物生物鹼和類固醇荷爾蒙。本發明的一實施例揭示苯基苯並咪唑 (phenylbenzimidazole)家族衍生物可抑止細胞增殖。該些苯基苯並咪唑化合物首先描述於，美國專利第6,271，390 號、第6,303,645號、第6,369,091號與審查中之申請專利案號第09/983,054號與第1〇/1〇3,258號。其中上有提及可下溯調節IgE水平。其他種類之苯基苯並咪唑類似物也見於歐洲專利第 719,765號和美國專利第5,821,258號。然而其中僅提及該些其他種類化合物構造上不同於本發明之苯基苯並咪唑衍生物，且據報係透過DNA之烷基化而有生物效用，而並未提議該些其他種類之苯基苯並咪唑化合物可抑止細胞增殖。兩文獻所提及之化合物是具抗癌、抗病毒或抗微生物活性。 [發明內容] 本發明較佳實施例係關於使用該些相關化合物家族來治療癌症之應用。包含在本發明範圍之內’依照較佳實施 10933pif-A doc/008 5 200304820 例’該些苯基苯並咪唑化合物，爲抑制腫瘤生長抑制劑，係以下列之種類A-F代表之。其中依照較佳實施例中之一小分子抑制劑家族，標記爲種類（Geruis)A，包括化學式IX所定義之化合物，如下：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基(aryl)、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基(alkylamino)、環院基、嗎啉（morpholine)、硫嗎啉（thiomorpholine)、硝基、氰基、CF3、〇CF3、CORi、COORi、CONH2、CONHRi 以及NHCOl ; n是1-3的整數；m是1-4的整數；R選自於下列官能基，包括：H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph、 CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及

Rl與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：Η、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基 10933pif-A doc/008 6 200304820 (arylalkyl)、取代芳基烷基、雜環芳基烷基 (heteroarylalkyl)、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基 (arylcycloalkyl)、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基 (heteroarylcycloalkyl)、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。依照較佳實施例中之另一小分子抑制劑家族，標記爲種類B，包括化學式IX所定義之化合物，如下··

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉 (morpholine)、硫嗎啉(thiomorpholine)、硝基、氰基、CF3、 OCF3、CORi、COOR^、CONH2、CONHRi 以及 NHCORi ; n是1-3的整數；m是1-4的整數；R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph、 CH2C6H4-F(p-)、coch3、coch2ch3、ch2ch2n(ch3)2u 及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及

Ri與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、 7 10933pif-A doc/008 200304820 院基_代院基、烯基、取代嫌基、快基、取代块基、環縣'環_、取代環嫌基、聚環院基、取代_院基 '聚環烯基、取代聚環嫌基、芳基院基、取代芳基院基'雜環芳基院基、取代雜環芳基院基、芳基環烷基、取代方基環烷基、雜環芳基環烷基 (heteroarylcydoa丨kyl)、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子、取代雜原子、芳基以及取代芳基。其中至少Rl與I其中之一是芳基或是取代芳基。鲁依照較佳實施例中之又一小分子抑制劑家族，標記爲種類C ’包括化學式X所定義之化合物，如下：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、0CF3、CORi、COOR^、C0NH2、 CONHRi以及NHCOR^n是1-4的整數；m是1-4的整數； R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4_F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 10933pif-A doc/008 8 200304820 ch2ch2n(ch3)2以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及 A環與B環，分別獨立地包括4個至10個未取代或取代碳原子。其中之一小分子抑制劑家族，標記爲種類D ’依照較佳實施例中包括化學式XI所定義之化合物，如下：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、CORi、COORi、CONH2、 ⑶丽〜以及NHCOR^n是1-3的整數；m是1-5的整數； R選自於下列官能基中，包括·· Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4_F(p_)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及 h由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基 10933pif-A doc/008 9 200304820 烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。依照較佳實施例中之一小分子抑制劑家族’標記爲種類E，包括化學式XII所定義之化合物’如下：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR2、COOR2、conh2、 CONHR2U：^ NHCOR2;n 是 1-4 的整數；m 是 1-4 的整數； R選自於下列官能基中，包括：H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、 CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、coch3、coch2ch3、ch2ch2n(ch3)2 以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及 R2由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代院基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環院基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環嫌基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳:基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環院基、 l〇933pif-A doc/008 ίο 200304820 雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。依照較佳實施例中之一小分子抑制劑家族，標記爲種類F，係包括種類A、B與C所定義之化合物之集合。本發明揭露一種治療哺乳類動物不正常細胞增殖相關之疾病狀況的方法。該方法包括一施用步驟，施以一有效劑量之藥物方劑於一哺乳動物，以治療與不正常細胞增殖相關之疾病狀況，該藥物方劑至少包括上述種類A-F的小分子抑制劑家族中之一苯並咪唑化合物。依照該治療方法之修正變化，該小分子抗細胞增殖化合物也可與至少一種附加藥劑並用，該種附加藥劑可減輕與細胞增殖相關之症狀。一實施例中，該小分子抑制劑可至少與一附加活性成分混和而成一醫藥組成。或者是，該小分子抑制劑可在同時或根據不同治療療程，與至少一附加活性藥劑一倂施用。另一實施例中，苯並咪唑化合物可以與至少一附加活性藥劑（活性物質）合倂施用。該些活性藥劑包括抗黴劑、抗病毒劑、抗生素、抗發炎劑與抗癌劑。抗癌劑包括，但不限於，烷基化劑（洛莫司汀lomustine，卡莫司汀 carmustine，鏈尿佐菌素 streptozocin，mechlorethamine,美法侖 melphalan，尿嘧卩定氮芥 uracil nitrogen mustard，苯丁酸氮芥環磷醯胺chlorambucil cyclophosphamide，異憐醯胺 iphosphamide，順i白 cisplatin，碳鉑 carboplatin 絲裂黴素氮嫌咪胺 mitomycin thiotepa dacarbazine procarbazine, 10933pif-A doc/008 11 200304820

六甲基蜜胺hexamethyl melamine，三乙撐蜜胺triethylene melamine,白消安 busulfan，派醯溴院 pipobroman 和 mitotane);抗代謝藥物（氨甲蝶吟 methotrexate，trimetrexate pentostatin,阿糖胞替 cytarabine, ara-CMP, fludarabine phosphate,經基尿素 hydroxyurea,氟尿喷 H定 fluorouracil，氟尿甘 floxuridine，氯去氧腺嘌哈核甘 chlorodeoxyadenosine, gemcitabine，硫代鳥尿素 thioguanine，和 6_疏嘌玲 6-mercaptopurine);DNA 剪切劑（博萊黴素bleomycin);拓樸同分異構酶(topoisomerase)I毒素 (topotecan，irinotecan 和喜樹鹼 camptothecin);拓樸同分異構酶II毒素（柔紅黴素daunorubicin，小紅莓doxorubicin，艾達黴素 idarubicin， mitoxantrone， teniposide 和 etoposide) ; DNA結合劑(放射菌體素dactinomycin和光輝黴素mithramycin);和紡錘體毒素（長春花驗vinblastine，長春新驗 vincristine，navelbine，太平洋紫杉醇 paclitaxel 和歐洲紫杉醇docetaxel)。在另一實施例中，本發明之該苯並咪唑化合物可以是與一種或更多種其他的治療法一倂施用。該些治療包括但是不限於，輻射、免疫療法（immun〇therapy)、基因療法和外科手術。該些治療法之合併使用是同時施用或依序地施行。例如，輻射可隨著苯並咪唑化合物一倂使用，或是於苯並咪唑化合物施行之前或之後任意時間施用。較佳情況爲以大約每日0.01mg/每公斤體重重量到 100mg/每公斤重量的總劑量來施用該小分子抗細胞增殖化 12 10933pif-A doc/008 200304820 合物，而每日以數劑分開施用。本發明亦揭露一種方法可治療因不當、不被抑制或不正常之細胞增殖，諸如癌所導致的疾病和程序，並涉及對一哺乳動物施用本文揭露之該苯並咪唑化合物以抑止細胞增殖。本方法對防止或治療腫瘤形成和發育是特別有用。本發明之一實施例中，本化合物和方法在對待雌激素接收器陽性的乳癌和雌激素接收器陰性的乳癌是特別是有效。本發明範圍內之其他的變化可經由下面詳細說明而有更多完全了解。 [實施方式] 本發明較佳實施例所揭露之小分子有助於治療和不正常細胞增殖有關聯的疾病，包括但不有限於，癌增生 (tumorgenesis)和其他的增殖疾病諸如癌，發炎疾病和循環疾病。例如：細胞過度增殖可導致牛皮癬，血栓形成，動脈粥狀硬化症，冠狀心臟疾病，心肌梗塞，中風，平滑肌肉部位腫瘤，子宮平滑肌瘤或纖維瘤，和脈管移植和移殖器官的閉塞疾病。不正常細胞增殖多與腫瘤和癌形成有密切關聯。在此所述之特定化合物已經證實其抑制不正常細胞增殖之能力。較佳實施例之細胞增殖試驗實驗物質與方法本發明進行多種試驗以決定較佳實施例中之苯基苯並 10933pif-A doc/008 13 200304820 咪唑化合物對細胞增殖之效果。該些試驗過程有試管中的或活體外（ex Wvo)的；後者係關於施用藥劑於活體中（/W WV(9)而測量關於細胞之成效於試管中。試管中之試驗該些實驗最終測量胸腺嘧啶核甘（3H-thymidine)倂入於增殖細胞DNA之狀況，視不同細胞與刺激原而有特定程序。由老鼠脾臟所得細胞以3百萬個/每毫升培養，M12.4.5 細胞(老鼠B淋巴細胞)以1百萬個/每毫升培養，Vero細胞(猴腎細胞株)以1〇萬個/每毫升培養，脾B細胞係以T 細胞耗盡分離之並以LPS (5或50// g/ml)或抗-CD40抗體 (Ab) (100 ng/ml)刺激之。在培養之前先耗盡T細胞，利用抗-Thyl 腹水（10%)、抗-CD4 Ab(0.5//g/ml)與抗-CD8 Ab (0.5 // g/ml)混和與脾細胞培養之，並配合白老鼠補體 (complement)吸收。並未刺激M12.4.5細胞與Vero細胞。所有細胞培養2天並在培養最終4-6小時以3H-thymidine 脈衝刺激。活體外(Ex Vivo)試驗進行兩種實驗。首先，混和淋巴球反應（MLR)牽涉到施用2 mg/kg/每天或5 mg/kg/每天之AVP XXX (種類B之代表化合物之一）或AVP YYY (種類A之代表化合物之一)或載劑，每天施用至BALB/c老鼠上，而在最後一劑之後的 24小時移除其脾臟。從C57BL/6老鼠上所得之脾細胞，製備做爲刺激細胞，並以ACL反應移除紅血球與放射照射2.6分鐘（250 rads)。刺激細胞(C57BL/6)培養於5 X 105 10933pif-A doc/008 14 200304820 細胞/ml而反應細胞(BALB/c)於2 X 105細胞/ml。培養細胞4天後以3H-thymidine脈衝刺激整夜。第二種活體外實驗牽涉到以DNP-KLH敏感化BALB/c 老鼠，並於兩週後進行5天之腹膜內注射（i.p.) AVP XXX 或AVP YYY。於5天注射之第3天再施用DNP-KLH。第二抗原反應劑量4週後，移除老鼠脾臟並開始培養脾細胞。脾細胞與KLH —起培養4天以刺激T細胞增殖。以LPS 培養2天刺激B細胞。在以3H-thymidine脈衝刺激6小時後收穫細胞。脾細胞較佳實施例中某些化合物壓抑B細胞對於 PMA/ionomycin與IL-4/抗-CD40 Ab增殖反應之效果（第1 圖與第2圖），係相當於其試管中壓制對於IL-4/抗-CD40 Ab 之效果（未示）。AVP XXX亦有相似之壓制效果，對於ConA-刺激之T細胞增殖與LPS-刺激之B細胞增殖，建議該些藥物缺乏作用特定性。相反地，AVP XXX有進行一連串免疫試驗，顯示除了抑制ConA-刺激之cytokine釋放外，並無其他顯著之效果。腫瘤細胞脾臟淋巴球結果導至更進一步分析細胞增殖，經由測量在有這些藥品下腫瘤細胞的成。最初分析是利用老鼠 M12.4.1淋巴細胞，有或沒有IL-4/抗-CD40 Ab刺激。如第3-4圖所示，AVP XXX和AVP YYY都有壓制M12.4.1 細胞增殖，但是觀察到在刺激之脾臟細胞壓抑效果較低。 10933pif-A doc/008 15 200304820

然而，當細胞與IL-4/抗-CD40 Ab培養時，兩化合物之效用增強。該刺激是已知會誘導這M12.4.1細胞之NF-zcB 活性。另一使用方法係建立抗-增殖活性之選擇性，經由測試一組從各種的組織衍生的腫瘤細胞株，大部份爲源自人類。從每個選擇組織所得的至少2細胞株來產生增殖資料 (第5圖）。如第6圖所示，只有少數細胞株會被ΙΟΟηΜ或以下的各化合物所抑制，而大多細胞需要較高的濃度來抑制。因爲某些的試驗細胞株之已知特性與其西方點墨法結果，證據顯示在NF-/C B抑制和藥品作用之間有關連。乳癌細胞爲一良好模式，可用以測試這現象，因爲該些細胞大致分爲兩類型：雌激素接收器（ER)-陽性的和ER-陰性的。後者的細胞係較少分化，有一高密度的EGF接收器表現，而對治療較有韌性。增殖的ER-陰性/EGFR-陽性的細胞也傾向被NF-/CB驅使，而所選擇的這些細胞在試管中試驗對藥品增殖反應。如第7圖，所有EGF-反應之細胞株的增殖都在試管中被AVP XXX和AVP YYY強力地抑制。相反地，五個ER-陽性的細胞株中只有2個被藥品強效抑制。在試管中，對於暴露在各種的免疫刺激之T和B淋巴球，AVP XXX和AVP YYY可對其施加一抗-增殖作用（活性）。這些作用是非常強有力的，而且和其IgE-壓抑作用是平行一致的。雖然該作用之機制尙未明瞭，目前已知大多是關於IL-4/抗-CD40 Ab_誘導IgE產生之機制。此反應 10933pif-A doc/008 16 200304820 之一重要因子是轉錄活化物，NF-Λ： B。該因子係與許多腫瘤細胞增殖有牽連，因此試驗這些藥品在試管中對多種腫瘤細胞株增殖的作用。結果顯示許多腫瘤細胞株對AVP XXX和AVP YYY之作用頗敏感，而許多敏感株的增殖或許是被NF-/C B因子所調控。然而，其他的細胞株已知是被異於NF-zcB的因子所控制（例如，ER-陽性的HCC1500 和ZR-75-1)。雖然AVP XXX和AVP YYY似乎選擇性地作用於特定腫瘤細胞，但尙無準確方法來預測哪些細胞將會被影響。與抑制細朐增殖相關少化合物在此所述之該詞彙”烷基”，係指一單價直鏈或支鏈基 (radical)具一到十個碳原子，包括，但是不限於，甲（烷)基、乙基、η-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、特(tert)-丁基、 η-己基之類等。在此所述之該詞彙”烷氧基alkoxy”，係指直或支鏈之烷基群以一氧原子連結共價地橋接至主分子。烷氧基例子包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、η-丁氧基、sec-丁氧基、卜丁氧基之類等。在此所述之該詞彙”烯基alkenyl”，係指一單價直鏈或支鏈基具二到六個碳原子並包含一碳雙鍵，包括但不限於，1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基之類等。在此所述之該詞彙”炔基alkynyl”，係指一單價直鏈或支鏈基具二到六個碳原子並包含一碳三鍵，包括但不限， 10933pif-A doc/008 17 200304820 1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基之類的。在此所述之該詞彙π芳基aryl”，係指同素環化芳香基可有並環或無並環，包括，但非限制於，苯基、萘基、雙苯基、菲基（phenanthrenyl)、萘並萘基（naphthacenyl)之類等。在此所述之該詞彙’’環烷基”，係指飽和脂肪環基具三到十個碳原子，包括，但是不限於，環丙基、環戊基、環己基之類等。在此所述之該詞彙’’環烯基cycloalkenyl"，係指脂肪環基具三到十個碳原子並環中至少包含一碳碳雙鍵，包括但不限於’環丙嫌基、垣戊嫌基、環己嫌基之類等。在此所述之該詞彙’’聚環烷基"，係指飽和脂肪環基具至少兩環，可不利用或利用橋接碳原子互並融，包括，但是不限於，雙環[4.4.0]葵基、雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基、降茨基(norbornyl)之類等。在此所述之該詞彙’’聚環稀基polycycloalkenyT，係指脂肪環基具具至少兩環，可不利用或利用橋接碳原子互並融，且至少一環中包含至少一碳碳雙鍵，包括但不限於，降茨烯基(norbornylenyl)、1，Γ-雙環戊稀基之類等。在此所述之該詞彙’’雜環(族）heterocyclic’’，係指環狀基至少其中一環中有一個以上環原子非碳而是所謂之雜原子，雜環可以爲非芳香族或芳香族。嗎啉基(morpholinyl)、 tl惡哇基（oxazolyl)、卩比喃基（pyranyl)、吼卩定基（pyridyl)、嘧陡基(pyrimidinyl)、D比略基(pyrrolyl)之類的。在此所述之該詞彙"雜環芳基heteroaryl”，係指由芳烴 10933pif-A doc/008 18 200304820 衍生之雜環基，經由三價或雙價雜原子取代一個以上之甲炔基(methine)或乙烯基(vinylene)而維持芳香族結構。代表性的雜環芳基包括但不限於：吡啶基（pyridyl)、吡咯基 (pyrrolyl)、卩惡Π坐基（oxazolyl)、吲哚基（indolyl)之類等。在此所述之該詞彙”芳基烷基arylalkyl”，係指一個或以上之芳基接附於一烷基，包括但非限制於，苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基之類等。在此所述之該詞彙’’雜環芳基烷基heteroarylalkyl”，係指一*個或以上之雜環方基接附於一^院基。在此所述之該詞彙π芳基環烷基arylcycloalkyl”，係指一個或以上之芳基接附於一環烷基。在此所述之該詞彙”雜環芳基環烷基 heteroarylcycloalkyl"，係指一個或以上之雜環芳基接附於一環院基。下列之化合物，以小標題種類A-F來代表該些相關化合物家族，被發現是有效的細胞增殖抑制劑。該些化合物具抗-增殖效果，可用做藥劑來治療過度增殖疾病，包括但非限於癌症。

種類A 其中依照較佳實施例中之一小分子抑制劑家族，檩記爲種類A，包括化學式IX所定義之化合物，如下： 10933pif-A doc/008 19 200304820

其中x與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括：Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基' 嗎啉、硫嗎啉(thiomorpholine)、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR^、 COOi^、CONH2、CONHRi 以及 NHCORi ; η 是 1-3 的整數；m是1-4的整數；R選自於下列官能基，包括：H、CH3、 C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、 COCH2CH3、CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及心與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：Η、 ;垸基、取代院基、嫌基、取代儲基、炔基、取代块基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。種類Β 依照較佳實施例中之另一小分子抑制劑家族，標記爲 10933pif-A doc/008 20 200304820 種類B，包括化學式ΐχ所定義之化合物，如下：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括：Η、鹵素、院基、院氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎琳、硝基、氰基、CF3、OCF3、CORi、COORi、CONH2、 CONHRi以及NHCOR^n是1-3的整數；m是1-4的整數； R選自於下列官能基中，包括：H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、 CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、coch3、coch2ch3、ch2ch2n(ch3)2 以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及

Ri與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷2、= 代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基严基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳烷基、雜環、取代雜環、雜原子、取代雜原子、芳凝取代芳基。至少心與R2其中之一是芳基或是取代芳^及 10933pif-A doc/008 21 200304820 種類c 依照較佳實施例中之又一小分子抑制劑家族，標記爲種類C，包括化學式X所定義之化合物，如下：

其中X與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、CORi、COORi、CONH2、 CONHRi以及NHCOR^n是1-4的整數；m是1-4的整數； R選自於下列官能基中，包括：H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、 CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、coch3、coch2ch3、ch2ch2n(ch3)2 以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及

A環與B環，分別獨立地包括4個至10個未取代或取代碳原子。種類D 其中之一小分子抑制劑家族，標記爲種類D，依照較佳實施例中包括化學式XI所定義之化合物，如下： 10933pif-A doc/008 22 200304820

其中X與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括：Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、CORi、COOR,、 CONH2、CONHRi 以及 NHCORi ; η 是 1-3 的整數；m 是 1-5 的整數；R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、C2H5、 C3H7、C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及 h由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。

種類E 依照較佳實施例中之一小分子抑制劑家族，標記爲種類E ’包括化學式XII所定義之化合物，如下： l〇933pif-A doc/008 23 200304820

其中x與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括：Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR2、COOR2、 CONH2、CONHR2 以及 NHCOR2 ; n 是 1-4 的整數；m 是 1-4 的整數；R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、C2H5、 C3H7、C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。

種類F 依照較佳實施例中之一小分子抑制劑家族，標記爲種類F ’係包括種類A、B與C所定義之化合物之集合。 l〇933pif-A doc/008 24 200304820 種類A-F中所列前述官能基之取代基，可以從下列所選出，包括：烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、三鹵甲基、羧基、氧基（οχο)、烷氧基羰基、烷氧基化物、甲酸基、醯胺基（amido)、鹵基、羥基、烷氧基、氨基、烷基胺基、硝基、氛基、亞氣基、暨氣基、硫基（thio)、硫院基、亞楓基（sulfoxide)、楓基（sulfone)、或硫酸基。依照較佳實施例，種類A中之特定較適化合物乃列於下列結構式，其範圍並包括該結構式所示化合物，其醫藥上可接受鹽類或其水合物。 10933pif-A doc/008 25 200304820

S-7

10933pif-B.doc/008 26 200304820

10933pif-B.doc/008 27 200304820

S-20 S-21

28 10933pif-B.doc/008 200304820 S-25

S-27

S-28

S-29

10933pif-B.doc/008 29 200304820 S-33

S-34

S-35

S-38

S-39

S-40

10933pif-B.doc/008 30 200304820

10933pif-B.doc/008

200304820 S-50

S-51

S-55

S-56

S-57

10933pif-B.doc/008 32 200304820 S-58

S-65

S-66

S-67

S-71

10933pif-B.doc/008 33 200304820 S-72

S-74

S-75 S-76

S-77

S-80

S-81

10933pif-B.doc/008 34 200304820 S-82

S-88

10933pif-B.doc/008 35 200304820

S-97

10933pif-B doc/008 36 200304820 S-98

S-99

S-104

l〇933pif-B.doc/008 37 200304820 S-105 S-106 S-107 S-108 S-109 S-110 S-6 〇 X S-7 CF 广

H 38 10933pif-B.doc/008 200304820

B-20

10933pif-B.doc/008 39 200304820

10933pif-B.doc/008 40 200304820 B-122 B-107 B-109 B-114 B-117 B-118 B-119 B-120 B-121

10933pif-B.doc/008 41 200304820 B-123 B-124 B-125 B-126 B-132 B-140 B-185 B-186

10933pif-B.doc/008 42 200304820 B-192

B-197 B-198

〇

B-201

N

〇 B-205 B-206

B-209

B-215

〇 B-218

10933pif-B.doc/008 43 200304820 B-233 B-234 B-229 B-230 B-231 B-232

10933pif-B.doc/008 44 200304820 B-235 B-236

B-237

B-238 B-239

B-240 B-241

B-242

10933pif-B.doc/008 45 200304820 B-246

B-247

B-248

B-257 B-252

B-258 B-259

B-260

l〇933pif.B.doc/008 46 200304820

10933pif-B doc/008 47 200304820

C-1156

C-1161 C-1239

C-1240

10933pif-B.doc/008 48 200304820 D-27 D-28 C-1259 C-1300

D-31

E-632 E-660 E-847 E-848

10933pif-B.doc/008 49 200304820 E-878 E-879 E-893

E-915 E-916 E-922 E-924

doc/008 50 200304820 E-928 E-929

E-930

E-931 E-932

H

E-933

E-951

10933pif>B.doc/008 51 200304820

10933pif-B doc/008 52 200304820

E-13190 E-13175 E-13191 E-13200

E-13203

E-13233

10933pif-B.doc/008 53 200304820 E-13234 E-13238

E-13239

E-13240 E-13241

E-13242 H3CO

OCH3 E-13248 E-13249 E-13243

54

10933pif-B.doc/008 200304820 E-13254

E-13259

E-13260

E-13261

10933pif-B doc/008 55 200304820

OH

Η

E-13266 U ' H E-13268

E -13525

E-13530 E-13603

E-13604 E-13615

10933pif-B.doc/008 56 200304820

E-13824

10933pif-B.doc/008 57 200304820 〇

依照較佳實施例，種類B中之特定較適化合物乃列於下列結構式，其範圍並包括該結構式所示化合物，其醫藥上可接受鹽類或其水合物。

58 10933pif-B.doc/008 200304820

10933pif-B doc/008 59 200304820 B-l B-2 B-3

B-4

B-5

B-6

CH3 10933pif-B doc/008 60 200304820

10933pif-B.doc/008 61 200304820

doc/008 62 200304820 B-33 B-34 B-35 B-36 B-37 B-38

O

B-40

,CH3 H3C B-41

H

Cl 10933pif-B.doc/008 63 200304820 B-42 B-43 Η

B-44 B-45

doc/008 64 200304820 B-54

B-55

B-60

B-61

10933pif-B.doc/008 65 200304820 B-62

B-63

B-64 B-65 B-66

doc/008 66 200304820 B-69

10933pif-B.doc/008 67 200304820 B-78

B-79

B-80 B-81

B-82 B-83 B-84 B-85

B-86 B-87

10933pif-B.doc/008 68 200304820 B-88

Cl Cl

B-89 B-90

Cl Cl Cl

H B-94 1

B-95

0 H

B-97 B-99 B-100

10933pif-B.doc/008 69 200304820 B-101 B-102

B-103

B-lll

B-112

10933pif-B.doc/008 70 200304820 B-113

B-115 B-116

B-141

B-142 B-143 B-144 B-145

10933pif-B doc/008 71 200304820 〇/CH3 B-146 B-147

B-148 〇/CH3

B-149

B-l 50 B-151

J〇933pif-B doc/〇〇8 72 200304820 B-152 B-153 B-154 B-155

B-156 B-157

10933pif-B.doc/008 73 200304820 B-161 B-165 B-166 B-158 B-159 B-160 B-162 B-167

CH3 10933pif-B.doc/008 74 200304820 B-168 B-169

B-170 B-171

B-172 B-173

10933pif-B doc/008 75 200304820 B-174 B-175 B-176

B-177 B-178

l〇933pif-B.doc/008 76 200304820

B-184 H2N

H

10933pif-B doc/008 77 200304820 B-191 B-193 B-187 B-188 B-189 B-190 B-194

Cl 10933pif-B.doc/008 78 200304820 B-195 B-196

B-199 B-200

B-202

B-203 B-204

B-207 B-208

10933pif-B doc/008 79 200304820 B-210 B-211

B-214 B-215 B-216 B-217

l〇933pif-B.doc/008 80 200304820 B-219 B-220 B-221 B-224 B-222 B-223 B-225 B-226

10933pif-B.doc/008 81 200304820 B-227

B-228 B-243

B-244 B-245 B-247

B-248

l〇933pif-B.doc/008 82 200304820 B-249 B-250 B-251 B-253

200304820 B-265 B-267 B-266

B-268 B-269

B-270 B-271

10933pif-B.doc/008 84 200304820 B-272 B-273 B-274 B-275 B-276 B-277 B-278 B-279

10933pif-B.doc/008 85 200304820 B-280

B-281 h3c、〇

B-282 B-283

10933pif-B doc/008 86 200304820

Cl B-287

Cl

〇 Cl B-288

,ch3 〇 H3C

〇-(v /V^〇 H3C、〇’ hn

NH

Cl

〇 Cl B-289

ClCl~^r° HN^y

NH

Cl

〇 Cl 钃 B-290 B-291 B-292

Cl

〇 Cl

Cl

〇 Cl

Cl

0 Cl B-293

Cl

〇 Cl B-294 m

l〇933pif-B doc/008 87 200304820

200304820 B-303

Cl

E-873

89 doc/008 200304820 E-874 E-875 E-876 E-877

E-880

E-881 E-882

10933pif-B.doc/008 90 200304820 E-883 E-884 E-885 E-886 E-887 E-888 E-889

10933pif-B.doc/008 91 200304820

E-7931

92 doc/008 200304820

E-13140 E-13141 E-13142

E-13143 E-13168

OCH〇 E-13169

10933pif-B.doc/008 93 200304820 E-13206 E-13192 E-13199 E-13201 E-13204 E-13205 E-13207

E-13208

94 10933pif-B.doc/008 200304820

E-13210 E-13211

E-13212 E-13213

E -13214

E-13215

E-13216

E-13217

95 10933pif-B.doc/008 200304820 E-13218 E-13219

E-13220

doc/008 96 200304820

E-13230

E-13231

E-13232

10933pif-B.doc/008 97 200304820 E-13236 E-13237 E-13244

E-13245

E-13246

E-13250

doc/008 98 200304820 E-13253 E-13258 F E-13251 E -13252 E-13257 E-13267

10933pif-B.doc/008 99 200304820 依照較佳實施例，種類c中之特定較適化合物乃列於下列結構式，其範圍並包括該結構式所示化合物，其醫藥上可接受鹽類或其水合物。

E-6977

依照較佳實施例，種類D中之特定較適化合物乃列於下列結構式，其範圍並包括該結構式所示化合物，其醫藥上可接受鹽類或其水合物。

10933pif-C doc/008 100 200304820 依照較佳實施例，種類E中之特定較適化合物乃列於下列結構式，其範圍並包括該結構式所示化合物，其醫藥上可接受鹽類或其水合物。

Η

C-1304 C-1305

S-26

S-60

10933pif-C doc/008 101 200304820

S-64

S-lll S-112 S-113 S-114

10933pif-C doc/008 102 200304820

10933pif-C doc/008 103 200304820 S-123 S-138 S-139 B-91 B-92

10933pif-C doc/008 104 200304820 B-128

Cl B-129

B-130 B-131

B-134 B-135 B-136 B-137

10933pif-C doc/008 105

200304820 較佳實施例的該些化合物有至少一基礎官能基取代，能夠形成鹽類。而較佳實施例化合物的醫藥上可接受鹽類之定義中包括的，係爲其相對無毒、無機的與有機的鹼或酸附加鹽。代表性的鹽類，包括選自下列族群之中任一：醋酸鹽、苯磺酸鹽 (benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、重硫酸鹽、重酒石酸鹽(bitartrate)、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉烏蘭尼酸鹽(clavidanate)、二氫氯化物、依地酸鹽 (edetate)、乙二磺酸鹽（edisylate)、estolate、esylate、反丁稀二酸鹽(fumarate)、gluceptate、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽（glutamate)、glycoilylarsanllate、hexylresorcinate、 hydrabamine、氣溴化物、氫氯化物、氣氧萘甲酸鹽 (hydroxynaphthoate)、化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、 lactobionate、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、malseate、扁桃酸鹽、甲磺醯鹽(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、napsylate、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽 (palmitate)、泛酸鹽（pantothenate)、磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽 (polygalacturonate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽 (subacetate)、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽 (tosylate)、三氟醋酸鹽、三氟甲院磺酸鹽（trifluoromethane sulfonate)和戊酸鹽。 10933pif-C doc/008 1〇6 200304820 本發明的特定化合物包括有一個或更多個鏡像(chiral)* 心’而且可能以多種光學活性之形式存在。同樣地，當該化合物包含一個稀基(alkenyl或alkenylene)，則其有可能具有順cis-和逆trans-同質異構物化合物。而相同地，本發明範圍包括R-和S-同質異構物與其混合物，也包括消旋酸混合和cis-和trans-同質異構物混合。附加不對稱碳原子可出現在一取代基，諸如一烷基。本發明較佳實施例包括全部同質異構物和其混合物。若是指定一特定立體異構物(stereoisomer)，則可以經由此領域所熟知之方法製備’經由包含該不對稱中心之起始物質以特定立體# (stereospecific)，而可以輕易獲得，或利用其他方法先獲得混和立體異構物再以已知方法分離之。製備較佳實施例化合物少方法一般有機方式 HPLC/MS資料之獲得是利用Gilson semi-prep HPLC配合 Gilson 170 兩極陣列 UV 偵測器和 PE Sciex API 100 LC MS 偵測器。Waters 600E配合Waters 490E UV偵測器用於記錄 HPLC 資料。以 CH3CN(與 0.0035%TFA)和 H20(與 0.01%TFA)鲁溶劑梯度，溶出化合物。兩種HPLC儀器均使用Advantage C18 60A 5 // 50mm X 4.6mm管柱，從Thomson儀器公司購得。質譜儀光譜是經直接注射和電霧離化，配合PE Sciex API 100 LC MS偵測器。薄層套色版是在Merck 60F_254鋁背預塗盤中進行。瞬間(Flash)套色版配合Merck矽膠60 (230-400mesh)，購自EM科學公司。組合庫之合成 10933pif-C doc/008 107 200304820 較佳實施例的化合物是以下面合成反應式製備，如顯示在合成*式1 ’其中所欲合成之酸氯化物(acid chlorides)係選自於表1 MilRi和&官能基族群。文中用以指定化合物的數字是與下面那些圖表中所使用的數字一致。化合物1和2可以有適當取代基’只要到最終產生具有適當取代基之預期產物6。同樣地，對於預期產物6中苯基苯並咪唑環，其環中氨基的位置有可能改變的’係依照起始物質其環中氮的位置而定。表1顯示代表性的酸氯化物，但並不表示其包含全部可能的酸氯化物。 10933pif-C doc/008 108 200304820 反應式1

R^OCl pyridine reflux

pyridine reflux

表1

I. R1 II. R2 A Ο1。 A B 0^CI B C c/c, C c/ci D 厶 b^ci D 厶 b^ci E IL A E IL A 10933pif-C doc/008 109 200304820 F H F H 条1 H °^RV^CI HN j H HN j I I J 冷。 Cl人 J 玲。 Cl K K L x/c, L 〇 M 〇 M 〇 /〇XD^cl N N 〇〇 P F^' P F3Cx/ci Q Q C^CI 10933pif-C doc/008 110 200304820 R R S S x/c, T T ϋ jcA Protected - O u jCt^1 Protected -

產物3之合成4-硝基-1，2-苯二胺（10g，65.3 mmol)與4-氨基苯酸(8.95 g，65.3 mmol)置於圓底燒瓶，緩緩加入磷醯氯(95 ml)。反應混和物攪拌迴流(reflux)。18小時後，冷卻至室溫並慢慢倒入裝有冰水之Edenmeyer燒瓶，並劇烈攪拌。生成綠黃色之沈澱，過濾並以大量水淸洗之。沈澱物乾燥而獲得16.9g之粗產物。質譜分析（positive ion)指出爲苯基苯並咪口坐 Phenylbenzimidazole 3 〇產物4之合成苯基苯並咪唑3 (800 mg，3·14 mmol)溶於無水pyridine (5 ml)並緩慢加入一種特定酸氯化物（1.1 eq)。於烤箱60°C下進行此反應，16小時後，反應冷卻至室溫並加入去離子水。產生之沈澱物過濾、以水淸洗並乾燥之。以EtOAc (6 X 50 ml)淬取其水溶液層，以無水Na2S04乾燥並真空抽乾溶劑，而獲得一有色固體。以positive ion MS分析發現在初步沈澱物及有機層中均有想要的單醯胺基(monoamido)產物。故合倂沈澱物與固體，而用於還原步驟。 10933pif-C doc/008 111 200304820 產物5之合成粗製單醯胺基-硝基苯並咪唑4 (1.22 g， 3.40 mmol)溶於MeOH (20 ml)，並加入最少所需量之THF以幫助完全溶解。加入觸媒量之10%鈾碳(Pd on C)並將溶液去氣泡，使其攪拌於3·4 atm之氫氣下4小時。以TLC觀查反應是否完成，celite過濾反應混和物並在低壓下移除溶劑，而獲得979 mg之粗製殘餘物。產物6之合成苯基苯並咪哩Phenylbenzimidazole 5溶於修無水pyridine並緩慢加入一種特定酸氯化物(1.1 eq)。於烤箱60 它下進行此反應，16小時後，反應冷卻至室溫並加入去離子水。產生之沈澱物過濾、以水淸洗並乾燥之。以EtOAc淬取其水溶液層，以無水Na2S04乾燥並真空抽乾溶劑，而獲得雙醯胺基 (diamido)產物 6。或者，實施例之雙醯胺基-苯基苯並咪唑化合物，可以利用下列反應式2之反應式製備，其中所欲合成之酸氯化物係選自於φ 表1所提供之h官能基族群。文中用以指定化合物的數字是與下面那些圖表中所使用的數字一致。化合物11和12可以有適當取代基，只要到最終產生具有適當取代基之預期產物15。同樣地，對於預期產物15中苯基苯並咪唑環，其環中醯胺基的位置有可能改變的，係依照起始物質其環中氮的位置而定。表1顯示代表性的酸氯化物，但並不表示其包含全部可能的酸氯化物。反應式 2中，用一種酸氯化物以形成產物14之兩種胺類的醯胺基。 10933pif-C doc/008 112 200304820 反應式2

13 Reduction R,COCl pyridine reflux H2N

YR1

較佳實施例之化合物多是從2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯並咪唑製備而得，而2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯並咪唑是由2-(4-硝基苯基)-5-硝基苯並咪唑還原而來。二硝基苯基苯並咪唑13之製備如下：4-硝基二苯胺(6.4g， 41.83 mmol)與4-硝基苯酸（7.86 g，47 mmol)之混和物溶於 POCl3 (250 ml)，並加熱迴流2小時。將反應混和物冷卻並到至冰中攪拌30分鐘，過濾所得之固體，以甲醇與碳酸鈉淸洗以去除未反應之酸，並乾燥整夜而獲得產物爲棕色固體（5.8g)。產物以電霧化質譜儀定性（mp >300°C)。 2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯並咪唑14之製備如下，係先將前述固體(7.5 g)懸浮於THF (75 ml)中，再加入Pd-C (10% Pd重量）。充以氫氣而在氫氣下攪拌過夜。若TLC與MS分析顯示起始物質仍在，則讓其反應過兩天。直至TLC指出反應完全，以 celite過濾反應物並以甲醇淸洗。低壓抽乾溶劑而得深棕色固體 (0.37 g)，不必再純化。或者，以下列還原反應製備2-(4-氨基苯基)-5-氨基苯並咪哩14 · 2-(4-硝基苯基)-6-硝基苯並味哗(8.9 g，31 mmole)溶於 10933pif-C doc/008 113 200304820 濃縮HCl (100 ml)，加入二氯化錫(42.3 g 180 mmole)。反應混和物加熱迴流5小時。混和物冷卻至室溫，而加入乙醇使預定產物之氯化鹽沈澱。過濾沈澱物，再溶於水中，並加入濃氫氧化銨而使其呈鹼性。過濾沈澱物，真空下乾燥整夜而獲得預定產物爲灰色固體(6.023 g，26.9 mmole，87%)。產物以電霧化質譜儀與 HPLC 定性(mp· 222-227〇C)。爲獲得產物15，依照上述反應式1之步驟，將中間物14雙醯基化而形成雙醯基-苯基苯並咪唑。較佳實施例之單醯基-苯基苯並咪唑化合物係利用下列反應# 式3之反應製備，其中所欲合成之酸氯化物係選自於表丨所提供之K官能基族群。文中用以指定化合物的數字是與下面那些圖表中所使用的數字一致。化合物21和22可以有適當取代基，只要到最終產生具有適當取代基之預期產物25。同樣地，對於預期產物25中苯基苯並咪唑環，其環中醯胺基的位置有可能改變的，係依照起始物質其環中氮的位置而定。表1顯示代表性的酸氯化物，但並不表示其包含全部可能的酸氯化物。或者，中間產物24 可以利用二苯胺與4-氨基苯酸之結合而得。 l〇933pif-C doc/008 114 200304820 反應式3

較佳實施例之單醯基-苯基苯並咪唑化合物可利用下列反應式4之反應製備，其中所欲合成之酸氯化物係選自於表1所提供之Ri官能基族群。文中用以指定化合物的數字是與下面那些圖表中所使用的數字一致。化合物31和32可以有適當取代基，只要到最終產生具有適當取代基之預期產物35。表1顯示代表性的酸氯化物，但並不表示其包含全部可能的酸氯化物。或者，中間產物34可以利用硝基-二苯胺與苯酸之結合而得。 10933pif-C doc/008 115 200304820 反應式4

32 POCl3 reflux

R^OCl pyridine reflux

較佳實施例中種類c之化合物可以利用下列反應式5之反應製備：氨基取代之化合物3或42與一種醯基氯化物(acyl chloride)反應，該醯基氯化物在另一端具有一隱性羧酸，該羧酸要有2-雙甲胺基氯異丙烷氯氫化物（DIC)、1-羥基苯並三唑 (hydroxybenzotriazole)水合物(HOBt)、三乙胺與氯甲院存在才會顯現並與醯胺結合。反應式中，η與m是整數，代表未取代或取代亞甲基(methylene)之數目。 10933pif-C doc/008 116 200304820

反應式5

醫藥組成較佳實施例的化合物可單獨或做爲醫藥組成之一部分，而施用到一主體或病人。該組成施用到病人身上之方式，可以是口服、經直腸、經胃腸外（靜脈內、肌肉內或皮下）、腦內 (intracistemally)、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部地(以粉末、軟膏或滴劑），或做爲臉頰噴劑或鼻腔噴劑。 10933pif-C doc/008 117 200304820 該組成適用於胃腸道外之注射，能包含生理上合適之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳狀液以及無菌粉狀物，以便組成無菌可注射溶液或分散液。水性和非水性載劑、稀釋劑、溶劑或載體的適當例子，包括但不限於：水、乙醇、多醇 polyols(丙二醇、聚乙烯乙二醇、甘油之類），前述適當混合物、疏菜油（如橄欖油)和可注射有機酯類，諸如油酸乙酯。經由例如包覆劑如卵磷脂，或經由分散並保持需要之微粒子尺寸，或經由使用的界面活性劑，可以來保持適當流動性。這些組成也包含佐劑(adjuvants)，諸如保存劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。可以多種抗菌劑和抗黴菌劑，如羥苯甲酸化合物 (parabens)、氯丁醇、石碳酸或山梨酸之類，來防止微生物。若有必要，亦可包括等滲透劑，例如糖、氯化鈉之類的。爲延長可注射醫藥形式之吸收，可使用延遲劑延遲吸收，例如單硬脂酸鋁和凝膠。口服固體劑形式，包括膠囊、錠劑、藥丸、粉狀物和顆粒。在此固體劑形式，活化化合物是和至少一種無活性慣用賦形劑(或載劑)摻合，諸如檸檬酸鈉或磷酸雙鈣鹽或(a)塡充劑或添加物，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸；（b)結合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、凝膠、聚乙烯吡咯酮 (polyvinylpyrrolidone)、蔗糖和洋槐；（c)保濕劑(humectant)，例如甘油；（d)解離劑，例如，洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、特定複錯矽酸鹽和碳酸鈉；（e)溶解延滯劑，例如石蠟；⑴吸收加強劑，例如，四級胺化合物；（g)濕潤劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；（h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；以及 ⑴滑潤劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚（乙烯）乙二 118 10933pif-C doc/008 200304820 醇、硫酸十二酯鈉，或其混合物。在實施例中的膠囊、錠劑、藥九、粉狀物和顆粒等形式也可包緩衝劑。類似類型的固體組成，也能做爲塡充物而用於軟式或硬式膠囊，使用賦形劑如乳糖或牛奶糖及高分子聚（乙烯）乙二醇之類的。固體劑形式，如錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸和顆粒，可製備有覆膜和外殻，諸如腸內溶解覆膜和其他已知之外層包覆。亦可包含混濁劑，而該組成能於腸道特定部份釋出或以一延遲的方法釋放活性化合物。使用之包埋組成例子包括使用聚合物質和鱲。該些活性化合物也能以微粒-包裹形式，若有需要，和一或更多種上述的賦形劑合用。口服液體劑形式包括醫藥可接受的乳狀液、溶解液、懸浮液、糖漿和酏劑(elixirs)。除了活性化合物，液體劑形式可能包含此領域慣用之無活性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、溶解劑和乳化劑，舉例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、安息香酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、雙甲基甲醯胺及油類，特別是棉籽油、花生油、榖類胚芽油、橄攬油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糖醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨(醇酐)酯或這些物質的混合物之類的。除無活性的稀釋劑外，該組成也包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甘味料、香料和芳香劑。懸浮液，除了活性化合物外尙包含懸浮劑，例如乙氧化 (ethoxylated)硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和山梨酯、微晶纖維素、間氫氧化鋁、膨潤土、海藻和紫雲英膠樹，或這些物質的混合物之類的。 10933pif-C doc/008 119 200304820 經直腸(下體)施用之組成較佳是以栓劑形式，經由混合本發明的化合物與適當非刺激性的賦形劑或載劑，諸如可可油、聚乙二醇或一栓劑蠟，其在普通的溫度係爲固體但是在體溫卻成液體，因此會溶化在直腸或陰道腔中而釋放活化成分。本發明之化合物欲局部施用之劑量形式包括軟膏、粉狀物、噴霧劑和吸入劑。在無菌狀況下活性成分，和一生理上可接受載劑和防腐劑、緩衝劑摻合，或若有需要配合推進物。眼睛用配方、眼用軟膏、粉狀物和溶液也包括在範圍內。 ® 此外，較佳實施例的化合物能以未水合狀況存在，或和適當溶劑如水及乙醇之類的來水合之形式存在。當較佳實施例的化合物具有立體不對稱中心時，該化合物能以不同的立體異構物形式存在。所以，該化合物全部的立體異構形式和該些形式之混合物，包括消旋酸混合物，也包括在本發明之範圍內。此外，本發明或較佳實施例中所指化合物，係涵蓋經由標準有機的合成物技術包括組合化學方法，或經由生物學方法如利用· 新陳代謝方式，所產生合成之化合物。較佳實施例治療方法之修正變化，該小分子抗細胞增殖化合物也可與至少一種附加藥劑並用，該種附加藥劑可減輕與細胞增殖相關之症狀。一實施例中，該小分子抑制劑可至少與一附加活性成分混和而成一醫藥組成。或者是，該小分子抑制劑可在同時或根據不同治療療程，與至少一附加活性藥劑一倂施用。另一實施例中，苯並咪唑化合物可以與至少一附加活性藥劑 (活性物質)合併施用。該些活性藥劑包括抗黴劑、抗病毒劑、抗 10933pif-C doc/008 120 200304820 生素、抗發炎劑與抗癌劑。抗癌劑包括，但不限於’烷基化劑(洛莫司汀lomustine，卡莫司汀carmustine，鏈尿佐菌素 streptozocin，mechlorethamine，美法命 melphalan，尿嘧口定氮芥

uracil nitrogen mustard，苯丁酸氮芥環碟醯胺 chlorambucil cyclophosphamide，異憐醯胺 iphosphamide，順鈾 cisplatin，碳鈾 carboplatin 絲裂黴素氮烯咪胺 mitomycin thiotepa dacarbazine procarbazine,六甲基蜜胺 hexamethyl melamine, 三乙撐蜜胺triethylene melamine，白消安busulfan，派醯溴院 pipobroman 和 mitotane);抗代謝產物(氨甲蝶吟 methotrexate， trimetrexate pentostatin，阿糖胞脊 cytarabine，ara-CMP， fludarabine phosphate，經基尿素 hydroxyurea，氟尿喃 D定 fluorouracil，氟尿甘floxuridine,氯去氧腺_玲核甘 chlorodeoxyadenosine，gemcitabine，硫代鳥尿素 thioguanine，和6-锍嘌呤6-mercaptopurine) ; DNA剪切劑（博萊黴素 bleomycin);拓樸同分異構酶(t〇p〇is〇merase)I 毒素(topotecan， irinotecan和喜樹鹼camptothecin);拓樸同分異構酶II毒素(柔紅黴素 daunorubicin，小紅莓 doxorubicin，艾達徽素 idarubicin，· mitoxantrone，teniposide 和 et〇poside) ; DNA 結合劑(放射菌體素dactinomycin和光輝黴素mithrainycin);和紡錘體毒素(長春化驗 vinblastine，長春新鹼 vincristine，naveibine，太平洋紫杉醇paclitaxel和歐洲紫杉醇d〇cetaxel)。在另一實施例中’本發明之該苯並咪唑化合物可以是與一種或更多種其他的治療法一倂施用。該些治療包括但是不限於，輻射、免疫療法、基因療法和外科手術。該些治療法之合倂使用是 121 10933pif-C doc/008 200304820 同時施用或依序地施行。例如，輻射可隨著苯並咪唑化合物一倂使用，或是於苯並咪唑化合物施行之前或之後任意時間施用。治療方法依照本發明較佳實施例，該些化合物與醫藥組成可以用在哺乳動物包括人類，治療和不正常細胞增殖有關聯的疾病。該些疾病包括但不有限於，癌增生和其他的增殖疾病諸如癌，發炎疾病和循環疾病。例如：細胞過度增殖可導致牛皮癖，血栓形成，動脈粥狀硬化症，冠狀心臟疾病，心肌梗塞，中風，平滑肌肉部位腫瘤，子宮平滑肌瘤或纖維瘤，和脈管移植和移殖器官的閉塞疾® 病。不正常細胞增殖多與腫瘤和癌形成有密切關聯。在此所述之特定化合物已經證實其抑制不正常細胞增殖之能力。其施用之方法包括施用一醫療有效量之一活性成分至一需要治療的哺乳動物上。較佳情況是，較佳實施例之化合物是以一醫藥組成之形式來施用。因此，較佳實施例化合物的施用可以是口服、非口服(非腸胃）、局部、直腸等方式之施用，配以適當之劑量單位。醫藥組成中活性成分之實際劑量水平可以更動，只要施用一 φ 定量之活性化合物，足以在任一主體上產生有效之醫療反應。較佳實施例之化合物可以大約每日O.lmg到lOOOmg的劑量來施用到一主體(病患)上。針對一位約70公斤體重之正常人類成人，較佳情況爲以大約每日O.Olmg/每公斤體重重量到l〇〇mg/ 每公斤重量的劑量來施用該化合物。所選擇之劑量視該特定化合物之活性、其施用之途徑、治療情況之嚴重程度以及病患之前治療病史之情況而定。若有需要，每日有效總劑量可以數劑分開施用，如每日2-4劑。但是，也必須瞭解的是，對任一病患之特定 10933pif-C doc/008 122 200304820 劑量水平是與許多因素相關，包括病患體重、一般健康狀況、飮食、時間點、其施用之途徑、與其他藥物並用之影響、治療情況之嚴重程度等，需謹慎評估。而熟知此領域者應該都知道如何進行評估最適當之劑量。針對較佳實施例描述之修正或變化也都包含在本發明之範圍中，而在此所述之實施例僅是用於舉例描述而非用以限制本發明之範圍。 [圖式簡單說明] 第1圖是折線圖顯示出AVP XXX抑制脾臟細胞增殖反應；© 從原生BALB/c老鼠取得脾臟細胞並在有刺激物與活性物下培養約4天；培養施以胸腺嘧啶核甘(3H-thymidine) 4小時並收穫之。第2圖是折線圖顯示出AVP YYY抑制脾臟細胞增殖反應；從原生BALB/c老鼠取得脾臟細胞並在有刺激物與活性物下培養約4天；培養施以胸腺喃D定核甘(3H-thymidine) 4小時並收穫之。第3圖是折線圖顯示AVP YYY對於試管中M12.4.1細胞增_ 殖之效果；M12.4.1細胞以3,000,000個/每毫升之濃度，在有或沒有刺激物與活性物下培養約2天；在收穫前最後6小時加入 3H-thymidine 至培養皿。第4圖是折線圖顯示AVP XXX與AVP YYY，在有IL-4/抗 CD40抗體存在下，對於M12.4.1細胞增殖之效果；在收穫前最後6小時加入3H-thymidine至培養皿。第5圖爲表，顯示細胞增殖實驗所使用之細胞株。 10933pif-C doc/008 123 200304820 第6圖是柱狀圖顯示AVP XXX與AVP ΥΥΥ ’在試管中對於不同細胞株之細胞增殖效果；細胞在有活性物下培養整夜’並在收穫前約4_12小時施以3H-thymidine ; IC5〇S之8〇ΟηΜ表示大於或等於800ηΜ。第7圖是柱狀圖顯示人類乳癌細胞株對AVP ΧΧΧ與AVP ΥΥΥ 之細胞增殖反應；細胞在有活性物下培養整夜’並在收穫前約4- 12小時施以3H-thymidine ; IC5GS之800ηΜ表不大於或％於 SOOnM。 10933pif-C doc/008 124

Claims

200304820 拾、申請專利範圍： 1·一種治療癌症之方法，至少包括施用一種包含下列化學式所示之至少一種化合物之一醫藥組成之配方，到一哺乳動物上：

其中X與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基(aryi)、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基(alkylamino)、環烷基、嗎啉 (morpholine)、硫嗎啉(thiomorpholine)、硝基、氰基、CF3、 0CF3、COR!、C00R!、C0NH2、C0NHR!以及 NHCOh ; n是1-3的整數； m是1-4的整數； R選自於下列官能基，包括：Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、c〇CH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 ch2ch2ch2n(ch3)2 ;以及 Ri與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、院基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚垣烯基、取代聚環烯基、芳基院基(arylalkyl)、取代芳基院基、雜環芳基烷基(heteroarylalkyl)、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基 (arylcycloalkyl)、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基 125 10933pif-D doc/008 200304820 (heteroarykycloalkyl)、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。 2·如申請專利範圍第1項所述之治療癌症之方法，其中該治療癌症之方法更包括施用一種至少包含從下列族群中所選出的一化合物之配方，下列族群包括：

10933pif-D.doc/008 126 200304820 S-9

10933pif-D.doc/008 127 200304820 S-17

S-18

S-19

H

S-23

l〇933pif-D doc/008 128 200304820

S-28

10933pif-D.doc/008 129 200304820

S-36

10933pif-D doc/008 130 200304820

S-40 S-41

S-45 S-46

10933pif-D doc/008 131 200304820 S-47

S-48 S-49

S-50 S-51

S-52

S-53

10933pif-D.doc/008 132 200304820 S-56 S-54 S-55

S_66

S-67

133 10933pif-D doc/008 200304820

200304820 S-76

S-77

S-80

〇

S-82

S-83

10933pif-D.doc/008 135 200304820 S-84

S-85

S-86

S-87

S-90

10933pif-D doc/008 136 200304820 S-92

S-94

S-98

•doc/008 137 200304820 S-99 S-100 S-101

S-102

S-103

S-104

10933pif-D.doc/008 138 200304820

〇

10933pif-D.doc/008 139 200304820

•doc/008 140 200304820 h3c、0

141 10933pif-D.doc/008 200304820 B-117 B-119 B-107 B-109 B-114

HN B-118

HN

10933pif-D doc/008 142 200304820

B-124 B-125 B-126

•doc/008 143 200304820 B-192

B-197

NH B-198 0-f° HN、

B-201 HN

NH nHt〇〇〇nHY〇〇 i B-205 0 B-206 B-209 〇

I a B-215

NH 〇 B-218

NH 144 l〇933pif-D.doc/008 200304820 B-229

B-230

B-231 B-232

.doc/008 145 200304820 B-235 \ B-236

B-237

B-238 B-239 B-240

B-241

H B-242

•doc/008 146 200304820 B-246 B-247 B-248 B-252 B-257 B-258 B-259 B-260

147

l〇933pif-D.doc/008 200304820

10933pif-D.doc/008 148 200304820 C-899

C-1156

C-1161 C-1239

C-1240 C-1256

C-1258

•doc/008 149 200304820 D-27 D-28 C-1259 C-1300

D-31 E-632 E-660 E-847 E-848

10933pif-D.doc/008 150 200304820 E-878 E-879 E-893 E-915 E-916 E-922 E-924

151 10933pif-D.doc/008 200304820 E-928 E-929

E-930

E-931 E-932 E-933 E-934 H

E-951

10933pif-D doc/008 152 200304820

200304820

200304820 E-13234 E-13238

E-13242 H3CO

10933pif-D doc/008 155 200304820 E-13249

E-13255

E-13256

10933pif-D.doc/008 156 200304820 E-13263 N-0

E-13268 E-13525

E-13530 E-13603

E-13604

10933pif-D.doc/008 157 200304820 E-13776 E-13615 E-13617

E-13619 E-13620 E-13621 E-13622 E-13630 T

E-13823

10933pif-D.doc/008 158 200304820

3.—種治療癌症之方法，至少包括施用一種包含下列化學式所示之至少一種化合物之一醫藥組成之配方，到一晡乳動物上：

(GENUS B) IX 其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括H、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、經基、氣基、院基胺基、環院基、嗎琳(m〇rPh〇iine)、硫嗎啉（thiomorpholine)、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR!、 COOh、C0NH2、CONHR^ 以及 NHCOK ; 159 10933pif-D.doc/008 200304820 η是1_3的整數； m是1-4的整數； R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、c2h5、C3H7、 c4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、coch3、c〇CH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 h與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、院基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基院基、芳基環院基、取代芳基環院基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子、取代雜原子、芳基以及取代芳基。其中至少Ri與R2其中之一是芳基或是取代芳基。 4·如申請專利範圍第3項所述之治療癌症之方法，其中該治療癌症之方法更包括施用一種至少包含從下列族群中所選出的一化合物之配方，下列族群包括：

160 10933pif-D.doc/008 200304820 C-584

C-1257

S-73

10933pif-D.doc/008 161 200304820 B-l

B_2

10933pif-D.doc/008 162 200304820 B-13 B-14

10933pif-D doc/008 163 200304820 B-23

B-26 B-27

B-29 B-30

B-31 B-32

10933pif-D.doc/008 164 200304820

10933pif-D doc/008 165 200304820 B-42 B-43

B-44 B-45

•doc/008 166 200304820

B-61

10933pif-D.doc/008 167 200304820 B-62 B-63

B-64

B-65 B-66

•doc/008 168 200304820

ch3 B-71 B-73 B-72

B-74 h3〇〜V， €0> H ^\jT^ B-75 H -nVO -〇、CH (75) B-76 h3c— αν H B-77 cy、 H

10933pif-D.doc/008 169 200304820 B-78

CH3 B-79 B-80 B-81

CH3

B-82 一 N

NH B-83

P HN^

NH B-84 h3c 〇 B-85

说。、〇〇〇〇 ch3 ch3 ch3

B-86

B-87 〇〇 ch3 10933pif-D.doc/008 170 200304820 B-88 B-89

10933pif-D.doc/008 171 200304820 B-101 B-102 B-103 B-105 B-106 B-110 B-lll

B-112

172 10933pif-D doc/008 200304820

B-115 B-116 B-141 B-142 B-143 B-144 B-145

10933pif-D doc/008 173 3200304820 cr B-146

ch3

B-147

〇機 N

3 B-148 B-149

B-150 B-151

l〇933pif-D doc/008 174 200304820 B-152 〇/CH3 B-153 B-154 B-155

10933pif-D.doc/008 175 200304820 B-158 B-161 B-165 B-166 B-159 B-160 B-162 B-167

CH3 176 10933pif-D doc/008 200304820 B-168

,CH3 B-169

B-170 B-171

B-172 B-173

10933pif-D.doc/008 177 200304820 B-174 B-175 B-176

i B-177

B-178

l〇933pif-D.doc/008 178 200304820 B-181 B-179 B-180

ch3

10933pif-D.doc/008 179 200304820 B-187

B-188

B-189

B-190

180 l〇933pif-D.doc/008 200304820 B-195 B-196

Cl B-199 O-f° HN、

NH Hny〇〇

B-200 V/ 〇 HN

NH 〇 I h3c B-202 A。 HN、

NH KT〇〇 B-203 \\ 欠 Cl HN

NH Hny〇〇

B-207 B-208 l〇933pif-D.doc/008 181 200304820 B-210 B-211 B-212 B-213 B-214 B-215

B-216 B-217

.doc/008 182 200304820 B-219

B-220

H3〇、n

B-223

B-226 10933pif-D.doc/008

183 200304820 B-227

B-228 B-243

B-244

B-245

(245) B-247 H3C、〇

B-248 Cl

•doc/008 184 200304820 B-249 B-250

B-251

,〇H3 B-253 B-254 B-255

B-256

l〇933pif-D.doc/008 185 200304820 B-263

B-265 B-266

B-268

NH

l〇933pif-D doc/008 186 200304820 B-269 B - 270 B-271

Cl Cl Cl B-272

B-273

B-274

B-275

•doc/008 187 200304820 B-276

B-277

10933pif-D.doc/008 188 200304820 B-283

B-284

B-285

•doc/008 189 200304820 B-291 B-292 广I

B-293

B-294

B-295 B-296

190 NH l〇933pif-D doc/008 200304820 B-299 B-300

B-301 B-302 B-303 B-304 B-305

•doc/008 191 200304820 E-845 E-846 E-872 E-873 E-874 E-875

10933pif-D doc/008 192 200304820

E-881 E-882 E-883 E-884

10933pif-D doc/008 193 200304820 E-885 E-886

N—

•doc/008 194 200304820

E-7931

E-13139

195 l〇933pif-D doc/008 200304820 E-13140

E-13141 E-13142 E-13143 E-13168

E-13169

E-13192

E-13199

196 doc/008 200304820 E-13201 E-13204 E-13205

Cl

E-13209

E-13210

197 10933pif-D doc/008 200304820 E-13211 E-13212

E-13213

E-13214

E-13217 E-13218

doc/008 198 200304820

10933pif-D.doc/008 199 200304820

E-13229 E-13230

E-13235

doc/008 200 200304820 E-13237 E-13244

E-13246

E-13250 E-13251

10933pif-D.doc/008 201 200304820

5.—種治療癌症之方法，至少包括施用一種包含下列化學式所示之至少一種化合物之一醫藥組成之配方，到一哺乳動物上：

202 10933pif-D.doc/008 200304820 其中x與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、經基、氨基、院基胺基、環院基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、COh、COOR,、CONH2、CONHRi 以及 NHCOR!; n是1-4的整數； m是1-4的整數； R選自於下列官能基中，包括·· Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、coch3、coch2ch3、 CH2CH2N(CH3)4：i^CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 A環與B環，分別獨立地包括4個至10個未取代或取代碳原子。 6·如申請專利範圍第5項所述之治療癌症之方法，其中該治療癌症之方法更包括施用一種至少包含從下列族群中所選出的一化合物之配方，下列族群包括：

203 10933pif-D.doc/008 200304820 7.—種治療癌症之方法，至少包括施用一種包含下列化學式所示之至少一種化合物之一醫藥組成之配方，到〜哺乳動物上：

其中X與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、院基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、CORi、COORi、CONH2、C0NHRi 以及 NHCOR!; n是1 -3的整數； m是1-5的整數； R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、c2h5、c3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、C0CH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 Ri由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代院基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環院基、取代環院基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。 204 10933pif-D.doc/008 200304820 8·如申請專利範圍第7項所述之治療癌症之方法，其中該治療癌症之方法更包括施用一種至少包含從下列族群中所選出的一化合物之配方，下列族群包括： C-1301

νη2 C-1302

νη2 C-1303

9.一種治療癌症之方法，至少包括施用一種包含下列化學式所示之至少一種化合物之一醫藥組成之配方，到一哺乳動物上：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中’包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、 205 10933pif-D doc/008 200304820 氰基、CF3、OCF3、COR2、COOR2、CONH2、conhr2 以及 nhcor2 ； n是1-4的整數； m是1·4的整數； R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 R2由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基院基、取代芳基院基、雜環芳基院基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。 10·如申請專利範圍第9項所述之治療癌症之方法，其中該治療癌症之方法更包括施用一種至少包含從下列族群中所選出的一化合物之配方，下列族群包括： C-1304 C-1305

h2n C-1306 l〇933pif-D doc/008

206 200304820 C-138

ci S-26

S-60

S-61

S-62 S-63

S-64

S-78

207 10933pif-D.doc/008 200304820 S-lll

S-113

S-114

S-117

S-118

208 10933pif-D doc/008 200304820

S-121

S-122

S-123

S-138

B-91 S-139

10933pif-D doc/008 209 200304820 B-130 B-131 B-92 B-93 B-108 B-127 B-128 B-129

B-133

10933pif-D.doc/008 210 200304820 B-134 Cl

Cl B-135

B-136

B-137 B-138 B-139

10933pif-D.doc/008 211 200304820 11. 如前述申請專利範圍之任一項所述之治療癌症之方法，其中該治療癌症之方法更包括施用至少一種附加成分，該種附加成分係對於降低至少一種與細胞增生相關之症狀有活性。 12. 如前述申請專利範圍第11項所述之治療癌症之方法，其中該種附加成分係自下列族群中所選出，包括抗黴劑、抗病毒劑、抗生素、抗發炎劑與抗癌劑。 13. 如前述申請專利範圍第11項所述之治療癌症之方法，其中該種附加成分係自下列族群中所選出，包括烷基化劑、抗代謝藥物、DNA剪切劑、拓樸同分異構酶(topoisomerase)I毒素、拓樸同分異構酶II毒素、DNA結合劑和紡錘體毒素。 14·如前述申請專利範圍之任一項所述之治療癌症之方法，其中該施用步驟包括提供該哺乳動物一劑量之該種配方，該劑量係介於〇·〇ΐ毫克/每公斤身體重量每天與100毫克/每公斤身體重量每天之間。 15.如前述申請專利範圍第14項所述之治療癌症之方法，其中該劑量係分成數劑以規律的時間間隔來施用之。 16·如前述申請專利範圍第15項所述之治療癌症之方法，其中規律的時間間隔係每天重複。 17·—種以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係以下列化學式表示之：

212 200304820 其中x與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、〇CF3、COh、COORi、CONH2、CONHRi 以及 NHCORi ; n是1-3的整數； m是1-4的整數； R選自於下列官能基，包括：Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 R1與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、烷基、取代院基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環院基、取代環院基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。 18·如前述申請專利範圍第17項所述之以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係從下列族群中所選出，包括：

213 200304820

214 200304820

215 200304820

Η

S-27

216 200304820 S-28

S-29 S-30

S-31

217 200304820

S-37

S-38

S-39

S-40 S-41

218 200304820

S - 43

S-47

S-48

S-49

219 200304820 S-50 S-51

S-52

S-53

S-56

S-57

220 200304820

S-66

S-67

S-68

10933pif-E doc/008 221 200304820 S-71

S-75 S-76

S-77

S-80

10933pif-E doc/008 222 200304820 S-81

S-82

S-83

S-84

S-85

223 10933pif-E doc/008 200304820 S-88

S-89

S-90

S-92

S-93

S-94

S-95

224 10933pif-E doc/008 200304820

S-98

S-99 S-100 S-101

S-102

10933pif-E doc/008 225 200304820

S-106

S-108 S-109

10933pif-E doc/008 226 200304820

10933pif-E doc/008 227 200304820

10933pif-E doc/008 228 200304820

10933pif-E doc/008 229 200304820 B-121 B-122 B-117 B-118 B-119 B-120

10933pif-E doc/008 230 200304820 B-123 B-124 B-125 B-126 B-132 B-140 B-185 B-186

10933pif-E doc/008 231 200304820 B-192

B-197

B-198 B-201

B-205

B-206

B-209

B-215

B-218

232 3pif-E.doc/008 200304820 B-233 B-234 B-229 B-230 B-231 B-232

l〇933pif-E doc/008 233 200304820 B-235

B-236

B-238 B-239 B-237 B-240

B-241 B-242

10933pif-E doc/008 234 200304820 B-246

B-247

B-248

B-252

B-257

〇 B-258

〇 B-259

B-260

235

〇 10933pif-E doc/008 200304820

10933pif-E doc/008 236 200304820

10933pif-E doc/008 237 200304820 D-27 D-28 C-1259 C-1300

3pif-E.doc/⑽ 8 238 200304820 E-878 E-879

E_893 E-915 E-916 E-922 E-924

239 10933pif-E doc/008 200304820 E-928 E-929

E-930

E-931

E-932

E-933

E-934

E-935

E-951

3pif_E doc/008 240 200304820

10933pif-E.doc/008 241 200304820

E-13170 E-13175

E-13190 E-13191

H E-13233

242 3pif-E.doc/008 200304820

E-13239

E-13240

I

I 10933pif-E doc/008 243 200304820 E-13249 E-13254

E-13255 E-13256

3pif-E.doc/008

244

200304820 E-13264

E-13265 E-13266

E-13268 E-13525

E-13604

E-13615

10933pif-E doc/008 245 200304820 E-13617 E-13619

H E-13621 E-13622

H i E-13630

H

E-13824

3pif-E doc/008 246 200304820 〇

19. 一種以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係以下列化學式表示之：

其中X與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、CORi、COORi、CONH2、CONHRi 以及 NHCORi ； n是1-3的整數； m是1-4的整數； 10933pif-E doc/008 247 200304820 R選自於下列官能基中，包括·· Η、CH3、e2H5、、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、c〇CH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 Ri與R2分別獨立地選自於下列官能基中，包括：H、j；完基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代块基、環院基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環烯基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷基、取代雜環芳基環烷基、雜環、取代雜環、雜原子、取代雜原子、芳基以及取代芳基。其中至少Ri與R2其中之一是芳基或是取代芳基。 20.如前述申請專利範圍第19項所述之以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一晡乳動物的應用，其中該化合物係從下列族群中所選出，包括：

v 10933pif-E doc/008 248 200304820

10933pif-E.doc/008 249 200304820

B-5

B-6

CH3 10933pif-E doc/008 250 200304820

10933pif-E doc/008 251 200304820 B-23

Cl B-24 B-25

B-26 B-27

B-30

10933pif-E doc/008 252 200304820 B-33 B-34 B-35 B-36 B-37 B-38 Cl B-40 B-41

10933pif-E doc/008 253 200304820 B-42 B-43

B-44 B-45

B-48

10933pif-E doc/008 254 200304820 B-54

B-55

B-59 B-60

B-61

10933pif-E doc/008 255 200304820 B-62 B-63 B-64 B-65 B-67 B-68 B-66

10933pif-E doc/008 256 200304820 B-71 B-69 B-70

B-72 B-73 B-74 B-75 B-76

B-77

H 〇 ch3 10933pif-E doc/008 257 200304820 B-78

B-79

B-80 B-81

B-82 B-83 B-84 B-85

B-86 B-87

258 10933pif-E doc/008 200304820 B-94 B-88 B-89 B-90 B-95 B-97 B-99 B-100

10933pif-E doc/008 259 200304820 B-101 B-102

B-103

B-lll

B-112

260 10933pif-E doc/008 200304820 B-113

B-115 B-116 B-141 B-142 B-143 B-144 B-145

10933pif-E doc/008 261 200304820 crCH3 B-146

o' ch3 o ch3 0碼 B-147

N

0、 ch3 o CH3 B-148 B-149

B-150 B-151

l〇933pif-E doc/008 262 200304820 B-152 B-153 B-154 B-155 B-156 B-157

3pif-E.doc/008 263 200304820 B-158 B-161 B-165 B-166 B-159 B-160 B-162 B-167

ch3 264 10933pif-E doc/008 200304820 B-168

B-169

B-170 B-171

B-172 B-173

3pif-E.doc/008 265 200304820 B-174 B-175

B-177 B-176 B-178

10933pif-E doc/008 266 200304820 179

〇

^CH 3

1-180

汾:卜 B-181 B-182 B-183 B-184 CHq

10933pif-E doc/008 267 200304820 B-187 C1

〇 Cl B-188 Cl Cl HN J0^°

i

〇 i

B-189

B-190 Cl

〇 B-191 〇 H3c,

〇 B-193 h3c、

〇 H3C

〇 °s NH

B-194 Cl

〇 Cl :〆〇 ΗΝ^^θ·试7 10933pif-E doc/008 268 200304820

200304820 B-210 B-211 B-212 B-213 B-214 B-215

B-216

B-217

3pif-E.doc/008 270 200304820

B-221

B-222 B-223

B-224

B-225 B-226

271 10933pif-E doc/008 200304820 B-227

B-228 B-243

3pif-E.doc/008 272 200304820 B-249 B-250 B-251 B-253 B-254 B-256 B-255

10933pif-E doc/008 273 200304820 B-263 B-265 B-267 B-264 B-266

B-268

10933pif-E doc/008 274 200304820

B-273 B-274 B-275

3pif-E.doc/008 275 200304820 B-280 B-281 B-276 B-277 B-278 B-279 B-282

10933pif-E doc/008 276 200304820 B-283

ηι

B-285

B-286 OJ

B-287 B-288

3pif-E.doc/008 277 200304820 B-295 B-296 B-297 B-298 B-291 B-292 B-293 B-294

l〇933pif-E doc/008 278 200304820 B-299 B-301 B-302 B-303 B-304 B-300

B-305

3pif-E.doc/008 279 200304820

E-874 E-875

10933pif-E doc/008 280 200304820 E-876

E-881 E-882 E-883 E-884

10933pif-E doc/008 281 200304820 E-885 E-886

E-887

E-888

E-890 E-889

E-892

10933pif-E doc/008 282 200304820

E-7931

10933pif-E doc/008 283 200304820 E-13140 E-13141 E-13142 E-13143 E-13168

〇Chh E-13169

E-13192 H

E-13199

284 10933pif-E doc/008 200304820

E-13205 E-13206

E-13209

E-13210

285 3pif-E doc/008 200304820 E-13211

E-13212 E-13213

E-13214

E-13215

E-13216

E-13217 E-13218

10933pif-E doc/008 286 200304820 E-13219

E-13220

E-13221

E-13222

E-13224 E-13225

E-13226

10933pif-E doc/008 287 200304820 Cl E-13227

N

OCH3 E-13228

E-13229 E-13230

E-13231 E-13232

10933pif-E doc/008 288 200304820 E-13237 E-13244

E-13245

E-13246

E-13250 E-13251

10933pif-E doc/008 289 200304820

21.—種以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係以下列化學式表示之：

〇‘ 其中X與γ可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳 10933pif-E doc/008 290 200304820 基、經基、氨基、院基胺基、環院基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR〗、COORi、CONH2、CONHR!以及 NHCOR!； n是1 -4的整數； m是1 -4的整數； R選自於下列官能基中，包括：Η、CH3、c：7I^、CM、 c4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、coch3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 A環與B環，分別獨立地包括4個至10個未取代或取代碳原子。 22·如則述申g靑專利範国弟21項所述之以一化合物來製備一. 藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係從下列族群中所選出，包括：

23·—種以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係以下列化學式表示之： 10933pif-E doc/008 川】 200304820

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基 '取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR〗、COORi、CONH2、CONHRi 以及 NHCORj ； n是1-3的整數； m是1-5的整數； R選自於下列官能基中，包括·· Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)J：^CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 h由下列官能基中所選出，包括：H、烷基、取代院基、烯基、取代嫌基、炔基、取代炔基、環院基、取代環院基、環嫌基、、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環嫌基、取代聚環烯基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環院基、取代木隹运方基垣院基、方基、取代方基、雑環、取代雜環、雜原子以及取代雜原子。 24·如前述申請專利範圍第23項所述之以一化合物來製備一樂劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係從下列族群中所選出，包括·· l〇933pif-E.doc/008 292 200304820

25.—種以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該化合物係以下列化學式表示之：

其中X與Y可以是不同或相同官能基，而分別獨立地選自於下列之官能基中，包括Η、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、羥基、氨基、烷基胺基、環烷基、嗎啉、硫嗎啉、硝基、氰基、CF3、OCF3、COR2、COOR2、CONH2、CONHR2 以及 nhcor2 ; n是1-4的整數； m是1-4的整數； 10933pif-E doc/008 293 200304820 R選自於下列官能基中，包括·· Η、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、CH2Ph、CH2C6H4-F(p-)、COCH3、COCH2CH3、 CH2CH2N(CH3)2 以及 CH2CH2CH2N(CH3)2 ;以及 R2由下列官能基中所選出，包括·· H、烷基、取代烷基、缔基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、聚環烷基、取代聚環烷基、聚環稀基、取代产環烯基、芳基院基、取代芳基烷基、雜環芳基烷基、取代雜環芳基烷基、芳基環烷基、取代芳基環烷基、雜環芳基環烷其代雜環芳基環烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、^ 及取代雜原子。 $ μ 下列族群中所選出，包括 26.如前述帽專麵_ 25麵述之以1合藥劑用以赫之-哺乳睡_用，柄醜合物係從

C-1304 C-1305

10933pif-E doc/008 294 200304820 S-26

S-60

S-61

S-62

S-63

S-lll

295 10933pif-E doc/008 200304820

S-114

S-117

10933pif-E doc/008 296 200304820

S-122

S-123

S-138

B-91 S-139

10933pif-E doc/008 297 200304820 B-130 B-131 Cl B-92 B-93 B-108 B-127 B-128 B-129 B-133

l〇933pif-E doc/008 298 200304820 B-134 B-135

B-136

27. 如前述申請專利範圍第17-26項之任一項所述之以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該藥劑更包括至少一種附加成分，該種附加成分係對於降低至少一種與細胞增生相關之症狀有活性。 28. 如前述申請專利範圍第27項所述之以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該種附加成分係自下列族群中所選出，包括抗黴劑、抗病毒劑、抗生素、抗發炎劑與抗癌劑。 10933pif-E doc/008 299 200304820 29·如前述申請專利範圍第27項所述之以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該種附加成分係自下列族群中所選出，包括烷基化劑、抗代謝藥物、DNA剪切劑、拓樸同分異構酶(topoisomerase)I毒素、拓樸同分異構酶II 毒素、DNA結合劑和紡錘體毒素。 30.如前述申請專利範圍第17-29項之任一項所述之以一化合物來製備一藥劑用以治療罹患癌症之一哺乳動物的應用，其中該藥劑會被配方而提供該哺乳動物一劑量，該劑量係介於〇·〇1毫克/每公斤身體重量每天與100毫克/每公斤身體重量每天之間。 10933pif-E doc/008 300