TW200300670A - Use of 4-oxobutanoic acid derivatives in the treatment of inflammation - Google Patents

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200300670 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於使用4 - gll基丁酸衍生物以製備用於治 療發炎的藥學組合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-酮基丁酸衍生物類已說明於專利申請案W〇 9 8/07 68 1中，作爲抗糖尿病藥劑，更特別是用以治療與胰 島素無關的糖尿病。 因此，本發明申請案首先係關於使用至少一種與通式 (I )相同的4 -酮基丁酸衍生物，以製備用於治療發炎的 藥劑。 化學式（I )的化合物定義如下： \^γΟΟΟΗ ! (|) 其中A與B官能團彼此不同，係選自·· 含有自6至14個碳原子的單、雙或三環芳基團； 選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻嗯基的雜 芳族團； 含有自1至14個碳原子的烷基團； 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 含有自5至8個碳原子的環烷基團； 選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基及吡咯烷基的 飽和雜環團； 而官能團A與B可自以下選出1至3個取代基：C!-C6烷基團、C】-C6烷氧基團、C6-C14芳基團、選自啶基' 口密D定基、吼略基、咲喃基及噻嗯基的雑芳基團、（C 6 - C Μ )芳基（C】-C6)烷基團、（C6-Cm)芳基（c卜CO烷基（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -5- 200300670 A7 __B7 五、發明説明（2 ) C6-Cl4)芳基團、鹵素或三戴甲基 '三氟甲氧基、氰基、 經基、硝基、胺基、羧基、（C 1 - C 6 )院氧鎖基、胺基甲 醯、（C 1 - C 6 )院基磺醯基、胺磺醯、（C 1 - C 6 )烷基磺醯 基胺基（alky lsulfony lamino )、胺磺醯或（Ci -C6 )院基羰 基胺基團（a 1 k y 1 c a r b ο n y 1 a m i η ο ); 或自以下選出2個取代基：亞甲基二氧團、其溶劑合 物或此酸的鹽。 在本發明的較佳具體實例中，4-酮基丁酸爲化學式（ I)中的Α與Β選自芳基團者。 値得一提的芳基團實例包含苯基、α -萘基、β -萘基 及芴基團。 C 1 - C 6院基團可爲直鏈或分支鏈，値得一提的實例包 含甲基 '乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級-丁 基與戊基團。 烷氧基團可爲直鏈或分支鏈。 値得一提的實例包含甲氧、乙氧、丙氧、異丙氧、丁 氧與異丁氧團。 鹵素可選自氧、氯、溴及碘。 本發明也包含通式（I )化合物的互變異性p、這些 化合物的光學異構物、非光學異構物與差向異構物，及其 溶劑合物。 通式（I )化合物的鹽類實例包含藥理學可？妾受的鹽 類，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽，及其他相同型 態的鹽類（鋁、鐵、鉍等）。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------ -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300670 A7 __ B7 五、發明説明（3 ) 在較佳具體實例中，4-酮基丁酸係選自： 2-苄基-4- (4 -甲氧苯基）-4-酮基丁酸 2 -苄基-4- (4 -氟苯基）-4 -酮基丁酸 2-環己基甲基-4-(4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 2-苄基-4-苯基-4-酮基丁酸 2- ( /5-萘基甲基）-4-苯基-4-酮基丁酸 2-苄基-4- ( /5 -萘基）-4-酮基丁酸 2·[(4 -氯苯基）甲基]-4-(4 -甲氧苯基）-4 -酮基丁酸 2_苄基-4- ( 4-甲基苯基）-4-酮基丁酸 4- (4-氟苯基）-2-[( 4-甲氧苯基）甲基]-4-酮基丁 酸 2-苄基-心（3，4-亞甲基二氧苯基）-4-酮基丁酸 2_苄基-4-環己基-4-酮基丁酸 4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-4-酮基丁酸 這些酸的溶劑合物、光學異構物及鹽類。 較有利的是，4 -酮基丁酸衍生物係選自： (-)-2-苄基-4-(4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 (+ ) -2-苄基-4- ( 4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 (-)-2-苄基-4-(4-氟苯基）-4-酮基丁酸 (+ ) -2-苄基-4- ( 4-氟苯基）-4-酮基丁酸 這些酸的溶劑合物及鹽類。 最特別佳的化合物爲2-苄基-4- ( 4-氟苯基）-4-酮基 丁酸、其溶劑合物、其光學異構物及其鹽類。 以化學式（η的化合物進行生物測試’其設計爲表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7- 200300670 A7 B7 五、發明説明（4 ) 現其抗發炎活性。化學式（化合物在活體的活性係以 老鼠內的發炎實驗模型加以硏究。老鼠的後爪以皮下注入 鹿角菜膠（1 % v/ν)後，誘發鼠爪的炎性水腫，依據

Winter C.A·等人（proc· s〇c· Exp. Biol. Med.; ( 1 962 ); 111； 544-547 )的方法，以體積測量法測量此水腫。具有 抗炎性效應的此物質使因此而產生的水腫減輕，本測試中 以引跺美辛（indomethacin )作爲抗炎性參考。 結果顯示，化學式（I )的化合物具有活體內的抗炎 性特性，發炎的治療可爲預防型或治療型。 因此，它們在這方面可用於輕微至中強度疼痛情況及 /或發熱情況的症狀治療，更特別是在於糖尿病的神經變 性病、多發性關節炎、關節退化症、腰痛、外傷疼痛及 〇RL發炎。 依據本發明的治療可爲與胰島素難治的代謝倂發症的 病狀、因糖尿病引起的病狀有關的發炎，例如視網膜病、 腎病、神經變性病、毛細及巨血管病、高血壓或動脈硬化 。特別是帶有血糖控制不良的糖尿病病人容易合倂炎性的 程序，發展出動脈硬化的血小板感染[E n d 〇 c r2 0 0 0，6 ( 3)，27 2-27 6]。此發炎也可能是與中樞起端的病狀有關， 例如神經變性疾病諸如特別是阿茲海默症或帕金森症 [Lancet; 2001, Aug 11, 358 ( 9280) , 436-J. Neuropat hoi. Exp. Neurol. 2001; Oct; 60 ( 10) ; 923] o 本發明的化合物可結合任何適當的輔劑’以任何適用 於經腸（特別是口服）或非經腸投藥的形式存在，例如以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -8- 200300670 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 錠劑、膠囊、粉末、糖衣錠或可飲或可注射溶液的形式。 這些適用形式與適用輔劑的定義同申請者提出的專利申請 案 W〇 98/768 1。 化學式（I )化合物可以每日劑量在約1及400 mg之 間對成人口服投藥，或在0.1及200 mg之間以非經腸投 藥。 以下實例說明但非用以限制本發明。 實例 實驗數據： 動物模型：老鼠或大鼠（wistai·)類型 抗炎性參考：取自Sigma公司的引跺美辛 控制組：0.5%甲基纖維素凝膠 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 在禁食一天後，測量右後爪的體積[V爪]。受測化合 物、參考與控制組的口服體積量皆爲10 nil/kg。投藥一小 時後，在右後爪以腳底注射50微升鹿角菜膠（1 % V/V ) 凝膠，以誘發水腫。誘發水腫三小時之後，測量此爪的體 積。水腫強度[V水腫]以爪子在注射鹿角菜膠之前及注射 三小時之後的體積差異進行評估。 結果整理如下表： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9- 200300670 kl B7 五、發明説明（6 ) V 爪（ml) V水腫（ml) 水腫減輕（％) 控制組 1.65 0.62 一 一 引跺美辛 1.65 0.20 -67 P (30mg) 1.57 0.42 -32 P ( 1 0 0 m g ) 1.67 0.11 -83 P ( 300mg) 1.71 0.17 -73 以鹿角菜膠誘發炎性水腫的測試 P爲（-)-2-苄基-4- (4-氟苯基）-4-酮基丁酸。 實驗結果顯示此化合物的抗炎性效果與通式（I )者 相當。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10-

Claims (1)

1. 200300670 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 1 i、一種用以治療發炎的藥學組合物，其包含治療有 效量的至少一種化學式（1 )的心酮基丁酸衍生物：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中1與B官能團彼此不同，係選自： 含有自6至14個碳原子的單、雙或三環芳基團； 選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻嗯基的雜 芳族團； ^ 含有自1至14個碳原子的院基團； 含有自5至8個碳原子的環院基團； 選自四氫D夫喃基、四氫吼喃基、哌B定基及吼略院基的 飽和雜環團； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而官能團A與B可自以下選出1至3個取代基：C!-C6烷基團、烷氧基團、CVC “芳基團、選自啶基、 嘧啶基、吡咯基、呋喃基及噻嗯基的雜芳基團、（C6-Cm )芳基（C1-C6)院基團、（C6-C14)芳基（C1-C6)院基（ C6-Cm)芳基團、鹵素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、 羥基、硝基 '胺基、羧基、（C!-C6)烷氧羰基、胺基甲 醯、（c:-c6)烷基磺醯基、胺磺醯、（Cl_C6)烷基磺醯 基胺基（alkylsulfonylamino )、胺磺醯或（（VC6 )烷基羰 基胺基團（a 1 k y 1 c a 1. b ο n y 1 a m i η 〇 ); 或自以下選出2個取代基：亞甲基二氧團、其溶劑合 物或此酸的鹽。 本紙張尺度適用中國國^^(〇刚八4祕（210\297公董) -11 - 200300670 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 2 '如申請專利範圍第1項之藥學組合物，其特徵在 於： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式（I )的4-酮基丁酸衍生物係選自·· 2-苄基-4- ( 4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 2-苄基-4- (4-氟苯基）-4-酮基丁酸 2-環己基甲基-4- (4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 2-苄基-4-苯基-4-酮基丁酸 2-(石-萘基甲基）-4-苯基-4-酮基丁酸 2-苄基-4- ( /3 -萘基）-4-酮基丁酸 2-[ (4-氯苯基）甲基]-4- (4 -甲氧苯基）-4-酮基丁酸 2-苄基-4- (4-甲基苯基）-4-酮基丁酸 4-(4-氟苯基）-2-[(4-甲氧苯基）甲基]-4-酮基丁 酸 2_苄基-4- ( 3,4·亞甲基二氧苯基）-4-酮基丁酸 2-苄基-4-環己基-4·酮基丁酸 4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-4-酮基丁酸 這些酸的溶劑合物、光學異構物及鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3、如申請專利範圍第2項之藥學組合物，其特徵在 於： 化學式（I )的4-酮基丁酸衍生物係選自： (-)-2-苄基-4·(4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 (+ ) -2-苄基-4- ( 4-甲氧苯基）-4-酮基丁酸 (-)-2-苄基·4- ( 4-氟苯基）-4-酮基丁酸 (+) -2-苄基-4- (4-氟苯基）-4-酮基丁酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 200300670 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 這些酸的溶劑合物及鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4、 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組合 物，其特徵在於： 藥學組合物係用於輕微至中強度疼痛情況及/或發熱 情況的症狀治療。 5、 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組合 物，其特徵在於： 藥學組合物係用於治療糖尿病的神經變性病、多發性 關節炎、關節退化症、腰痛、外傷疼痛或〇RL發炎 6、 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組合 物，其特徵在於： 藥學組合物係用於治療胰島素難治的代謝倂發症的病 狀有關的發炎。 7、 如申請專利範圍第丨至3項中任一項之藥學組合 物，其特徵在於： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樂學組合物係用於治療與視網膜病、腎病、神經變性 病、毛細及巨血管病、高血壓及動脈硬化所引起的病狀有 關的發炎。 8、 如申g靑專利範圍第1至3項中任一項之藥學組合 物，其特徵在於： 藥學組合物係用於治療與中樞起端的病狀有關的發炎 ，更特別是選自神經變性疾病者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） -13- 200300670 本案最能顯示發明特徵的化學式:

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