CN101130095A - 内含氟碳/氮气混合气体的脂质微泡超声造影粉剂及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中空脂质微泡组合物,尤其涉及一种内含氟碳/氮气混合气体的脂质微泡组合物以及其制备。该微球成膜材料由磷脂类成分,保护剂和聚合物组成,其中磷脂类成分选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,保护剂选自中、高分子量羟乙基淀粉,和聚合物选自泊洛沙姆188或者其它药学上可接受的用于静脉注射的表面活性剂。通过将脂质成膜材料包裹氟碳液体形成乳剂微粒,经瞬时高温法使液态氟碳气化形成中空的脂质微球,进一步导入氟碳/氮气混合气体,得到一种稳定的可用于超声显像的脂质微球。所述的微球小剂量即可明显增强超声显像,有效增强时间大于60分钟。本发明脂质微球产出率高,生产速度快,微球分散性好,有效微球浓度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种中空脂质微泡组合物,更具体而言,涉及一种内含氟碳/氮气混合气体的脂质微泡组合物,本发明还涉及所述脂质微泡组合物的制备。
背景技术
超声造影剂是包裹气体的微细球状颗粒,其外壳由蛋白质、糖类、脂质或多聚化合物组成。用超声造影剂进行超声检测,简便、耗时短而且实时无创、无辐射,具有其他检查方法(如CT、MRI(磁共振成像)等)无法比拟的优点。在人体微循环和组织灌注检查与成像方面,超声造影剂可以显著提高对病变组织在微循环灌注水平的检测,清楚显示病变组织的血流灌注特点,增大病变组织与正常组织的对比差别,从而提高超声发现病灶和定性诊断的能力。大量研究显示,超声造影在诊断和鉴别肿瘤(如肝脏肿瘤、肾脏肿瘤等)以及评价局部治疗效果的准确性上,可以与增强CT及增强MRI相媲美,超声造影还可以对临床治疗(如肝移植、肾移植、肿瘤治疗效果的无创动态监测、脑梗塞病人血管再通与否的评价等)起到很好的辅助作用。同时,超声仪器由于其体积小、可移动等特点,对于诊断与治疗那些不能搬动的病人将更具优势。另外,包裹气体的载药脂质微泡在增强超声显像的同时,还具有治疗作用。如今,超声造影已成为超声领域中最前沿的跨学科研究重点,并得到了飞速发展。
目前,已有数家制药公司制备的超声微泡造影剂上市销售,但至今尚无任何一种国产的脂质微泡超声造影剂获批准上市,国内在这方面的研究仍处于起步阶段。目前,大多数国内专利和专利申请中涉及的超声微泡造影剂的制备方法尚不具备工业化生产的可行性。专利02133720.9公开了一种脂质体超声微泡造影剂,其成膜材料包括磷脂类分子、非离子表面活性剂、聚乙二醇4000、高渗糖或醇类;所述成膜材料中,磷脂类分子占有的比例为0.1~5重量%,非离子表面活性剂的比例为0.01~0.05重量%,高渗糖或醇类的比例为1~30重量%,聚乙二醇4000的比例为5~30重量%,其余为水溶液。每毫升成膜材料中加入生物活性气体0.15~0.5ml。在该专利中还公开了一种脂质体造影剂的制备方法,即将造影剂成膜材料中的磷脂类分子、聚乙二醇4000与水溶液或非水溶剂混合而分别形成水悬浮物或溶液,然后冷冻干燥,再将冷冻干燥所得的脂质固态物与水合液混合,声振或振荡处理的同时导入生物活性气体制备造影剂微泡,经质检、分装,冷冻干燥得到成品。专利200310122421.3公开了一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法,该造影剂组合物由成膜材料和氟碳类惰性气体组成,成膜材料由磷脂类成分、起泡剂、聚合物和稳定剂组成,其特征在于:成膜材料中各组分的重量百分比,磷脂类成分为1~10%,起泡剂为5~15%,稳定剂为0.5~10%,聚合物为70~90%,每一单位剂量中含有氟碳类惰性气体的量为0.15~0.5ml。专利申请200480002975.2涉及一种制备冻干基质,并在重建该基质的基础上获得注射用造影剂的方法,该造影剂包含主要由磷脂稳定的充气微气泡的液体水溶性混悬液。该方法包括从一种水溶液介质、磷脂和水不混溶有机溶剂中制备一种乳剂。然后将该乳剂冻干,接着在充气微气泡的水溶性混悬液中重建。专利申请200510057375.2公开了使用机械振荡的方法制备含氟碳气体的微泡悬液,然后通过冻干方法去除悬液内水份再导入氟碳气体制备超声微泡。
上述专利或专利申请所选用的超声微泡主成分气体雷同,例如均选用全氟丙烷,所选用的磷脂大部分类似或相同,其它辅料略有不同,其主要区别在于制备方法上略有不同:专利02133720.9和专利200310122421.3采用声振法,专利申请200480002975.2采用冻干乳剂法,专利申请200510057375.2采用机械振荡法。尽管专利申请200480002975.2例举了目前发现的所有磷脂单体成分、所有可注射用辅料、所有氟碳类物质以及所有生物相容性气体,但其未要求以氟碳与其它生物相容性气体的混合物作为超声微泡的主成分气体。专利申请WO 95/16467公开了采用氟碳混合气体或者氟碳与氮气的混合气体作为超声微泡的主成分气体,但并未涉及将氟碳液体制备成气体后作为增强超声造影的成份。
综上所述,现有技术主要采用声振法或机械振荡法制备微泡后再冻干制备微泡粉剂,但由于采用先制备微泡再冻干的方法,在冻干过程中难以避免微泡的破坏,使得到目前为止尚无法制得可以达到临床要求的微泡。同时,目前也未见有将液体氟碳制备成气体后用作超声造影剂成份的报道。
发明内容
本发明涉及一种中空脂质微泡组合物,其通过填充空气完成超声显像。
本发明还涉及一种内含氟碳/氮气混合惰性气体的脂质微泡组合物,其通过填充惰性气体使中空脂质微泡增强超声显像的能力大大提高。
本发明还涉及一种内含氟碳/氮气混合惰性气体的脂质微泡组合物的制备方法。
根据本发明的一个方面,其提供了一种内含空气的中空脂质微泡组合物,主要由磷脂类物质构成成膜材料。所述成膜材料进一步包括保护剂,聚合物等辅料。
所述磷脂类物质选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,例如肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)以及其它种类的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,例如,合成二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱(DPPC),二油酰磷脂酰胆碱(DOPC),二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC),二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE),二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)等。
所述保护剂选自中、高分子量的羟乙基淀粉,其用来保护磷脂免于被高温融化或低温破坏以及帮助磷脂塑形。
所述聚合物选自泊洛沙姆188或者其它药学上可接受的用于静脉注射的表面活性剂。
根据本发明的另一方面,其提供了一种内含氟碳/氮气混合惰性气体的中空脂质微泡组合物。所述混合惰性气体例如全氟己烷/氮气混合气体、全氟丙烷、六氟化硫等,优选全氟己烷/氮气混合气体或者全氟戊烷/氮气混合气体,更优选全氟己烷/氮气混合气体。
根据本发明的又一方面,所述氟碳/氮气混合惰性气体由氟碳液体制备,其包括以下步骤:
(1)将氟碳类惰性气体的液体置于一密封瓶内,该瓶一端与一真空塑料袋相连,一端通过一玻璃管与外界相连;
(2)通过密封瓶与外界相连的玻璃管向氟碳类惰性气体的液体内导入氮气,并用真空塑料袋接收氟碳/氮气混合惰性气体。
根据本发明的再一方面,其提供了一种制备内含氟碳/氮气混合惰性气体的中空脂质微泡组合物的方法。
本发明采用瞬时高温法以及冻干法去除液态氟碳脂质乳剂内的液态氟碳从而形成中空脂质微泡组合物,并采用羟乙基淀粉来保护磷脂免于被高温融化或低温破坏以及帮助磷脂塑形,进一步导入惰性气体制备脂质微泡组合物。该方法包括下述步骤:
(1)用高速搅拌法制备包裹氟碳微液滴的磷脂微泡乳剂,然后将磷脂微泡乳剂分散于羟乙基淀粉磷酸盐缓冲液中;
(2)通过将乳剂雾化用瞬时高温法或冻干法去除乳剂微泡内的液态氟碳,形成中空脂质微泡,该中空脂质微泡内含空气,可以增强超声显像;
(3)通过抽真空方法去除中空微泡内的空气,并导入氟碳/氮气混合气体,从而使中空脂质微泡增强超声显像的能力大大提高。
所述瞬时高温是200~400℃,所述冻干法是直接去除乳剂内部的液态氟碳而得到微泡粉末。
在本发明的一个实施方案中,所述脂质微泡为中空脂质微泡粉剂。所述磷酯为肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)与肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)的混合物,其中DMPC与DMPE的摩尔比是100∶1~100∶20,优选100∶3;同时在磷脂成份中加入表面活性剂泊洛沙姆188,其与磷脂总量的摩尔比是1∶30~1∶80,优选1∶50;全氟己烷液体与磷酯的质量比是10∶0.5~10∶2,优选10∶1。
根据制备不同粒径的微泡的需要,高速搅拌法的速度可以选择5000rpm~100,000rpm。所制备的微泡粒径是3-5μm。
如需制备更小粒径的微泡,所用的高压均质机的条件为:压力:10,000~100,000Torr,均质次数:1~4次。将磷脂微泡分散于羟乙基淀粉中的方法为搅拌法,高速搅拌或低速搅拌均可;磷脂微泡溶液与羟乙基淀粉溶液的体积比是1∶1~2∶1;所述羟乙基淀粉的分子量是100~500kDa,羟乙基淀粉溶液浓度是3~15%,优选8%,其用于保护磷脂微泡免于在瞬时高温中融化。所述溶剂为pH 7.4的磷酸盐缓冲液。在瞬时高温或冻干过程中氟碳液体被高温气化或冻干去除。
本发明中空脂质微泡的制备方法具有下述优点:①通过羟乙基淀粉使磷脂成份在瞬时高温或冻干过程中得以保护,并通过高温或冻干法去除了低沸点的氟碳液体;②制备方法简单,可以实现中空脂质微泡的大量制备。
本发明的中空脂质微泡具有下述优点:①脂质微泡为干燥粉末,可常温长期保存,易于运输;②微泡为粉针剂,临床使用方便;③安全、无毒副作用;④超声显像效果好。
本发明的氟碳/氮气混合惰性气体有下述优点:①无毒副作用,性能稳定,被包裹于中空脂质微泡后可明显提高脂质微泡显像效果;②价格便宜;③制备方法简便;④当中空微泡内充满全氟己烷/氮气混合气体时的显影效果与充满其它全氟气体如全氟丙烷比较,造影效果相似或略好,但由于采用混合气体,其成本明显低于使用纯的全氟丙烷气体;⑤与目前国内进口的超声微泡“声诺维”冻干制剂相比较:声诺维使用六氟化硫,而硫原子具有潜在的毒性,而全氟己烷/氮气混合气体不含硫原子,从理论上不具备这种毒性可能,安全性更高。
附图说明
图1显示光学显微镜下观察中空脂质微球(×400);
图2显示粒径分析仪检测中空脂质微球粒径分布;
图3显示根据本发明制备的内含全氟己烷/氮气混合气体的脂质微泡对大鼠皮下肿瘤显影;
图4显示根据本发明制备的内含全氟己烷/氮气混合气体的脂质微泡对兔淋巴结显影;
图5显示根据本发明制备的内含全氟己烷/氮气混合气体的脂质微泡对大鼠肝脏血管显影。
具体实施方式
现结合下列实施例更加具体地描述本发明。
实施例1、内含空气的中空脂质微泡粉末的制备
试剂:肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC),肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、全氟己烷(PFH)、泊洛沙姆188、分子量为200kDa的羟乙基淀粉、磷酸盐缓冲液(pH值7.4)均购自德国Sigma公司。
设备:高速搅拌器、冻干机、喷雾干燥机、微量天平。
方法:先将0.3gDMPC、0.02gDMPE与0.05g泊洛沙姆188溶于50ml磷酸盐缓冲液中,在搅拌的同时加入21.05ml全氟己烷液体,制得包裹全氟己烷液体的磷脂微泡。将磷脂微泡与等体积的10%羟乙基淀粉的磷酸盐缓冲液混合后,匀速搅拌,利用喷雾干燥机提供的瞬时高温或冻干法去除微泡内的液态全氟己烷制得中空脂质微泡。此种脂质微泡内含空气,已能增强超声显像,但显像效果较实施例3中的脂质微泡显像效果差。
实施例2、内含空气的中空脂质微泡粉末的制备2
试剂:二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱(DPPC),二棕榈酰-DL-α磷脂酰乙醇胺(DPPE)、全氟己烷(PFH)、泊洛沙姆188、分子量为400kDa的羟乙基淀粉、磷酸盐缓冲液(pH值7.4)均购自德国Sigma公司。
设备:高速搅拌器、冻干机、喷雾干燥机、微量天平。
方法:先将0.8gDPPC、0.1gDPPE与0.1g泊洛沙姆188溶于50ml磷酸盐缓冲液中,在搅拌的同时加入21.05ml全氟己烷液体制得包裹全氟己烷液体的磷脂微泡。将磷脂微泡与等体积的8%羟乙基淀粉的磷酸盐缓冲液混合后,匀速搅拌,利用喷雾干燥机提供的瞬时高温或冻干法去除微泡内的液态全氟己烷制得中空脂质微泡。
实施例3、全氟己烷/氮气混合气体的制备
试剂:全氟己烷购自Sigma公司
设备:密封瓶、真空塑料袋、导管
方法:将全氟己烷液体置于一密封瓶内,该瓶一端与一真空塑料袋相连,一端通过一玻璃管与外界相连;通过密封瓶与外界相连的玻璃管向全氟己烷液体内导入氮气,并用真空塑料袋接收全氟己烷氮气混合气体。
实施例4、包裹全氟己烷/氮气混合气体的脂质微泡的制备
试剂:实施例1中制备的中空脂质微泡、实施例3中制备的全氟己烷/氮气混合气体
设备:台式冷冻干燥机FD-1D-50(压盖型)
方法:将实施例1所制备的中空脂质微泡置于台式冷冻干燥机中,抽真空后,通入全氟己烷/氮气混合气体,经r射线消毒后得到稳定的无菌脂质微泡。
实施例5、影像学特点观察
将实施例4中所制备的脂质微泡加入无菌注射用水后得到均匀的微泡混悬液,将该混悬液以0.1ml/kg剂量注入新西兰大白兔、大鼠静脉内,在超声下观察,结果显示其明显增强各组织器官或肿瘤的声像学,并且有效增强时间大于60分钟。
以上实施例在任何意义上均不限制本发明,并且对于本发明权利要求及其等同技术范围之内的修改和变型,本发明也意图包含这些修改和变型。
Claims (13)
1.一种中空脂质微泡组合物,由含有脂质的成膜材料包裹生物活性气体组成,其特征在于:成膜材料由磷脂类成分,保护剂和聚合物组成,其中磷脂类成分选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,保护剂选自中、高分子量羟乙基淀粉,和聚合物选自泊洛沙姆188或者其它药学上可接受的用于静脉注射的表面活性剂,其中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的摩尔比是100∶1~100∶20,聚合物与磷脂总量的摩尔比是1∶30~1∶80。
2.根据权利要求1的组合物,其特征在于,所述磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的摩尔比是100∶3,聚合物与磷脂总量的摩尔比是1∶50。
3.根据权利要求1的组合物,其特征在于,所述磷脂酰胆碱选自肉豆蔻磷脂酰胆碱、合成二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱,二油酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱之一和所述磷脂酰乙醇胺选自肉豆蔻磷脂酰乙醇胺,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺之一,所述活性气体是氟碳类惰性气体和氮气的混合气体。
4.根据权利要求3的组合物,其特征在于,所述磷脂酰胆碱选自肉豆蔻磷脂酰胆碱和所述磷脂酰乙醇胺选自肉豆蔻磷脂酰乙醇胺,所述氟碳类惰性气体选自全氟己烷、全氟戊烷、全氟丙烷、六氟化硫之一。
5.根据权利要求3的组合物,其特征在于,所述氟碳类惰性气体是全氟己烷。
6.一种制备权利要求1~3组合物的方法,包括下述步骤:
1)将磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和泊洛沙姆188溶解,加入氟碳液体,混合,制备包裹氟碳液体的磷脂微泡;
2)将步骤1)的磷脂微泡与羟乙基淀粉在缓冲液中混合;
3)去除微泡内的液态氟碳,得到中空脂质微泡。
7.根据权利要求6的方法,其特征在于,在步骤1)中氟碳液体与磷脂总量的质量比是10∶0.5~10∶2,泊洛沙姆188与磷脂总量的摩尔比是1∶30~1∶80,所述混合方法是高速搅拌法或高压均质法。
8.根据权利要求7的方法,其特征在于,氟碳液体与磷脂总量的质量比是10∶1,泊洛沙姆188与磷脂总量的摩尔比是1∶50。
9.根据权利要求6的方法,其特征在于,在步骤2)中所述羟乙基淀粉分子量为100~500kDa,浓度是3~15%,所述磷脂微泡与羟乙基淀粉体积比是1∶1~2∶1,所述缓冲液是pH 7.4的磷酸盐缓冲液。
10.根据权利要求6的方法,其特征在于,在步骤3)中使用瞬时高温法或冻干法制备中空脂质微泡,所述瞬时高温是200~400℃。
11.制备权利要求3的组合物的方法,其特征在于所述氟碳/氮气的混合气由下述步骤制备:
1)将氟碳类惰性气体的液体置于一密封瓶内,该瓶一端与一真空塑料袋相连,一端通过一玻璃管与外界相连;
2)通过密封瓶与外界相连的玻璃管向氟碳类惰性气体的液体内导入氮气,并用真空塑料袋接收氟碳/氮气混合惰性气体。
12.一种根据权利要求6的方法所制备的组合物,其特征在于,所述脂质微泡粒径是3~5μm。
13.一种用于超声显影的粉剂,含有权利要求1的组合物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080227 |