JP2022020696A - 脂質組成のマイクロバブル及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で言及されるすべての出版物、特許及び特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、特異的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
以下の説明は、本発明を説明するものであり、本発明の内容を限定するものではない。
設計:気体が充填されたマイクロバブルを含有する懸濁液に使用する脂質混合物の全体的な遷移温度(Tm)を低くするために、Tmが摂氏約41度の脂質(例えばDPPC又はDPPG等)と、Tmが摂氏約55度の脂質(例えばDSPC又はDSPG等)とを一緒に使用した。
表1及び表2に示されるサンプル番号の組成物に従い、各バイアルに、第1脂質(例えばDPPC又はDPPG)、第2脂質(例えばDSPC又はDSPG)及びPEG化脂質(DSPE-PEG2000)の脂質混合物を、クロロフォルム及びメタノールなどの適した有機溶媒に溶解する。有機溶媒が取り除かれた後、均一な脂質混合物のフィルムが形成される。生成された脂質混合物に対し、PBS(例えば5%グリセロールPBS)等の食塩水を含むグリセロールを1~20%の範囲で添加する。必要であれば水溶性脂質混合物を加熱し、均一なリポソーム溶液を生成する。0.8mLのリポソーム溶液を2mLグラスバイアルに分配するバイアル毎の脂質混合物の濃度は、4mg/mLで固定される。
手順1で準備したバイアルを、C3F8、C4F10、C4F12又はSF6、Ar又はN2等のパーフルオロカーボンガスを含有する密閉チャンバで密封する。代替として、バイアルを所望の気体で密封前にパージしても良い。気体が充填されたバイアルは室温または冷蔵室で保管され、使用時にバブルが発生する状態で置かれる。
実施例の調製方法によって調製されたマイクロバブルの測定
各バイアルで調製されたマイクロバブルをマルチサイザーで測定し、マイクロバブルの平均径及び濃度を特定した。
結果は、表3及び表4、図1及び図2で表す。
各バイアルで調製されたマイクロバブルは、人間に使用する際の温度である摂氏37度以下での安定性について、試験を行った。食塩水でマイクロバブルを8000倍に希釈し、摂氏37度においてファントムで配置された。試験中、温度は管理された。各サンプルの強度を記録するために、臨床用の超音波診断装置である、Philips CX-50を使用し、超音波造形画像状態における、結果物のマイクロバブル溶液画像を撮影した。取得した画像を処理するためには、Matlab社のソフトウェアを使用し、各ピクセルの色彩レベル及び任意の単位によってコントラスト強度を計算した。
実施例3で示す通り、各バイアルで調製されたマイクロバブルについて、人間に使用する場合の温度である摂氏37度における安定性を試験した。本試験の目的は、脂質混合物で使用されるDSPE-PEG3000又はDSPE-PEG5000等、同様のPEG化DSPEが、同様の結果を与えるかを確認することである。
本試験においては、DSPE-PEG5000を使用した。
実施例3で示す通り、各バイアルで調製されたマイクロバブルについて、人間に使用する場合の温度である摂氏37度における安定性を試験した。ここで、同じ条件でマイクロバブルを調製するにあたり、脂質混合物に、同じTmを有する第2脂質DSPGを使用した。この試験は、実施例1~4に示された結果を、同じまたは同様のTmを有する、異なる第2脂質に拡張することができるかを評価することを目的とする。
処方例(例えば、サンプル6a及び6e)について、米国特許公開第2014/0328767号に開示された既知の組成と比較し、安定性試験を行った。選択した処方及び実施例の処方は、全て脂質混合物の遷移温度(Tm)が摂氏45度である。試験される各サンプルの準備方法は、実施例1と同様の条件で行われる。各サンプルの組成物は、表16で示す。
安定性が高いマイクロバブルを調製できる可能性がある脂質を調査するにあたり、脂質混合物にTm値が低い脂質(例えば15:0PC(1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホクロリン、Tm=摂氏35度)を使用し、マイクロバブルを調製し、遷移温度が41度である第1脂質を含有するマイクロバブルと比較した。15:0PCは、炭素数が16であるDPPC又はDPPGとは異なり、炭素数が15である短い炭素鎖を持つ、DPPC及びDPPG(Tm=摂氏41度)と類似する化学構造を持つ、合成リン脂質である。
Claims (14)
- (a)遷移温度が摂氏41度である第1脂質と、遷移温度が摂氏55度である第2脂質と、PEG化1,2ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(以下、PEG化DSPEと呼ぶ。)と、を含む脂質混合物と、
(b)生体適合性がある気体と、を備え、
前記第1脂質は、前記脂質混合物の全体量に対し、40~63重量%の範囲で含まれ、
前記PEG化DSPEは、前記脂質混合物の全体量に対し、約10~15重量%である、
生理的に許容可能な脂質担体に気体が充填されたマイクロバブルを含む懸濁液。 - 前記第1脂質は1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(以下、DPPCと呼ぶ。)又は1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1'-rac-グリセロール)(以下、DPPGと呼ぶ。)である、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記第1脂質は、前記脂質混合物の全体量に対し50~63重量%の範囲で含まれる、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記第1脂質は、前記脂質混合物の全体量に対し40~60重量%の範囲で含まれる、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記第2脂質は1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(以下、DSPCと呼ぶ。)又は1,2-ジオクタデカノリル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1'-rac-グリセロール)(以下、DSPGと呼ぶ。)である、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記PEG化DSPEは、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-2000](以下、DSPE-PEG2000と呼ぶ。)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-3000](以下、DSPE-PEG3000と呼ぶ。)又は1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-5000](以下、DSPE-PEG5000と呼ぶ。)である、請求項1に記載の懸濁液。
- さらに、前記懸濁液は1~20%のグリセロールを含有する、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記気体はパーフルオロカーボン、SF6、Ar及びN2の群から選択される、請求項1に記載の懸濁液。
- 請求項1に係る気体が充填された、マイクロバブルを含有する懸濁液を保存するシールバイアル。
- 前記気体はパーフルオロカーボン、SF6、Ar及びN2の群から選択される、請求項10に記載のシールバイアル。
- 前記第1脂質はDPPC又はDPPGである、請求項9に記載のシールバイアル。
- 前記第2脂質はDSPC又はDSPGである、請求項9に記載のシールバイアル。
- 前記PEG化DSPEは、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000又はDSPE-PEG5000である、請求項9に記載のシールバイアル。
- さらに、前記懸濁液は1~20%のグリセロールを含有する、請求項9に記載のシールバイアル。
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