SK6832001A3 - Crystal modification b of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8- diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid - Google Patents

Crystal modification b of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8- diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
SK6832001A3
SK6832001A3 SK683-2001A SK6832001A SK6832001A3 SK 6832001 A3 SK6832001 A3 SK 6832001A3 SK 6832001 A SK6832001 A SK 6832001A SK 6832001 A3 SK6832001 A3 SK 6832001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diazabicyclo
cyclopropyl
dihydro
fluoro
cyano
Prior art date
Application number
SK683-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285554B6 (sk
Inventor
Thomas Himmler
Werner Hallenbach
Hubert Rast
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK6832001A3 publication Critical patent/SK6832001A3/sk
Publication of SK285554B6 publication Critical patent/SK285554B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

KRYŠTALICKÁ MODIFIKÁCIA B KYSELINY 8-KYANO-1 -CYKLOPROPYL-7(1S,6S-2,8-DIAZABICYKLO-[4.3.0]NONÁN-8-YL)-6-FLUÓR-1,4-DIHYDRO-4OXO-3-CHINOLÍNKARBOXYLOVEJ, SPÔSOB PRÍPRAVY A JEJ POUŽITIE VO FARMACEUTICKÝCH PRÍPRAVKOCH
Oblasť techniky
Predmetný vynález sa týka presne definovanej kryštalickej modifikácie kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsobu prípravy tejto modifikácie a jej použitia vo farmaceutických prípravkoch.
Doterajší stav techniky
V nasledujúcom texte je kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vzorca (I) označovaná tiež skratkou CCDC.
Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-
8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) bola opísaná vo zverejnenej prihláške nemeckého patentu číslo DE 19 633 805 alebo v medzinárodnej prihláške PCT číslo 97 903 260.4. V týchto dokumentoch je uvedené, že táto zlúčenina sa pripravuje reakciou kyseliny 7-chlór-8-kyano-1cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s (1S,6S)-2,831716/H ···· ·· diazabicyklo[4.3.0]nonánom v zmesi dimetylformamidu a acetonitrilu v prítomnosti pomocnej bázy. Do uvedenej reakčnej zmesi sa pridáva voda, kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) sa následne extrahuje z vody pomocou dichlórmetánu a k jej konečnej izolácií dochádza odstránením uvedeného extrakčného činidla. Týmto spôsobom dochádza ku vzniku prášku, ktorého kryštalická modifikácia nie je jednoznačná. Naopak, uvedený prášok je z veľkej časti amorfný a môže obsahovať zmesi rôznych kryštalických modifikácií. Pokiaľ náhodou dôjde k vzniku jednotnej kryštalickej modifikácie, nie je jasné, akým spôsobom je možné túto modifikáciu extrahovať a získať v presne definovanej forme. Avšak predpokladom na prípravu liečiv je, že v prípade aktívnej zlúčeniny, ktorá môže existovať v rôznych kryštalických modifikáciách, je možné uviesť, ktorá z týchto kryštalických modifikácií sa používa na prípravu uvedeného liečiva.
Naviac je čiastočne amorfný prášok, ktorý sa získava hore opísaným spôsobom prípravy, hygroskopický. Avšak s amorfnými pevnými látkami, a najmä s hygroskopickými pevnými látkami, sa pri ich farmaceutickom spracovaní ťažko manipuluje, pretože majú napríklad nízku objemovú hustotu a nedostatočnú voľnú sypateľnosť. Ďalej manipulácia s hygroskopickými látkami vyžaduje špeciálne pracovné techniky a zariadenia, aby bolo možné získať reprodukovateľné výsledky napríklad vzhľadom na obsah uvedenej aktívnej zlúčeniny alebo vzhľadom na stabilitu vyrábaných pevných farmaceutických prípravkov.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu teda je spôsob prípravy kryštalickej formy kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) s presne definovanou modifikáciou, ktorou je vďaka jej fyzikálnym vlastnostiam, najmä vďaka jej kryštalickým vlastnostiam a vďaka jej chovaniu vzhľadom k vode, možné ľahko spracovať na farmaceutické prípravky.
31716/H
Hore uvedený predmet je možné dosiahnuť podľa predmetného vynálezu pomocou novej kryštalickej formy kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), ktorá je v nasledujúcom texte označovaná ako modifikácia B.
Predmetom tohto vynálezu teda je kryštalická modifikácia B kyseliny 8kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), ktorá je charakteristická tým, že jej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje reflexné signály (2 théta) vysokej alebo strednej intenzity (t.j. viac ako 30 percentná relatívna intenzita) uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Diagram práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B kyseliny 8-kyano-1cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC)
2 Θ (2 théta)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20
Uvedený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B podľa
31716/H ·· predmetného vynálezu je rovnako znázornený na priloženom obrázku 1.
Ďalej sa modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu líši od ostatných foriem kyseliny 8-kyano1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-
4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) v mnohých ďalších vlastnostiach. Tieto vlastnosti samy alebo spolu s ďalšími parametrami môžu rovnako slúžiť ako charakteristické znaky modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-
2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu.
Modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) je charakteristická tým, že jej teplota topenia, stanovená pomocou diferenčnej termickej analýzy (DTA), je v rozmedzí od 243 °C do 245 °C. Charakteristický diferenčný termodiagram je zobrazený na priloženom obrázku 2.
Modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) je charakteristická tým, že jej infračervené spektrum merané v tablete KBr má tvar zobrazený na priloženom obrázku 3.
Ďalej je modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) charakteristická tým, že je možné ju získať jedným z nižšie opísaných spôsobov prípravy. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu sa získava reakciou kyseliny 7-halogén-8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (II)
31716/H
kde
Hal je atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom vzorca (III)
v etanole v zmesi s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je Nmetylpyrolidón, dimetylformamid a sulfolán, pričom táto reakcia prebieha v prípade potreby v prítomnosti bázy, alebo zahrievaním neznámej modifikácie kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-
2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je Nmetylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, a to v prípade potreby v prítomnosti bázy, a následným ochladením tejto zmesi a izoláciou kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
Trocha neočakávane je kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-431716/H • ···· ·· ·· ββ ··· ··· · · · • ··· a e·ιι · t • · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· · oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) stabilná a ani pri dlhšom skladovaní nedochádza k jej premene na inú kryštalickú modifikáciu alebo na amorfnú formu. Ďalej kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-
2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vykazuje v porovnaní s amorfnou formou kyseliny 8-kyano-1cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) menšiu tendenciu k absorpcii vzdušnej vlhkosti. Z týchto dôvodov je táto modifikácia veľmi vhodná na prípravu tabliet alebo iných pevných farmaceutických prípravkov. Vďaka uvedenej stabilite prepožičiava modifikácia podľa predmetného vynálezu týmto farmaceutickým prípravkom požadovanú stabilitu pri dlhodobom skladovaní. Pomocou kryštalickej modifikácie B podľa tohto vynálezu je preto možné pripraviť, presne definovaným a požadovaným spôsobom, stabilné pevné farmaceutické prípravky obsahujúce kyselinu 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa tohto vynálezu je vysoko aktívna proti patogénnym baktériám v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny. Jej široká oblasť použitia zodpovedá oblasti použitia kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
Výhodnými bázami, ktoré sa používajú pri príprave modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu, sú terciárne amíny, ako je trimetylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín (tzv. Hunigova báza), N-metylpiperidín, N-propylpiperidín a N-butylpiperidín. Zvlášť výhodne sa podľa tohto vynálezu používa trietylamín a etyldiizopropylamín. Množstvo použitej bázy sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí od 1 mólu do 2 molov, výhodne od 1,1 mólu do 1,5 mólu, báza na jeden mól
31716/H • · ···· ··· γ ··· ··· ·· ·· ·« ··« zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Pokiaľ sa používa zmes etanolu a N-metylpyrolidínu, dimetylformamidu a sulfolánu, sú etanol a polárne aprotické rozpúšťadlo prítomné v zmesiach v pomeroch od 0,5:1:4:1, výhodne v pomeroch od 1:1:3:1.
Hore uvedená reakcia prebieha pri atmosférickom tlaku alebo pri zvýšenom tlaku v rozmedzí od 100 kilopascalov do 10 megapascalov (t.j. od 1 baru do 100 barov), výhodne v rozmedzí od 100 kilopascalov do 2 megapascalov (t.j. od 1 baru do 20 barov).
Uvedená reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 150 °C.
Zlúčeniny vzorca (III) sa zvyčajne používajú od 1 mólu do 2 mólov, výhodne od 1 mólu do 1,5 mólu na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Pri uvedenej reakcii dochádza k vyzrážaniu kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu z reakčnej zmesi a vzniknutú zrazeninu je možné zo zmesi oddeliť odsatím. Pevnú látku, ktorá bola z reakčnej zmesi odfiltrovaná odsatím, je možné prečistiť premytím etanolom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a vzorca (III), ktoré slúžili ako východiskový materiál na prípravu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), sú známe a boli opísané napríklad vo zverejnenej prihláške nemeckého patentu číslo DE 19 633 805.
Pokiaľ sa zahrieva neznáma modifikácia kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-
7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (CCDC) po dobu niekoľkých hodín v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, je následne kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,831716/H • ···· ·· · • ··· ·· ·· • · · • · t·· • · · · ·· ·· ·· · • · ·· • ·* • ·· ···· diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) odfiltrovaná odsatím zo zmesi pri teplote miestnosti, premytá etanolom a nakoniec usušená. Pri tomto postupe je podobne výhodné pridávať do zmesi ako bázy trietylamín alebo etyldiizopropylamín (v množstve približne od 0,01 mólu do 0,1 mólu bázy na jeden mól aktívnej zlúčeniny).
Už zmienený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie, ktorý slúžil na charakterizáciu kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (CCDC) bol získaný meraním na transmisnom difraktometri STADI-P vybaveným detektorom lokalizácie (PSD2) od spoločnosti Stoe.
Teplota topenia meraná diferenčnou termickou analýzou bola meraná na zariadení DSC 820 od spoločnosti Mettler-Toledo. Pri tomto meraní bola vzorka kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) zahrievaná na vzduchu v hliníkovom tégliku rýchlosťou 10 kelvinov/minútu. Infračervené spektrum merané v tablete KBr sa získalo meraním na zariadení FTS 60A od spoločnosti Biorad.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je znázornený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B podľa predmetného vynálezu.
Na obrázku 2 je znázornený diferenčný termodiagram, ktorý je charakteristický pre modifikáciu B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa tohto vynálezu.
Na obrázku 3 je znázornený tvar infračerveného spektra modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu, ktoré bolo zmerané v tablete KBr.
31716/H ··
Na obrázku 4 je znázornený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie produktu, ktorý bol získaný postupom podľa nižšie opísaného porovnávacieho príkladu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady slúžia iba na lepšiu ilustráciu predmetného vynálezu bez toho aby akýmkoľvek spôsobom obmedzovali jeho rozsah.
Porovnávací príklad
Zmes 3,07 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej, 1,39 gramu (1S,6S)-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonánu, 2,24 gramu 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu (DABCO),
29,5 mililitra dimetylformamidu a 29,5 mililitra acetonitrilu bola 16 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zahustená na rotačnej odparke, ktorej kúpeľ mal teplotu 60 °C, a zvyšok bol rozpustený v 10 mililitroch vody. Získaný roztok bol pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej zneutralizovaný na pH 7 a zo zmesi bola odfiltrovaná pevná látka. Filtrát bol extrahovaný trikrát 20 mililitrami dichlórmetánu. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a filtrát bol zahustený na rotačnej odparke, ktorej kúpeľ mal teplotu 60 °C. Týmto postupom sa získalo 2,4 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie je znázornený na obrázku 4, z ktorého vyplýva, že uvedená látka bola prevažne amorfná.
Pri relatívnej vlhkosti 95 percent (ktorá bola vytvorená pomocou nasýteného roztoku Na2HPO4.12 H2O vo vode, ktorý obsahoval sediment) absorbovala pevná látka pripravená hore opísaným postupom počas jedného dňa približne 17 hmotnostných percent vody.
31716/H ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · · ··· · ·
Príklad 1
1012 gramov kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-
4-oxo-3-chinolínkarboxylovej bolo najprv pridané do zmesi 3300 mililitrov etanolu, 1980 mililitrov N-metylpyrolidónu a 534 gramov diizopropyletylamínu (tzv. Hunigovej bázy). Zmes bola zahrievaná k refluxu a bolo do nej prikvapkané 459 gramov (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu. Po skončení prikvapkávania bola zmes ďalšie 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu, ponechaná vychladnúť na teplotu miestnosti a potom z nej bola odsatá vzniknutá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 1800 mililitrami etanolu.
Takto získaná pevná látka bola suspendovaná v zmesi 4600 mililitrov etanolu a 41 gramu Húnigovej bázy a táto zmes bola 3 hodiny zahrievaná k refluxu, ponechaná znovu vychladnúť na teplotu miestnosti a potom z nej bola odsatá vzniknutá pevná látka, ktorá sa premyla celkom 1000 mililitrami etanolu a sušená pri teplote 60 °C až 70 °C vo vákuovej sušiarni až do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 1130 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie je zobrazený na obrázku 1, ktorej diferenčný termodiagram je zobrazený na obrázku 2 a ktorej infračervené spektrum je zobrazené na obrázku 3.
Pri relatívnej vlhkosti 95 percent (ktorá bola vytvorená pomocou nasýteného roztoku Na2HPO4.12 H2O vo vode, ktorý obsahoval sediment) absorbovala pevná látka pripravená hore opísaným postupom počas jedného dňa približne 1 hmotnostné percento vody.
Príklad 2
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov etanolu, 9 mililitrov Nmetylpyrolidónu a 1,9 gramu trietylamínu bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola
31716/H
• · · premytá celkom 10 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti.
Týmto postupom sa získalo 5,23 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu.
• · ··· • · ·
Príklad 3
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov etanolu, 9 mililitrov Nmetylpyrolidónu a 2,12 gramu N-etylpiperidínu bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (1S,6S)-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 5,1 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu
Príklad 4
Zmes 9,2 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 30 mililitrov etanolu, 18 mililitrov dimetylformamidu a 4,85 gramu Hunigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 4,17 gramu (1S,6S)-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 11 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu
31716/H ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · · ··· · · * · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·
Príklad 5
Zmes 9,2 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 30 mililitrov etanolu, 18 mililitrov sulfolánu a 4,85 gramu Hunigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 4,17 gramu (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 10,8 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu
Príklad 6
0,5 gramu pevnej látky z porovnávacieho príkladu bolo suspendované v 3 mililitroch etanolu. Reakčná zmes bola 3 hodiny zahrievaná k refluxu a po ochladení na teplotu miestnosti z nej bola odsatá pevná látka, ktorá bola usušená. Diagram práškovej rôntgenovej difrakcie takto získanej pevnej látky zodpovedal diagramu práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B podľa predmetného vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), vyznačujúca sa tým, že jej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje nižšie uvedené reflexné signály (2 théta) vysokej a strednej intenzity:
    2 0 (2 théta) 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20
  2. 2. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), vyznačujúca sa tým, že jej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje nižšie uvedené reflexné signály (2 théta) vysokej alebo strednej intenzity
    31716/H a jej teplota topenia, stanovená diferenčnou termickou analýzou (DTA), je v rozmedzí od 243 °C do 245 °C.
  3. 3. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), vyznačujúca sa tým, že túto kryštalickú modifikáciu je možné získať reakciou kyseliny 7-halogén-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (II) kde (H).
    Hal je atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom vzorca (III) (IH)
    31716/H • ···· ·· ·· ·· *ί Ϊ-- · · * · · • ··· · · ··· · · • · ···· ·· ··· ··· ·· ·· ·· · v etanole v zmesi s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je Nmetylpyrolidón, dimetylformamid a sulfolán, pričom táto reakcia prebieha v prípade potreby v prítomnosti bázy, alebo zahrievaním neznámej modifikácie kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-
    2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je Nmetylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, a to v prípade potreby v prítomnosti bázy, následným ochladením tejto zmesi a izoláciou uvedenej kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
  4. 4. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu kyseliny 7-halogén-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (II)
    COOH (II).
    kde
    Hal je atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom vzorca (III)
    31716/H • · · ·· ·· ·· • · · • · ·· · (III) v etanole v zmesi s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid a sulfolán, pričom táto reakcia prebieha v prípade potreby v prítomnosti bázy;
    alebo zahrievaním neznámej modifikácie kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-
    2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je Nmetylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, a to v prípade potreby v prítomnosti bázy, následné ochladenie tejto zmesi a izoláciou uvedenej kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
  5. 5. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že pokiaľ uvedeným rozpúšťadlom je etanol, používa sa ako ďalšie rozpúšťadlo Nmetylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán.
  6. 6. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že pokiaľ uvedeným rozpúšťadlom je etanol, používa sa ako ďalšie rozpúšťadlo Nmetylpyrolidón.
    31716/H • ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · φ ·· • ··· · · ··· φ · φ • · · · · · φ φ φ
    17 .......... .....
  7. 7. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ako uvedená báza sa používa trimetylamín, trietylamín alebo etyldiizopropylamín.
  8. 8. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že okrem bežných pomocných látok a excipientov zahrňuje modifikáciu B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-
    2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3.
  9. 9. Použitie modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiv.
  10. 10. Použitie modifikácie B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo farmaceutických prostriedkoch s antibakteriálnymi účinkami.
SK683-2001A 1998-11-25 1999-11-15 Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluór-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jej použitie vo farmaceutických prípravkoch SK285554B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854355A DE19854355A1 (de) 1998-11-25 1998-11-25 Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
PCT/EP1999/008776 WO2000031076A1 (de) 1998-11-25 1999-11-15 Kristallmodifikation b von 8-cyan- 1-cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo -[4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- chinolincarbonsaure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6832001A3 true SK6832001A3 (en) 2001-12-03
SK285554B6 SK285554B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=7888959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK683-2001A SK285554B6 (sk) 1998-11-25 1999-11-15 Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluór-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jej použitie vo farmaceutických prípravkoch

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6664268B1 (sk)
EP (1) EP1133497B1 (sk)
JP (2) JP5127094B2 (sk)
KR (1) KR100740950B1 (sk)
CN (1) CN1150193C (sk)
AR (1) AR028467A1 (sk)
AT (1) ATE289606T1 (sk)
AU (1) AU767890B2 (sk)
BR (1) BRPI9915682B8 (sk)
CA (1) CA2351707C (sk)
CZ (1) CZ300012B6 (sk)
DE (2) DE19854355A1 (sk)
DK (1) DK1133497T3 (sk)
ES (1) ES2237186T3 (sk)
HK (1) HK1042705B (sk)
HU (1) HU229071B1 (sk)
IL (2) IL142695A0 (sk)
NO (1) NO318065B1 (sk)
NZ (1) NZ511862A (sk)
PL (1) PL196078B1 (sk)
PT (1) PT1133497E (sk)
RU (1) RU2248355C2 (sk)
SK (1) SK285554B6 (sk)
TR (1) TR200101444T2 (sk)
TW (1) TWI245767B (sk)
UA (1) UA67873C2 (sk)
UY (1) UY25818A (sk)
WO (1) WO2000031076A1 (sk)
ZA (1) ZA200103187B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19854356A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19908448A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure
DE19908449A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure
DE102004015981A1 (de) * 2004-04-01 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
DE102006049520A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
MX2019009572A (es) 2017-02-13 2019-10-02 Bayer Animal Health Gmbh Composicion liquida que contiene pradofloxacina.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036099A (en) * 1987-02-02 1991-07-30 Pfizer Inc. Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
JP2676521B2 (ja) * 1988-03-22 1997-11-17 北陸製薬株式会社 キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JP2832848B2 (ja) * 1989-10-21 1998-12-09 株式会社林原生物化学研究所 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途
AU709057B2 (en) 1994-11-18 1999-08-19 Pharmacia & Upjohn Company A new physically stable solid form of a fluoroquinolone
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
CN1073112C (zh) 1996-02-23 2001-10-17 拜尔公司 任选取代的8－氰基－1－环丙基－7－(2,8－二氮杂双环[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸及其衍生物
DE19649681A1 (de) * 1996-11-29 1998-06-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Feststoffes aus Glycin-N,N-diessigsäure-Derivaten mit hinreichend geringer Hygroskopizität
DE19854356A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19908449A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure
DE19908448A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010080927A (ko) 2001-08-25
IL142695A (en) 2006-04-10
AU767890B2 (en) 2003-11-27
TR200101444T2 (tr) 2002-01-21
UY25818A (es) 2016-06-30
NO318065B1 (no) 2005-01-31
CN1328556A (zh) 2001-12-26
HUP0104713A2 (hu) 2002-04-29
JP5127094B2 (ja) 2013-01-23
PT1133497E (pt) 2005-07-29
NO20012461D0 (no) 2001-05-18
DK1133497T3 (da) 2005-05-17
AU1651700A (en) 2000-06-13
CZ20011857A3 (cs) 2001-09-12
UA67873C2 (uk) 2004-07-15
AR028467A1 (es) 2003-05-14
HUP0104713A3 (en) 2002-12-28
CZ300012B6 (cs) 2009-01-14
CA2351707C (en) 2011-02-01
CA2351707A1 (en) 2000-06-02
BR9915682A (pt) 2001-08-14
EP1133497B1 (de) 2005-02-23
TWI245767B (en) 2005-12-21
NZ511862A (en) 2003-08-29
ZA200103187B (en) 2002-06-26
CN1150193C (zh) 2004-05-19
PL347785A1 (en) 2002-04-22
US6664268B1 (en) 2003-12-16
PL196078B1 (pl) 2007-12-31
DE19854355A1 (de) 2000-05-31
SK285554B6 (sk) 2007-03-01
JP2002530407A (ja) 2002-09-17
KR100740950B1 (ko) 2007-07-19
DE59911666D1 (de) 2005-03-31
JP2012236841A (ja) 2012-12-06
EP1133497A1 (de) 2001-09-19
RU2248355C2 (ru) 2005-03-20
ATE289606T1 (de) 2005-03-15
ES2237186T3 (es) 2005-07-16
WO2000031076A1 (de) 2000-06-02
BRPI9915682B8 (pt) 2021-05-25
BRPI9915682B1 (pt) 2017-02-21
HU229071B1 (en) 2013-07-29
HK1042705A1 (en) 2002-08-23
IL142695A0 (en) 2002-03-10
NO20012461L (no) 2001-05-18
HK1042705B (zh) 2005-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012236841A (ja) ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ
KR100756471B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ
KR100740947B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ａ
KR100756474B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｄ
SK285561B6 (sk) Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami
MXPA01005229A (en) Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid
MXPA01008651A (en) Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic
MXPA01005230A (en) Crystal modification a of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, LEVERKUSEN, DE

Effective date: 20121011

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20191115