SK72993A3 - Echo contrast agent - Google Patents
Echo contrast agent Download PDFInfo
- Publication number
- SK72993A3 SK72993A3 SK729-93A SK72993A SK72993A3 SK 72993 A3 SK72993 A3 SK 72993A3 SK 72993 A SK72993 A SK 72993A SK 72993 A3 SK72993 A3 SK 72993A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- contrast agent
- echo
- contrast
- negatively charged
- polyoxyethylene polyoxypropylene
- Prior art date
Links
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 5
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 abstract description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka echokontrastného prostriedku na vodnej báze s tvorbou a stabilizáciou mikrobubliniek. Prostriedok je vhodný na použitie ako kontrastná látka pri ultrazvukovom vyšetrení, najmä pri vyšetrení srdca.
Doteraj ší stav techniky
Vzhľadom k tomu, že sa ultrazvuk silno odráža od bubliniek plynu, ktoré sa nachádzajú vo forme suspenzie v kvapalinách, bolo už predtým navrhované použiť ako kontrastné prostriedky pre diagnostiku ultrazvukom vodné prostriedky, ktoré obsahujú stabilizované mikrobublinky plynu. Tieto mikrobublinky je možné vo vodných prostriedkoch stabilizovať znížením povrchového napätia, napríklad pridaním vhodných zmáčadiel.
V EP-77752 sa uvádza, že vodné roztoky, ktoré obsahujú zmáčadlo alebo zmes zmáčadiel a okrem toho látku, zvyšujúcu viskozitu, majú výhodné vlastnosti ako kontrastné prostriedky. Zo zmáčadiel prichádzajú do úvahy napríklad neiónogénne lecitíny a lecitínové frakcie a tiež polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry. V šiestich príkladoch uskutočnenia EP-77752 sa uvádzajú prostriedky, ktoré ako zmáčadlo obsahujú polyoxyetylénpolyoxypropylénový polymér a ako látky, zvyšujúce viskozitu glukózu alebo dextrán alebo opäť polyoxyetylénpolyoxypropylénový polymér. Pri opakovaní týchto príkladov sa ukázalo, že kontrast nie je dostatočný. To znamená, že sa prostriedky podľa EP-77752 nehodia na zobrazovanie ľavého srdca.
Teraz bolo neočakávane zistené, že vodné prostriedky, ktoré okrem polyoxyetylénpolyoxypropylénových polymérov obsahujú negatívne nabité fosfolipidy sú výnimočne vhodné na tvorbu a stabilizáciu mikrobubliniek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria echokontrastné prostriedky na vodnej báze pre príjem a stabilizáciu mikrobubliniek na použitie ako kontrastné prostriedky pri ultrazvukovom vyšetrení, tieto prostriedky obsahujú polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry a negatívne nabité fosfolipidy.
Vo výhodnom uskutočnení obsahujú tieto prostriedky polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry so strednou molekulovou hmotnosťou 8350 až 14000.
V ďalšom výhodnom uskutočnení sú tieto polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry v prostriedku obsiahnuté v množstve 0,1 až 10 g/100 ml, s výhodou 1 až 5 g/100 ml.
Tieto polyméry sú označované tiež ako Poloxaméry a dodávajú sa napríklad pod obchodným názvom Pluronic^ (Vyandotte Chemicals Corp.). Negatívne nabité fosfolipidy sú obsiahnuté v množstve 0,01 až 5, s výhodou 0,5 až 2 g/100 ml.
Z negatívne nabitých fosfolipidov prichádzajú do úvahy fosfatidylglyceroly, fosfatidylinositoly, fosfatidyletanolamíny a fosfatidylseríny a ich lyzoformy. Pod týmto pojmom sa rozumejú formy, obsahujúce len jeden acylový zvyšok. Výhodné sú tie lyzoformy negatívne nabitých fosfolipidov, v ktorých je acylová skupina viazaná na atóm kyslíka na uhlíkovom atóme v polohe 1 glycerolovej molekuly. Zvlášť výhodnými negatívne nabitými fosfolipidmi sú dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) a distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), pričom táto druhá látka je najvýhodnejšia.
Prostriedky podlá vynálezu sa líšia od známych prostriedkov tým, že pri malých mechanických nárokoch je možné vytvoriť kontrastné prostriedky s obsahom mikrobubliniek, ktoré vzhľadom k svojej vysokej stálosti zaručujú dlhotrvajúci kontrast a sú veľmi vhodné na zobrazenie ľavého srdca. Dôležité je, že prostriedky podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na zobrazenie vnútorných štruktúr vzhľadom na to, že mikrobublinky dobre priľnú k povrchom a i po vypláchnutí vnútorného priestoru poskytujú veľmi dobrý kontrast vnútorného povrchu. Je teda napríklad možné zobraziť dynamiku srdca tiež po premytí kontrastného prostriedku.
Príprava prostriedku podlá vynálezu je ľahká, prostriedok je možné získať tak, že sa jednotlivé zložky pridajú súčasne alebo jedna po druhej do vody a potom sa rozpustia, prípadne za súčasného zohrievania a miešania. V prípade potreby je prostriedok možné ešte sterilizovať, napríklad pôsobením tepla.
Úprava prostriedku tak, aby bola dosiahnutá jeho izotonocita je taktiež ľahká, vhodnými prostriedkami sú glycerol, mannit a amónne soli aminokyselín, zvlášť glycínu.
Tvorba mikrobubliniek sa s výhodou vykonáva až krátko pred použitím pred vyšetrením chorého a je možné ju uskutočniť známym spôsobom. V prípade, že je napríklad k dispozícii prostriedok podľa vynálezu v nádobe s prebodnuteľnou zátkou, je možné odobrať roztok spolu s požadovaným množstvom vzduchu vhodnou striekačkou a za čo najvyššieho tlaku ho pretlačiť kanylou s malým vnútorným priemerom do nádoby s prebodnuteľnou zátkou. V prípade potreby je odobratie a vypudenie roztoku' možné viackrát opakovať. Je tiež možné postupovať tak, že sa prostriedok pretláča medzi dvoma striekačkami cez spájaciu časť s malým vnútorným priemerom alebo cez zmiešavaciu komoru, zaradenú medzi obidve striekačky. Tieto postupy vedú k získaniu veľmi dobrého kontrastného prostriedku na vyšetrenie pomocou ultrazvuku.
Z plynov, vhodných na tvorbu mikrobubliniek prichádzajú do úvahy všetky plyny, prijateľné z fyziologického hľadiska. Prostriedok je spenený použitím 0,01 až 0,1, s výhodou 0,04 až 0,06 ml plynu na 1 ml prostriedku. Prostriedky sa po vytvorení mikrobubliniek s výhodou podávajú vnutrožilovo. Podľa účelu použitia sa obvykle podáva 1 až 20 ml, s výhodou 2 až 8 ml a zvlášť výhodne 5 ml prostriedku.
Zvlášť je potrebné zdôrazniť, že prostriedok podľa vynálezu je možné, vzhľadom k možnosti dosiahnutia vysokého kontrastu v porovnaní so známymi prostriedkami, použiť v nižších dávkach.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch.
Na obr. 1 je znázornený endokard u bdejúceho malého psa stavača pri tzv. štvorkomorovom zobrazení bezprostredne po dosiahnutí prvého kontrastu po podaní 1 ml kontrastného prostriedku podľa príkladu 1.
Na obr. 2 je zobrazený endokard toho istého psa už po vymytí kontrastného prostriedku zo srdca.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3,0 g polyoxyetyléijpolyoxypropylénového polyméru so strednou molekulovou hmotnosťou 8400 (Pluronic1* F68) , 1,0 g dipalmitoylfosfatidylglycerolu (DPPG) a 3,6 g glycerolu sa pridá k 80 ml vody. Zmes sa zohreje na 80 0C a mieša sa do úplného rozpustenia zložiek. Po ochladení sa zmes doplní na
100 ml destilovanou vodou.
Príklad 2
Postupuje sa obdobným spôsobom ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa namiesto DPPG použije 1,0 g fosfatidylglycerol zo sóje (Lucas Meyer, Hamburg).
Príklad 3
K 80 ml vody sa pridá 1,1 g glycínu. Potom sa pH upraví na 6 až 7 zriedeným amoniakom. K roztoku sa pridá 3,0 g polyoxyetylénpolyoxypropylénového polyméru so strednou molekulovou hmotnosťou 8400 (Pluronic^ F68) a 1,0 g DPPG. Potom sa zmes zohreje na 80 ’C a mieša sa do úplného rozpustenia zložiek. Po ochladení sa zmes doplní destilovanou vodou na 100 ml.
Príklad 4
Postupuje sa obdobným spôsobom ako v príklade 3 s tým rozdielom, že sa namiesto DPPG použije 1,0 g fosfotidylglycerol zo sóje (Lucas Meyer, Hamburg).
Príklad 5
V 80 ml vody sa zmieša 4,0 g polyoxyetylé
Iónového polyméru (Poloxamer 188, Pluronic^ F68), 1,0 g disteraoylfosfatidylglycerolu a 5,4 g mannitu. Zmes sa zohreje na 80 C a mieša sa do úplného rozpustenia. Po ochladení sa zmes doplní destilovanou vodou nad 100 ml.
Porovnávacie pokusy
Vyšetrenie bolo uskutočnené na bdejúcich samcoch psov stavačov s hmotnosťou 18,2 až 30,5 kg. Psom bolo vnútrožilovo podávaných vždy 5 ml nasledujúcich kontrastných prostriedkov:
A: infúzny roztok pre substitúciu plazmy, obsahujúci
B:
C:
D:
E:
F:
v 1000 ml celkom 35 g zosieťovaného polypeptidu (Haemaccel^ Behringwerke), echokontrastný prostriedok Echovist (Schering), vodný roztok s obsahom 4 % hmotnostných Poloxameru
188 (Pluronic^ F68) a 4 % hmotnostných glukózy (príklad 1 EP 77 752), vodný roztok, obsahujúci 2 % hmotnostné Poloxameru a 4 % hmotnostné glukózy (príklad 2 z EP 77 752), vodný roztok, obsahujúci 1 % hmotnostné Poloxameru a 4 % hmotnostné glukózy (príklad 3 z EP 77 752), prostriedok podľa vynálezu z príkladu 5.
Prostriedky A, C, D, E a F boli nabrané bez vzduchu do prvej injekčnej striekačky. Táto striekačka potom bola svojim voľným koncom spojená so zmiešavacou komorou, obsahujú cou 0,18 ml vzduchu a pevne spojenou s druhou striekačkou. Tesne pred podaním boli roztoky 5 x prečerpané z prvej injekčnej striekačky cez miešaciu komoru do druhej striekačky a späť.
Bežne dodávaný kontrastný prostriedok B bol pripravený podľa návodu výrobcu.
Zobrazenie pomocou echokardiografu bolo vykonané pomocou ultrazvukového prístroja Sonoscope 4 s mechanickou hlavou pri 3,5 MHz. Snímky bolo vyhodnotené denzitometricky na intenzitu kontrastu. Použitý denzitometer (Gretag D182) stanoví jasnosť v 100 stupňoch v oblasti 0,00 až 2,50 jednotiek. Kalibrácia bola vykonaná podľa kalibračnej karty priloženej výrobcom podľa DIN 16536 (kalibračný štandard), pričom naj svetlejšej bielej farbe bola priradená hodnota 1,64 a najtmavšej čiernej farbe hodnota 0,00. Priemer zo štyroch stanovení na ploche 1 cm x 1 cm poskytol výslednú hodnotu pre každé zviera a pre každý podaný prostriedok.
Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
| Tabuľka | ||||||
| 5 ml | pravá kontrast | komora intenzita | ľavá kontrast | komora intenzita | ||
| max | 10 s | max | 10 s | |||
| A | áno | 1,18 | 0,86 | nie | 0,00 | 0,00 |
| B | áno | 1,09 | 0,65 | nie | 0,00 | 0,00 |
| C | áno | 1,20 | 0,78 | nie | 0,00 | 0,00 |
| D | áno | 1,23 | 0,87 | nie | 0,00 | 0,00 |
| E | áno | 1,22 | 0,93 | nie | 0,00 | 0,00 |
| F | áno | 1,19 | 0,82 | áno | 0,78 | 0,72 |
Intenzita je uvedená v jednotkách hustoty.
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že kontrastný prostriedok podía vynálezu na rozdiel od známych kontrastných prostriedkov je vhodný na zobrazenie časti srdca nachádzajúceho sa za plúcnym tkanivom, najmä na zobrazenie lavého srdca. Kontrastný prostriedok podía vynálezu teda podstatne rozširuje možnosť použitia zobrazenia pomocou ultrazvuku v diagnostike srdcových ochorení.
Okrem toho bolo preukázané, že mikrobublinky v kontrastnom prostriedku podía vynálezu majú vyjadrenú afinitu k vnútorným povrchom C a k vnútorným povrchom telesných dutín. To znamená, že obrysy cievnej steny a telesných dutín sa zobrazujú oveľa lepšie a poskytujú informatívnejší obraz, než bolo dosial možné použitím známych kontrastných prostriedkov. Zvlášť výhodná je skutočnosť, že toto zlepšenie zobrazenia vnútorných povrchov ciev a vnútorných povrchov telesných dutín zostáva možné aj vtedy, keď vnútorný priestor cievy alebo telesnej dutiny už neobsahuje kontrastný prostriedok. Túto prekvapujúcu možnosť je možné využiť napríklad pri zobrazení endokardu.
Na obr. 1 a 2 sú znázornené výsledky pokusu na objasnenie tejto novej možnosti kontrastného zobrazenia povrchových štruktúr.
Na obr. 1 je znázornený endokard bdejúceho psa stavača za použitia ultrazvuku v tzv. štvorkomorovom zobrazení bezprostredne po objavení prvého kontrastu po podaní 1 ml kontrastného prostriedku podľa príkladu 1.
Na obr. 2 je znázornený vnútorný priestor endokardu u toho istého psa v dobe, keď kontrastný prostriedok už bol zo srdca vymytý.
Z porovnania situácií na oboch obrázkoch je zrejmé, že použitím kontrastného prostriedku podľa vynálezu je možné dosiahnuť celkom neočakávaného zobrazenia endokardu, ktorý má veľký význam najmä na získanie dostatočných informácií na diagnostické účely.
Claims (10)
1. Echokontrastný prostriedok na vodnej báze s tvorbou a stabilizáciou mikrobubliniek na použitie ako kontrastný prostriedok pri ultrazvukovom vyšetrení, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje polyoxyetyléijpolyoxypropylénové polyméry a negatívne nabité fosfolipidy.
2. Echokontrastný prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry so strednou molekulovou hmotnosťou 8350 až 14000.
3. Echokontrastný prostriedok podlá nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry v množstve 0,1 až 10 g/100 ml.
4. Echokontrastný prostriedok podľa nároku 3, v y značujúce sa tým, že obsahuje polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry v množstve 1 až 5 g/100 ml.
5. Echokontrastný prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že ako negatívne nabité fosfolipidy obsahuje fosfatidylglyceroly, fosfatidylinositoly, fosfatidyletanolamíny a/alebo fosfatidylseríny.
6. Echokontrastný prostriedok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že ako negatívne nabitý fosfolipid obsahuje distearoylfosfatidylglycerol.
7. Echokontrastný prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje negatívne nabitý fosfolipid v množstve 0,01 až 5 g/100 ml.
8. Echokontrastný prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje 3 g/100 ml polyoxyetylénpolyoxypropylénového polyméru so strednou molekulovou hmotnosťou 8400 a 1 g/100 ml distearoylfosfatidylglycerolu.
9. Echokontrastný prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje negatívne nabité fosfolipidy v lyzoforme.
10. Spôsob výroby echokontrastného prostriedku s tvorbou a stabilizáciou mikrobubliniek na použitie ako kontrastný prostriedok pri ultrazvukovom vyšetrení, vyznačujúci sa tým, že sa vo vode rozpustia polyoxyetylénpolyoxypropylénové polyméry spolu s negatívne nabitým fosfolipidom a pomocnými látkami, vhodnými na úpravu izotonicity prostriedku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4100470A DE4100470A1 (de) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Echokontrastmittel |
| PCT/EP1992/000012 WO1992011873A1 (de) | 1991-01-09 | 1992-01-04 | Echokontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK72993A3 true SK72993A3 (en) | 1994-04-06 |
| SK278776B6 SK278776B6 (sk) | 1998-02-04 |
Family
ID=6422745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK729-93A SK278776B6 (sk) | 1991-01-09 | 1992-01-04 | Echokontrastný prostriedok |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599523A (sk) |
| EP (2) | EP0566601B2 (sk) |
| JP (1) | JP3290655B2 (sk) |
| KR (1) | KR100203221B1 (sk) |
| AT (1) | ATE126708T1 (sk) |
| AU (1) | AU652803B2 (sk) |
| BG (1) | BG61667B2 (sk) |
| CA (1) | CA2098915C (sk) |
| CZ (1) | CZ280939B6 (sk) |
| DE (3) | DE4100470A1 (sk) |
| DK (1) | DK0566601T4 (sk) |
| ES (1) | ES2079176T5 (sk) |
| FI (1) | FI119913B (sk) |
| GR (1) | GR3017925T3 (sk) |
| HK (1) | HK1006147A1 (sk) |
| HU (1) | HU220763B1 (sk) |
| IE (1) | IE70131B1 (sk) |
| IL (1) | IL100607A (sk) |
| NZ (1) | NZ241246A (sk) |
| PL (1) | PL167253B1 (sk) |
| RU (1) | RU2091079C1 (sk) |
| SK (1) | SK278776B6 (sk) |
| UA (1) | UA27121C2 (sk) |
| WO (1) | WO1992011873A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA92118B (sk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| IN172208B (sk) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| ATE191346T1 (de) * | 1991-09-17 | 2000-04-15 | Sonus Pharma Inc | Gasförmige ultraschallkontrastmittel |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| CZ191695A3 (en) * | 1993-01-25 | 1996-05-15 | Sonus Pharma Inc | Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| US5798091A (en) * | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| CA2164813C (en) * | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| DE4328642A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ultraschallkontrastmittel |
| GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| DE69432295T2 (de) * | 1993-12-15 | 2003-08-14 | Bracco Research Sa | Gas-mischungen verwendbar als ultraschallkontrastmittel |
| GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| WO2004073750A1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-09-02 | Harald Dugstad | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| WO1997029783A1 (en) * | 1996-02-19 | 1997-08-21 | Nycomed Imaging A/S | Improvements in or relating to contrast agents |
| EP0904113B1 (en) * | 1996-03-05 | 2004-05-12 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| DE19626530A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | MR-Kontrastmittelzubereitungen |
| CZ28999A3 (cs) * | 1996-08-02 | 1999-07-14 | Nycomed Imaging As | Použití kontrastního prostředku |
| US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6054118A (en) * | 1997-01-22 | 2000-04-25 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising two types of gas-containing microparticles |
| GB9701237D0 (en) * | 1997-01-22 | 1997-03-12 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| DE602004022190D1 (de) | 2003-11-17 | 2009-09-03 | Btg Int Ltd | Therapeutischer schaum mit einer sklerosierenden lösung und einem niedrigen gehalt gasförmigen stickstoffs |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| WO2007070827A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardium perfusion imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| ES2051830T3 (es) * | 1987-11-27 | 1994-07-01 | Akzo Nv | Solucion acuosa estable de anticuerpos. |
| IN172208B (sk) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa |
-
1991
- 1991-01-09 DE DE4100470A patent/DE4100470A1/de not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-04 CZ CS931780A patent/CZ280939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 HU HU9301703A patent/HU220763B1/hu unknown
- 1992-01-04 KR KR1019930702025A patent/KR100203221B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 SK SK729-93A patent/SK278776B6/sk unknown
- 1992-01-04 DE DE59203392T patent/DE59203392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 AU AU11547/92A patent/AU652803B2/en not_active Expired
- 1992-01-04 JP JP50166892A patent/JP3290655B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 UA UA94040995A patent/UA27121C2/uk unknown
- 1992-01-04 CA CA002098915A patent/CA2098915C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 RU RU9293052889A patent/RU2091079C1/ru active
- 1992-01-04 WO PCT/EP1992/000012 patent/WO1992011873A1/de active IP Right Grant
- 1992-01-04 DE DEEP9200012T patent/DE4290068D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 PL PL92299987A patent/PL167253B1/pl unknown
- 1992-01-04 ES ES92901804T patent/ES2079176T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 EP EP92901804A patent/EP0566601B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 DK DK92901804T patent/DK0566601T4/da active
- 1992-01-04 AT AT92901804T patent/ATE126708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 EP EP92100093A patent/EP0494615A1/de active Pending
- 1992-01-07 IL IL10060792A patent/IL100607A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-07 IE IE920038A patent/IE70131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 NZ NZ241246A patent/NZ241246A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 ZA ZA92118A patent/ZA92118B/xx unknown
-
1993
- 1993-07-08 FI FI933137A patent/FI119913B/fi active IP Right Grant
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98599A patent/BG61667B2/bg unknown
- 1994-11-22 US US08/347,206 patent/US5599523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-31 GR GR950403031T patent/GR3017925T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-08 HK HK98105041A patent/HK1006147A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK72993A3 (en) | Echo contrast agent | |
| US5695740A (en) | Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide | |
| US20040197269A1 (en) | Ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method | |
| JPH0443889B2 (sk) | ||
| WO1996038181A1 (en) | Sonicated dextrose-albumin ultrasound contrast agent, containing perfluorobutane | |
| HU217121B (hu) | Gáztartalmú mikroszemcsék és ezeket tartalmazó ultrahang kontrasztanyagok | |
| JP2022020696A (ja) | 脂質組成のマイクロバブル及びその製造方法 | |
| JPH0235727B2 (sk) | ||
| JP2001515053A (ja) | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 | |
| US6013243A (en) | Gaseous inhalable ultrasound contrast agents and method therefor | |
| JPH08310971A (ja) | 超音波診断用造影剤 | |
| JPH0442370B2 (sk) | ||
| JP2000504317A (ja) | 気泡懸濁物と超音波造影剤への応用 | |
| NO309459B1 (no) | Ekkokontrastmiddel, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav | |
| KR100762314B1 (ko) | 미세기포 ｐｅｓｄａ 조영제, 그 제조방법, 및 그 보관방법 | |
| US20030206862A1 (en) | Contrast medium based on polyoxyethylene-660-12-hydroxystearate and anionic phospholipids |