SU422242A1 - Способ получени 5-бром-6-фторстероидов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  ,к способу получени  новых 5а-бром-6р-фторстероидоБ, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получени  некоторых 5абром-бр-фторстероидов , заключающийс  в том, что соответствующие Д -З-оксистероиды подвергают взаимодействию с бромацетамидом и фтористым водородом в среде подход щего растворител . Однако при известном способе образуетс  в качестве побочного продукта 5а,6р-дибромстероид, очистка от которого основного продукта затруднена вследствие их близкой растворимости. Кроме того, известный способ пе позвол ет получать предлагаемые соединени .

Предлагают способ получени  5а-бром-6|3фторстероидов , заключающийс  в том, что соответствующий Л -3-оксистероид, например 20-карбэтоксигидразои - А - прегнентриол - 3j3, 16а,17а-она-20, подвергают взаимодействию с дибромантином-1,3-дибром-5,5 - диметилгидантоином и фтористым водородом в подход щем растворителе, после чего целевой продукт выдел ют известными приемами.

Предлагаемый способ введени  фтора и брома в Д -3-оксистероиды позвол ет применить его к лабильным веществам, какими  вл ютс  стероидные 16а, 17а- диокси -20-карбэтоксигидразоны , что открывает новые перспективы Б синтезе фторированных кортикостероидов.

Предлагаемый способ позвол ет также повысить направленность реакции получени  известных 5а-бром-6|3-фторстероидов и следовательио повысить выход целевого продукта. Применение в качестве источника брома 1,3дибром-5 ,5-диметилгидантоина (дибромантин) способствует более направленному течению процесса бромфторировани . В реакции предпочтительно использовать от

0,49 до 1,0 мол. эквивалентов дибромантина и от 8 до 77 мол. эквивалентов фтористого водорода . В зависимости от строени  исходного стероидного олефина реакцию следует проводить в безводных услови х (в тетрагидрофуране и хлороформе или хлористом метилене) или можно использовать водную фтористоводородную кислоту. Температура реакционной массы может колебатьс  от -80 до -30°С, врем  реакции 30-45 мин.

Вследствие более направленного течени  процесса продукт реакции после обычного выделени  из реакционного раствора (выливание в водный раствор бикарбоната или аммиака, экстракци  и упаривание в органического сло ) не требует сложной очистки и может быть использован в синтезе 6-фторстероидов после промывани  осадка подход щим растворителем.

Пример 1. К суспензии 7,5 г 20-карбэтоксигидразоппрегнен-5-триол-Зр ,16а,17а - она-20

в 94 мл охлажденного до -70°С хлорнстого метилена прибавл ют 4,9 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и затем раствор 34,5 г безводного фтористого водорода в 75 мл тетрагидрофурана и 18,7 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивани  при -70°С реакционную массу выливают в охлажденный раствор водного аммиака. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат. Хлорпстый метилен отгон ют почти полностью в вакууме . Остаток, содержаший 10-15 мл хлористого метилена, охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом.

Получают 5,51 г (59,5%) 20-карбэтоксигидразон-5а-бром - 6(3 - фторпрегнентриол - ЗР, 16а, 17а-она-20; т. пл. 190°С с разложепием; -147°С.

ИК-спектр, CM-I: 3500, 3400, 3300, 3260, 1730, 1525, 1235, 1060, 1040-1020.

Спектр ЯМР (в СОзОО + В-ииридин), бм д: 0,74 (18-СНз); 1,17 (триплет CgHg); 1,26 /19H-F 3,5 ГЦ (дублет 19-СНд); 2,13 (21-СНз), 4,25 (квартет CaHs), 4,7 (3-Н), 4,5 и 5,1 /FH 49 ГЦ (6-Н), 5,9 (16-Н).

Пайдено, %: С 53,62; Н 7,05; 4,76; Вг 14,4.

C24H3805N2BrF.

Вычислено, %: С 54,05; Н 7,18; 5,26; Вг 14,97.

Полученное соединение характеризуют в виде ацетонида.

К суспензии 0,5 г полученного 20-карбэтоксигидразона в 1,5 мл ацетона прибавл ют несколько капель 57%-ной хлорной кислоты. Через 10-15 мин осадок раствор етс , а после выдержки в течение 1 час выпадает осадок, который отфильтровывают и промывают на фильтре охлажденным ацетатом до нейтральной реакции и сушат.

Получают 0,45 г 20-карбэтоксигидразон-5абром-6р-фтор-16а ,17а - изопропилидендиоксипрегнанол-3р-она-20; т. пл. 230°С с разложением; а в-60°С (0,5%, CHCla).

Спектр ЯМР (D-пиридин), бм д: 0,72 (18-СНз); 1,13 (триплет CsHg); 1,25 (дублет 19-СНз); 1,29 и 1,54 С-(СНз) 2,17 (21-СНз); 4,25 (квартет CsHg); 4,68 (3-Н); 4,52 и 5,3 /FH 49 гц (6-Н); 5,88 (16-Н).

Найдено, %: N 4,90; Вг 13,67.

CarH+oOsNaBrF.

Вычислено, %: N 4,92; Вг 13,93.

Пример 2. К суспензии 12 г 16а,17а-оксидопрегнен-5-ол-Зр-она-20 в 150 мл охлажденного до -70°С хлористого метилена прибавл ют 7,8 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и затем раствор 55 г безводного фтористого водорода в 120 мл тетрагидрофурана и 30 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивани  реакционную смесь выливают в водный раствор аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгон ют в вакууме. Остаток растирают с 15 мл метанола и отфильтровывают.

Получают 9,66 г (74,3%) 5а-бром-6р-фтороксидопрегненолона; т. пл. 187°С с разложением (ацетон-гексан).

а о°-35°С (0,5%, в хлороформе).

Литературные данные; т. пл. 195-197°С,

24

-29,4°С (в хлороформе).

0,8 г полученного соединени  и 0,8 г карбэтоксигидразина раствор ют при перемешпва„ ПИИ в 40 мл диоксана. К раствору медленно прибавл ют 0,25 мл серной кислоты в 15 мл 85%-ного водного диоксана. Реакционную массу выдерживают 24 час при комнатной температуре, выливают в раствор бикарбоната

г натри , экстрагируют хлористым метиленом. ЭкстрВКт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натри .

После упаривапи  хлористого метилена выдел ют 0,8 г 20-карбэтоксигидразон-5а-бром0 6р-фторпрегнентриол-3р,16а,17а - она-20, который по ИК-спектру идентичен образцу, полученному по примеру 1.

Пример 3. К суспензии 10 г 16а,17-оксидопрегненолона в 150 мл хлористого метилена

5 и 20 мл тетрагпдрофурана, охлажденной до -70°С, прибавл ют 16 мл безводного фтористого водорода и сразу же 4,4 г дибромаптина. Через 1 час реакционную смесь выливают в охлажденный раствор водного аммиака и

0 экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой до пейтральной реакции, сушат, растворитель отгон ют в вакууме. Остаток растирают с 10 мл .метилового спирта и отфильтровывают .

5 Получают 8,15 г (62,7%) 5а-бром-6р-фтор16а , 17-оксидопрегненолона.

Пример 4. К суспензии 10 г 16сх,17-оксидопрегненолона в 100 мл охлажденного до -40°С хлористого метилена прибавл ют

0 7,14 мл 70%-ного водного раствора фтористого водорода и 4,1 г дибромантина. Реакционную массу перемешивают при температуре минус 30-35°С в течение 1 час. После обработки по примеру 3 получают

5 9,17 г (70,7%) 5а-бром-6|3-фтор-16а,17-оксидонрегненолона .

Пример 5. К раствору, содержашему 4 г фтористого водорода в 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл хлористого метилена, при -70°С

0 прибавл ют суспепзию 1 г 16а, 17а-изопропилидендиоксипрегнен-5-ол-3-она-20 в 12,5 мл хлористого метилена и спуст  10 мин 0,58 г дибромантина. После 30 мин перемешивани  при -70°С реакционную массу нейтрализуют

5 10%-ным водным раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой , сушат. Хлористый метилен отгон ют в вакууме , остаток растирают с 4 мл метилового спирта и отфильтровывают.

Получают 1,02 г (60,95%) 5а-бром-6р-фтор16а ,17а - изоироиилидендиоксипрегнанол - Зрона-20; т. пл. 202°С с разложением. а в-28°С (0,5%, СНСЦ; метанол). Спектр ЯМР (в DMSO), бм д: 0,57

5 (18-СНз); 1,2 (дублет 19-СНз); 1,12 и 1,14 С(СНз) 2,19 (21-СНз); 4,1 (3- Н); 4,6 и 5,09 /FH 49 ГЦ (6-Н), 4.89 ). Найдено, %: Вг 6,86. С24НзбО4Вг. Вычислено, %: Вг 16,39. 4,35 г 5а-бром-6р-фтор-16а,17а-нзопропилидендиоксипрегнаиол-З-она-20 раствор ют в 50 мл ацетона, охлаждают до 0°С и прибавл ют при перемешивании 5 мл раствора 8 н. хромовой кислоты в разбавленной серной кислоте . Реакционную массу перемешивают 10 мин, добавл ют воду, выпавший осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат при 40°С. Получают 3,9 г 5а-бром-6р-фтор-16а,17аизопропилидендио .ксипрегнендиопа-3,20. 1,9 г полученного соединени  раствор ют в 190 мл сухого ацетона и при 0°С пропускают в раствор ток сухого хлористого водорода в течение 17 час. Реакционную массу выливают в раствор бикарбоната натри . Экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натри , хлористый метилен отгон ют в вакууме. Остаток кристаллизуют пз метанола. Получают 0,3 г 6а-фтор-16а,17а-изопропилидендиокси-4-нрегнен-21-ол-3 ,20-дион; т. пл. 249°С. а п+116,4°С (0,5%, в хлороформе). Найдено, %: С 70,82; Н 8,55. С24Нз4О4Р. Вычислено, %: С 71,26; Н 8,22. Литературные данные: т. пл. 252-253°С; +114°С (с 1,12, в хлороформе). Пример 6.К сусиензии 6 г 16а, 17а-диметилнрегнен-5-ол-3|3-она-20 в 75 мл охлажденного до-70°С хлористого метилена прибавл ют 3,9 г дибромантина н сразу раствор 27,6 г фтористого водорода в 60 мл тетрагндрофурана н 15 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивани  при -70°С реакционную массу выливают в водный раствор аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток растирают с 10 мл метилового спирта, отфильтровывают. Получают 2,94 г 5а-бром-6р-фтор-16а, 17адиметилнрегианол-З-она-20; т. пл. 169-170°С с разложением (из этилового спирта). а п-29°С (0,5%,СНС1з). ИК-спектр, CM-I: 3300, 1690, 1040, 1017. Спектр Я-ViP (в CDCls) бм д: 0,63 (18-СНз); 0,3 / 6 ГЦ (16-СНз); 0,99 (17-СНз); 1,18 /FH-19 3,5 гц (19-СНз); 2,0 (СОСНз); 4,3 (3-Н); 4,32 н 5,13 /FH-S 49 гц (6-Н). Найдено, %: С 61,71; Н 7,74. С2зНз5О2ВгР. Вычислено, %: С 62,29; Н 7,83. Пример 7. К суспензии 4 г 16а,17а-изоропилидендноксипрегнен - 5 - ол-Зр - она-20 в 80 мл охлажденного до -55-60°С хлористого метилена прибавл ют 3 мл 70%-ной фтористоводородной кислоты ц 1,79 г дибромантина. Реакционную массу перемешивают при указанной температуре D течег;не 40 мип и затем выливают в водный раствор а:м; п1ака. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом , промывают водой до нейтральной реакции и упаривают. Остаток кристаллизуют в 15 мл метанола, после охлаждени  осадок отфильтровывают . (85,4%) 5а-бром-6р-фторПолучают 16а,17а - изопропнлидеидноксипрегнанол - Зрона-20 , аналогичного по константам образцу по примеру 5. Пример 8. К суспензнн 13 г 16а, 17а-днметилпрегнен-5-ол-Зр-она-20 в 160 мл охлажденного до -55-60°С хлористого метилена прибавл ют 12 мл 70%-ного водного раствора (ртористо:ч-. водорода и 6,2 г дибромантнна. Через 30 мин реакционную массу нейтрализуют водным раствором ал:миака. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгон ют. Остаток растирают с 20 мл л етплового спирта и отфильтровывают . Получеппый 5о;-бром-6р-фтор-16а,17 -диметилпрегнанолон аналогичен по консгаитам образцу по примеру 6. Предмет изобретени  Способ получени  5с,-бром-6р-фторстероидов , отличаюшнйс  те.м, что соответствующий A--З-оксистероид, напрнмер 20-карбэтоксигидразон - Д - прегнептриол - 313,16а,17аона-20 , подвергают взаимодействию с 1,3-дибром-5 ,5-днметилгидаптоином и фтористым водородом в подход щем растворителе, после чего целевой продукт выдел ют известиымп приемами.