TWI810633B - 超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統及其血管擴張方法 - Google Patents

超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統及其血管擴張方法 Download PDF

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Abstract

本發明為一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統及其血管擴張方法，該系統包括：一控制器；一感測器導管；一高度聚焦式超音波探頭，該高度聚焦式超音波探頭及該感測器導管連接於該控制器；以及一氣球導管；該血管擴張方法，包括：提供一感測器導管進入一血管，控制一高度聚焦式超音波探頭在血管硬化處進行對焦；將該感測器導管從該血管移出，將一氣球導管進入該血管；將微氣泡灌入該氣球導管，並控制該高度聚焦式超音波探頭開始工作破壞硬化血管的鈣化點；順利將該氣球導管在血管硬化的部分位置撐開。

Description

超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統及其血管擴張方法
本發明係關於一種氣球導管設備；更詳而言之，特別係指一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統及其血管擴張方法。
動脈粥狀硬化症是現代社會常見的慢性病，會壓縮血管導致血流不通，嚴重的話會造成中風等問題。鈣化是動脈粥狀硬化症的一種類型，也常被認為是動脈粥狀硬化症存在的標誌。當血管鈣化會造成血管壁變硬，並失去應有的彈性，使得血管的收縮及舒張的功能變差。並且，血管壁上出現鈣有過量沉積的現象，就可稱之為血管鈣化。一般治療粥狀硬化的方式有很多，例如雷射或旋磨術，現行最常見也是最便宜的方法則是氣球導管擴張術，利用水壓將氣球撐開，進而恢復狹窄的血管，然而當硬化的症狀太過嚴重時，常會導致氣球無法順利撐開而破裂，造成手術的風險。
因此我們提出了一個方法可以大大降低這個風險：利用超音波震動微氣泡會放出震波的原理，我們將這項技術融合氣球導管以治療血管硬化造成之血管狹窄。經實驗發現我們提出的方法可以有效破壞鈣化的結構，進而協助氣球導管撐開。產品分為內置式探頭跟外部引導式探頭。
本發明所欲解決的問題在於：現有外科手術中氣球導管撐不開的問題；或是當鈣化的症狀太過嚴重時，常導致氣球無法順利撐開而破裂，因而造成外科手術時的風險。
本發明的主要目的在於，提供一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統，包括：一控制器；一感測器導管；一高度聚焦式超音波探頭，該高度聚焦式超音波探頭及該感測器導管連接於該控制器；以及一氣球導管。
本發明的次要目的在於，利用一種血管擴張方法，包括：提供一感測器導管進入一血管，控制一高度聚焦式超音波探頭在血管硬化處進行對焦；將該感測器導管從該血管移出，將一氣球導管進入該血管；將微氣泡灌入該氣球導管，並控制該高度聚焦式超音波探頭開始工作破壞硬化血管的鈣化點；順利將該氣球導管在血管硬化的部分位置撐開。
楊氏模數(Young's modulus)，一般稱為彈性模量。帕斯卡(Pa)是材料力學中壓力的單位，在工程中常使用十億帕斯卡(GPa)。彈性材料在承受正向應力時會產生正向應變，在形變量沒有超過對應材料的一定彈性限度時，得到正向應力與正向應變之比值。一般體內鈣化楊氏模數約在20-40GPa左右；對於頑固型鈣化，楊氏模數可達35-90GPa，或更高。
對於一般體內鈣化(楊氏模數約在20-40GPa)，本實驗血管鈣化模型採用58.8%的石膏(厚度：3mm)，楊氏模數為12.3GPa；對於頑固型鈣化(楊氏模數約在35-90GPa或更高)，本實驗血管鈣化模型採用80.6%的石膏(厚度：3mm)，楊氏模數為110-130GPa。因實驗的目的是輔助氣球導管撐開，目的是運用超音波震動微氣泡以輔助氣球導管撐開已鈣化之血管，故鈣化的彈性係數成為本實驗在製作血管鈣化模型上首要考慮的要素。
在彈性檢測上，已知為一種楊氏模數的量測材料檢測方式，本實驗利用橫波探頭非破壞性檢測法，以確認58.8%石膏的實驗模型是否與真正的鈣化有相近的楊氏模數。
本發明將超音波系統結合微氣泡(microbubble)並運用微氣泡產生空穴效應(cavitation effect)。當微氣泡被送入血管，並將微氣泡吸附於目標位置時，即可使超音波作用，產生震波震碎微氣泡。本發明提供一種微氣泡的製備方法，微氣泡製備流程如下所述：所使用之該微氣泡是自行實驗調製的配方，配方為1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG 5000)及1,2-二硬脂醯磷脂醯甘油(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)重量比為DPPC：DSPE-PEG 5000：DSPG=2.5：1：1)。本實驗使用濃度會再稀釋1000倍，另也可透過調整成分比例做應用。
本發明的另一目的在於，提供一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統，包括：一控制器；一氣球導管；以及至少一超音波換能器探頭，該超音波換能器探頭設置於該氣球導管內部，以及該超音波換能器探頭連接該控制器。
本發明屬於外部引導式探頭，利用自行設計的超音波特殊波型，對血管鈣化模型進行破壞結構實驗。
本發明的又一目的在於，利用一種血管擴張方法，包括：提供一氣球導管進入該血管；將微氣泡灌入該氣球導管，並控制一超音波換能器探頭發射超音波，擊破該微氣泡並放出震波；順利將該氣球導管在血管硬化的部分 位置撐開。
本發明的又一目的在於，提供一種微氣泡的溶液組成物，包含：1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、1,2-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG 5000)及1,2-二硬脂醯磷脂醯甘油(DSPG)，1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼：1,2-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇：1,2-二硬脂醯磷脂醯甘油之重量比為2.5：1：1，將上述三種配方溶於二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇或乙酸乙酯的一種以上溶劑，經加熱並震盪混合。
較佳的比例為1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)10mg、1,2-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG 5000)4mg、及1,2-二硬脂醯磷脂醯甘油(DSPG)4mg，將上述三種配方溶於三氯甲烷溶劑，經加熱並震盪混合。
如上所述之微氣泡的溶液組成物，該微氣泡的組成物經填充一氣體處理後凍乾。
如上所述之氣體，該氣體為氮氣、二氧化碳、氧氣或碳氟化合物中的一種以上成分。
為期許本發明之目的、功效、特徵及結構能夠有更為詳盡之了解，茲舉較佳實施例並配合圖式說明如後。
1:超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統
2:超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統
10:控制器
20:感測器導管
30:高度聚焦式超音波探頭
35:超音波換能器探頭
40:氣球導管
45:微氣泡
50:鈣化模型
55:壓電管
60:超音波
65:空穴效應
70:蛋殼
75:動脈血管
801:有輻射力組
802:無輻射力組
803:控制組
S310~S340:步驟
S410~S430:步驟
圖1：本發明一個實施例的超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統示意圖。
圖2：本發明另一個實施例的超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統示意圖。
圖3：本發明一個實施例的血管擴張方法流程圖。
圖4：本發明另一個實施例的血管擴張方法流程圖。
圖5：本發明血管鈣化模型實驗架構示意圖。
圖6(a)及圖6(b)：本發明特殊超音波波形示意圖。
圖7：本發明微氣泡製備之濃度對體積的粒徑分布圖。
圖8：本發明外部引導式探頭可行性測試A之結果。
圖9：本發明外部引導式探頭可行性測試A之量化分析結果。
圖10：本發明外部引導式探頭可行性測試B之結果。
圖11：本發明外部引導式探頭可行性測試C架構圖。
圖12：本發明內置式探頭超音波之3種不同厚度的圓管狀鈣化模型。
圖13：本發明內置式探頭超音波可行性測試架構圖。
圖14：本發明內置式探頭超音波可行性測試架構圖。
圖15：本發明內置式探頭超音波可行性測試-超音波作用時間之實驗結果。
圖16：本發明內置式探頭超音波可行性測試-超音波週數之實驗結果。
圖17：本發明內置式探頭超音波可行性測試-微氣泡濃度之實驗結果。
圖18：本發明內置式探頭超音波可行性測試-超音波壓力之實驗結果。
圖19：本發明超音波架構於蛋殼實驗之測試。
圖20：蛋殼實驗之實驗結果。
圖21：本發明生物效應研究的實驗裝置。
圖22：豬隻動脈血管生物效應實驗之實驗結果。
圖1為本發明一個實施例的超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統示意圖及圖2為本發明另一個實施例的超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系 統示意圖。請參閱圖1，本發明一實施例，一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統1，包括：一控制器10；一感測器導管20；一高度聚焦式超音波探頭30，該高度聚焦式超音波探頭30及該感測器導管20連接於該控制器10；以及一氣球導管40。
請參閱圖2，本發明一實施例，一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統2，包括：一控制器10；一氣球導管40；以及至少一超音波換能器探頭35，該超音波換能器探頭35設置於該氣球導管40內部，以及該超音波換能器探頭35連接該控制器10。
圖3為本發明一個實施例的血管擴張方法流程圖。請參閱圖1及圖3，本發明一實施例，一種血管擴張方法，包括：提供一感測器導管20進入一血管，控制一高度聚焦式超音波探頭30在血管硬化處進行對焦；將該感測器導管20從該血管移出，將一氣球導管40進入該血管；將微氣泡45灌入該氣球導管40，並控制該高度聚焦式超音波探頭30開始工作破壞硬化血管的鈣化點；順利將該氣球導管40在血管硬化的部分位置撐開。
請參閱圖3，在步驟S310中，提供一感測器導管進入一血管，控制一高度聚焦式超音波探頭在血管硬化處進行對焦。
請參閱圖3，在步驟S320中，將該感測器導管從該血管移出，將一氣球導管進入該血管。
請參閱圖3，在步驟S330中，將微氣泡灌入該氣球導管，並控制該高度聚焦式超音波探頭開始工作破壞硬化血管的鈣化點。
請參閱圖3，在步驟S340中，順利將該氣球導管在血管硬化的部分位置撐開。
圖4為本發明另一個實施例的血管擴張方法流程圖。請參閱圖2 及圖4，本發明一實施例，一種血管擴張方法，包括：提供一氣球導管40進入該血管；將微氣泡45灌入該氣球導管40，並控制一超音波換能器探頭35發射超音波，擊破該微氣泡45並放出震波；順利將該氣球導管40在血管硬化的部分位置撐開。
請參閱圖4，在步驟S410中，提供一氣球導管進入該血管。
請參閱圖4，在步驟S420中，將微氣泡灌入該氣球導管，並控制一超音波換能器探頭發射超音波，擊破該微氣泡並放出震波。
請參閱圖4，在步驟S430中，順利將該氣球導管在血管硬化的部分位置撐開。
本發明一較佳實施例
實驗方法
血管鈣化模型-一般體內鈣化模型
58.8%的石膏製作：將石膏與水以10：7的重量比例調製成漿，倒入模具後，置於烘箱20分鐘完成固化，檢測鈣化模型是否與真正的血管鈣化組織有相近的楊氏模數(彈性)，如下表1。
一般體內鈣化模型檢測結果：
Figure 110131308-A0101-12-0007-2
檢測結果顯示，常見一般體內鈣化組織之楊氏模數約為20-40GPa，因此本實驗製作之模型已可近似一般體內鈣化組織之參數。
血管鈣化模型-頑固型鈣化模型
80.6%的石膏製作：將石膏與水以25：6的重量比例調製成漿， 倒入模具後，靜置20分鐘完成固化，檢測鈣化模型是否與真正的血管鈣化組織有相近的楊氏模數(彈性)，如下表2。
頑固型鈣化模型檢測結果：
Figure 110131308-A0101-12-0008-3
檢測結果顯示，常見頑固型鈣化組織之楊氏模數約為110-130GPa，因此本實驗製作之模型已可近似頑固型鈣化組織之參數。
請參閱圖5為本發明血管鈣化模型實驗架構示意圖，為了應用在內置式探頭或外部引導式探頭，一般體內鈣化模型50採用58.8%的石膏(厚度：3mm)，楊氏模數為12.3GPa；頑固型鈣化模型50採用80.6%的石膏(厚度：3mm)，楊氏模數為110-130GPa。氣球導管40內有磷脂質微氣泡(40.6 * 106MBs/mL)，以1.5MHz的超音波60(ultrasound insonation)下處理30分鐘，將超音波系統結合微氣泡並運用微氣泡產生空穴效應65(cavitation effect)。
請參閱圖6(a)為本發明特殊超音波波形示意圖，在中心頻率1.5MHz下，使用輻射脈衝(radiation force pulses)，壓力(pressure)為100kPa，佔空比(duty cycles)=為98%，將磷脂質微氣泡送入緊靠氣球內表面的位置。
隨後使用破壞脈衝，中心頻率1.5MHz，壓力為800kPa，佔空比為2%，用於超音波與微氣泡所引致之空穴效應(cavitation)。透過20MHz C-Scan成像軟體(C-scan imaging system)對石膏在超音波處理前及超音波處理後做掃描成像，以繪製差異圖。
另一實施例為，參閱圖6(b)為本發明特殊超音波波形示意圖，在 中心頻率600kHz下，使用輻射脈衝(radiation force pulses)，壓力(pressure)為15kPa，佔空比(duty cycles)=為99%，將磷脂質微氣泡送入緊靠氣球內表面的位置。
隨後使用破壞脈衝，中心頻率600kHz，壓力為150kPa，佔空比為1%，用於超音波與微氣泡所引致之空穴效應(cavitation)。透過20MHz C-Scan成像軟體(C-scan imaging system)對石膏在超音波處理前及超音波處理後做掃描成像，以繪製差異圖。
微氣泡製備
其製備流程如下所述：所使用的微氣泡是自行實驗調製之配方，該配方為1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、1,2-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG 5000)及1,2-二硬脂醯磷脂醯甘油(DSPG)重量比為DPPC：DSPE-PEG 5000：DSPG=2.5：1：1)，製作完成時之平均粒徑為2±0.5μm，原始濃度之每毫升數量約為40*109MBs/mL，實驗用濃度則會稀釋再作使用。
本實驗該配方之實施方式為1,2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)10mg、1,2-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG 5000)4mg及1,2-二硬脂醯磷脂醯甘油(DSPG)4mg。
精秤上述該配方溶於1毫升之三氯甲烷(chloroform)溶劑之中，利用超音波振盪器中加熱並震盪混合，使混合均勻呈透明狀溶液。
取上述混合溶液移液至1.5mL分裝罐中，每個分裝罐裝填250μL，置於攝氏65度水浴鍋內加熱蒸乾，30分鐘後，再抽真空至隔日，使溶劑完全蒸發。
另將0.1克之甘油溶於20毫升之磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)中，取800μL加入分裝罐中。以攝氏65度熱水進行水浴5分鐘，再利用超音波震盪器將溶液混合均勻，利用抽氣幫浦將溶於水相中的氣體抽掉。經去氣(degassing)完成後加入八氯丙烷(perfluoropropane，C3F8)，將樣品進行震盪，持續45秒，震盪過程中，脂質因為表面張力的作用，會組成含有空腔的氣泡，即為本發明所使用之微氣泡。
請參閱圖7為本發明微氣泡製備之濃度對體積的粒徑分布圖。
實施例1
外部引導式探頭可行性測試A
實驗架構請參閱圖5。本探頭是可以移動的，在進行可行性測試，我們只要確認這樣的架構可以有效對鈣化的結構造成影響即可。因此，我們選用平面式的一般體內血管鈣化模型，以確認超音波施打後的結果，實驗架構如下：
使用探頭：1.5MHz超音波探頭。
使用氣球導管：血管擴張氣球導管。
使用微氣泡：本實驗使用上述微氣泡製備的1000倍稀釋溶液。
經過一系列測試，我們設計了一個特殊超音波波形用於驗證本架構之可行性，特殊超音波波形請參閱第6(a)圖，並將實驗組分成三組(A、B、C)，分述如下：
A組為使用輻射脈衝以及微氣泡的超音波組(簡寫為：US w/RF+MB，又稱為「有輻射力組」)，操作順序如下：
a.氣球導管注入微氣泡。
b.施打1.5MHz的超音波，作用時間10分鐘。
先使用9800週數(cycles)震幅較小的超音波產生推力，將微氣泡推到氣球壁上。接續使用200週數(cycles)振幅較大的超音波產生破壞力，藉由大震幅的改變破壞微氣泡，而產生空穴效應，進而放出強大的震波，破壞鈣化的結構。
B組為使用微氣泡的超音波組(簡寫為：US w/o RF+MB，又稱為「無輻射力組」)，操作順序如下：
a.氣球導管注入微氣泡。
b.施打1.5MHz超音波，作用時間10分鐘。
本組未預先使用超音波產生推力將微氣泡推到氣球壁上，全程僅使用200週數(cycles)振幅較大的超音波產生破壞力，藉由大震幅的改變破壞微氣泡，進而產生空穴效應並放出強大的震波，破壞鈣化模型。
C組為僅施打超音波組(簡寫為：US only，又稱為「控制組」)，操作順序如下：
a.施打1.5MHz超音波，作用時間10分鐘。
本組為控制組，全程僅使用200週數(cycles)振幅較大的超音波，在無推力與微氣泡存在下測試其對鈣化模型產生之破壞力。
外部引導式探頭可行性測試A，實驗結果
請參閱圖8為本發明外部引導式探頭可行性測試A之結果。平面式的血管鈣化模型於實驗前及實驗後各進行20MHz高頻超音波表面掃描，可以看出有輻射力組801(A.US w/RF+MB)與無輻射力組802(B.US w/o RF+MB)及控制組803(C.US only)相比較，有輻射力組801有更好的效果。
以實驗前之背景強度作基準值，我們計算實驗後與實驗前背景強度的差異，以相差10dB之區域的面積，來作為鈣化模型受破壞程度之量化指標。請參閱圖9，本發明外部引導式探頭可行性測試A的各組鈣化結構破壞之 量化結果，顯示各組鈣化模型受破壞之面積。有輻射力組受破壞之面積為1.4mm2，無輻射力組受破壞之面積為0.8mm2，有輻射力組與無輻射力組相比較，有輻射力組可增加68%的鈣化破壞作用(p<0.05)。本發明提出的方法可以破壞鈣化結構協助氣球導管撐開，對於臨床應用上，將設計內部裝有壓電片的氣球導管，以便在氣球擴張時可更精確地控制超音波脈衝。
實施例2
外部引導式探頭可行性測試B
實驗架構請參閱圖5。本探頭是可以移動的，在進行可行性測試，我們只要確認這樣的架構可以有效對鈣化的結構造成影響即可。因此，我們選用平面式的一般體內血管鈣化模型，以確認超音波施打後的結果，實驗架構如下：
使用探頭：600kHz超音波探頭。
使用微氣泡：本實驗使用上述微氣泡製備的100倍稀釋溶液。
經過一系列測試，我們設計了一個特殊超音波波形用於驗證本架構之可行性，特殊超音波波形請參閱第6(b)圖，並將實驗組分成三組(A、B、C)，分述如下：
A組為使用輻射脈衝以及微氣泡的超音波組(簡寫為：US w/RF+MB，又稱為「有輻射力組」)，操作順序如下：
a.氣球導管注入微氣泡。
b.施打600kHz的超音波，作用時間10分鐘。
先使用9900週數(cycles)震幅較小的超音波產生推力，將微氣泡推到氣球壁上。接續使用100週數(cycles)振幅較大的超音波產生破壞力，藉由大震 幅的改變破壞微氣泡，而產生空穴效應，進而放出強大的震波，破壞鈣化的結構。
B組為使用微氣泡的超音波組(簡寫為：US w/o RF+MB，又稱為「無輻射力組」)，操作順序如下：
a.氣球導管注入微氣泡。
b.施打600kHz超音波，作用時間10分鐘。
本組未預先使用超音波產生推力將微氣泡推到氣球壁上，全程僅使用100週數(cycles)振幅較大的超音波產生破壞力，藉由大震幅的改變破壞微氣泡，進而產生空穴效應並放出強大的震波，破壞鈣化模型。
C組為僅施打超音波組(簡寫為：US only，又稱為「控制組」)，操作順序如下：
a.施打600kHz超音波，作用時間10分鐘。
本組為控制組，全程僅使用100週數(cycles)振幅較大的超音波，在無微氣泡存在下測試其對鈣化模型產生之破壞力。
外部引導式探頭可行性測試B，實驗結果
請參閱圖10為本發明外部引導式探頭可行性測試B之結果。平面式的血管鈣化模型於實驗前及實驗後各進行20MHz高頻超音波表面掃描，可以看出有輻射力組801(A.US w/RF+MB)與無輻射力組802(B.US w/o RF+MB)及控制組803(C.US only)相比較，有輻射力組801有更好的效果。
實施例3
外部引導式探頭可行性測試C
測試完平面式的血管鈣化模型後，本實驗測試圓管狀鈣化模型，測試實驗設計是否能幫助撐開或破壞該圓管狀鈣化模型，製備方法同外部引導 式探頭可行性測試A，僅替換製作用模具，利用3D列印製作的模具，製備了環狀的一般體內血管鈣化模型(厚度3mm)，以模擬真實血管中最常見的鈣化形式的淺表型鈣化(superficial calcific sheet)的狀況。
實驗架構請參閱圖11所示：
實驗流程如下：
a.將實驗組(有施打超音波60)與控制組(無施打超音波)，分別於氣球導管40套上圓管狀鈣化模型50。
b.氣球導管40注入微氣泡。
c.實驗組施打上述同外部引導式探頭可行性測試A設計之超音波特殊波型，作用時間10分鐘。控制組未施打任何超音波。
d.將實驗組與控制組用水壓加壓，紀錄圓管狀鈣化模型50被氣球撐至裂開所需的水壓。
外部引導式探頭可行性測試C，實驗結果：
實驗組：6atm水壓壓力下能撐開或破壞圓管狀鈣化模型。
控制組：8atm水壓壓力下能撐開或破壞圓管狀鈣化模型。
透過導管外探頭架構可行性測試C實驗結果顯示，超音波搭配微氣泡達成之空穴效應之震波可降低圓管狀鈣化模型被撐開或破壞之水壓壓力，即超音波搭配微氣泡可有效達成破壞圓管狀鈣化模型結構之效果。
實施例4
當血管細小，反射訊號不強，超音波探頭無法順利找到聚焦點時，本發明實施方式使用一條感測器導管，協助超音波於病灶處之聚焦，其工作方式如下：
a.感測器導管進入血管，並藉由感測器導管之導引，控制超音波探頭在病灶處進行聚焦。
b.感測器導管移出，氣球導管進入。
c.於氣球導管中灌入微氣泡，施打超音波以破壞鈣化組織。
d.撐開氣球導管，完成治療。
實施例5
內置式探頭超音波可行性測試-不同厚度的血管鈣化模型
內置式探頭超音波架構所使用的是由PI公司(Ceramic GmbH,Lederhose,Germany)購買之壓電管(PT120.00,Physik Instrumente)製成之超音波探頭，並搭配圓管狀鈣化模型進行測試，以分析結果是否可有效降低氣球撐開所需的水壓。請參閱圖12，本實驗採用了2mm、3mm、4mm的3種不同厚度的一般體內血管鈣化模型來進行測試。
實驗流程：
請參閱圖13為本發明內置式探頭超音波可行性測試，說明如下：
a.將控制組及實驗組的血管鈣化模型50都置入水中。
b.將微氣泡灌入實驗組中，並放入壓電管55開始施打超音波特殊波型，請參閱第6(a)圖，施打20分鐘。控制組則不放入壓電管55施打。
c.將控制組與實驗組取出，插入氣球導管，緩慢升高水壓，紀錄圓管狀鈣化模型50被氣球撐至裂開所需的水壓。
實驗結果：
表3為內置式探頭超音波可行性測試-不同厚度的血管鈣化模型之實驗結果：
Figure 110131308-A0101-12-0015-4
實施例6
內置式探頭超音波可行性測試-超音波作用時間
內置式探頭超音波架構所使用的是由PI公司購買之壓電管製成之超音波探頭，並搭配圓管狀鈣化模型進行測試，以分析結果是否可有效降低氣球撐開所需的水壓。另外，為更真實地驗證於頑固型鈣化組織之效果，本實驗採用了3mm厚度的頑固型鈣化模型來進行測試。
實驗流程：
請參閱圖14為本發明內置式探頭超音波可行性測試，說明如下：
a.將控制組及實驗組的血管鈣化模型50都置入水中。實驗組：將壓電管55垂直固定於血管鈣化模型50中，僅施打超音波(US only)或施打超音波加微氣泡(US+MB)；控制組：不使用超音波及微氣泡(Untreated)。
b.將微氣泡以144mL/hr的速度灌入實驗組血管鈣化模型50中，以設定的參數發射超音波進行作用。施打之超音波參數為：頻率600kHz、壓力：300kPa、週數(cycles)：100、脈衝重複頻率(PRF)：1Hz、微氣泡濃度：原始濃度40*109MBs/ml之100倍稀釋、作用時間10-30分鐘。
c.將控制組與實驗組取出，插入氣球導管，緩慢升高水壓，紀錄圓管狀鈣化模型50被氣球撐至裂開所需的水壓。
實驗結果：
圖15為內置式探頭超音波可行性測試-超音波作用時間之實驗結果。不使用超音波及微氣泡之組別(Untreated)之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓為大於12atm；僅有超音波之組別(US only)之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓為11atm；結合超音波與微氣泡、作用10分鐘(US+MBs(10min))之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓為8.75atm；結合超音波與微氣 泡、作用20分鐘(US+MBs(20min))之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓為7.4atm。
實施例7
內置式探頭超音波可行性測試-超音波週數
內置式探頭超音波架構所使用的是由PI公司購買之壓電管製成之超音波探頭，並搭配圓管狀鈣化模型進行測試，以分析結果是否可有效降低氣球撐開所需的水壓。本實驗採用了3mm厚度的頑固型鈣化模型來進行測試。
實驗流程：。
請參閱圖14為本發明內置式探頭超音波可行性測試，說明如下：
a.將血管鈣化模型50都置入水中，並將壓電管55垂直固定於血管鈣化模型50中。
b.將微氣泡以144mL/hr的速度灌入實驗組血管鈣化模型50中，以設定的參數發射超音波進行作用。施打之超音波參數為：頻率600kHz、壓力：300kPa、週數(cycles)：10-1000、脈衝重複頻率(PRF)：1Hz、微氣泡濃度：原始濃度40*109MBs/ml之100倍稀釋、作用時間20分鐘。
c.將血管鈣化模型50取出，插入氣球導管，緩慢升高水壓，紀錄圓管狀鈣化模型50被氣球撐至裂開所需的水壓。
實驗結果：
圖16為內置式探頭超音波可行性測試-超音波週數之實驗結果。超音波週數為10、100、500、1000之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓分別為大於12、6.63、8.13與9atm。
實施例8
內置式探頭超音波可行性測試-微氣泡濃度
內置式探頭超音波架構所使用的是由PI公司購買之壓電管製成之超音波探頭，並搭配圓管狀鈣化模型進行測試，以分析結果是否可有效降低氣球撐開所需的水壓。本實驗採用了3mm厚度的頑固型鈣化模型來進行測試。
實驗流程：
請參閱圖14為本發明內置式探頭超音波可行性測試，說明如下：
a.將血管鈣化模型50都置入水中，並將壓電管55垂直固定於血管鈣化模型50中。
b.將微氣泡以144mL/hr的速度灌入實驗組血管鈣化模型50中，以設定的參數發射超音波進行作用。施打之超音波參數為：頻率600kHz、壓力：300kPa、週數(cycles)：100、脈衝重複頻率(PRF)：1Hz、微氣泡濃度：原始濃度40*109MBs/ml之75倍、100倍、200倍稀釋、及無微氣泡組，作用時間20分鐘。
c.將血管鈣化模型50取出，插入氣球導管，緩慢升高水壓，紀錄圓管狀鈣化模型50被氣球撐至裂開所需的水壓。
實驗結果：
圖17為內置式探頭超音波可行性測試-微氣泡濃度之實驗結果。微氣泡濃度為75倍、100倍、200倍稀釋、及無微氣泡組之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓分別為7.25、8.2、9.5與11atm。
實施例9
內置式探頭超音波可行性測試-超音波壓力
內置式探頭超音波架構所使用的是由PI公司購買之壓電管製成之超音波探頭，並搭配圓管狀鈣化模型進行測試，以分析結果是否可有效降低氣球撐開所需的水壓。本實驗採用了3mm厚度的頑固型鈣化模型來進行測試。
實驗流程：
請參閱圖14為本發明內置式探頭超音波可行性測試，說明如下：
a.將血管鈣化模型50都置入水中，並將壓電管55垂直固定於血管鈣化模型50中。
b.將微氣泡以144mL/hr的速度灌入實驗組血管鈣化模型50中，以設定的參數發射超音波進行作用。施打之超音波參數為：頻率600kHz、壓力：150kPa、200kPa、300kPa、週數(cycles)：100、脈衝重複頻率(PRF)：1Hz、微氣泡濃度：原始濃度40*109MBs/ml之100倍稀釋，作用時間20分鐘。
c.將血管鈣化模型50取出，插入氣球導管，緩慢升高水壓，紀錄圓管狀鈣化模型50被氣球撐至裂開所需的水壓。
實驗結果：
圖18為內置式探頭超音波可行性測試-超音波壓力之實驗結果。超音波壓力為150kPa、200kPa、300kPa之鈣化模型被氣球撐至裂開所需的水壓分別為10.67、9.33與7.88atm。
實施例10
蛋殼實驗
超音波架構所使用的是由PI公司購買之壓電管製成之超音波探頭，並作用於蛋殼進行測試，從蛋殼的內部打出震波，觀察蛋殼表面的作用，確認震波在生物鈣表面的有效性。
實驗流程：
請參閱圖19為本發明超音波架構於蛋殼實驗之測試，說明如下：
a.準備一個蛋殼70，將壓電管55平行架設於蛋殼上。
b.實驗組將微氣泡45以144mL/hr的速度灌入蛋殼70附近的超音波作用區域中，以設定的參數發射超音波進行作用。施打之超音波參數為：頻率600kHz、壓力：300kPa、週數(cycles)：100、脈衝重複頻率(PRF)：1Hz、微氣泡濃度：原始濃度40*109MBs/ml之100倍稀釋，作用時間20分鐘。控制組使用相同之超音波參數，但不使用微氣泡45。
c.將蛋殼70以伊文思藍(Evans Blue)進行染色，以顯現蛋殼表面之裂紋。將蛋殼70置於解剖顯微鏡下觀察。
實驗結果：
圖20為蛋殼實驗之實驗結果。控制組(US only)未發現蛋殼上有裂紋；實驗組(US+MBs(20min))則可觀察到明顯裂紋。
實施例11
豬隻動脈血管生物效應實驗
用豬動脈評估超音波的生物效應。超音波架構所使用的是由PI公司購買之壓電管製成之超音波探頭，並作用於豬隻動脈血管內壁，觀察超音波之震波在動脈血管內壁的生物效應。
實驗流程：
請參閱圖21為本發明生物效應研究的實驗裝置，說明如下：
a.將壓電管55放入動脈血管75中。
b.實驗組(超音波加微氣泡，US+MBs)將微氣泡以144mL/hr的速度灌入動脈血管75中，以設定的參數發射超音波進行作用。施打之超音波參數為：頻率600kHz、壓力：300kPa、週數(cycles)：100、脈衝重複頻率(PRF)：1Hz、微氣泡濃度：原始濃度40*109MBs/ml之100倍稀釋，作用時間20分鐘。控制組為僅使用超音波(US only)，僅使用微氣泡(MBs only)，以及既不使用超音波也不使用微氣泡 (Untreated)。
c.取出壓電管，將動脈血管75進行切片於顯微鏡下觀察血管內壁是否有損傷。
實驗結果：
圖22為豬隻動脈血管生物效應實驗之實驗結果。所有組別均未觀察到血管內壁損傷情形，顯示超音波60加微氣泡產生之震波不會破壞血管內壁。
故，本發明在同類產品中具有極佳之進步性以及實用性，同時查遍國內外關於此類之技術資料文獻後，確實未發現有相同或近似之構造或技術存在於本案申請之前，因此本案應已符合『新穎性』、『合於產業利用性』以及『進步性』的專利要件，爰依法提出申請之。
唯，以上所述者，僅係本發明之較佳實施例而已，舉凡應用本發明說明書及申請專利範圍所為之其它等效結構變化者，理應包含在本發明之申請專利範圍內。
1:超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統
10:控制器
20:感測器導管
30:高度聚焦式超音波探頭
40:氣球導管
45:微氣泡

Claims (9)

  1. 一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統，包括：一控制器；一感測器導管；一高度聚焦式超音波探頭，該高度聚焦式超音波探頭及該感測器導管連接於該控制器；以及一氣球導管，用以將微氣泡灌入該氣球導管，該微氣泡吸附於該血管目標位置，透過該高度聚焦式超音波探頭破壞鈣化點後，使該氣球導管撐開該血管。
  2. 一種血管擴張方法，包括：提供一感測器導管進入一血管，控制一高度聚焦式超音波探頭在血管硬化處進行對焦；將該感測器導管從該血管移出，將一氣球導管進入該血管；將微氣泡灌入該氣球導管，並控制該高度聚焦式超音波探頭開始工作破壞硬化血管的鈣化點；將該氣球導管在血管硬化的部分位置撐開。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之血管擴張方法，其中該微氣泡被送入該血管，並將該微氣泡吸附於目標位置時，即可使超音波作用，產生震波震碎微氣泡。
  4. 一種超音波搭配微氣泡輔助之氣球導管系統，包括：一控制器；一氣球導管；以及至少一超音波換能器探頭，該超音波換能器探頭設置於該氣球導管內部，以及該超音波換能器探頭連接該控制器。
  5. 一種血管擴張方法，包括：提供一氣球導管進入血管；將微氣泡灌入該氣球導管，並控制一超音波換能器探頭發射超音波，擊破該微氣泡並放出震波；將該氣球導管在血管硬化的部分位置撐開。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之血管擴張方法，其中運用超音波震動微氣泡以輔助氣球導管撐開已鈣化之血管硬化的部分位置，為透過產生一血管鈣化模型進行破壞結構實驗。
  7. 一種微氣泡的溶液組成物，包含：1,2二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)；1,2二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG 5000)；及1,2二硬脂醯磷脂醯甘油(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)，1,2二棕櫚醯磷脂醯膽鹼：1,2二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇：1,2二硬脂醯磷脂醯甘油之重量比為2.5：1：1，將上述三種配方溶於二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇或乙酸乙酯的一種以上溶劑，經加熱並震盪混合。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之微氣泡的溶液組成物，該微氣泡的溶液組成物經填充一氣體處理後凍乾。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之微氣泡的溶液組成物，該氣體為氮氣、二氧化碳、氧氣或碳氟化合物中的一種以上成分。
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