SK792001A3

SK792001A3 - Coating and excipient agent for oral or dermal dosage forms

Info

Publication number: SK792001A3
Application number: SK79-2001A
Authority: SK
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Christian Meier; Erna Roth
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2002-01-07
Also published as: CN1307613A; US6624210B1; PL199235B1; EP1098935B1; MXPA01000793A; BR9912353B1; CA2338750C; JP2002521393A; MX217361B; BR9912353A; ATE230426T1; KR20060092288A; KR100663663B1; KR20010079560A; WO2000005307A1; EP1098935A1; KR100646114B1; DE19918435A1; HK1041014A1; CA2338750A1

Description

Obaľovací a spojivový prostriedok pre orálne alebo dermálne liekové formy

Oblasť techniky

Vynález sa týka obaľovacieho a spojivového prostriedku pre orálne a dermálne liekové formy, pozostávajúceho z (met)akrylátového kopolyméru, zmäkčovadla a emulgátora.

Doterajší stav techniky

Použitie (met)akrylátových kopolymérov v obaloch liečiv je známe už niekoľko desaťročí. (Met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monomérové zvyšky s terciárnymi aminoskupinami, sú vhodné napríklad na obaly liečiv izolujúce chuť, ktoré sa rozpúšťajú v žalúdočnej šťave, a tým umožňujú rýchle uvoľňovanie účinnej látky. Tieto polyméry sa dajú veľmi dobre spracovávať vo forme organických roztokov. Organické rozpúšťadlá však majú celý rad nevýhod, napríklad zaťažujú životné prostredie, sú toxické a ľahko zápalné. Preto už dlhšie existuje snaha nahradiť organické rozpúšťadlá tam, kde je to možné, vodnými disperziami alebo umožniť spracovanie úplne bez pridania rozpúšťadla (napríklad spracovanie v tavenine).

US 4 705 695 opisuje spôsob obaľovania farmaceutických formulácií vodným obaľovacím prostriedkom obsahujúcim vo vode rozpustný (met)akrylátový kopolymér s terciárnymi aminoskupinami a vo vode nerozpustný neutrálny polymér ako spojivo. Rozpustnosť (met)akrylátového kopolyméru pozostávajúceho napríklad z rovnakých podielov metylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu sa dosiahne vmiešaním v práškovej forme s veľkosťou častíc menšou ako 0,25 mm do vody za súčasného pridávania kyseliny. Ako spojivo sa používa nerozpustný kopolymér, napríklad kopolymér metylmetakrylátu a etylakrylátu (70 : 30). Výroba nanášacieho roztoku je pomerne nákladná. Kvôli obsahu kyseliny má obal nepríjemnú chuť. Príslušné filmy sa rozpúšťajú v umelej žalúdočnej šťave aj vo vode za kratší čas ako dve minúty.

EP-B 181 515 opisuje spôsob výroby vodnej disperzie obaľovacieho prostriedku a jej použitie na dražovanie liečiv. Na to sa používa vo vode napučiavajúci, ale nerozpustný (met)akrylátový kopolymér obsahujúci kvartérne amóniové skupiny. Tento kopolymér môže pozostávať z metylmetakrylátu, etylakrylátu a 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (60 : 30 : 10). Prednostne sa používa vo forme jemného prášku s veľkosťou častíc pod 200 μιη. Veľkosti častíc pod 20 až 50 μιη sú použiteľné, ale kvôli sklonu k prášeniu sú menej účelné. Prášok sa rozpúšťa vo vode pri zvýšenej teplote po dlhšom miešaní. Dispergovanie sa urýchľuje pridaním zmäkčovadiel. Pridávania emulgátorov sa označuje ako nepotrebné.

EP-A 0 727 205 opisuje termoplasticky spracovateľné obaľovacie a spojivové prostriedky pre liekové formy. Tu sa opisuje okrem iného aj spracovanie (met)akrylátových kopolymérov, ktoré obsahujú monomérové zvyšky s terciárnymi aminoskupinami, bez rozpúšťadla pomocou pridania neznášanlivých fluidizačných prostriedkov, ako je napríklad glycerolmonostearát, k taviteľným formuláciám liečiv.

V protiklade k (met)akrylátovým kopolymérom, ktoré obsahujú monomérové zvyšky s kvartérnymi aminoskupinami, nebolo doteraz možné (met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monomérové zvyšky s terciárnymi aminoskupinami, bez pridania kyselín previesť na stabilné vodné roztoky alebo disperzie. Okrem toho sú väčšinou potrebné ďalšie prísady, ako napríklad neutrálne (met)akrylátové kopolyméry, aby sa získali formulácie, ktoré možno všeobecne rozprašovať.

Obaly podía vyššie citovaného US 4 705 695 majú ďalej tú nevýhodu, že sa dajú vyrábať nákladné, majú horkú chuť a možno ich len pomerne nákladné vyrobiť. Pretože také formulácie sa rýchlo rozpúšťajú už v čistej vode, nie sú vhodné ako obaly izolujúce chuť.

Preto bolo úlohou predloženého vynálezu poskytnúť formuláciu, poprípade spôsob výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku pre liekové formy, obsahujúceho (met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monomérové zvyšky s terciárnymi aminoskupinami, ktorý umožňuje ďalšie jednoduché spracovanie za sucha alebo vo vodnom roztoku. Formulácie by pri tom mali byť vhodné najmä na výrobu obalov izolujúcich chuť, a preto by mali vykazovať menšiu rozpustnosť vo vode aj v umelej žalúdočnej šťave. Vodné formulácie by mali byť dobre spracovatelné, najmä pri nanášaní rozprašovaním. Ďalej by mali byť vhodné aj na spracovanie za sucha, aby sa poskytla ďalšia alternatíva k taviteľným formuláciám liečiv podľa EP-A 0 727 205.

Podstata vynálezu

Prekvapivo sa zistilo, že táto úloha sa rieši spôsobom výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku pre orálne alebo dermálne liekové formy skladajúceho sa z r · • t

a) 35 až 98 % hmotn. kopolyméru pozostávajúceho z radikálovo polymérizovaných Ci- až C^-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny,

b) 1 až 50 % hmotn. zmäkčovadla a

c) 1 až 15 % hmotn. emulgátora s hodnotou HLR aspoň 14, pričom zložky a), b) a c) sa navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, odlievaním, navrstvovaním alebo postrekovaním, vyznačujúcim sa tým, že kopolymér a) sa pridáva v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm.

Táto dobrá spracovateľnosť formulácie je založená na poskytnutí kopolyméru a) v práškovej forme s extrémne malou veľkosťou častíc a nedala sa predvídať. Kopolymér a) v tejto práškovej forme je nový a tiež sa nárokuje. Ďalej je základom vynálezu poznatok, že zložky a), b) a c) musia byť v definovaných pomeroch, aby sa mohla riešiť stanovená úloha. Predpokladá sa, že tieto výhodné účinky sa dosahujú vzájomným pôsobením zložiek v priebehu tohto spôsobu výroby. Obaľovacie a spojivové prostriedky podľa vynálezu sa teda charakterizujú pomocou tohto spôsobu výroby.

Pretože výhodné účinky sa dosahujú aj bez použitia vody alebo rozpúšťadla, môžu sa zložky spracovávať aj v suchej forme. Predpokladá sa, že zložky a), b) a c) sa výhodne pri tom navzájom zhlukujú pôsobením tepla.

r r

Vrstvy, poprípade obaly vyrobitelné z tohto prášku sú nerozpustné alebo ťažko rozpustné vo vode. Filmová vrstva zostáva v neutrálnom prostredí úst nepriepustná, v umelej žalúdočnej šťave sa však rozpúšťa rýchlo a veľmi rýchlo uvoľňuje obalenú alebo vloženú účinnú látku požadovaným spôsobom.

Zložka a)

Kopolyméry pozostávajú v podstatnej miere alebo celkom z radikálovo polymérizovaných Ci- až Cí-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny.

Vhodné monoméry s funkčnými terciárnymi amóniovými skupinami sú uvedené v US 4 705 695, stĺpec 3, riadok 64 až stĺpec 4, riadok 13. Uviesť možno najmä dimetylaminoetylakrylát, 2-dimetylaminopropylakrylát, dimetylaminopropylmetakrylát, dimetylaminobenzylakrylát, dimetylaminobenzylmetakrylát, (3-dimetylamino-2,2-dimetyl)propylakrylát, dimetylamino-2,2-dimetyl)propylmetakrylát, (3-dietylamino-2,2-dimetyl)propylakrylát a dietylamino-2,2-dimetyl)propylmetakrylát. Obzvlášť prednostný je dimetylaminoetylmetakrylát.

Obsah monomérov s terciárnymi amóniovými skupinami v kopolyméroch môže byť výhodne od 30 do 70 % hmotn., prednostne 40 až 60 % hmotn. Podiel Οχ- až C^-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej je 70 až 30 % hmotn. Uviesť možno metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.

(Met)akrylátový kopolymér zodpovedajúci zložke a) s terciárnymi aminoskupinami môže byť vystavaný napríklad z 20 ľ 6 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 30 % hmotn. butylmetakrylátu a 60 až 40 % hmotn. dimetylaminoetylmetakrylátu.

Podiel zložky a) vo formulácii je 35 až 98 % hmotn., prednostne 60 až 90 % hmotn.

Kopolyméry a) sa získavajú o sebe známym spôsobom radikálovou polymerizáciou v bloku, v roztoku, v suspenzii alebo emulzii. Pred spracovaním sa musia upraviť na veľkosť častíc v rozsahu podía vynálezu vhodným mletím, sušením alebo rozprašovaním. Vhodné zariadenia na výrobu práškov sú odborníkovi známe, napríklad vzduchové prúdové mlyny, kolíkové mlyny, vejárovité mlyny. Poprípade sa mô^u pripojiť príslušné kroky triedenia na site. Vhodným mlynom na priemyselné veľké množstvá je napríklad protiprúdový mlyn (Multi č. 4200), ktorý sa prevádzkuje pri pretlaku približne 600 kPa.

Stredná veľkosť častíc prášku sa môže stanoviť nasledovne:

- pomocou triedenia na vzduchovom prúdovom site kvôli jednoduchému rozdeleniu produktu mletia na niekoľko frakcií. Táto metóda je v tomto meracom rozsahu trochu menej presná ako alternatívy. Aspoň 70, prednostne 90 % častíc vzhľadom na hmotnosť (rozdelenie hmotnosti) má však byť v rozsahu veľkostí 1 až 40 gm podľa vynálezu.

- Veľmi vhodnou meracou metódou je laserová difrakcia na stanovenie rozdelenia častíc podľa veľkosti. Prístroje bežné v obchode umožňujú meranie vo vzduchu (firma Malvern S3.01 Partikelsizer) alebo prednostne v kvapalných prostrediach (firma LOT, Galai CIS 1). Predpokladom na meranie v kvapalinách je to, aby sa polymér v nich nerozpúšťal alebo aby sa častice, iným spôsobom v priebehu merania menili. Vhodným prostredím je napríklad veľmi zriedený vodný roztok (približne 0,02%) polysorbátu 80. Stredný priemer častíc musí byť v rozpätí 1 až 40 μπι, prednostne 5 až 35 μτη, najmä 10 až 20 pm.

Zložka b)

Zmäkčovadlá môžu podía typu (lipofilné alebo hydrofilné) a pridaného množstva ovplyvňovať funkčnosť polymérovej vrstvy. Zmäkčovadlá dosahujú fyzikálnym vzájomným pôsobením s polymérmi pokles teploty skleného prechodu a urýchľujú v závislosti od pridaného množstva vytvorenie filmu. Vhodné látky majú spravidla molekulovú hmotnosť 100 až 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad hydroxyskupiny, esterové skupiny alebo aminoskupiny.

Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny ftalovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 200 až 12 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú trietylcitrát (TEC), acetyltrietylcitrát (ATEC) a dibutylsebakát (DBS). Ďalej možno uviesť estery, ktoré sú pri teplote miestnosti spravidla kvapalné, ako napríklad citráty, ftaláty, sebakáty alebo ricínový olej. Prednostne sa používajú estery kyseliny citrónovej a estery kyseliny sebakovej.

Prídavok zmäkčovadiel b) k formulácii sa môže uskutočniť známym spôsobom priamo vo vodnom roztoku alebo po tepelnej predúprave zmesi. Môžu sa použiť aj zmesi zmäkčovadiel.

Podiel zložky b) vo formulácii je 1 až 50 % hmotn., prednostne 5 až 30 % hmotn.

Zložka c)

Emulgátory alebo tenzidy sú povrchovo aktívne látky s lyobipolárnym charakterom, to znamená, že v ich molekulách ŕ · musia existovať nepoláme lipofilné a polárne hydrofilné centrá (P. H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, kap. 6.2.). Podľa štruktúry molekúl sa rozlišujú ionogénne a neionogénne emulgátory.

Hodnota HLR je mierou hydrofilnosti alebo lipofilnosti neiónových tenzidov uvedenou Griffinom, 1950. Dá sa stanoviť experimentálne fenolovou titračnou metódou podľa Marszalla; viď „Parfumérie, Kosmetik”, zv. 60, 1979, str. 444-448; ďalšie odkazy na literatúru v Rômpp, Chemie-Lexikon, 8. vyd. 1983, str. 1750. Ďalej viď US 4 795 643 (Seth)).

Hodnota HLR (hydrofilno-lipofilná rovnováha) sa dá presne stanoviť len pri neiónových emulgátoroch. Pri aniónových emulgátoroch sa dá táto hodnota zistiť výpočtom, je však prakticky vždy vyššia alebo oveľa vyššia ako 14.

Pod pojmom emulgátory c) s hodnotou HLR nad 14 sa rozumejú podľa vynálezu hydrofilné neiónové emulgátory s rozsahom HLR aspoň 14 a taktiež hydrofilné aniónové emulgátory a ich soli, ktoré majú vypočítanú hodnotu HLR nad 14. Emulgátory s hodnotou HLR menšou ako 14, ako napríklad glycerolmonostearát, síce môžu byť taktiež prídavné obsiahnuté, ale’nenahrádzajú emulgátory c) s hodnotami HLR rovnými aspoň 14.

Vhodnými emulgátormi c) sú napríklad nátriumlaurylsulfát a nátriumcetylstearylsulfát, stearát sacharózy a polysorbát 80. Emulgátory c) sú obsiahnuté v množstvách 1 až 15 % hmotn., prednostne 5 až 10 % hmotn. Možné je samozrejme aj použitie zmesí emulgátorov.

Prídavok emulgátorov c) k formulácii sa môže uskutočniť známym spôsobom priamo vo vodnom roztoku alebo po tepelnej predúprave zmesi.

Emulgátory môžu podlá typu a pridaného množstva ovplyvňovať funkčnosť polymérovej vrstvy.

Ďalšie prísady

K formulácii podlá vynálezu sa pri spracovaní na obaľovací a spojivový prostriedok spravidla pridávajú obvyklé prísady.

Použité množstvá a použitie obvyklých prísad v obaloch liečiv alebo v ochranných vrstvách sú pre odborníka bežné. Obvyklým prísadami môžu byť napríklad antiadhézne prostriedky, pigmenty, stabilizátory, antioxidanty, prostriedky na tvorbu pórov, prostriedky podporujúce penetráciu, leštivá, aromatické látky alebo chuťové látky. Slúžia ako pomocné spracovacie prostriedky a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú stabilitu pri skladovaní alebo dosahujú v liekových formách prídavné výhodné vlastnosti. Pridávajú sa k polymérovým prípravkom pred spracovaním a môžu ovplyvňovať permeabilitu obalov, čo sa môže poprípade využiť ako prídavný regulačný parameter.

Antiadhézne prostriedky

Antiadhézne prostriedky majú spravidla lipofilné vlastnosti a pridávajú sa spravidla do rozprašovacích suspenzií. Zabraňujú aglomerácii jadier počas obaľovania filmom. Prednostný je mastenec, stearan horečnatý alebo stearan vápenatý, rozomletá kyselina kremičitá, kaolín alebo neiónové emulgátory s hodnotou HLR od 3 do 8. Obvyklé používané množstvá antiadhéznych prostriedkov v obaľovacích a spojivových prostriedkoch podľa vynálezu sú od 0,5 do 100 % hmotn.

vzhľadom na kopolymér a).

V jednej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia sa pridanie antiadhézneho prostriedku uskutočňuje v koncentrovanej forme ako posledná vrstva. Nanášanie sa uskutočňuje nastriekaním prášku alebo vodnej suspenzie s obsahom tuhej látky 5 až 30 %. Potrebné množstvo je menšie ako pri zapracovaní do polymérovej vrstvy a rovná sa 0,1 až 2 % vzhľadom na hmotnosť liekovej formy.

Pigmenty

Prídavok sa uskutočňuje len zriedka vo forme rozpustného farbiva. Spravidla sa dispergujú pigmenty na báze oxidu hlinitého alebo oxidov železa. Oxid titaničitý slúži ako biely pigment. Obvyklé používané množstvá pigmentov v obaľovacích a spojivových prostriedkoch podľa vynálezu sú od 20 do 60 % hmotn. vzhľadom na polymérovú zmes. Kvôli veľkej schopnosti viazania pigmentu sa však môžu spracovávať aj množstvá až do 100 % hmotn.

V jednej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia sa použitie uskutočňuje priamo v koncentrovanej forme ako posledná vrstva. Nanášanie sa uskutočňuje rozprašovaním vo forme prášku alebo z vodnej suspenzie s obsahom tuhej látky 5 až 30 %. Potrebné množstvo je menšie ako pri zapracovaní do polymérovej vrstvy a rovná sa 0,1 až 2 % vzhľadom na hmotnosť liekovej formy.

Zásadne však musia všetky použité látky byť prirodzene toxikologický bezchybné a použiteľné v liečivách bez rizika pre pacientov.

Spôsob výroby

Zložky a), b) a c) sa navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, odlievaním, navrstvovaním alebo nastrekovaním. Pri tom je spracovanie obaľovacieho a spojivového prostriedku predpokladom na funkčný účinok v liekových formách..

Vytvorenie filmu sa uskutočňuje dodávaním energie nezávisle od spôsobu nanášania. To sa môže uskutočniť prúdením (teplo), vyžarovaním (infračervené žiarenie alebo mikrovlny) alebo vedením. Pri nanášaní vody použitej ako suspendačný prostriedok sa použitá voda odparuje a poprípade sa môže využiť aj vákuum, aby sa odparovanie urýchlilo. Teplota potrebná na vytvorenie filmu závisí od kombinácie použitých zložiek.

Použitie formulácie podľa vynálezu na výrobu spojivových prostriedkov (spojív)

Použitie formulácie ako spojivového prostriedku sa uskutočňuje napríklad nastriekaním vodnej suspenzie polyméru na jadrá bez účinnej látky (nonpareilles) pri súčasnom pridaní práškovitých účinných látok alebo ich zmesí. Ďalšou formou uskutočnenia je nastriekanie vodnej suspenzie polyméru spolu s účinnými látkami, ktoré sú v nej rozpustené alebo suspendované .

Použitie formulácie podľa vynálezu na výrobu obaľovacieho prostriedku « · * f

Nosičmi pre obaly sú kapsuly, tablety,, granuláty, pelety, kryštály pravidelného alebo nepravidelného tvaru. Veľkosť granulátov, peliet alebo kryštálov je v rozpätí od 0,01 do 2,5 mm, veľkosť tabliet od 2,5 do 30,0 mm. Kapsuly pozostávajú zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.

Obsahujú spravidla biologicky aktívnu látky (účinnú látku) až do 95 % a ďalšie farmaceutické pomocné látky až do 99,9 š hmotn. Obvyklým spôsobom výroby je priame lisovanie, lisovanie suchého, vlhkého alebo spekaného granulátu, vytláčanie a následné zaoblenie, granulácia za vlhka alebo za sucha alebo priama peletizácia (napríklad na tanieroch) alebo rozvrstvenie práškov (powder layering) na guľôčky bez účinnej látky (nonpareilles) alebo na častice obsahujúce účinnú látku.

Okrem účinnej látky môžu obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky: spojivá, ako napríklad celulózu a jej deriváty, polyvinylpyrolidón (PVP), vlhčivá, látky podporujúce rozpad, klzné látky, rozvoľňovadlá, (met)akryláty, škrob a jeho deriváty, sacharidy, solubilizátory a pod.

Osobitný význam má čas rozpadu jadier, ktorý ovplyvňuje uvoľňovanie účinnej látky. V súčasnosti existuje snaha o dosiahnutie krátkych časov rozpadu, kratších ako 5 minút, poprípade kratších ako 10 minút v skúške rozpadu podľa Ph. Eur. Dlhšie časy rozpadu sú preto problematické, lebo prídavné obaly môžu ďalej spomaľovať uvoľňovanie účinnej látky a ohrozovať terapeutický účinok. Za medznú hodnotu sa dnes považuje čas rozpadu 30 minút. Testovanie sa uskutočňuje vo vode a v umelej žalúdočnej šťave (0,lN HC1). Pre funkciu polymérov s terciárnymi aminoskupinami je dôležitý vplyv pH na čas rozpadu jadier alebo uvoľňovanie účinnej látky. Funkčnosť je dostatočná, keď je čas rozpadu vo vode aspoň dvakrát dlhší ako v umelej žalúdočnej šťave.

Použité jadrá sú homogénne alebo majú vrstevnatú štruktúru. Ak sú v povrchu ryhy, majú byť tieto podlá možností pokryté obalom, ale málo vyplnené. Použitá hrúbka vrstvy polymérového prášku podlá vynálezu sa velmi mení a závisí od spôsobu spracovania alebo od množstva prísad. Má hodnotu od 1 do 100 pm, prednostne od 10 do 50 pm. Pri zvyčajných tabletách to zodpovedá polymérovému nánosu 0,5 až 5 % hmotn.

Obalené mikroformy sa môžu podlá K. Lehman et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) a T. E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23 lisovať na rozpadajúce sa tablety bez významného vplyvu na funkciu polyméru.

Funkcia filmovej polymérovej vrstvy vo výsledných liekových formách môže byť rozmanitá:

- ochrana pred škodlivými vplyvmi prostredia prostredníctvom vlhkosti, plynov, svetla atď., izolovanie zápachu alebo chuti, charakterizácia pomocou farby,

- mechanická stabilizácia, izolácia neznášanlivých obsahových látok, zabránenie prilepovaniu na sliznice,

- časovo posunuté uvolňovanie účinnej látky,

- uvoľňovanie účinnej látky riadené pomocou pH.

Výhodná je nízka viskozita polymérovej zmesi vo vodnej disperzii aj pri vysokých podieloch tuhej látky až do 30 %, pretože ryhy na povrchu tabliet sa imitujú detailne. Obzvlášť výhodný je dobrý ochranný a izolačný účinok .polymérovej zmesi podlá vynálezu pri súčasne nízkom vplyve na rozpad tabliet. Už pri malých nánosoch polyméru 1 % hmotn. sa dosahuje izolácia chuti už viac ako 30 sekúnd. Hrubšie obaly s kopolymérom metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 :25 : 50 (EUDRAGIT® E 100) zlepšujú maskovanie chuti, ale bez toho, aby sa predlžoval čas rozpadu v O,1N HCI. Rovnako je výhodné spoľahlivé krytie zafarbených jadier pomocou obalov s vysokým podielom pigmentov. Zvláštnou formou uskutočnenia je vmiešanie druhej účinnej látky do obalu na jadro obsahujúce účinnú látku.

Nanášanie formulácie na výrobu podľa vynálezu na nosič

Formulácia podľa vynálezu sa môže aplikovať vo forme prášku, taveniny alebo vodnej suspenzie prostredníctvom odlievania, navrstvovania alebo postrekovania. Voda pri tom slúži hlavne ako vehikulum, aby sa nanášali tenké obaly rovnomerne na sférické jadrá, napríklad postrekovaním. Na ochranné vrstvy sa okrem toho používa natieranie. Použitý spôsob sa riadi hlavne podľa zvoleného nosiča. Suché prášky sa nanášajú navrstvovaním alebo poprašovaním, poprípade aj použitím elektrostatických síl. Pre uskutočnenie je pri tom rozhodujúce, aby vznikali rovnomerné, kompaktné vrstvy.

Spôsob nanášania podľa stavu techniky, viď napríklad Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, „Oberzogene Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, kap. 7, str. 165 - 196. Vlastnosti relevantné na aplikáciu, požadované testy a špecifikácie sú uvedené v liekopisoch. Podrobnosti možno nájsť v bežných učebniciach, napríklad:

- r f r f r · r '

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technológie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel,

- Sucker, H., Fuchs P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technológie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), najmä kapitola 15 a 16, str. 626 - 642,

- Gennaro, A., R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), kapitola 88, str. 1567- 1573,

- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.

Obaľovacie a spojivové prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako zložky transdermálneho terapeutického systému. V typickom prípade sa jedná pri tom o náplasť, ktorá obsahuje farmaceutickú účinnú látku, ktorá po uvoľnení pôsobí lokálne alebo sa prijíma cez kožu do krvného riečiska, rozdeľuje v tele a tam pôsobí systematicky.

Dermálne a transdermálne terapeutické systémy majú často viacvrstvovú štruktúru a podľa štruktúrnej skladby sa rozdeľujú na:

rezervoárové systémy,

- matricové systémy,

- „drug-in-adhezívne systémy,

- viacvrstvové systémy.

Liečivo je vložené do jednej alebo viacerých vrstiev, týchto systémov a po fixovaní na koži sa riadene uvoľňuje, aby sa rozvinul žiadaný účinok.

Nasledovné účinné látky (poprípade ich soli) sa nachádzajú už v obchodných prípravkoch alebo sú vo vývoji: .

nikotín, glyceroltrinitrát, skopolamín, klonidín, fentanyl, estradiol, testosterón, oxibutynín, diklofenak, ibuprofén, ketoprofén, diltiazem, propranolol, albuterol, alprazolam, ametokaín, atenolol, benzoporfyrín, buprenorfín, kalcitonín, ditranol, difencypron, rozličné peptidy, eptazocín, etinylestradiol, metotrexát, naloxon a tretinión.

V osobitnej forme uskutočnenia sa antiadhezívne nosiče povrstvujú a obaľovací a spojivový prostriedok vytvára film. Potom sa oddelí získaný.film od podložky a použije sa vo voľnej forme na laminovanie, kalandrovanie alebo obaľovanie. Potrebná priľnavosť sa dosiahne zohrievaním a zlepovaním. Pri tom sa môže na stabilizáciu prídavné použiť tlak.

Biologicky aktívne látky:

Liečivá použité v zmysle vynálezu sú určené na to, aby sa používali na alebo v ľudskom alebo zvieracom tele na:

1. liečenie, zmiernenie, prevenciu alebo diagnózu chorôb, bolesti, telesných defektov alebo chorobných ťažkostí,

2. umožnenie rozpoznania podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov,

3. nahradenie účinných látok alebo telesných tekutín vytvorených ľudským alebo zvieracím telom,

4. na zabránenie, odstránenie alebo zneškodnenie pôvodcov choroby, parazitov alebo cudzorodých látok alebo

5. ovplyvnenie podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov.

Zvyčajné liečivá možno nájsť v encyklopédiách, napríklad v „Rote Liste alebo v „Merck Index. Podía vynálezu sa môžu použiť všetky účinné látky, ktoré spĺňajú žiadaný terapeutický účinok v zmysle vyššie uvedenej definície a-majú dostatočnú tepelnú stabilitu.

Dôležité príklady (skupiny a jednotlivé látky) bez nároku na úplnosť sú tieto:

analgetiká, antialergiká, antiarytmiká, antibiotiká, chemoteŕapeútiká, antidiabetiká, antidotá, antiepileptiká, antihypertoniká,. antihypotoniká, antikoagulanciá, antimykotiká, antiflogistiká, beta-receptorové blokátory, antagonisty kalcia a ACEinhibítory, broncholytiká/antiastmatiká, cholinergiká, kortikoidy (interné), dermatiká, diuretiká, inhibítory enzýmov, enzýmové prípravky a transportné proteíny,

.. expektoranciá, geriatriká, prostriedky proti dne, prostriedky proti chrípke, hormóny a ich inhibítory, hypnotiká/sedatíva, kardiaká, látky znižujúce hladinu lipidov, hormóny prištítnej žlazy/regulátory metabolizmu kalcia, psychofarmaká, pohlavné hormóny a ich inhibítory, spazmolytiká, sympatolytiká, sympatomimetiká, vitamíny, prostriedky na liečenie rán, cytostatiká.

Prednostné účinné látky na spomalené uvoľňovanie účinnej látky sú: nifedipín, ditiazem, teofylin, diklofenak Na, ketoprofén, ibuprofén, indometazín, ambroxol, terbutalín, vinkamín, propranolol, pentoxyfylín, kodeín, morfín, etilefrín, karbamazepín a poprípade ich terapeutické používané soli.

Aplikačné formy:

V zásade sa môžu opísané liekové formy používať priamo orálnou aplikáciou. Granuláty, pelety alebo častice vyrobené podía vynálezu sa môžu plniť do želatínových kapsúl, vrecúšok (sachets) alebo do vhodných nádob na viac dávok s dávkovacím zariadením. Užívanie sa uskutočňuje v tuhej forme alebo suspendovanej v kvapalinách. Po lisovaní sa získajú, poprípade po primiešaní ďalších pomocných látok, tablety, ktoré sa po užití rozpadajú a ktoré väčšinou uvolňujú obalené podjednotky. Možné je aj vloženie aglomerátov do polyetylénglykolu alebo lipidov na výrobu čapíkov alebo vaginálnych liekových foriem. Obalené tablety sa balia do blistrov alebo nádob na viac dávok a pacienti ich vyberajú priamo pred užívaním.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Receptúry a galenické údaje tabliet použitých v príkladoch sú uvedené v nasledovnej tabuľke:

t t

Obsahové látky	Tablety s placebom	Tablety chinidinsulfátu	Tablety metylénovej modrej
Cellactose®	—	92,5 %
Avicel® PH 102	30,0 %	5,0 %	30,0 %
Stearan horečnatý	0,3 %	0,5 %	0,3 %
Chinidínsulfát	—	2,0 %
Laktóza D 20	61,2 %	—	59,2 %
Aerosil 200	0,5 %	—	0,5 %
Mastenec	3,0. %	—	3,0 %
Amijel	5,0 %	—	5,0 %
Metylénová modrá			2,0 %
Vzhľad	biele	biele	bielo-modré
Priemer	8,0 mm	10,0 mm	7,0 mm
Výška	3,95 mm	3,91 mm	4,06
Hmotnosť	191 až 210 mg	398 až 312 mg	142 mg
Tvrdosť	93 až 102 N	113 až 133 N	> 50 N
Rozpad v demineralizovanej vode	15 až 40 s	13 až 20 min	15 až 60 s
Rozpad v 0,lN HC1	15 až 42 s	14 až 20 min	10 až 37 s

Všetky použité pomocné látky majú farmaceutickú kvalitu. Príprava vodnej suspenzie glycerolmonostearátu (GMS), použitej v niekoľkých príkladoch, sa uskutočňuje suspendovaním GMS v príslušnom množstve vody, zohriatím na približne 60 °C a ochladením vsádzky na teplotu miestnosti za homogenizácie pomocou intenzívnej miešačky (napríklad Ultra Turrax).

Prášok kopolyméru a) metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 :25 : 50 (EUDRAGIT® E

100) sa pripravil rozomletím extrudovaného granulátu v rozličných vzduchových prúdových mlynoch (veľkosť častíc podľa vynálezu) alebo v kolíkovom mlyne (veľkosť častíc nie je podľa vynálezu).

Určenie veľkosti častíc sa uskutočňovalo v zariadení Particlesizer S3.01 (firma Malvern Inštrumente) alebo v zariadení Galai CIS 1 (firma LOT).

Príklady 1 až 3 opisujú priame nanášanie obaľovacieho a spojivového prostriedku podľa vynálezu vo forme prášku alebo pasty.

V príkladoch 4 až 17 sa opisujú varianty receptúry a uskutočnenia vodnej suspenzie.

Príklady 18 až 20 opisujú formy uskutočnenia, ktoré nie sú podľa vynálezu (porovnávacie príklady).

1. Príprava izolačnej vrstvy s hydrofilným zmäkčovadlom a neiónovým emulgátorom

3,5 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 :25 : 50 (EUDRAGITO E 100) sa zmieša v mažiari s 5 g polyetylénglykolu 12000 a 1,5 g stearátu sacharózy. Získaný prášok sa rovnomerne navrství na teflónovú fóliu a film sa vytvorí v skriňovej sušiarni pri 100 °C v priebehu približne 15 hodín. Vytvorí sa súvislý, priesvitný film, ktorý sa nerozpúšťa v demineralizovanej vode. Môže sa napríklad preniesť na plošné nosiče alebo môže slúžiť ako voľný film na obalenie kubických jadier. Pri tom sa jednotlivé vrstvy môžu navzájom zlepovať alebo zvárať.

r r

2. Príprava izolačnej vrstvy s hydrofilným zmäkčovadlom a neiónovým emulgátorom

V mažiari sa zmieša 10,0 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredná veľkosť častíc 10 μπι), 5 g TEC a 1,5 g polysorbátu 80. Táto mliečnobiela, vysokoviskózna pasta sa rovnomerne navrství na sklenú platňu s vrstvou teflonu a spracuje sa na film tak ako v príklade 1. Vytvorí sa priesvitný, lepkavý film, ktorý sa nerozpúšťa v demineralizovanej vode a môže sa používať ako v príklade 1.

3. Príprava izolačnej vrstvy s lipofilným zmäkčovadlom a neiónovým emulgátorom

V mažiari sa zmieša 5 g dibutylsebakátu, 1,5 g stearátu sacharózy a 5 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredná veľkosť častíc 10 pm). Táto mliečnobiela, vysokoviskózna pasta sa navrství na sklenú platňu pokrytú vrstvou teflonu a spracuje sa na film tak ako v príklade 1. Vytvorí sa priesvitný, lepkavý film, ktorý sa nerozpúšťa v demineralizovanej vode a môže sa používať ako v príklade 1.

4. Bezfarebný izolačný obal s neiónovým emulgátorom a hydrofilným zmäkčovadlom

V kadičke sa zmieša 274 g vody, 18 g 33,3% roztoku polysorbátu 80 a 9 g trietylcitrátu pomocou lopatkového miešadla. Potom sa pomaly za miešania pridá 60 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer častíc 15,3 pm) a zmes sa ďalej mieša 90 minút.

Potom sa k zmesi pridá 20 g 6% suspenzie glycerolmonostearátu a zmes sa homogenizuje pomocou zariadenia Ultra

Turrax ešte 10 minút s frekvenciou 3500 ot./min.

Získaná postrekovacia suspenzia sa postrekuje v dražovacom kotle (0 25 cm, frekvencia približne 40 ot./min) na tablety s placebom pomocou postrekovacej pištole (postrekovači tlak 80 kPa). Privádzaním predhriateho vzduchu sa udržiava teplota produktu na 25 až 40 °C a použitá voda sa odparí. Nános polyméru je približne 4 mg/cm². Čas postrekovania je 60 minút. Nakoniec sa uskutoční posypanie 3 g stearanu horečnatého a sušenie cez noc pri teplote miestnosti. Tablety majú hladký lesklý povrch a v teste rozpadu podľa Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave nasledovné hodnoty:

	Nános polyméru
	4 mg/cm²	neobalené
Demin. voda	15 až > 20 min	0,2 až 0,7 min
0,lN HC1	0,3 až 1 min	0,2 až 0,7 min

5. Bezfarebný izolačný obal s iónovým emulgátorom a lipofilným zmäkčovadlom

V kadičke sa zmieša 30,0 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer častíc 13,3 pm) a 3,0 g nátriumlaurylsulfátu, 150 g demineralizovanej vody a 6 g dibutylsebakátu a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Potom sa k suspenzii pridá 20 g mastenca a 80 g demineralizovanej vedy a zmes sa mieša ďalších 10 minút. Získaná postrekovacia suspenzia sa nanáša na tablety s placebom ako v príklade 4. Celkový nános polyméru je 2 mg/cm². Čas postrekovania je 71 minút. Potom sa uskutoční sušenie cez noc pri teplote miestnosti. Tablety majú lesklý rovnomerný obal a v teste rozpadu podľa Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

	Nános polyméru
Prostredie	1 mg/cm²	2 mg/cm²	neobalené
Demin. voda	1,5 až 2 min	1,5 až 2,3 min	0,2 až 0,7 min
0,lN HCI	1 min	1 až 1,3 min	0,2 až 0,7 min

6. Bezfarebný izolačný obal s iónovým emulgátorom a lipofilným zmäkčovadlom

Do skleného reaktora sa vloží 123,0 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 so 4,5 g nátriumlaurylsulfátu a 600 g demineralizovanej vody a mieša sa rozpúšťacim kotúčom s frekvenciou 600 ot./min za vákua 72 kPa, zohreje na 45 °C a pri tejto teplote sa mieša 1,5 hodiny. Potom sa pomaly pridá 18,0 g dibutylsebakátu a zmes sa ochladí v priebehu 60 minút za miešania na 20 °C. Znovu sa pridá 4,5 g nátriumlaurylsulfátu a miešanie pokračuje 5 hodín. 183 g tejto disperzie sa zmieša v kadičke s 30 g mastenca a 40 g demineralizovanej vody a mieša sa približne 20 miňút. Získaná postrekovacia suspenzia sa nanesie na tablety s placebom tak ako v príklade 4. Celkový nános polyméru je 2 mg/cm². Čas postrekovania je 46 minút. Potom sa uskutoční sušenie cez noc pri teplote miestnosti. Tablety majú lesklý rovnomerný obal a v teste rozpadu podľa Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

	Nános polyméru
Prostredie	11 mg/cm²	2 mg/cm²	neobalené
Demin. voda	3,3 až 4,5 min	4,5 až 6,5 min	0,2 až 0,7 min
0,lN HC1	0,7 až 1,2 min	0,8 až 1,3 min	0,2 až 0,7 min

7. Bezfarebný izolačný obal s iónovým emulgátorom a lipofilným zmäkčovadlom

V sklenom reaktore sa disperguje 131,8 g extrudovanej a rozomletej zmesi (stredná veľkosť častíc 4,5 μιη) kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 a glycerolmonostearátu (70:30), 7,3 g nátriumlaurylsulfátu a 10,94 g dibutylsebakátu v 600 g demineralizovanej vody počas 5 hodín rozpúšťacím kotúčom s frekvenciou 400 ot./min za vákua 72 kPa pri 30 °C. Získaná postrekovacia suspenzia sa nanesie na tablety s placebom tak ako v príklade 4. Nános polyméru je 2 mg/cm². Čas postrekovania je 84 minút. Tablety sa sušia cez noc pri teplote miestnosti. Majú lesklý rovnomerný obal a v teste rozpadu podľa Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

	Nános polyméru
Prostredie	1 mg/cm²	2 mg/cm^z	neobalené
Demin. voda	1,5 až 2,1 min	2,1 až 3,0 min	0,2 až 0,7 min
0,IN HC1	0,7 až 1,0 min	0,8 až 1,3 min	0,2 až 0,7 min

8. Bezfarebný izolačný obal s iónovým emulgátorom a lipofilným zmäkčovadlom s posledným obalom

V kadičke sa rozpustí 6 g nátriumcetylstearylsulfátu (Lanette E) v 288 g demineralizovanej vody pri 70 °C. Potom sa pomaly pridá 60 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 15,3 pm) a 6 g dibutylsebakátu. Zmes sa ďalej mieša jednu hodinu pri tejto teplote vyhrievateľným magnetickým miešadlom, ochladí na približne 50 °C, pridajú sa ďalšie 3 g dibutylsebakátu a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. V tejto zmesi sa disperguje 30 g mastenca.

Získaná postrekovacia suspenzia sa nanesie na tablety s placebom tak ako v príklade 4. Nános polyméru je 4 mg/cm². Čas postrekovania je 62 minút. Potom sa ešte v priebehu 5 minút nastrieka 40 g 18,7% vodnej suspenzie mastenca. Tablety sa sušia 2,5 hodiny pri 40 °C v skriňovej sušiarni. Majú lesklý rovnomerný obal a v teste rozpadu podlá Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

	Nános polyméru
Prostredie	2 mg/cm²	4 mg/cm²	neobalené
Demin. voda	2 až 2,5 min	3,7 až 6 min	1 až 13 s
0,lN HC1	1 až 1,3 min	1 až 1,5 min	1 až 13 s

9. Farebný izolačný obal s iónovým emulgátorom a lipofilným zmäkčovadlom

V kadičke sa 3 minúty mieša 370 g demineralizovanej vody,

4,2 g nátriumlaurylsulfátu a 9 g dibutylsebakátu a pomaly sa za miešania zmieša so 60 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 :

: 50 (stredný priemer 15,3 μη) a ďalej mieša 3,5 hodiny pri teplote miestnosti. K tejto suspenzii sa pridá 100 g 20% suspenzie mastenca a rovnomerne zmieša.

Získaná postrekovacia suspenzia sa nanesie na tablety s placebom tak ako v príklade 4. Nános polyméru je 4 mg/cm². Čas postrekovania je 95 minút. Potom sa ešte v priebehu 15 minút nastrieka 55 g suspenzie pigmentov (skladajúcej sa 0,2 % polysorbátu 80, 14,9 % mastenca, 2,1 % stearanu horečnatého,

6,4 % oxidu titaničitého, 6,4 % chinolínovej žltej, 2,1 % polyetylénglykolu 6000 a 67,9 % vody). Tablety sa sušia cez noc pri teplote miestnosti. Majú hladký, lesklý obal a v teste rozpadu podlá Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

	Nános polyméru
Prostredie	2 mg/cm²	4 mg/cm²	neobalené
Demin. voda	4,5 až 9,4 min	7,4 až > 20 min	1 až 13 s
0, IN HC1	0,5 až 1,0 min	1,0 až 1,1 min	1 až 13 s’

10. Farebný izolačný obal s neiónovým emulgátorom a hydrofilným zmäkčovadlom

V kadičke sa lopatkovým miešadlom predbežne zmieša 333,5 g demineralizovanej vody, 12,6 g 33,3% roztoku polysorbátu 80 a 9 g trietylcitrátu a pomaly sa vmieša 60 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 15,3 pm) a ďalej mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 50 g 10% suspenzie mastenca a zmes sa 10 minút homogenizuje pomocou e r r

• * * r f r f r ^r f r «-r * · - ·· rr

Ultra Turrax pri 3000 ot./min a zmieša s 2 až 3 kvapkami emulzie proti peneniu magnetickým miešadlom.

Získaná postrekovacia suspenzia sa nanesie na tablety s placebom tak ako v príklade 4. Nános polyméru je 4 mg/cm². Čas postrekovania je 70 minút. Potom sa ešte v priebehu 15 minút nastrieka 55 g suspenzie pigmentov (podľa príklad 9). Polovica tabliet sa suší cez noc pri teplote miestnosti, druhá polovica sa suší 6 hodín pri 40 °C v skriňovej sušiarni. Tablety majú hladký, lesklý obal a v teste rozpadu podľa Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

Prostredie	Nános polyméru 4 mg/cm²	neobalené
	Sušenie pri teplote miestnosti	Sušenie pri 40 °C
Demin. voda	3,2 až 5,5 min	1,5 až 7,1 min	1 až 13 s
0,lN HCI	0,7 až 1,0 min	0,7 až 1,0 min	s

11. Farebný izolačný obal s neiónovým emulgátorom a hydrofilným zmäkčovadlom

V kadičke sa zmieša 175 g demineralizovanej vody, 18 g 33,3% roztoku polysorbátu 80 a 9 g trietylcitrátu pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly vmieša 60 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 15,3 pm) a mieša cez noc. Potom sa pridá 40 g 3% suspenzie glycerolmonostearátu a zmes sa 10 minút homogenizuje pomocou Ultra Turrax pri 3000 ot./min, zriedi vodou na 400 g a zmieša s 2 kvapkami emulzie proti peneniu.

Získaná postrekovacia suspenzia sa nanesie na tablety s placebom tak ako v príklade 4. Nános polyméru je 4 mg/cm². Čas postrekovania je 56 minút. Po nanesení sa nastrieka v priebehu 5 minút 25 g 3% suspenzie GMS. Aby sa získal farebný obal, ešte sa nastrieka suspenzia pigmentov (skladajúca sa 0,2 % polyetylénglykolu 6000, 2,4 % GMS, 2,4 % oxidu titaničitého,

2,4 % chinolinovej žltej a 92,6 % vody) v priebehu 8 minút. Polovica tabliet sa suší cez noc pri teplote miestnosti, druhá polovica sa suší 6 hodín pri 40 °C v skriňovej sušiarni. Tablety majú hladký, lesklý obal a v teste rozpadu podlá Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú nasledovné hodnoty:

Prostredie	Nános polyméru
	3 mg/cm* Sušenie pri teplote miestnosti	4 mg/cm* Sušenie pri teplote miestnosti	4 mg/cm* Sušenie pri 4 0 °C	neobalené
Demin. voda	2,4 až 6,4 min	15 až > 20 min	6, 3 až > 20 min	1 až 13 s
0,IN HCI	0,3 až 0,6 min	0,5 až 0,75 min	28 až 45 s	1 až 13 s

12. Nanášanie prášku s následným spracovaním na film pomocou infračerveného žiarenia

V kadičke sa zmieša 85,0 g demineralizovanej vody, 9 g

33,3% vodného roztoku polysorbátu 80, 6 g ATBC. V tejto zlnesi sa suspenduje 30 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 15,3 pm) a 1 hodinu mieša.

Získaná suspenzia polyméru sa nanesie pomocou stierky v 500 pm hrubej vrstve na sklenú platňu a spracuje na film pod infračervenou lampou pri 80 °C v priebehu 5 minút. Získa sa priesvitný lesklý film, ktorý sa nerozpúšťa vo vode.

13. Nanášanie prášku s následným spracovaním na film pomocou infračerveného žiarenia

V kadičke sa zmieša 81,5 g demineralizovanej vody, 9 g 33,3% vodného roztoku polysorbátu 80, 4,5 g TEC. V tejto zmesi sa suspenduje 30 g kopolyméru metylmetakrylátu,. butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 15,3 pm) a 1 hodinu mieša. Získaná suspenzia polyméru sa nanáša tak ako v príklade 12 a spracuje na film. Získa sa priesvitný film, ktorý sa nerozpúšťa vo vode.

A

14. Nanášanie prášku s následným spracovaním na film pomocou

». mikrovĺn

Suspenzia polyméru sa nanesie ako v príklade 12 a v priebehu 12 minút spracuje na film v mikrovlnnom kombinovanom prístroji NE-972-973 (firma Panasonic) pri 360 W. Vznikne priesvitný lesklý film, ktorý sa nerozpúšťa vo vode.

15. Nanášanie prášku s následným spracovaním na film pomocou mikrovĺn

Suspenzia polyméru sa nanesie ako v príklade 13 a spracuje na film ako v príklade 14. Vznikne priesvitný, ohybný film, ktorý sa nerozpúšťa vo vode.

16. Obal izolujúci chuť

Pokus opísaný v príklade 14 sa opakuje s tabletami chinidínsulfátu. Senzorická skúška poskytla nasledovné časy maskovania horkej chuti:

	Nános polyméru
	1 mg/cm*	2 mg/cm*	4 mg/cm*	neobalené
Izolovanie chuti	20 s	5 min	10 min	1 až 13 s

17. Izolačný obal proti vlhkosti

V koloidnom mlyne MZ 50 (firma Fryma) sa disperguje 1540 g demineralizovanej vody, 400,0 g kopolyméru metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 15,3 μιη) , 20,0 g nátriumlaurylsulfátu a 40,0 g dibutylsebakátu v priebehu 1,5 hodiny.

V 388,0 g tejto suspenzie sa disperguje 34,0 g mastenca a 433,0 g demineralizovanej vody a zmes sa mieša ďalších 1C minút.

Získaná postrekovacia suspenzia sa nanáša ako v príklade 4 na tablety s metylénovou modrou. Celkový nános polyméru je 4 e f f r r r r t mg/cm². Čas postrekovania je 110 minút. Potom sa uskutočňuje sušenie v skriňovej sušiarni 4 hodiny pri 40 °C. Tablety majú rovnomerný, lesklý obal a v teste rozpadu podía Ph. Eur. v demineralizovanej vode a v umelej žalúdočnej šťave vykazujú hodnoty uvedené v tabuľke. Prídavné sa stanovili časy prenikania skúšanej kvapaliny cez filmový obal do jadier tabliet pomocou výskytu modrého sfarbenia.

	Nános polyméru
	1 mg/cm²	2 mg/cm²	4 mg/cm²	neobalené
Rozpad v demin. vode	0,3 až 1,5 min	15 až > 20 min	> 20 min	< 1 min
Rozpad v O,1N HC1	16 až 18 s	20 až 32 s	40 až 52 s	10 až 37 s
Rozpad v črevnej šťave, pH 6,8	40 s	1 až 2 min	2.5 až 7.5 min	< 1 min
Prenikanie vody	nestanov.	> 10 min	> 20 min	ihneď

18. Izolačný obal s veľkosťou častíc, ktorá nie je podía vynálezu

Pokus opísaný v príklade 4 sa opakuje s hrubozrnejším kopolyméróm metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (stredný priemer 42 μιη) . Nános postrekovaním prebiehal nepravidelne kvôli silnej tvorbe prachu. Obal bol nerovnomerný a mal drsný nepravidelný povrch.

19. Izolačný obal bez prídavku zmäkčovadiel

Pokus opísaný v príklade 4 sa opakuje bez prídavku TEC. Nános postrekovaním prebiehal nepravidelne kvôli silnej tvorbe prachu. Obal bol nerovnomerný a mal drsný nepravidelný povrch.

20. Izolačný obal bez prídavku tenzidov

Pokus opísaný v príklade 4 sa opakuje bez prídavku polysorbátu 80. Nános postrekovaním prebiehal nepravidelne kvôli silnej tvorbe prachu. Obal bol nerovnomerný a mal drsný, nepravidelný povrch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku pre orálne alebo dermálne liekové formy skladajúceho sa z

B

a) 35 až 98 % hmotn. kopolyméru pozostávajúceho z radikálovo • polymerizovaných Ci- až C₄-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny,

b) 1 až 50 % hmotn. zmäkčovadla a

c) 1 až 15 % hmotn. emulgátora s hodnotou HLR aspoň 14, pričom zložky a), b) a c) sa navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, odlievaním, navrstvovaním alebo postrekovaním, vyznačujúci sa tým, že kopolymér a) sa pridáva v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm.

*
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že na obaľovací a spojivový prostriedok sa ako posledná vrstva nanáša v koncentrovanej forme antiadhézny prostriedok.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že na obaľovací a spojivový prostriedok sa ako posledná vrstva v koncentrovanej forme nanáša pigment.
4. Obaľovací a spojivový prostriedok pripraviteľný podľa spôsobu podľa nároku 1.
5. Kopolymér pozostávajúci z radikálovo polymerizovaných Οχ- až C<-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny, vyznačujúci sa tým, že je v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm.
6. Kopolymér podľa nároku 5,vyznačujúci sa tým, že sa skladá z 20 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu,

20 až 30 % hmotn. butylmetakrylátu a 60 až 40 % hmotn. dimetylaminoetylmetakrylátu.
7. Použitie obaľovacieho a spojivového prostriedku podľa nároku 4 ako obalu izolujúceho chuť pre farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú látku.
8. Použitie obaľovacieho a spojivového prostriedku podľa nároku 4 ako obalu izolujúceho vlhkosť pre farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú látku.
9. Použitie obaľovacieho a spojivového prostriedku podľa nároku 4 v transdermálnom terapeutickom systéme.