CN108883204A - 脂质微泡及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种在生理学上可接受的液体载体中的充气微泡的悬浮液及其制备方法,该微泡包含相转变温度为约41℃的第一脂质如DPPC或DPPG、相转变温度为约55℃的第二脂质如DSPC或DSPG以及PEG化的DSPE如DSPE‑PEG2000、DSPE‑PEG3000或DSPE‑PEG5000的脂质混合物。
Description
背景技术
对比增强超声检查是在传统医学超声检查基础上应用超声造影剂。可商购的造影剂是充气微泡,其静脉内施用于体循环。有多种微泡造影剂。微泡的不同之处在于其外壳构成、气体核芯构成以及它们是否被针对。无论外壳或气体核芯组成如何,微泡尺寸都相当均匀。它们的直径在1-5微米的范围内。这类基于微泡的超声造影剂可以在血流中良好地循环,并且在超声成像中提供显著的灌注回声增强。
发明内容
根据本发明,本发明提供了一种在生理学上可接受的液体载体中的充气微泡的悬浮液,所述微泡包含(a)脂质混合物,其包含相转变温度为约41℃的第一脂质、相转变温度为约55℃的第二脂质和PEG化的DSPE,以及(b)生物相容性气体,其中所述第一脂质在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。
在一方面,本文提供了一种密封小瓶,其包含(a)脂质混合物,该脂质混合物包含相转变温度为约41℃的第一脂质、相转变温度为约55℃的第二脂质和PEG化的DSPE,以及(b)生物相容性气体,并且其中所述第一脂质在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。
在另一方面,提供了制备本文公开的充气微泡的悬浮液的方法或本文公开的密封小瓶。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用了本发明原理的说明性实施方案进行阐述的详细描述以及附图,将获得对本发明的特征和优点的更好的理解,在附图中:
图1A-B示出了由不同DPPC比例的1a-8a号样品形成的微泡的浓度(1A)和平均尺寸(1B)。
图2A-B示出了由不同DPPG比例的1b-8b号样品形成的微泡的浓度(2A)和平均尺寸(2B)。
图3示出了由DPPC、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的1a至8a的每个样品中微泡的图像强度随时间的变化。
图4A图示了由DPPC、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的样品1a至8a的时间累积强度曲线的结果。
图4B图示了由DPPC、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的样品1a至8a的相对累积强度的结果,其中1a的相对累积强度值被归一化为100%。
图5示出了由DPPG、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的1b至8b的每个样品中微泡的图像强度随时间的变化。
图6A图示了由DPPG、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的样品1b至8b的时间累积强度曲线的结果。
图6B图示了由DPPG、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的样品1b至8b的相对累积强度的结果,其中1b的相对累积强度值被归一化为100%。
图7A-B示出了由样品1a、3a、6a、3c、6c(7A)和1a、3b、6b、3d、6d(7B)所形成的微泡的浓度。
图8A-B示出了在3a、6a、3c、6c(8A)和3b、6b、3d、6d(8B)的每个样品中微泡的图像强度随时间的变化。
图8C-D图示了样品3a、6a、3c、6c(8C)和3b、6b、3d、6d(8D)的时间累积强度曲线的结果。
图8E-F图示了样品1a、3a、6a、3c、6c(8E)和1a、3b、6b、3d、6d(8F)的相对累积强度的结果,其中1a的相对累积强度值被归一化为100%。
图9A示出了由样品1a、3a、6a、3e和6e所形成的微泡的浓度。
图9B示出了在3a、6a、3e和6e的每个样品中微泡的图像强度随时间的变化。
图9C图示了样品3a、6a、3e和6e的时间累积强度曲线的结果。
图9D图示了样品1a、3a、6a、3e和6e的相对累积强度的结果,其中1a的相对累积强度值被归一化为100%。
图10A示出了由样品1a、6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3所形成的微泡的浓度。
图10B示出了样品1a、6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的微泡的图像强度随时间的变化。
图10C图示了样品6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的时间累积强度曲线的结果。
图10D图示了样品1a、6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的相对累积强度的结果,其中1a的相对累积强度值被归一化为100%。
图11A示出了由样品1a、3a、5a、3f和5f所形成的微泡的浓度。
图11B示出了在3a、5a、3f和5f的每个样品中微泡的图像强度随时间的变化。
图11C图示了样品3a、5a、3f和5f的时间累积强度曲线的结果。
图11D图示了样品1a、3a、5a、3f和5f的相对累积强度的结果,其中1a的相对累积强度值被归一化为100%。
具体实施方式
申请人现已出人意料地通过优选方法发现了特定组合物,从而产生具有优异的热稳定性和长体内稳定性的本发明微泡,这增加了作为超声造影剂的有效时间长度。
本领域已知成像应用需要相对较少的微泡,例如,每次注射106-108量级的微泡。目前,可用微泡的直径相对较大且在血液循环中不稳定,因此很难在有限的时间内实现在靶组织中的充分累积。
本发明意外地发现了在生理学上可接受的液体载体中的充气微泡的悬浮液,其具有高浓度和优异的稳定性特征。
具体而言,本发明提供了一种在生理学上可接受的液体载体中的充气微泡的悬浮液,该微泡包含(a)脂质混合物,其包含相转变温度为约41℃的第一脂质如DPPC或DPPG,相转变温度为约55℃的第二脂质如DSPC或DSPG,和PEG化的DSPE如DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000,以及(b)生物相容性气体,其中所述第一脂质在该脂质混合物中的比例为按重量计约40%至约63%。在某些实施方案中,所述第一脂质为DPPC或DPPG。在某些实施方案中,所述第一脂质的比例为按重量计50%至63%、按重量计40%至60%、按重量计50%至60%或按重量计40%至50%。在某些实施方案中,所述第一脂质为DPPC。在某些实施方案中,所述第一脂质为DPPG。在某些实施方案中,所述第二脂质为DSPC或DSPG。在某些实施方案中,所述第二脂质为DSPC。在某些实施方案中,所述第二脂质为DSPG。在某些实施方案中,所述PEG化的DSPE为DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000。在某些实施方案中,所述PEG化的DSPE为DSPE-PEG2000。在某些实施方案中,所述PEG化的DSPE的比例为按重量计约10%至约15%。在某些实施方案中,所述PEG化的DSPE的比例为按重量计约12.5%。在某些实施方案中,所述悬浮液处于密封小瓶中。在某些实施方案中,提供了制备所述悬浮液的方法或所述密封小瓶。在某些实施方案中,所述悬浮液或密封小瓶进一步包含1%至20%的甘油。在某些实施方案中,所述悬浮液或密封小瓶进一步包含5%的甘油。在某些实施方案中,所述气体选自全氟化碳、六氟化硫(SF6)、氩(Ar)和氮气(N2)。在某些实施方案中,所述全氟化碳气体为全氟丙烷(C3F8)、六氟丁二烯(C4F10)或十二氟正戊烷(C5F12)。
在一些实施方案中,提供了充气微泡的悬浮液,该微泡包含(a)脂质混合物,其包含相转变温度为约41℃的第一磷脂(如DPPC或DPPG),第二磷脂DSPC或DSPG,和PEG化的DSPE如DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000,以及(b)生物相容性气体,其中所述第一脂质在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。在某些实施方案中,所述悬浮液处于密封小瓶中。在某些实施方案中,提供了制备所述悬浮液的方法或所述密封小瓶。
在一些实施方案中,提供了充气微泡的悬浮液,该微泡包含(a)脂质混合物,其包含第一脂质DPPC或DPPG、相转变温度为约55℃的第二脂质(如DSPC或DSPG)和PEG化的DSPE如DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000,以及(b)生物相容性气体,其中所述第一脂质在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。在某些实施方案中,所述悬浮液处于密封小瓶中。在某些实施方案中,提供了制备所述悬浮液的方法或所述密封小瓶。
在一些实施方案中,提供了充气微泡的悬浮液,该微泡包含(a)脂质混合物,其包含第一磷脂DPPC或DPPG,第二磷脂DSPC或DSPG,和PEG化的DSPE DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000,以及(b)生物相容性气体,其中所述第一磷脂在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。在某些实施方案中,所述悬浮液处于密封小瓶中。在某些实施方案中,提供了制备所述悬浮液的方法或所述密封小瓶。
在一些实施方案中,提供了充气微泡的悬浮液,该微泡包含(a)脂质混合物,其包含相转变温度为约41℃的第一磷脂(如DPPC或DPPG)、第二磷脂DSPC或DSPG和DSPE-PEG2000(其中DSPE-2000可用DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000代替),以及(b)生物相容性气体,其中所述第一脂质在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。在某些实施方案中,所述悬浮液处于密封小瓶中。在某些实施方案中,提供了制备所述悬浮液的方法或所述密封小瓶。
在一些实施方案中,提供了充气微泡的悬浮液,该微泡包含(a)脂质混合物,其包含DPPC或DPPG,DSPC或DPPG,和选自DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000和DSPE-PEG5000的PEG化的DSPE,以及(b)生物相容性气体,其中DPPC或DPPG在该脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。在某些实施方案中,所述悬浮液处于密封小瓶中。在某些实施方案中,提供了制备所述悬浮液的方法或所述密封小瓶。
在一些实施方案中,Tm(相转变温度)为41℃的合适的第一脂质的实例是1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酰基-(1’-rac-甘油)(DPPG)等,尤其是在本文公开的脂质混合物中,为按重量计约40%至约63%。在一些实施方案中,在本文公开的脂质混合物中,该比例为按重量计50%至63%、按重量计40%至60%、按重量计50%至60%或按重量计40%至50%。
根据本发明出乎意料的发现,在本文公开的脂质混合物中DPPC的比例为按重量计40%至63%,以提供具有极好稳定性特征的高浓度微泡。在某些实施方案中,DPPC的比例为按重量计50%至60%。
类似地,用带电荷脂质DPPG代替DPPC也提供了具有极好稳定性特征的高浓度微泡。在一些实施方案中,在本文公开的脂质混合物中DPPG的比例为按重量计40%至63%。在某些实施方案中,DPPG的比例为按重量计40%至60%,或40%至50%,或50%至60%。
根据本发明的实践,1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)——IUPAC名称为[(2R)-2,3-二(十八碳酰基氧基)丙基]2-(三甲基铵基)乙基磷酸酯或1,2-双十八碳酰基-sn-甘油基-3-磷酰基-(1’-rac-甘油)(DSPG),在本文公开的优选脂质混合物中用于充气微泡的悬浮液,提供了意想不到的优异效果。DSPC和DSPG均具有55℃的相转变温度(Tm),因此预期具有相似性质和Tm的其他脂质将提供相同或相似的出人意料之结果。
意外发现,与先前的发现(例如,美国公开号2009/0263330)相反,聚合物修饰的脂质的高含量比例(例如,DSPE-PEG2000,在本文公开的脂质混合物中为12.5%w/w)不会对所获得的微泡的量产生负面影响。令人惊讶的是,10%至15%w/w(例如,12.5%w/w)的DSPE-PEG2000以及与高Tm脂质(DSPC或DSPG)混合的低Tm脂质(例如,DPPC和DPPG)的优选组合物一起提供意想不到的稳定微泡。
聚合物修饰,特别是聚乙二醇(PEG)-脂质缀合,在本领域中是已知的。本文公开的PEG化的脂质是指聚乙二醇(PEG)-脂质缀合的脂质,例如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)等。
在一些情况下,鉴于DSPE-PEG3000和DSPE-PEG5000与DSPE-PEG2000(PEG化的DSPE)的功能类似,本文所述的出人意料的结果扩展至这两种PEG化的脂质。实施例4显示当使用DSPE-PEG5000代替DSPE-PEG2000时的类似的出人意料之结果。在一些实施方案中,PEG化的DSPE如DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000在该脂质混合物中的比例为按重量计约10%至约15%。在某些实施方案中,PEG化的DSPE如DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000的比例为按重量计约12.5%。
本文公开的适用于微泡的气体包括例如空气、氧气(O2)、氮气(N2)、氢气(H2)、二氧化碳(CO2)、-氧化二氮(N2O)、六氟化硫(SF6)、稀有气体、烃类气体、全氟化碳、其他氟化气体及其组合。
在某些实施方案中,密封小瓶的悬浮液中使用的气体选自全氟化碳气体如全氟丙烷(C3F8)、六氟丁二烯(C4F10)或十二氟正戊烷(C5F12)或六氟化硫(SF6),或氩(Ar),或氮气(N2)。
在一些实施方案中,本文公开的密封小瓶或悬浮液进一步包含1%至20%的甘油。在某些实施方案中,该密封小瓶或悬浮液进一步包含5%的甘油。根据本领域已知的用于微泡制剂的方法,使用额外的甘油。
合适的液体载体的非限制性实例是水,通常是无菌的、无热原的水(以尽可能地防止中间体冻干产品中的污染),水溶液如盐水(可以有利地对其进行平衡,使得注射用成品不是低渗的),或一种或多种张度调节物质如盐或糖、糖醇、二醇或其他非离子多元醇物质(例如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。
在一些实施方案中,进一步包含的甘油可用例如聚乙二醇、肽、白蛋白、氨基酸、糖醇、1,3-丁二醇、1,2,3-丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1-丙醇、1,2-乙二醇、乙醇、甲醇和二甲亚砜或其组合代替。
如果使用其他赋形剂,则所述赋形剂可包括例如乳糖、淀粉(例如玉米淀粉)、变性玉米淀粉、甘露醇、乳糖、山梨糖醇、木纤维素、微晶纤维素,它们的组合等。
如果使用粘合剂,则所述粘合剂可包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它们的部分皂化物,这些可以单独使用或组合使用。
如果使用崩解剂,则所述崩解剂可包括例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、kollidon CL、玉米淀粉、部分α化的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、交聚维酮(例如Crospovidone XL-10),它们的组合等。
如果使用润滑剂,则所述润滑剂可包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石,它们的组合等。
如本文所用的,关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的不利影响。
如本文所用的,术语“载体”是指促进化合物被引入细胞或组织中的相对无毒的化学化合物或试剂。
术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释目的化合物的化学化合物。稀释剂也可用于稳定化合物,因为它们可提供更稳定的环境。本领域中利用溶解于缓冲的溶液(其也可以提供pH控制或维持)中的盐作为稀释剂,包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员:人,非人灵长类动物,如黑猩猩以及其他猿和猴物种;农场动物,如牛、马、绵羊、山羊、猪;家畜,如兔、狗和猫;实验动物,包括啮齿动物,如大鼠、小鼠和豚鼠,等等。在一个实施方案中,该哺乳动物是人。
在某些实施方案中,本发明的水性悬浮液可包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物包括诸如纤维质聚合物(例如,羟丙甲基纤维素)的水溶性聚合物以及诸如交联的含羧基聚合物的水不溶性聚合物。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附聚合物,该聚合物选自例如:羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
本文描述的所有各种实施方案或选项可以以任何和所有变型组合。以下实施例仅用于说明本发明,而不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1.通过基于DSPC的脂质混合物的本发明制剂制备微泡
设计:为了降低在充气微泡的悬浮液中使用的脂质混合物的整体Tm,将具有约41℃的较低Tm的脂质(例如,DPPC或DPPG等)与具有约55℃的较高Tm的脂质(例如,DSPC或DSPG等)一起使用。
步骤1:在充气之前制备脂质混合物:根据表1和表2中所示的样品编号的组成,在每个小瓶中的合适的有机溶剂如氯仿、甲醇中溶解第一脂质(例如,DPPC或DPPG)、第二脂质(例如,DSPC或DSPG)和PEG化脂质(例如,DSPE-PEG2000)的脂质混合物。在除去有机溶剂后形成均匀的脂质混合物膜。向所得脂质混合物添加1%至20%的含甘油的生理盐水,如PBS(例如,5%甘油的PBS)。如果需要,加热该水性脂质混合物,以产生均匀的脂质体溶液。将0.8mL脂质体溶液分配在2mL玻璃小瓶中。每个小瓶中的脂质混合物的浓度固定在4mg/mL。
步骤2:气体填充:将步骤1中制备的小瓶在密闭室中密封,该密闭室含有全氟化碳气体如C3F8、C4F10、C5F12,或SF6,或Ar,或N2。或者,可在密封之前用所需气体吹扫小瓶。然后将充气小瓶储存在室温下或冷藏,等待随后的气泡的使用点形成。
步骤3:在每次使用或测试前不久,将小瓶置于搅拌器中以在室温(20-30℃)下摇动脂质体溶液直至形成微泡溶液。
表1.包含DPPC、DSPC和DSPE-PEG2000的脂质混合物样品的组成。
注意:*DSPE-PEG2000的重量比(%)固定为约12.5%的比例,即对于每种制剂来说摩尔
比为3.6%至3.9%。
表2.包含DPPG、DSPC和DSPE-PEG2000的脂质混合物样品的组成。
注意:*DSPE-PEG2000的重量比(%)固定为12.5%的比例,即对于每种制剂来说摩尔比
为3.6%至3.9%。
实施例2.由示例性制剂形成的微泡的测量
通过Multisizer评估每个小瓶中形成的微泡,以确定微泡的平均尺寸和浓度。结果示于表3和表4以及图1和图2中。
表3.由DPPC、DSPC和DSPE-PEG2000脂质混合物制备的微泡的平均尺寸和浓度。
表4.由DPPG、DSPC和DSPE-PEG2000脂质混合物制备的微泡的平均尺寸和浓度。
图1A-B按样品编号1a-8a示出了所形成的微泡的浓度和平均尺寸。图2A-B按样品编号1b-8b示出了所形成的微泡的浓度和平均尺寸。
清楚地如图所示,基于所形成的微泡的浓度和平均尺寸,含有与DSPC(Tm=55℃)和DSPE-PEG-2000一起使用的40%至62.5%w/w DPPC(Tm=41℃,带电荷中性脂质)的样品提供了更好的结果。
类似地,基于所形成的微泡的浓度和平均尺寸,含有与DSPC(Tm=55℃)和DSPE-PEG-2000一起使用的40%至62.5%w/w DPPG(Tm=41℃,带电荷脂质)的样品提供了更好的结果。
数据显示,40%至62.5%w/w比例的具有较低相转变温度(Tm=41℃)的第一脂质(有或无电荷)与第二脂质DSPC(55℃的较高Tm)和12.5%w/w的DSPE-PEG-200的示例性样品提供高浓度、小平均尺寸的微泡。
实施例3.由示例性制剂形成的微泡的稳定性评价
在37℃—人体应用条件下测试每个小瓶中形成的微泡的稳定性。用盐水溶液将微泡稀释8000倍,并在37℃下置于模块(phantom)中。在整个测试过程中维持该温度。然后使用Philips CX-50的临床超声模型在超声对比度成像条件下每分钟拍摄所得微泡溶液的图像,以记录每个样品的强度。使用Matlab软件处理所获取的图像,其中对比强度根据每个像素的颜色水平计算得到并且使用任意单位(a.u.)进一步呈现。
图3示出了每个样品1a至8a中微泡的图像强度随时间的变化。计算每个样品(1a-8a)的超声图像的对比强度并随时间累积以在每个样品之间比较回声表现。
本发明旨在提供用于超声成像的稳健的气泡造影剂。应该综合考虑两个关键方面,即超声成像下的对比度增强和气泡的持久性(气泡的有效成像半衰期)。在临床实践中,亟需具有长持久性的良好回声增强。例如,为了诊断局部肝脏病变,建议有效成像半衰期超过10分钟。因此,在本发明中使用累积方法而不使用初始对比强度来描述每种制剂的总回声表现。
首先量化每个样品中每个超声图像的对比强度,然后随时间进行累积。累计每分钟的对比强度。将时间间隔设定为50分钟。具有良好对比度增强和持久性的气泡将表明在最后的时间点(即50分钟)具有较大的累积强度。
基于从研究开始累积50分钟的对比强度的值(参见以下表5),样品1a至8a的时间累积强度曲线提供于图4A中。
表5. 1a至8a的累积强度。
通过将1a的累积强度值归一化为100%,样品1a至8a的相对累积强度的比较结果示于图4B中。
结果表明,样品3a、4a、5a和6a(DPPC在脂质混合物中的比例为按重量计40%至62.5%)与样品1a、2a、7a和8a相比具有显著的差异和改善。
稳定性测试结果显示,40%至62.5%w/w的DPPC(Tm=41℃,中性脂质)与DSPC(Tm=55℃)和DSPE-PEG-2000一起使用提供了可用于成像目的的稳定微泡。基于该发现,由DPPC、DSPC和DSPE-PEG-2000的脂质混合物制备的微泡的相转变温度(Tm)为45℃至49.5℃。结果还表明,40%至60%w/w的DPPC与DSPC/DSPE-PEG-2000一起使用提供了可用于成像目的的更稳定的微泡。由DPPC、DSPC和DSPE-PEG-2000的脂质混合物制备的优选稳定的微泡的相转变温度(Tm)为46.6℃至49.5℃。
图5示出了每个样品1b至8b中微泡的图像强度随时间的变化。基于由DPPG、DSPC和DSPE-PEG-2000脂质混合物制备的制剂计算每个样品(1b-8b)的超声图像的对比强度,并将它们随时间累积以在每个样品之间比较回声表现。
基于从研究开始累积50分钟的对比强度的值(参见以下表6),样品1b至8b的时间累积强度曲线提供于图6A中。
表6.样品1b至8b的累积强度。
通过将采用1b的累积强度值归一化为100%,图6B提供了1b至8b的每个样品的相对累积强度的结果。
结果表明,样品3b、4b、5b和6b(DPPG的比例为按重量计40%至62.5%)与样品1b、2b、7b和8b相比具有显著的差异和改善。
类似地,稳定性测试结果显示,40%至62.5%w/w的DPPG(Tm=41℃,带电荷脂质)与DSPC(Tm=55℃)和DSPE-PEG-2000一起使用提供了可用于成像目的的稳定微泡。基于该发现,由DPPG、DSPC和DSPE-PEG2000的脂质混合物制备的微泡的相转变温度(Tm)为45℃至49.5℃。在一些实施方案中,62.5%w/w的DPPG与DSPG和DSPE-PEG2000一起使用提供了可用于成像目的的更稳定的微泡。
总之,数据显示,40%至62.5%w/w比例的具有或不具有电荷的低Tm脂质(例如,DPPC和DPPG,Tm=41℃)与诸如DSPC(Tm=55℃)的较高Tm脂质和约12.5%w/w的DSPE-PEG2000一起提供了在人类应用条件下(例如,在37℃下)具有极好稳定性特征的微泡。
实施例4.由含PEG化DSPE的制剂形成的微泡的稳定性评价
如实施例3中所述,在37℃—人类应用条件下测试每个小瓶中形成的微泡的稳定性。此处,该研究旨在确定脂质混合物中使用的类似的PEG化DSPE,如DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000,是否可以提供类似的出乎意料的结果。在该研究中使用示例性DSPE-PEG5000。
根据表7和表8中所示的组成制备脂质混合物。
表7.包含第一脂质DPPC、第二脂质DSPC和DSPE-PEG2000或DSPE-PEG5000的脂质混合物样品的组成。
表8.包含第一脂质DPPG、第二脂质DSPC和DSPE-PEG-2000或DSPE-PEG5000的脂质混合物样品的组成。
通过Multisizer评估每个小瓶中形成的微泡,以确定微泡的平均尺寸和浓度。结果示于表9和表10中。
表9.样品3a、6a、3c和6c的微泡的平均尺寸和浓度。
表10.样品3b、6b、3d和6d的微泡的平均尺寸和浓度。
如表9中所示,由样品3a和3c形成的微泡的浓度和平均尺寸非常相似且相当;由样品6a和6c形成的微泡的浓度和平均尺寸也非常相似且相当。特别是如图7A所示,其中对1a、3a、6a、3c和6c的微泡浓度进行了比较,3a、6a、3c和6c这一组的浓度似乎都高于1a的浓度。
如表10中所示,由样品3b和3d形成的微泡的浓度和平均尺寸非常相似且相当;由样品6b和6d形成的微泡的浓度和平均尺寸也非常相似且相当。特别是如图7B所示,其中对1a、3b、6b、3d和6d的微泡浓度进行了比较,3b、6b、3d和6d这一组的浓度似乎都高于1a的浓度。
接下来,在超声对比度成像条件下每分钟拍摄分别来自1a、3a、6a、3c和6c的所得微泡溶液的图像,以记录每个样品的强度。结果示于图8A中。1a、3b、6b、3d和6d的类似结果分别示于图8B中。
分别计算样品3a、6a、3b、6b、3c、6c、3d和6d超声图像的对比强度,并将之随时间累积以比较每个样品的回声表现。基于从研究开始累积50分钟的对比强度的值(参见以下表11和表12),每个样品的时间累积强度曲线提供于图8C和图8D中。
表11.样品3a、6a、3c和6c的累积强度,其中在脂质混合物中采用了DSPE-PEG2000或DSPE-PEG5000。
表12.样品3b、6b、3d和6d的累积强度,其中在脂质混合物中采用了DSPE-PEG2000或DSPE-PEG5000。
通过将1a的累积强度值归一化为100%,样品1a、3a、6a、3c和6c的相对累积强度的结果示于图8E中,其中3a、3c、6a和6c这一组提供了与1a的累积强度相比优异的相对累积强度。结果显示,在提供类似的高稳定性特征方面,样品3a和6a(具有DSPE-PEG2000的DPPC)与样品3c和6c(具有DSPE-PEG5000的DPPC)无显著差异。
通过将1a的累积强度值归一化为100%,样品1a、3b、6a、3d和6d的相对累积强度的结果示于图8F中,其中样品3b、6a、3d和6d提供了与1a的累积强度相比优异的相对累积强度。结果显示,在提供类似的高稳定性特征方面,样品3b和6b(具有DSPE-PEG2000的DPPG)与样品3d和6d(具有DSPE-PEG5000的DPPG)无显著差异。
因此,使用DSPE-PEG2000的出人意料的益处显然可以扩展到类似的组分DSPE-PEG3000和DSPE-5000。
实施例5.含有DSPC或DSPG的制剂之间的微泡稳定性比较
如实施例3中所述,在37℃—人类应用条件下测试每个小瓶中形成的微泡的稳定性。此处,在脂质混合物中使用具有相同Tm的第二磷脂DSPG,以在相同或类似制备工艺条件下制备微泡。该测试用于评价实施例1-4中示出的出人意料的结果是否可以扩展到具有相同或相似Tm的不同的第二磷脂。
根据表13中所示的组成制备脂质混合物,其中第一脂质DPPC与DSPE-PEG2000一起使用。
表13.包含第一脂质DPPC、第二脂质DSPC或DSPG以及DSPE-PEG-2000的脂质混合物样品的组成。
通过Multisizer评估每个小瓶中形成的微泡,以确定微泡的平均尺寸和浓度。结果示于表14中。
表14.样品3a、6a、3e和6e的微泡的平均尺寸和浓度。
如表14中所示,由样品3a和3e形成的微泡的浓度和平均尺寸非常相似且相当;由样品6a和6e形成的微泡的浓度和平均尺寸也非常相似且相当。特别是如图9A所示,其中对样品1a、3a、6a、3e和6e的微泡浓度进行了比较,样品3a、6a、3e和6e这一组的浓度似乎都高于1a的浓度。
接下来,在超声对比度成像条件下每分钟拍摄分别来自3a、6a、3e和6e的所得微泡溶液的图像,以记录每个样品的强度。结果示于图9B中。
分别计算样品3a、6a、3e和6e的超声图像的对比强度,并将之随时间累积以比较每个样品的回声表现。基于从研究开始累积50分钟的对比强度的值(参见表15),每个样品的时间累积强度曲线提供于图9C中。
表15.样品3a、6a、3e和6e的累积强度,其中在脂质混合物中采用了DSPC或DSPG。
通过将1a的累积强度值归一化为100%,样品1a、3a、6a、3e和6e的相对累积强度的结果示于图9D中,其中3a、3e、6a和6e这一组提供了与1a的累积强度相比优异的相对累积强度。结果显示样品3a和6a(具有DSPC)这一组与样品3e和6e(具有DSPG)这一组无显著差异。
因此,使用DSPC的出人意料的益处显然可以扩展到类似的组分DSPG。
实施例6.与具有不同PEG化脂质的已知制剂相比,本发明制剂的稳定性测试
进一步与美国公开号2014328767中公开的已知制剂相比,对示例性制剂(例如,样品6a和6e)进行了稳定性测试。所选制剂和示例性发明制剂均具有脂质混合物的45℃的整体Tm。在实施例1中所示的条件下,每种测试样品的制备方法是相同的。每种样品的组成示于表16中。
表16.包含第一脂质DPPC、第二脂质DSPC或DSPG以及DSPE-PEG-2000或PEG40s的脂质混合物样品的组成
通过Multisizer评估每个样品中形成的微泡,以确定微泡的平均尺寸和浓度。结果示于表17中。图10A显示了由样品1a、6a、6e和PEG40S_2和PEG40S_3形成的微泡的浓度。
表17.由样品6a、6e、PEG40s_2和PEG40s_3制备的示例性微泡的稳定性研究。
如表17中所示,与由样品PEG40s_2和PEG40s_3形成的微泡的浓度相比,由其中使用了DSPE-PEG-2000的样品6a和6e形成的微泡的浓度提供了出人意料的更佳高浓度。
清楚地表明,样品6a和6e的浓度高于PEG40S_2和PEG40S_3的浓度,而这三个样品的平均尺寸均在1.2至1.5μm的类似范围内。尽管它们均具有45℃的整体Tm,但示例性发明制剂(例如,样品6a和6e)提供2至3倍的更高浓度。出乎意料地看到具有相似比例的不同PEG化的脂质(即DSPE-PEG2000)在产生更多微泡方面起到非常重要的作用。
这三个样品也经受如实施例3中所示的相同的稳定性评价。然后在超声对比度成像条件下每分钟拍摄分别来自样品6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的所得微泡溶液的图像,以记录每个样品的强度。结果示于图10B中。
分别计算样品6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的超声图像的对比强度,并将之随时间累积以比较每个样品的回声表现。基于从研究开始累积50分钟的对比强度的值(参见以下表18),每个样品的时间累积强度曲线提供于图10C中。
表18.样品6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的累积强度。
通过将1a的累积强度值归一化为100%,样品1a、6a、6e、PEG40S_2和PEG40S_3的相对累积强度的结果示于图10D中。
清楚地显示出样品6a和6e相比于样品PEG40S_2和PEG40S_3具有更好的稳定性特征。尽管特定的发明制剂的整体Tm均为45℃,但其提供了有别于已知制剂的独特且出乎意料的稳定性特征。本文公开的本发明微泡的具有高浓度和高稳定性的这种出乎意料的极好稳定性特征提供了广泛的人类应用。
实施例7.低Tm第一脂质的直接比较研究
为了进一步研究适于形成具有高稳定性特征的微泡的潜在脂质,与含有Tm为41℃的第一脂质的样品相比,在脂质混合物中采用具有较低Tm值的脂质,即15:0PC(1,2-双十五碳酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱,Tm=35℃)来制备微泡。15:0PC是一种合成磷脂,其化学结构类似于具有15个碳的较短碳链的DPPC和DPPG(Tm=41℃),而非16个碳的DPPC或DPPG。
根据表19中所示的组成制备脂质混合物,其中使用第一脂质DPPC或15:0PC、第二脂质DSPC和DSPE-PEG2000。
表19.样品3a、5a、3f和5f的组成。
通过Multisizer评估每个小瓶中形成的微泡,以确定微泡的平均尺寸和浓度。结果示于表20中。
表20.样品3a、5a、3f和5f的微泡的平均尺寸和浓度。
如表20中所示,样品3f和5f的浓度显示出与3a和3b的浓度的显著差异。特别是如图11A所示,其中对1a、3a、5a、3f和5f的微泡浓度进行了比较,3a和5a这一组的浓度似乎高于3f和5f的浓度,3f和5f的浓度甚至低于1a的浓度。低浓度表明在这种条件下,含有15:0PC的样品(即3f和5f)未被成功活化。结果还表明,3f和5f的制剂不适于产生具有高稳定性特征的气泡。对该测试中的所有制剂进行进一步的超声成像检查。
然后在超声对比度成像条件下每分钟拍摄分别来自样品3a、5a、3f和5f的所得微泡溶液的图像,以记录每个样品的强度。结果示于图11B中。
分别计算样品3a、5a、3f和5f的超声图像的对比强度,并随时间累积以比较每个样品的回声表现。基于从研究开始累积50分钟的对比强度的值(参见表21),每个样品的时间累积强度曲线提供于图10C中。
表21.样品3a、5a、3f和5f的累积强度。
通过将1a的累积强度值归一化为100%,将样品1a、3a、5a、3f和5f的相对累积强度的结果示于图11D中。将样品3f和5f直接与样品3a和5a并排比较。结果显示,与使用Tm为35℃的15:0PC的样品相比,含有相转变温度为约41℃的第一脂质的样品具有2.44至11.62倍的改善。该结果进一步证实了相转变温度为约41℃的第一脂质(例如DPPC和DPPG)形成长寿命的稳定脂质微泡的出人意料的益处。具有较低Tm的第一脂质虽然可以降低脂质混合物的Tm,但它未提供更好的结果。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案,但对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解,本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围,并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (21)
1.一种在生理学上可接受的液体载体中的充气微泡的悬浮液,所述微泡包含(a)脂质混合物,其包含相转变温度为约41℃的第一脂质、相转变温度为约55℃的第二脂质和PEG化的DSPE,以及(b)生物相容性气体,其中所述第一脂质在所述脂质混合物中的比例为按重量计40%至63%。
2.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述第一脂质为DPPC或DPPG。
3.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述第一脂质的比例为按重量计50%至63%。
4.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述第一脂质的比例为按重量计40%至60%。
5.如权利要求4所述的悬浮液,其中所述第一脂质的比例为按重量计50%至60%。
6.如权利要求1-5中任一项所述的悬浮液,其中所述第一脂质为DPPC。
7.如权利要求1-5中任一项所述的悬浮液,其中所述第一脂质为DPPG。
8.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述第二脂质为DSPC或DSPG。
9.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述PEG化的DSPE为DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000。
10.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述PEG化的DSPE的比例为按重量计约10%至约15%。
11.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述PEG化的DSPE的比例为按重量计约12.5%。
12.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述悬浮液进一步包含1%至20%的甘油。
13.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述悬浮液进一步包含约5%的甘油。
14.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述气体选自全氟化碳、SF6、Ar和N2。
15.如权利要求1所述的悬浮液,其中所述全氟化碳气体为C3F8、C4F10或C5F12。
16.一种包含权利要求1所述的充气微泡的悬浮液的密封小瓶。
17.如权利要求16所述的密封小瓶,其中所述气体选自全氟化碳气体、SF6、Ar和N2。
18.如权利要求16所述的密封小瓶,其中所述第一脂质为DPPC或DPPG。
19.如权利要求16所述的密封小瓶,其中所述第二脂质为DSPC或DSPG。
20.如权利要求16所述的密封小瓶,其中所述PEG化的DSPE为DSPE-PEG2000、DSPE-PEG3000或DSPE-PEG5000。
21.如权利要求16所述的密封小瓶,其中所述密封小瓶进一步包含1%至20%的甘油。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050025710A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Michel Schneider | Reconstitutable formulation and aqueous suspension of gas-filled microvesicles for diagnostic imaging |
CN1744921A (zh) * | 2003-02-04 | 2006-03-08 | 伯拉考国际股份公司 | 超声造影剂及其制备方法 |
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CN101374955A (zh) * | 2005-12-09 | 2009-02-25 | 布拉科国际有限公司 | 靶向载体-磷脂缀合物 |
CN103212094A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-07-24 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
CN103394102A (zh) * | 2013-05-22 | 2013-11-20 | 博信生物科技股份有限公司 | 一种脂质微/奈米气泡、及其优化的制备方法及制备装置 |
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Patent Citations (6)
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---|---|---|---|---|
CN1744921A (zh) * | 2003-02-04 | 2006-03-08 | 伯拉考国际股份公司 | 超声造影剂及其制备方法 |
US20050025710A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Michel Schneider | Reconstitutable formulation and aqueous suspension of gas-filled microvesicles for diagnostic imaging |
CN1897979A (zh) * | 2003-12-22 | 2007-01-17 | 伯拉考开发股份有限公司 | 用于反差成像的充气微囊组件 |
CN101374955A (zh) * | 2005-12-09 | 2009-02-25 | 布拉科国际有限公司 | 靶向载体-磷脂缀合物 |
CN103212094A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-07-24 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
CN103394102A (zh) * | 2013-05-22 | 2013-11-20 | 博信生物科技股份有限公司 | 一种脂质微/奈米气泡、及其优化的制备方法及制备装置 |
Non-Patent Citations (10)
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022042531A1 (zh) * | 2020-08-24 | 2022-03-03 | 清华大学 | 超声波搭配微气泡辅助的气球导管系统及其血管扩张方法 |
CN113521315A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-10-22 | 深圳先进技术研究院 | 一种多模态微泡造影剂及其制备方法和应用 |
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