SU793384A3 - Способ получени производных мурамилдипептидов - Google Patents

Способ получени производных мурамилдипептидов Download PDF

Info

Publication number
SU793384A3
SU793384A3 SU772497271A SU2497271A SU793384A3 SU 793384 A3 SU793384 A3 SU 793384A3 SU 772497271 A SU772497271 A SU 772497271A SU 2497271 A SU2497271 A SU 2497271A SU 793384 A3 SU793384 A3 SU 793384A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
isoglutamine
acid
benzyl
group
solution
Prior art date
Application number
SU772497271A
Other languages
English (en)
Inventor
Ямамура Юичи
Шиба Тецуо
Азума Ичиро
Кусумото Соичи
Хираяма Тадамаса
Кусама Цунео
Original Assignee
Дайити Сейяку Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7407276A external-priority patent/JPS5914038B2/ja
Priority claimed from JP51150328A external-priority patent/JPS6033119B2/ja
Priority claimed from JP1112277A external-priority patent/JPS5398922A/ja
Application filed by Дайити Сейяку Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Дайити Сейяку Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU793384A3 publication Critical patent/SU793384A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных мурамилпептид обладающих биологической активность которые могут найти применение в ме . В пептидной химии известен карбо диимидный способ конденсации аминокислот и пептидных фрагментов между собой с соединени ми, имегацими свободную карбоксильную группу l. Кр ме того в органической химии широко используетс  реакций переэтерификации 2 . Цель предлагаемого изобретени  получение синтетических соединений с интересными фармакологическими свойствг1ми с использованием известных химических методов. поставленна  цель достигаетс  сп собом получени -производных мурамил пептида общей формулы I ОН IfflCOCH НзССНСОЦ где Y - микомиколоил-, кор«иномико- ЛОИЛ-, нокардомиколоил- или синтетическа  ацильна  группа с числом атомов углерода от Cj до , имеюща  в оС-положении разветвленную алкильную цепь; Q - и-аланил7 О-изоглутамилт глицил-О-изоглутамил- , L-серил-0-изоглутамил , заключающийс  в том, что бензил-N-ацетил- -мурамид формулы II й- JО НО КНСОСНз Н,С(НСООН где Z - бензил, подверггиот взаимодействию с микомиколевой , кординомиколевой, нокардомиколевой или с синтетической жирной кислотой, содержащей от до углеродную цепь, имеющую в оС-положении разветвленную алкильную цепь, и с дипептидом, выбранным из группы 1-аланил-0-изоглутамин, глицин-О-изоглутамин или 1-серил-0-изоглутамин, в любой последовательности.
Карбоксильную группу исходного материала , т. е. бензил-М-ацетил- «С-мурамид (11) защищают подход щей защитной группой, например, дифенилметильной . Эта защита карбоксильной группы может предупреждать нежелательные побочные реакции на последующих стади х . Затем гидроксильную группу С-б-соединени  активируют обработкой тозил хлоридом или метансульфонил хлоридом в растворителе основного характера , например в пиридине.
Полученный тозилат ввод т во взаимодействие с миколатом щелочного металла в подход щем пол рном растворителе , например диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температуре 100-140°С. Реакци  протекает гладко, если ее провод т в непол рном растворителе , например, бензоле, в присутствии каталитического количества циклического полиэфира, например 18-кроун-6 .
Полученна  таким образом защитна  группа карбоксильной группы соединени  (II) удал етс  например трифторуксусной кислотой. Полученный продукт ввод т во взаимодействие с дипептидом , например бензиловым эфиром L-аланил-О-изоглутамина в присутствии подход ш/эго конденсирующего агента , например, дициклогексилкарбодилмида и N-гидроксисукцинимида. Эту реакцию провод т при перемешивании в подход щем непол рном растворителе , например этилацетате, бензоле, диоксане или тетрагидрофуране., при комнатной температуре.
Наконец, оставшиес  защитные группы Удал ют обычным методом, например гидрированием в присутствии палладиевой черни или платины или путем обработки раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте.
Целевое соединение может быть также получено путем взаимодействи  бензил-N-aцeтил-c6-мypaмидa в начале с дипептидом, а затем с миколевой кислотой или синтетической жирной кислотой .
Один из исходных материалов миколева  кислота может быть получена путем гидролиза бактерий Mycobacterium tuberculosis M.., М. Smegmatis . Миколева  кислота может быть индивидуальной кислотой или смесью высших жирных килот;, имеющих общее число -атомов углерода 28-90 и od-noложение у которых замещено длинной боковой цепью из гшкильной группы и fi-положение замещено гидроксильной группой.
Полученный таким образом препарат  вл етс  смесью нескольких видов миколевой кислоты и, если необходимо то дальнейшей очисткой может быть выделена индивидуальна  кислота. Однако с точки зрени  биологической активности в этом изобретении, пол
на  очистка до отдельной кислоты не столь важна и может быть использован смесь нескольких видов кислоты.
Все получаемые в смеси миколевые кислоты,  вл ютс  высшими жирными килотами с общим числом атомов углерод 70-90 и имеющими длинную боковую цеп из алкильной группы (,) в oL-положении .
С другой стороны в качестве среднего класса миколевых кислот могут быть перечислены нокардомиколева  кислота, кориномиколева  кислота или артробактериальна  миколева  кислота имеющие общее число атомов углерода 28-70 и длинную боковую цепь из алкильной группы (Cg-С)в ct положении и гидроксильную группу в р-положении .
В качестве бактерий вида Nocardia дл  получени  нокардомиколевой кислоты могут быть использованы Nocardia acteroides, Н. rubra, Н. Brasiliensu или N. РоIychromogenes и т. п.
В качестве бактерий вида Со гinobacterium и Arthrobacter дл  получени  кориномиколевой кислоты могут быть использованы Соrynodiphtheriее , с. pseudotubercu 1 OSis , c xerosis, c. renale, Arthrobacter simplex, A. flavescens.
Получение нескольких видов миколевой кислоты.
1.Воск. Д. Цельные бациллы, стенки клеток и оболочки клеток МусоЬасterium tuberculosis штамма Ло ма В, гидролизуют щелочью и хроматографируют в колонке с активированным глинземом . Получают миколевую кислоту.
К раствору 0,50 г миколевой кислоты в 5 мл хлороформа добавл ют одну каплю 1%-ного раствора фенолфталеина и смесь титруют 2,405 мл 0,2 н.метанольным раствором КОН.
Из этого следует, .что средний молекул рный вес миколевой кислоты как одноосновной кислоты составл ет 1186
Раствор концентрируют под уменьшенным давлением, к остатку добавл ют метанол, нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 0,51 г микол  та кали . Выход 98%; т. пл. 7183°С .
Элементарный анализ миколевой кислоты:
Найдено, %:С81,57; Н13,48.
Вычислено, %: С 81,33; Н 13,62.
Из среднего молекул рного веса, полученного титрованием и элементарным анализом определ ют, что средн   молекул рна  Формула миколевой кислоты должна быть Cgo Oj 5 1176.
2.Цельные бациллы Nocardia asteroides 131 гидролизуют щелочью этерифицируют (метильна  этерификаци ), чист т в хроматографической колонке с силикагелем и затем гидролизуют дл  получени  средней миколевой кислоты . Смесь из 1,24 г средней миколево кислоты (нокардомиколевой кислоты) и 2 мл 3 н.метанольного раствора КО нагреваю 2,5 часа с обратным холодильником , затем концентрируют под уменьшенным давлением, остаток раст вор ют в 100 мл диэтилового эфира и промывают 1 н.водной сол ной кислот и затем водой. Раствор сушат над MgS04, концентрируют в вакууме. Остаток промывают охлажденным льдом э нолом и сушат над п тиокисью фосфор под уменьшенным давлением, получают 0,82 г воскообразного продукта. Выход 73%. Элементарный анализ, %: С 79,69} К 12,76. К раствору 870 мг нокардомиколево кислоты в 10 мл хлороформа добавл ют каплю 1%-ного раствора фенолфталеина и смесь титруют 2,465 мл 0,5 н.метанольным КОН (f 0,92). Из этого вычислен средний молекул рный вес нокардомиколевой кислоты как однооснов ной кислоты 767. Раствор концентриру ют в вакууме, остаток раствор ют в диэтиловом эфире и фильтруют. Фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, получают 0,88 г воскоподобного продукта, выход: 98%. Из элементарного анализа и полученного среднего молекул рного веса определ ют молекул рную форму нокардомиколевой кислоты с , ,768. : 3. Цельные бациллы Corynobacteri diphteria PW8 обрабатывают как описано дл  Nocardia asteroides 131 дл  получени  средней миколевой кислоты Смесь из 0,53 г метилового эфира средней миколевой кислоты (кординомиколевой кислоты) и 2 мл 3 н.метаноль ного раствора КОН нагревают с обратным холодильником 2,5 ч. После концентрации под уменьшенным давлением остаток раствор ют в 15 мл диэтилового эфира, промывают 1 н.водным раствором НС и затем водой. Раствор сушат над обезвоженным MgSO , концентрируют под уменьшенным давлением Полученный остаток раствор ют в небольшом количестве метанола. Раствор охлаждают, выпавший в осадок воскоподобный продукт отдел ют декантацией , промывают холодным метанолом, сушат под уменьшенным давлением и получают 0,41 г воскоподобного продукта . Выход 80%. Элементарный анализ, %: С 76,48; Н 12,69. К раствору 385 мг кориномиколевой кислоты в 5 мл хлороформа добавл ют каплю фенолфталеина и смесь титруют 1,47 мл 0,5 н.метанольным раствором КОН (f 1,00). Из этого вычисл ют средний молекул рный вес кориномиколевЬй кислоты, как одноосновной кислоты , он равен 524. Раствор концентрируют под уменьшенным давлением. остаток раствор ют в эфире, фильтруют . Фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, получают 412 мг воскоподобного продукта. Выход 99%. Из элементарного анализа и среднего молекул рного веса определена молекул рна  Формула нокардомиколевой кислоты Cj,, , 519. Пример l. к раствору 1,0 г бензил-М-ацетил- cJl-мурамида в 10 мл тетрагидрофурана добавл ют 0,8 г дифенилдиазометана . Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. После Удалени  растворител  остаток кристаллизуют из гексана. После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 1,3 г дифенилметилового 1- д -О-бензил-М-ацетилмураминовой кислоты. После повторной кристаллизации из того же растворител  получают продукт; т. пл. 155-156°С; 122° (с 1,0; хлороформ). Элементарный анализ дл  С,, . Вычислено, %: С 67,74; Н 6,42 N 2,55. Найдено, %: С 67,62; Н 6,50; N 2,52. К раствору 0,3 г дифенилметилового эфира 1- о.-бензил-М-ацетилмураминовой кислоты в 3 мл пиридина добавл ют 1,2 г тозил хлорида, смесь перемешивают Один час, затем выливают в воду и продукт экстрагируют этилапетатом. Этилацетатный раствор последовательно промывают 0,3 н.раствором едкого натри , 1 н.сол ной кислотой и водой, и затем сушат над безводным сульфатом магни . После отгонки растворител  в вакууме остаток чист т колоночной хроматографией на силикагеле (10 г). Продукт элюируют смесью бензол:этилацетат (5:1), получают 0,34 г чистого дифенилметилового эфира l-ci-0-бензил-6-тoзил-N-aцeтилмypaминoвoй кислоты; т. пл. 68-73°С; 84,4° (с 0,5; хлороформ). Элементарный анализ дл  Вычислено, %: С 64,85; Н 5,87; N 1,99; S 4,56. Найдено, %: С 64,68; Н 5,92; N 1,93; S 4,31. К раствору 0/33 г дифенилметилового эфира 1-о -0-бензил-6-0-тозил-N-ацетилмураминовой кислоты в 10 мл бензола добавл ют 0,38 г микомикол та кали  и смесь кип т т с обратным холодильником 3 ч. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток прО1 8з1вают ацетоном. Нерастворимый материал хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюат (со смесью бензола и этилацетата 10:1 об/об) обрабатывают эфирным раствором диазометана при комнатной температуре. Растворитель отгон т в вакууме, остаток вновь хроматографируют на колонке с силикагелем.
Метилмикол т элюируют бензолом, смесью бензол-этилацетат (10:1), элюат собирают. Растворитель отгон ют, остаток кристаллизуют из ацетона, получают 0,32 г дифенилметилового эфира 1-о -0-бенэил-6 0-микромиколоил-Н-ацетилмураминовой кислоты; т. пл. 54-57°Cj 32,6° (с 0,5} хлороформ ) ,
Элементарный анализ дл 
--ж -(9-( 10,5
Вычислено, %: С 78,07f Н 11,27}
N 0,82.
Найдено, %: С 78,34} Н 11,48; N 0,85.
Смесь из 0,3 г дифенилметилового эфира 1- о --0-бензил-б-0-микомиколоил-N-ацетилмураминовой кислоты и 1 мл анизола раствор ют в 20 мл хлороформа .
К охлажденному льдом раствору добавл ют 3,0 мл трифторуксусной кислоты , смесь перемешивают.. в течение 30 мин, затем к ней. добавл ют ацетон и растворитель удал ют в вакууме. Остаток промывают этанолом, раствор ют в 10 мл тетрагидрофурана.
К этому раствору, охлажденному на лед ной бане, при перемешивании добавл ют 75 мг N-гидроксисукцинимида, 65 мг гидрохлорида бензилового эфира 1-аланин-0-изоглутамина, 24 мг триэтиламина , растворенного в О,2 мл тетрагидрофурана и 37- мг дициклогексикарбодиимида . Перемешивание продолжают в течение ночи, при этом температура поднимаетс  до комнатной.
Образовавшиес  хлористоводородный триэтиламин и N,N-циклогексилмочевину отфильтровывают. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в этаноле, фильтруют и хроматографируют на силикагеле. Продукт элюируют смесью бензол-ацетон (3:1) и растворитель отгон ют.
Остаток кристаллизуют из смеси бензола и метанола, получают 0,124 г бензилового эфира 1-с(-0-бензил-6-0-микромиколоил-М-ацетиламурамид-1-аланил-О-изоглутамина , т. пл. 171172С; 1, 30,2° (с 0,5; хлороформ ) . .
Элементарный анализ дл 
Ъ ,5 4Вычислено , %: С 74,13; Н 11,01;
N 3,06.
Найдено, %: С 63,63; Н 11,05; N 3,18.
76 мг бензилового эфира 1-о1-0-бен3 ил-6-0-микромиколоил-N-ацетилмурамил-1-аланил-0-изоглутамина раствор ют в 20 МП тетрагидрофурана и подвергают гидрогенолизу в присутствии палладиевой черни. Затем растворитель отгон ют в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и этанола , получают 64 мг 6-0-микомиколоил-М-ацетилмурс1Мил-1-аланил-0-изоглугамина; т. пл. 137-160®С; d.J +
+ 24,3°(после 9 мин, с 0,4; тетрагидрофуран - вода 50 :1) 25,8° (после 24 ч, с 0,4 тетрагидрофуранвода 50:1).
Элементарный анализ дл 
5 . .
Вычислено, %: С 71,25; Н 11,48;
N 3,36. Найдено, %: С 71,08; Н 11,40;
N 3,26.
.. Пример 2. в 15 мл бензола раствор ют 0,48 г дифенилметилового эфира 1-of -0-бен зил-N-ацетилму рами новой кислоты и 0,03 г 18-Крон-6.
К раствору добавл ют 0,31 г кориномикол та кали  и раствор кип т т 5 с обратным холодильником 3 ч.
После охлаждени  реакционную смесь промывают 0,1 Н.сол ной кислотой и водой, сушат. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток хроматографируют 0 в колонке с силикагелем. Элюат из смеси бензол-этилацетат (5:1) концентрируют и получают 0,30 г дифенил .метилового эфира 1-с -0-бензил-6-0-кориномиколоил-М-ацетилмураминовой 5 кислоты; 58,4° (с 1,0; хлороформ ) .
Элементарный анализ дл 
)о Вычислено , %: С 73,17; Н 9,5;
N 1,33.
Найдено, %: С 72,85; Н 9,27;
N 1,40.
0,22 г дифенилметилового эфира 1-о(--0-бензил-6-0-кориномиколоил-Н -ацетилмураминовой кислоты и О,1 мл анизола раствор ют в 10 мл дихлорметана .
К охлажденному льдом раствору добавл ют 1,6 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивани  в течение 30 минут, растворитель отгон ют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. После элюировани  смесью бензола и этилацетата 5:1, анизола и дифенилметанола, продукт элюируют смесью хлороформа и метанола (5:1) , элюат собирают, растворитель отгон ют в вакууме, получают 1-с6-0-бензил-6-0-кориномиколоил-М-ацетилмураминовую кислоту. К этому продукту добавл ют 89 мг хлюристоводородного бензилового эфира. 1-аланил-0-изоглутамина и 0,036 мл триэтиламина в 5 мл тетрагидрофурана .
К охлажденной смеси (до -15 С) добавл ют 42 мг N-гидроксисукцинимида и 46 мг дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают один час при той же температуре. Температуру поднимают до комнатной и перемешивание
Q продолжают в течение ночи.
Образовавшиес  хлористоводородный триэтиламин и- N , N-дициклогексилмоче вину отфильтровывают. Растворитель отгон ют, остаток промывают смесью
5 метанола и воды (1:1) и эфиром. После перекристаллизации из смеси метанолу и получают 0,13 г бенз лового эфира 1-с6-0-бензил-6-0-кори ми.колоил-М-ацетилмурамил-1-аланил-изоглутамина; т. пл. 172-174С; ioLl- + 53,7 (с 1,0; хлороформ). Элементарный анализ дл  -66 , 4Вычислено , %: С 67,54; Н 9,28; N 4,77. Найдено, %: С 67,50; Н 9,10; N 5,01. 105 мг бензилового эфира 1-с -0-бeнзил-6-0-кopинoмикoлoил-N-aцeти мурамил-1-аланил-0-изоглутамина ра створ ют в 8 мл тетрагидрофурана. Продукт подвергают гидрогенолизу в присутствии палладиевой черни нри 28°С. Растворитель отгон ют в вакууме Остаток кристаллизуют из смеси мет нол, эЛир и ацетон, получгшэт 59 мг б-О-кориномиколоил-М-ацетилмурамил -L-аланил-О-изоглутамина ; т. пл. 1 155C; oi J + 31,9 (с 0,88; тетр гидрофуран - вода 50:1). Элементарный анализ дл  Pw Hq60i 5 l4 25 На:0. Вычислено, %: С 60,14; Н 9,80; N 5,40. Найдено, %: С 59,81; Н 9,60; N 5,29. Пример 3. В услови х, опи ных в примере 2, из 0,35 г дифенил тилового эфира 1-с/-0-бензил-М-ацет мураминовой кислоты и 0,31 г нокар домикол та кали  получают 0,34 г ди фенилмётилового эфира l-ct0-бензил -О-нокардомиколоил-М-ацетилмурамино вой кислоты; otJ. + 46,7° (с 1, хлороформ). Элементарный анализ дл  82 ili o io,6 Вычислено, %: С 75,79; Н 10,08; N 1,08. Найдено, %: С 75,38; Н 10,15; N 1,03. Обработав 0,24 г дифенилметилово го эфира l-ot-0-бензил-б-О-нокардоми колоил-М-ацетилмураминовой кислоты трифтоуксусной кислотой, получают свободную карбоновую кислоту, которую конденсируют с 75 мг хлористово дородного бензилового эфира L-алани -О-изоглуамина, в услови х аналогич ных описанным в примере 2, получают 0,14 г бензилового эфира 1-в(0-бенз -6-0-нокардомиколоил-Ы-ацетилмурами -L-аланил-О-изоглутамина; т. пл. 16 i67°C; :oL2 + 44,7 (с 1,0; хлоро форм) . Элементарный анализ дл  Й4- Вычислено, %: С 70,91; Н 9,85} N 3,94. Найдено, %: С 70,99; Н 9,92; N 3,92. 84 мг этого соединени  подвергают гидрогенолизу в услови х, описанных в примере 2, получают 51 мг 6-0-нокардомиколоил-М-ацетилмурамил-1-аланил-О-изоглутамина; т. пл. 154157°С (с разложением); rtL ° + 30,0° (с 1,0; тетрагидрофуран - вода 50:1, после 24 ч). Элементарный анализ дл  , -5 2.0Вычислено , %: С 66,22; Н 10,32; N 4,41. Найдено, %: С 66,07; Н 10,58; N 4,26. Пример 4. К раствору смеси дифенилметилового эфира 1-оС-О-бензил-6-0-микомиколоил-М-ацетилмураминовой кислоты и 0,2 мл анизола в 20 мл дихлорметана добавл ют 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивани  раствора в течение 30 мин, растворитель отгон ют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. После элюировани  анизолом и диЛенилметаном, смесью бензола и этилацетата (5:1), растворитель замен ют на смесь хлороформа и метанола (5:1), элюат собирают и растворитель отгон ют в вакууме, получают 1-о6-0-бензил-6-0-микомиколоил-М-ацетилмураминовую кислоту. К продукту добавл ют 0,15 г хлористоводородного бензилового эЛира 0- .бензил-1-серил-0-изоглутамина и 0,05 мл триэтнламина в 10 мл тетрагидрофурана , раствор охлаждают до . Затем при перемешивании, постепенно , в течение одного часа в раствор ввод т 50 мг N-гидроксисукцикимида и 69 мг дициклогексилкарболиимида и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной темпера- „ туре. Образовавшиес  в качестве побочного продукта хлористоводородный триэтиламин и N,N-дициклогексилмочевину отфильтровывают и растворитель отгон ют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле . Продукт элюируют смесью хлороформа и метанола (30:1), элюат собирают и растворитель отгонйют. Остаток кристаллизуют из смеси бензола и метанола, получают 0,35 г бензилового эфира 1-о(-0-бензил-6-0-микомиколоил-N-ацетилмурамид-О-бензил-L-серил-0-изоглутамина; т. пл. 164-166С; Еа.л25+ 32,1° (с 0,5; хлороформ). Элементарный анализ дл  14,5 4Вычислено , %: С 74,39; Н 10,74; N 2,89. Найдено, %: С 74,41; Н 10,59; N 2,87. Раствор 0,2 г бекзилового эФира l- зi-0-бeнзил-6-0-микoмикoлoил-N-aцeтилмурамил-0-бензил-L-серил-D-изоглуамина в 20 мл тетрагидрофурана подергают гидрогенолизу в присутствии палладиевой черни при комнатной температуре . Растворитель отгон ют в ва кууме. Остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и метанола, получаю 0,14 г б-О-микомиколоил-К-ацетилмура мил-1-серил-0-изоглутамина; т. пл. 114-120С (с разложением) ; fci J 25 + + 35,2° (с l,9j тетрагидрофуранвода 50:1, через 48 ч). Элементарный анализ дл  9 188 ,5 4 С 71,33; Н 11,39; Вычислено, %; N 3,36. . 11,33; С 71,03; Н Найдено, % N 3,42. Пример 5. Исход  из 0,5 г дифенилметилового эфира 1-о -О-бензил -6-0--нокардомиколоил-М-ацетилмурамил -L-серил-О-изоглутамина, получают, пользу сь методикой примера 4, 6-0-нокардомиколоил-N-ацетилмурамил-L-серил-О-изоглутамин; т. пл. 125130°С (с разложением) jCoiLJ If + 32,2 (с 1,0; тетрагидрофуран - вода 50:1, через 48ч). Элементарный анализ дл  4,6 4Вычислёно , %: С 65,85; Н 10,21; N 4,39. Найдено, %: С 65,62; Н 10,33; N 4,48. Пример 6. К раствору 0,5 г натри  в 5 мл безводного метанола добавл ют 3,6 г диэтилмалоната. Пос ле перемешивани  при 50°С Е течение 20 мин к реакционной смеси при той же температуре добавл ют 6,0.г тетра децилбромида, затем смесь кип т т 5 часов с обратным холодильником. После охлаждени  к раствору добавл ют эфир. Выпавший в осадок бромистый натрий отфильтровывают, растворитель отгон ют. Получившеес  масло добавл  ют к 15 мл безводного метанола, содержащего 0,5 г натри . Затем в рас вор ввод т 6,0 г тетрадецилбромида и раствор кип т т с обратным холодил ником 5 часов. После охлаждени  смес разбавл ют водой и продукт экстраги руют эфиром. Эфирный экстракт промы вают водой и сушат. Растворитель от н ют. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 6,7 г диэтил-2 ,2-бистетрадецилмалоната; т. пл. 30-32С. К раствору 2,7 г едкого кали  в смеси из 100 мл воды и 20 мл этанол добавл ют 6,5 г диэтил 2,2-бистетра децилмалоната. Раствор кип т т с об ратным холодильником 10 ч, затем ох лаждают и подкисл ют 3 М серной кис лотой, продукт экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и сушат. Растворитель отгон ют, остаток греют 1 ч при 190-200с и затем перекристаллизовывают из метано па, получают 4,9 г 2-тетрадецилгексадекановой кислоты; т. пл. 73,5-75 Элементарный анализ дл  Вычислено, %: С 79,57; Н 13,36. Найдено, %: С 79,57; Н 13,35. Раствор 1,0 г 2-тетрадецилгексадекановой кислоты и 0,79 г хлористого тионила в 5 мл бензола, кип т т с обратным холодильником 7 ч. После удалени  бензола и хлористого тионила к остатку добавл ют безводный бензол, затем бензол отгон ют. Эту операцию повтор ют 3 раза дл  полного удалени  хлористого тионила. Остаток кристаллизуют из безводного гексана; получают 0,75 г хлористого 2-тетрадецилгексадеканоила; т. пл. 51-53 С. К раствору 0,85 г бензилового эфира l-o(.-0-бeнзил-N-aцeтилмypaмил-L-аланил-О-изоглутамина в 35 мл безводного пиридина добавл ют при 1718°С 4,9 г хлористого 2-тетрадецилгексадеканоила , растворенного в 35 мл безводного тетрагидрофурана. Через 45 мин смесь разбавл ют 20 мл воды и раствор перемешивают 35 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисл ют 1 м сол ной кислотой до рН 3, продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают насьпценным раствором соли, сушат. После удалени  растворител  остаток хроматографируют в колонке с силикагелем. Продукт элюируют смесью хлороформа и метанола -{20:1), элюат собирают и концентрируют , остаток кристаллизуют из метанола получают 0,75 г бензилового эфира 6-0- ( 2-тетрадецилгексадеканоил) -l-tX,-0-бензил-М-ацетилмурамил-1-аланил-D-изоглутамина; т. пл. 173-174°С. Элементарный анализ дл  68 101 Л1 4 Вычислено, %: С 68,39; Н 9,20; N 5,06. Найдено, %: С 68,04; Н 9,29; N 5,03. 0,70 г полученного таким образом бензилового эфира в 15 мл тетрагидрофурана перемешивают в присутствии палладиевой черни в атмосфере водорода при 30°С 15 дней. Полученный продукт подвергают хроматографированию в колонке с силикагелем, элюиру  смесью хлороформа, метанола и уксусной кислоты (95:5:3).Элюат собирают, концентрируют, остаток раствор ют в смеси диоксанвода (1:1). Раствор лиофилиэируют, получают 0,50 г 6-0- (2-тетрадецилгексадеканоил)-N-ацетилмурамил- L -ал анил-О-изоглу т амин а; т. пл. 152-155С. Элементарный анализ дл  Hg, 4- 2Н20. . Вычислено, %: С 61,16; Н 9,74; N 5,82. Найдено, %: С 61,10; Н 9,60; N 5,83. Пример 7. К раствору 0,65 г 1- -р-бензил-6-0-микомиколил-И-ацетилмурамовой кислоты дифенилметильного эфира и 1 мл анизола в 20 мл хл роформа добавл ют 3,0 мл трифторуксу ной кислоты, охлажденной до темпера туры льда. После перемешивани  в течение 30 мин в реакционную смесь до бавл ют ацетон. Отгон ют растворитель в вакууме. Остаток промывают этанолом и затем раствор ют в 10 мл тетрагидрофурана. К раствору, охлажденному льдом, при перемешивании добавл ют 75 мг N-оксисукцимида, . 72 мг дициклогексилкарбодиимида и 1,2 ммоль триэтиламина в О,2 мл тетрагидрофурана и 237 мг бензилглицил-D-изоглютамитгидрохлорида . Затем реакционную смесь перемешивают в теч ние ночи при комнатной температуре. Выпавшие в осадок триэтиламингидр хлорид и N,N-дициклогексилмочевину отфильтровывают. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле . Элюат в смеси бензол-ацетон (3:1) собирают, кроме первоначальной фракции вытекающего раствора и отгон ют растворитель. Остаток рекристал лизовывают из смеси бензола и этанола , получают 0,284 г 1-с(-0-бензил-0-микомиколоил-М-ацетилмурамилглицил-D-изоглютамин бензильного эфира; т. пл. 148-150°С;Ы J%5 + 36,7° (с 0,5f хлороформ). Элементарный анализ дл  ,5 СНзОН. Вычислено, %: С 73,39; Н 11,03; N 3,03. Найдено, %: С 73,27; Н 10,83; N 2,87. Раствор 0,23 г 1-с -0-бензил-6-0-м комиколоил-М-ацетилмурамилглицил-D-изоглютамин бензильного эфира в 40 ivjn тетрагидрофурана гидрогенизиру ют в присутствии паллади  на углерод при комнатной температуре. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток рас вор ют в этаноле, фильтруют. Раствор хроматографируют на силикагеле. Продукты элюируют смесью хлороформ:этанол (10:1), элюат собирают, за исключением самой первой фракции. Раст воритель отгон ют и остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-этанол, получают 0,135 г 6-0-миколоил-Ы-ацетилмурамилглицил-О-изоглютаг ши; т. пл, 206-207°С;Го1 |) + 37,1°(после 9 мин +39,1°, после 20 ч, с 0,4, тетрагидрофуран-вода 50:1). Элементарный анализ Вычислено, %: С 71,90; Н 11,48; N 3,42. Найдено, %: С 71,81; Н 11,23; N 3,40. Пример 8. б-0-триаконтаноил -Н-ацетилмурамил-1-аланил-0-изоглутамин получают способом, описанным в примере 2. Температура плавлени  192с (разложение) . Элементарный анализ, %: Вычислено дл  C4() .4 С 63,47; Н 9,79; К 6,04; Найдено, %: С 63,26; Н 9,81; N 5,91. Пример 9. С-0-(2-Тетрадецилгексадеканоил )-N-aцeтилмypaмил-L-аланил-0-изоглутамин получают способом , описанным в примере 6; т. пл. 152-155°С. Вычислено дл  HjO, %: С 61,16; Н 9,74; N 5,82. Найдено, %: С 61,10; Н 9,60; |J 5,83. Пример 10. 6-0-(2-Докоцилтетракозаноил ) -М-ацетилмурамил-1-аланил-0-изоглутамин получают способом, описанным в примере 2; т. пл. 150°С (разложение). Вычислено дл  O-js С 67,79; Н 10,68; N 4,86. 1айдено, %: С 67,40; Н 10,57; N 4,67. Пример 11. 6-0-(2-Докоцил-3-гидроксигексакоза ноил)-N-ацетилмурамил- .-аланил-0-изоглутамин поЛучают способом, описанным в примере 2; т. пл. 169-170с (разложение) + + 22,0 (с 0,5; хлороформ:метанол 1:1) . Вычислено дл  Н 2 0-гз 4 %: С 66,80; Н 10,63; N 4,65. Найдено, %: С 66,49; Н 10,42; N..4,56. Пример 12. 6-0-(2-Тетрадецил-3-гидроксиоктадеканоил )-N-ацетилмурамил-1-аланил-0-изоглутамин получают способом, описанным в примере 2; т. пл. 170-172°С (разложение) + ч- 30,8° (с 0,5, хлороформ: мета НОЛ 1:1). Вычислено дл  Cj-, H94f.,-,N, с 63,06; Н 9,75; N 5,77. Найдено, %: С 62,66; Н 9,67; N 5,65. Пример 13. 6-0-(2-Докоцилгетракозаноил )-Ы-ацетилмурамил-Ь- . -серил-0-изоглутамнн получают способом , описанным в примере 2; т. пл 170-180с (разложение) . Вычислено дл  . 1ъ 2 %: С 66,35; Н 10,54; N 4,76. Найдено, %: С 66,16; Н 10,56; N 4,67. Пример 14. 6-0-(2-Докодил-З-гидроксигексакозаноил )-N-ацетилмурамил-1-серил-0-изоглутамин получают способом, описанным в примере 2; т. пл. 165-180 С (разложение). Высчитано дл  С, Н 0 N : С 65,44; Н 10,41; N 4,56. Найдено, %: С 65,22; Н 10,44; N 4,41. эобретвнй  . - , и. Способ получени  npontfeo4t ix мур амилдипвптидов общей формулы - СНгОУ О J)(НЧ)Н , НО 1 BHdoCH, HjddHCoq где Y - микомикрлоил-, кординомикоЛОИЛ- , нокардомиколоил- или синтетическа  ацильна  груп с числом атомов углерода от С 1,0 до , имеюща  в oi-по жении разветвленную алкильн цепь; Q - 1-аланил-0-иэоглутамил-, гл цил-О-изоглутамил и L-серил -0-изоглутамил-, отличающийс  тем, что бензил-N-ацетил-с -мурамкд общей фор мулы I I СН2 ОЛ , но Чг „ . NHCOdH. HsdCHciooH где Z - бензил, подвергшот взаимодействию с микомиколевой , кординомиколевой, нокардомиколевой или с синтетической жирной кислотой, содержащей от С до CJ-Q углеродную цепь, имеющую в .-положении разветвленную алкильную цепь, и с дипептидом, выбранным из группы 1-аланил-0-изоглутамин, глицил-О-изоглутамин или 1-серил-0-изоглутамин в любой последовательности. Приоритет по признакам: 28.06.76 при Y - миколоильна  группа , полное число атомов углерода 7090; Q - 1-аланил-0-изоглутамин. 16.12.76при У - миколоильна  группа , полное число атомовуглерода 7090; Q - глицил-О-изоглутамин. 03.02.77при Y - миколоильна  группа , полное число атомов углерода 2866; Q - 1-аланил-0-изоглутамин. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Э. Шредер, К. Любке. Пептиды, ч. I, М., Мир, 1967, с. 116. 2.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. Хими , 1968, с. 352.

Claims (1)

  1. Способ получения проиё^оДы^х амилдипептидов общей формулы ι мурΎ где Υ -
    H*0H , shcoch,
    H3WHC0Q * микомиколоил-, кординомиколоил-, нокардомиколоил- или синтетическая ацильная группа с числом атомов углерода от Ст,о до С $о, имеющая в οί-положении разветвленную алкильную цепь;
    1-аланил-0-изоглутамил-, глицил- D-изоглутамил и L-серил-D-изоглутамил-, чающийся тем, что о т л и бензил-Н-ацетил-сС-мурамид общей формулы I I
    I
    HHCOCHj
    НзбСНСООН где Ζ — бензил, подвергают взаимодействию с мико — миколевой, кординомиколевой, нокардомиколевой или с синтетической жирной кислотой, содержащей от С^о до С?о углеродную цепь, имеющую в с/-положении разветвленную алкильную цепь, и с дипептидом, выбранным из группы 1.-аланил-0-изоглутамин, глицил-D-изоглутамин или L-серил-О-изоглутамин в любой последовательности.
    Приоритет по признакам:
    28.06.76 при Υ — миколоильная группа, полное число атомов углерода 7090; Q — L-аланил-D-изоглутамин.
    16.12.76 при Υ — миколоильная группа, полное число атомов'углерода 7090; Q — глицил-О-изоглутамин.
    03.02.77 при Υ — миколоильная группа, полное число атомов углерода 2866; Q — L-аланил-О-изоглутамин.
SU772497271A 1976-06-23 1977-06-22 Способ получени производных мурамилдипептидов SU793384A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7407276A JPS5914038B2 (ja) 1976-06-23 1976-06-23 新規ムラミルジペプチド誘導体
JP51150328A JPS6033119B2 (ja) 1976-12-16 1976-12-16 新規ムラミルジペプチド誘導体
JP1112277A JPS5398922A (en) 1977-02-03 1977-02-03 Novel melamyldipeptide derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU793384A3 true SU793384A3 (ru) 1980-12-30

Family

ID=27279285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772497271A SU793384A3 (ru) 1976-06-23 1977-06-22 Способ получени производных мурамилдипептидов

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4101536A (ru)
CA (1) CA1105005A (ru)
CH (1) CH624124A5 (ru)
DE (1) DE2728324A1 (ru)
FR (1) FR2375249A1 (ru)
GB (1) GB1563561A (ru)
NL (1) NL171063C (ru)
SE (1) SE446740B (ru)
SU (1) SU793384A3 (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU727647A1 (ru) * 1977-11-02 1980-04-15 Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина Гликопептиды,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получени
US4397844A (en) * 1978-02-24 1983-08-09 Ciba-Geigy Corporation Antigen derivatives and processes for their preparation
JPS5543030A (en) * 1978-09-21 1980-03-26 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Prophylactic and remedy for microbial infection disease
US4335111A (en) * 1978-12-22 1982-06-15 Agence National De Valorisation De La Recherche (Anvar) Compounds associating peptidyl of aminoacyl residues to lipophilic groups and pharmaceutical compositions containing said new compounds
FR2449697A1 (fr) 1979-02-20 1980-09-19 Anvar Nouveaux muramyl-peptides substitues sur un azote peptidique et medicaments les contenant
JPS55111499A (en) * 1979-02-21 1980-08-28 Takeda Chem Ind Ltd Glucosamine derivative and its preparation
US4391800A (en) * 1979-04-27 1983-07-05 Merck & Co., Inc. Immunologically active peptidyl disaccharides and methods of preparation
FI75578C (fi) * 1979-07-25 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider.
US4406889A (en) * 1980-02-15 1983-09-27 Ciba-Geigy Corporation Derivatives of aldohexoses, intermediates, processes for their manufacture, preparations containing such compounds, and their use
US4340588A (en) * 1980-03-28 1982-07-20 Research Corporation Brucellosis vaccine for cattle containing mycolate esters of trehalose
US4310514A (en) * 1980-05-05 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose derivatives and methods of preparation
US4315913A (en) * 1980-06-09 1982-02-16 Merck & Co. Inc. Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives and methods of preparation
GR78246B (ru) * 1981-01-23 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
JPS5920297A (ja) * 1982-07-27 1984-02-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ムラミルジペプチド誘導体
US4606918A (en) * 1983-08-22 1986-08-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4933179A (en) * 1983-08-22 1990-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Feline leukemia virus antigen vaccines
US4772466A (en) * 1983-08-22 1988-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4770874A (en) * 1983-08-22 1988-09-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
FR2564096B1 (fr) * 1984-05-11 1988-02-19 Anvar Derives lipophiles de muramylpeptides ayant des proprietes d'activation des macrophages, compositions les contenant et procede pour les obtenir
DK585886A (da) * 1985-12-24 1987-06-25 Takeda Chemical Industries Ltd Immunstimulerende middel og anvendelse deraf
US5554372A (en) * 1986-09-22 1996-09-10 Emory University Methods and vaccines comprising surface-active copolymers
US4895835A (en) * 1987-11-20 1990-01-23 Nisshin Oil Mills, Ltd. Muramyl peptide derivatives and use thereof
US5149529A (en) * 1988-04-08 1992-09-22 Board Of Trustees Of Leland Chiron Corporation Compositions and treatment for herpes simplex
US4950645A (en) * 1988-07-08 1990-08-21 Immunotherapeutics, Inc. Composition for macrophage activation
US5416070A (en) * 1988-07-08 1995-05-16 Immunotherapeutics, Inc. Composition for macrophage activation
DE3840538A1 (de) * 1988-12-01 1990-06-07 Helopharm Petrik Co Kg Peptidoglucan-dimere, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als immunmodulatoren
GB9320820D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
US6156319A (en) * 1994-07-25 2000-12-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Soluble herpesvirus glycoprotein complex vaccine
WO2000068251A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 The University Of Virginia Patent Foundation Biological production of stable glutamine, poly-glutamine derivatives in transgenic organisms and their use for therapeutic purposes
EP1670508B1 (en) 2003-02-28 2012-10-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions, methods and kits relating to poxvirus subunit vaccines
CA2574572A1 (en) * 2004-07-19 2006-10-26 Baylor College Of Medicine Modulation of cytokine signaling regulators and applications for immunotherapy
ATE539767T1 (de) * 2005-06-08 2012-01-15 Yisheng Biopharma Singapore Pte Ltd Adjuvans auf basis von polyinosinsäure/polycytidylsäure
CN101501055B (zh) * 2005-06-23 2016-05-11 贝勒医学院 负性免疫调节因子的调节和免疫疗法应用
US20070166239A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Haixiang Lin Mucosal immunogenic substances comprising a polyinosinic acid - polycytidilic acid based adjuvant
US20070166800A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Haixiang Lin Immunogenic substances comprising a polyinosinic acid-polycytidilic acid based adjuvant
US8367052B2 (en) 2007-03-26 2013-02-05 General Regeneratives Holdings Inc. Methods for promoting protection and regeneration of bone marrow using CXCL9 and anti-CXCL9 antibodies
CN101932339B (zh) * 2007-11-30 2014-10-29 贝勒医学院 树突细胞疫苗组合物及其应用
WO2011038002A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Yale University Immunogenic epitopes as targets for universal cancer vaccines
CN104203287B (zh) 2011-07-12 2017-07-14 费城健康及教育公司，d/b/a,德雷克塞尔大学医学院 新型艰难梭菌dna疫苗
WO2015116178A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Thomas Jefferson University Fusion proteins for modulating regulatory and effector t cells
US9834610B2 (en) 2013-01-31 2017-12-05 Thomas Jefferson University Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells
RU2678981C2 (ru) 2014-12-23 2019-02-05 Йишенг Байофарма (Сингапур) Пте Лтд Композиция от бешенства, содержащая адъювант pika
US10610564B2 (en) 2015-02-26 2020-04-07 Stc.Unm IRGM and precision autophagy controls for antimicrobial and inflammatory disease states and methods of detection of autophagy
WO2020140007A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 University Of Rochester Gene therapy for best1 dominant mutations

Also Published As

Publication number Publication date
FR2375249B1 (ru) 1980-04-11
CH624124A5 (ru) 1981-07-15
NL171063C (nl) 1983-02-01
FR2375249A1 (fr) 1978-07-21
DE2728324C2 (ru) 1988-07-07
NL7706948A (nl) 1977-12-28
CA1105005A (en) 1981-07-14
SE446740B (sv) 1986-10-06
NL171063B (nl) 1982-09-01
GB1563561A (en) 1980-03-26
DE2728324A1 (de) 1978-01-12
US4101536A (en) 1978-07-18
SE7707276L (sv) 1978-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU793384A3 (ru) Способ получени производных мурамилдипептидов
CA1319682C (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
EP0111058A1 (en) Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-D-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof
JPS5896097A (ja) エリスロマイシンｂ誘導体
US3839396A (en) 9-lower alkyl-9-fluorenyl carbonates
JPS597718B2 (ja) 新規抗菌剤の中間体
JP2001503746A (ja) ジデムニン類似体の半合成法
DE69706828T2 (de) Verfahren zur herstellung von purinderivaten
EP0846697A1 (en) Process for the preparation of erythromycin derivatives
JPH0312077B2 (ru)
JPS6360031B2 (ru)
US3532736A (en) Novel amino acid protecting group
EP0804466B1 (de) Neue tetrapeptide, ihre herstellung und verwendung
DE2245459A1 (de) Verfahren zur herstellung eines tetrapeptid-derivates
CZ191398A3 (cs) Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů
RU2153504C2 (ru) Пентапептид, способы его получения и пептидные соединения, являющиеся форпродуктами пентапептида
US3467690A (en) 3,5-dimethoxybenzyl carbonate esters
DE69018268T2 (de) Verfahren zur herstellung von geschützten aza-yperiten prodrugs.
DE3886656T2 (de) Lösungssynthese eines Oktapeptids.
SU667142A3 (ru) Способ получени амино- -оксибутирил/-канамицина
JPH08225552A (ja) モルホリンジオン誘導体の製造法
JPS6311359B2 (ru)
JP3978006B2 (ja) エリスロマイシン誘導体の製造方法
JP3258914B2 (ja) エリスロマイシン誘導体の製造方法
SU979369A1 (ru) Способ получени сложных эфиров полимерных спиртов