SK5602000A3 - CONVERSION METHOD OF TREO-(2R,3R)-2-HYDROXY-3-(2-ì (54) -AMINOPHENYLTHION)-3-(4-METHOXYPHENYL)PROPIONIC ACID DERIVATIVES,ì DILTIAZEM MADE FROM THESE INTERMEDIATES - Google Patents

CONVERSION METHOD OF TREO-(2R,3R)-2-HYDROXY-3-(2-ì (54) -AMINOPHENYLTHION)-3-(4-METHOXYPHENYL)PROPIONIC ACID DERIVATIVES,ì DILTIAZEM MADE FROM THESE INTERMEDIATES Download PDF

Info

Publication number
SK5602000A3
SK5602000A3 SK560-2000A SK5602000A SK5602000A3 SK 5602000 A3 SK5602000 A3 SK 5602000A3 SK 5602000 A SK5602000 A SK 5602000A SK 5602000 A3 SK5602000 A3 SK 5602000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxyphenyl
formula
compound
iii
acid
Prior art date
Application number
SK560-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284417B6 (sk
Inventor
Pietro Allegrini
Gaetano Marchioro
Giuseppe Barreca
Marco Villa
Laura Russo
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of SK5602000A3 publication Critical patent/SK5602000A3/sk
Publication of SK284417B6 publication Critical patent/SK284417B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Spôsob konverzie derivátov ŕreo-(2R,3ft)-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny, diltiazem vyrobený z týchto medziproduktov
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu recyklizácie odpadového produktu pri syntéze diltiazému. Bližšie sa týka spôsobu prípravy esterov ŕreo-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny, ktoré sú medziproduktami použiteľnými na syntézu diltiazému, pričom sa vychádza z (2/?,3ft)-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny alebo z jej derivátov.
Doterajší stav techniky
Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-2-(4metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4-(5H)-ón (Merckov index, XII. ed., No. 3427, strana 54) je známe liečivo s účinnosťou antagonistu vápnika, opísané v patente UK 1 236 467 (Tanabe Seiýaku Co., Ltd.).
V literatúre je opísaných niekoľko spôsobov prípravy diltiazému, napríklad spôsoby uvedené v hore citovanom patente UK 1 236 467, v prihláške európskeho patentu 0 059 335 a v japonskom patente 71/8 982, všetky prihlasovateľa Tanabu Seiyaku Co., Ltd.
Väčšina týchto spôsobov je založená na reakčnej schéme 1.
Reakčná schéma 1
(I) (II -trans)
-2Reakčná schéma 1 - pokračovanie
(lll-ŕreo)
V
Diltiazem v ktorej R znamená vodíkový atóm alebo nižší alkyl a hviezdičky označujú stereogénne uhlíkové atómy.
V týchto spôsoboch prípravy sa ako medziporodukt používa zlúčenina IIItreo v racemickej forme. Diltiazem má ale stereocentrá s konfiguráciou S a potom, podľa uvedenej schémy, je nevyhnutný krok delenia (2S,3S) od (2R,3R).
Delenie uvedených dvoch enantiomérov sa môže vykonať na medziprodukte vzorca III vo forme esteru (R = alkyl) alebo aj vo forme kyseliny (R = vodíkový atóm).
Oddelenie enantiomérov (2S,3S) a (2R.3R) na úrovni esteru III sa môže napríklad vykonať s použitím opticky aktívnej kyseliny ako rozlišovacieho činidla (patent USA 5 144 025, Zambon Group S.p.A.) alebo spontánnym rozlíšením (patent USA 5 097 059, Zambon Group S.p.A.).
V prípade delenia na úrovni kyseliny vzorca III, v literatúre opísané spôsoby zahŕňajú, inter alia rozlíšenie s opticky aktívnymi zásadami, napríklad s a-fenyletylamínom (európska prihláška patentu 0 098 892 - Tanabe Seiyaku Co, Ltd.) alebo L-lyzínom (prihláška patentu UK 2 130 578 -Instituto Luso Farmaco d'ltalia
S.p.A.), alebo acyláciou v prítomnosť! lipázy (európska prihláška patentu 0 617 130 - Orion-Yhtima Oy Fermion). Je zrejmé, že spôsoby rozlišovania a delenia sú výhodné z hľadiska skutočnosti, že poskytujú vyžadovaný (2S,3S) izomér v
-3maximálnom teoretickom výťažku 50 % vzhľadom na racemát; s rovnakým výťažkom súčasne poskytujú príslušný (2R,3R) izomér.
Uvedené izoméry s konfiguráciou (2R,3R), nevhodné na syntézu diltiazemu tvoria potom pri priemyselnej výrobe odpadový produkt.
Z uvedeného vyplýva, že by bol užitočný spôsob recyklizácie uvedených zlúčenín na spätné využitie na syntézu diltiazemu.
Pokiaľ je autorom vynálezu známe, v literatúre sa opisuje iba jeden spôsob na recykláciu medziproduktu s konfiguráciou (2R,3R)·, je to spôsob zverejnený v patente USA 5 102 999 (Zambon group S.p.A.) na racemizáciu medziproduktu IVcis (2R.3R).
Našiel sa spôsob konverzie medziproduktov lll-(2R,3R) na zmes enantiomérov lll-(2R,3R) a ΙΙΙ-(2δ,3δ), ktorý umožňuje opätovné použitie enantiomérov s konfiguráciou (2R,3R) medziproduktov vzorca III na syntézu diltiazemu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob konverzie derivátov ŕreo-(2R,3R)-2-hydroxy-3(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny vzorca lll-(2R,3R)
(lll-(2R,3R)) v ktorom R1 je nerozvetvený alebo rozvetvený Có až C3 alkyl, alebo atóm vodíka, na zmes enantiomérov lll-(2R,3R) a lll-(2S,3S), ktorý zahŕňa nasledovné reakčné kroky:
(a) zatvorenie kruhu zlúčeniny lll-(2R,3R) s cieľom získať zlúčeninu všeobecného vzorca IV-(2R,3R)
(IV-(2R,3R)) (b) konverziu na zlúčeninu všeobecného vzorca V
v ktorom R2 je vodíkový atóm alebo C2-C4acylová skupina;
(c) redukciu na získanie zlúčeniny, ktorá má vzorec IV-czs
OCH (IV-czs) (d) reakciu otvorenia kruhu pôsobením silnej kyseliny alebo silnej zásady v prostredí alkoholového alebo vodného rozpúšťadla.
Zmes uvedených dvoch enantiomérov lll-(2ft,3R) a lll-(2S,3S), získaná spôsobom podľa vynálezu sa môže rozdeliť už uvedenými známymi spôsobmi tak, aby sa oddelil (2S,3S) enantiomér, použitelný na syntézu diltiazemu.
-5V súvislostiach tohto spisu, pokiaľ sa neuvádza inak, výraz zmes enantiomérov znamená v podstate racemickú zmes (v pomere 2R.3R-.2S.3S okolo 1:1), alebo zmes, v ktorej prevláda enantiomér 2S,3S.
Obdobne, ak sa neudáva absolútna konfigurácia zlúčenín vzorca III alebo vzorca IV, znamená to, že uvedené zlúčeniny sú v podstate racemickou zmesou (v pomere 2R,3R:2S,2S okolo 1:1), alebo zmes, v ktorej prevláda enantiomér 2S,3S.
Výraz rozvetvený alebo nerozvetvený C^Csalkyl znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl a výraz C2-C4acylová skupina znamená acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl.
Medziprodukty, ktoré majú vzorec lll-(2R,3R), použité ako východiskové látky podľa tohto vynálezu sú známe zlúčeniny a získavajú sa ako odpadové produkty v spôsoboch optického delenia pri syntézach diltiazemu.
Vo všeobecnosti zlúčeniny, ktoré majú vzorec III sú vo forme kyseliny (R1 = vodíkový atóm), alebo vo forme metyl (R1 = CH3) alebo etyl (R1 = CH2-CH3) esteru. V spôsobe podľa tohto vynálezu je výhodné, ak zlúčeniny, ktoré majú vzorec III sú vo forme metylesterov.
Cyklizácia zlúčeniny lll-(2/?,3R) na získanie zlúčeniny vzorca IV-(2R,3R) sa môže vykonať známymi spôsobmi cyklizácie zodpovedajúcich (2S.3S) enantiomérov. Napríklad cyklizácia esterov, ktoré majú vzorec lll-(2R,3R) sa môže vykonať pôsobením fosfónovej kyseliny (patent USA 5 223 612 - Zambon Group
S.p.A.), alebo pôsobením sulfónových kyselín (prihláška európskeho patentu 0 447 135 - Tanabe Seiyaku Co, Ltd.). Obdobne sa môže vykonať cyklizácia kyseliny, ktorá má vzorec lll-(2/?,3/?) so sulfónovými kyselinami (prihláška európskeho patentu 0 395 323 - Tanabe Seiyyaku Co, Ltd.), alebo so zásadami (prihláška európskeho patentu 0 450 705 - Stamicarbon B.V.).
V spôsobe podľa tohto vynálezu je výhodné, ak sa cyklizačná reakcia vykoná pôsobením c/s-propenylfosfónovej kyseliny na východiskový metylester vzorca III(2R,3R).
Následná konverzná reakcia na derivát V sa môže vykonať spôsobmi, ktoré sú v odbore známe; napríklad sa môžu použiť spôsoby, opísané v J. Org. Chem.,
1996, strany 8586 až 8590, alebo v už uvedenom patente USA 5 102 999.
-6V spôsobe podľa tohto vynálezu je výhodné, ak sa pripraví acetyl derivát zlúčeniny vzorca V (R2 = COCH3), acetyl sa potom hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny Va, ktorá bude v rovnováhe s jej tautomérom (Vb) ako sa uvádza v ďalšom texte.
Následná redukčná reakcia umožňuje získať zlúčeninu IV-c/s.
Hydrolýzne a redukčné reakcie sa môžu voliteľne vykonať v jednej operácii, to znamená v jednom reakčnom prostredí bez izolácie zlúčeniny Va (alebo Vb).
Príprava acetylderivátu V sa výhodne vykoná pôsobením anhydridu kyseliny octovej v dimetylsulfoxide v prítomnosti katalytického množstva pyridínu. Voliteľne sa hydrolýza môže uskutočniť účinkom zásad ako je napríklad hydroxid sodný alebo mesilát sodný.
Redukcia zlúčeniny V sa môže vykonať známymi spôsobmi, napríklad účinkom hydridu postupom, uvedeným v už uvedenom patente USA 5 102 999.
Výsledná zlúčenina IV-c/s sa potom môže premeniť na príslušnú zlúčeninu lll-ŕreo pôsobením silnej kyseliny, alebo silnej zásady v prostredí alkoholu alebo vody ako rozpúšťadla.
Množstvo kyseliny alebo zásady je najmenej ekvimolové množstvo, výhodne sa pracuje s nadbytkom činidla vzhľadom na zlúčeninu IV-c/s.
Všeobecne sa reakcia vykoná s použitím nadbytku kyseliny alebo zásady, ktorý je ekvivalentný 10 % až 30 % v molovom vyjadrení vzhľadom na zlúčeninu IV.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa ako silné kyseliny použijú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, bromovodiková, sírová a fosforečná, alebo
-7organické kyseliny ako sú sulfónové kyseliny, výhodne kyselina metánsulfónová, ptoluénsulfónová a gáforsulfónová.
Ako silná zásada sa výhodne použije hydroxid sodný. Ako silná kyselina sa v spôsobe podľa tohto vynálezu výhodne použije kyselina metánsulfónová.
Reakcia sa vykoná v alkoholovom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole, výhodne v metanole, alebo vo vode, voliteľne s prísadou vhodného korozpúšťadla ako je dimetylsulfoxid. V závislosti od použitého alkoholu ako rozpúšťadla sa získa príslušný ester vzorca lll-ŕreo, ktorý možno opäť použiť na prípravu diltiazemu podľa postupu syntézy, znázorneného v reakčnej schéme 1. Ak sa použije vodné rozpúšťadlo, získa sa kyselina (R1 = vodíkový atóm) vzorca lll-ŕreo a použije sa tiež na prípravu diltiazemu podľa postupu syntézy, znázorneného v reakčnej schéme 1.
Reakcia otvárania kruhu zlúčeniny IV-c/s je najvýznamnejším znakom spôsobu podľa tohto vynálezu.
Podľa vedomostí autorov tohto vynálezu, táto reakcia nikdy nebola v literatúre opísaná. Naopak, cyklizačná reakcia zlúčeniny lll-ŕreo s cieľom získať zlúčeninu IV-c/s použitím kyselín a zásad je v literatúre široko opisovaná.
Ďalej, je zrejmé, že možnosť racemizácie odpadného produktu s konfiguráciou (2R,3R) pre spôsob prípravy diltiazemu je výhodná z praktického hľadiska ako aj z hľadiska hospodárnosti procesu.
Veľmi výhodné uskutočnenie tohto vynálezu je nasledovné.
Metylester vzorca lll-(2R,3R), získaný oddelením z príslušnej racemickej zmesi sa cyklizuje s c/s-propenylfosfónovou kyselinou a potom sa oxiduje účinkom anhydridu kyseliny octovej/dimetylsulfoxidu/pyridínu, čím sa získa acetylderivát vzorca V. Po hydrolýze v zásaditom prostredí a po redukcii bórhydridom sodným sa získa racemická zlúčenina IV-c/s a pôsobí sa na ňu nadbytkom metánsulfónovej kyseliny v metanole až do získania racemického metylesteru lll-ŕreo.
Rozlíšenie a oddelenie racemického metylesteru lll-ŕreo umožňuje získať zlúčeninu lll-(2S,3S), ktorá sa použije na syntézu diltiazemu, a enantiomér III(2R,3R)\ posledne uvedený sa môže podrobiť ďalšej recyklácii podľa tohto vynálezu.
Vynález sa ďalej ozrejmuje pomocou príkladov.
-8Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes metyl-(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)-propionátu (5 g, 15 milimolov) a c/s-propenyl-fosfónovej kyseliny (0,183 g, 1,5 milimolu) v xyléne (35 ml) sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom za stáleho miešania 5,5 hodiny.
Po oddestilovaní xylénovej/metanolovej zmesi (asi 3 %) sa reakčná zmes ochladila na 15 °C.
Zvyšný precipitát sa filtroval s pomocou vákua, premyl xylénom (2x5 ml) a potom sušil v sušiarni pri 65 °C; získalo sa tak 42 g (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroxy2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ónu (89 % teoretického výťažku).
Príklad 2
K roztoku (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ónu (500 g, 1,66 molu) v dimetylsulfoxie (1 100 g, 14,1 molov) a anhydride kyseliny octovej (425 g, 4,17 moly) sa pridalo katalytické množstvo pyridínu (19,7 g, 0,25 molu). Zmes sa 24 hodín udržiavala za miešania pri teplote miestnosti, potom sa postupne pridala voda (1 000 ml) a zmes sa 30 minút miešala. Vylúčený kryštalický podiel sa odfiltroval, premyl metanolom a sušil, čím sa získal 3acetoxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ón (481,6 g, 84,7 % teoretického výťažku).
Príklad 3
Suspenzia 3-acetoxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ónu (17,1 g, 0,05 molu) v metanole (51 ml) sa ochladila v Tade a potom sa pridal roztok NaOH (5 g, 0,125 molu) vo vode (63 ml). Roztok sa potom 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Po neutralizácii s kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, chci = 2 mol.dm'3) a extrakcii s octanom etylnatým sa organická fáza dvakrát premyla vodou, sušila a
-9skoncentrovala, čim sa získala viskózna olejovitá látka. Olejovitá látka sa spracovala s etyléterom, čím sa získal 2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiaze-pín3,4(2H,5H)-dión (12,98 g, 86,7 % teoretického výťažku) vo forme tuhej kryštalickej látky.
Príklad 4
Do roztoku 2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-3,4(2H,5H)-diónu (4,25 g,
14,2 milimolov) v metanole (65 ml) sa pridal bórhydrid sodný (0,567 g, 15 milimolov) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 15 °C. Po 1 hodine miešania sa reakčná zmes naliala do tlmeného roztoku (100 ml) pri pH 7; potom sa metanol odstránil destiláciou s použitím vákua.
Výsledná zmes sa extrahovala metylénchloridom (2 x 30 m). Po odparení rozpúšťadla sa pri zníženom tlaku získal c/'s-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ón (4,15 g, 97 % teoretického výťažku) vo forme racemickej zmesi.
Príklad 5
V 500 I banke, opatrenej teplomerom a spätným chladičom sa suspendoval c/s-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ón (50 g, 165,9 milimolov) v metanole (200 ml) a k suspenzii sa pridala metánsulfónová kyselina (19,2 g, 200 milimolov). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom a postup reakcie sa sledoval pomocou TLC (ako elučné činidlo sa použila zmes octanu etylnatého a hexánu 6 : 4). Po 7 hodinovom zahrievaní bol obsah východiskových látok približne 1 %.
Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, pomocou deliaceho lievika sa po kvapkách pridal 8 % roztok hydrogénuhličitanu sodného (208 g, konečné pH 7,0).
Výsledný precipitát sa odfiltroval a premyl vodou (3 x 50 ml). Získaná tuhá látka sa potom sušila pri 50 °C vo vákuu až do stálej hmotnosti; získal sa tak
-10metylester freo-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny (54 g, molový výťažok 94,2 %, titer HPLC 96,5 %).
Príklad 6
Do suspenzie 3-acetoxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ónu (1 g, 2,9 milimolov) v metanole (5 ml) sa pridal 30 % roztok metylátu sodného v metanole (0,1 ml, 0,5 milimolu) a po 15 minútach bórhydrid sodný (54 mg, 1,42 milimolu).
Zmes sa potom miešala 5 hodín pri teplote miestnosti, pridala sa metánsulfónová kyselina (0,6 ml, 9,3 milimolov) a zmes sa 5 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridal 8 % roztok hydrogénuhličitanu sodného (9 ml). Po pridaní toluénu sa ostávajúci tuhý podiel odfiltroval, premyl vodou (3 x 1 ml) a sušil pri 50 °C s použitím vákua; získal sa metylester ŕreo-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny (0,92 g, molový výťažok 90 %, titer HPLC 95 %).
Príklad 7
Do suspenzie 3-acetoxy-2-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ónu (5 g, 14,7 milimolov) v metanole (25 ml) sa pridal 30 % roztok metylátu sodného v metanole (0,5 ml, 2,5 milimolu) a po 15 minútach bórhydrid sodný (0,28 g, 7,35 milimolov).
Zmes sa potom miešala 5 hodín pri teplote miestnosti, pridala sa kyselina chlorovodíková (chci = 6 mol.dm'3 v metanole, 2,7 ml, 17,6 milimolov) a zmes sa 5 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridal 8 % roztok hydrogénuhličitanu sodného (16 ml). Výsledný precipitát sa odfiltroval, premyl vodou (3x5 ml) a sušil pri 50 °C s použitím vákua; získal sa tak metylester freo-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny (5 g, molový výťažok 85 %, titer 1HNMR 75 %).

Claims (8)

1. Spôsob konverzie derivátov ŕreo-(2ft,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny vzorca 11\-(2R,3R) v ktorom R1 je nerozvetvený alebo rozvetvený Ci-C3alkyl alebo vodíkový atóm, na zmes enantiomérov ΙΙΙ-(2/?,3Ρ) a lll-(2S,3S), vy z n a č u j ú c i sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:
(a) zatvorenie kruhu zlúčeniny lll-(2R,3R) s cieľom získať zlúčeninu, ktorá má vzorec IV-(2/?,3ft) (IV-(2R,3R)) (b) konverziu na zlúčeninu všeobecného vzorca V
-12v ktorom R2 je vodíkový atóm alebo C2-C4acylová skupina;
(c) redukciu na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV-c/s
N
H
OCH3 (IV-c/s) N O (d) reakciu otvorenia kruhu pôsobením silnej kyseliny alebo silnej zásady v prostredí alkoholového alebo vodného rozpúšťadla.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznaču j úci sa tým, že sa konvertuje metylester ŕreo-(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca V R1 je acetyl.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia otvárania kruhu sa vykoná pôsobením silnej kyseliny.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že silná kyselina je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, metánsulfónová, ptoluénsulfónová alebo gáforsulfónová.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že silná kyselina je kyselina metánsulfónová.
7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je alkoholové rozpúšťadlo.
-138. Spôsob podľa nároku 7, vyznačuj úce sa tým, že rozpúšťadlom je metanol.
9. Diltiazem - (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-2-(4metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4-(5H)-ón získaný použitím medziproduktu všeobecného vzorca III, pripraveného spôsobom podľa nároku 1.
SK560-2000A 1997-10-22 1998-10-12 Spôsob konverzie derivátov treo-(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2- aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny SK284417B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI002374A IT1295376B1 (it) 1997-10-22 1997-10-22 Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem
PCT/EP1998/006467 WO1999020603A1 (en) 1997-10-22 1998-10-12 Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5602000A3 true SK5602000A3 (en) 2000-09-12
SK284417B6 SK284417B6 (sk) 2005-03-04

Family

ID=11378079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK560-2000A SK284417B6 (sk) 1997-10-22 1998-10-12 Spôsob konverzie derivátov treo-(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2- aminofenyltio)-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej kyseliny

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6114523A (sk)
EP (1) EP1025080B1 (sk)
JP (1) JP2001520219A (sk)
KR (1) KR20010031267A (sk)
CN (1) CN1121383C (sk)
AT (1) ATE230724T1 (sk)
AU (1) AU743612B2 (sk)
CA (1) CA2304371A1 (sk)
DE (1) DE69810653T2 (sk)
ES (1) ES2189263T3 (sk)
HU (1) HU225099B1 (sk)
IL (1) IL134534A0 (sk)
IT (1) IT1295376B1 (sk)
PL (1) PL194251B1 (sk)
SK (1) SK284417B6 (sk)
WO (1) WO1999020603A1 (sk)
ZA (1) ZA989559B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003241747A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-22 Kaneka Corporation PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ss-AMINO ALCOHOL
CN103755663B (zh) * 2014-01-26 2016-02-24 武汉工程大学 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺
CN110284181A (zh) * 2019-08-07 2019-09-27 山东新华制药股份有限公司 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法
CN112279820B (zh) * 2020-12-18 2021-04-02 苏州开元民生科技股份有限公司 2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓酮的制备方法
CN118684635B (zh) * 2024-08-22 2024-11-05 苏州开元民生科技股份有限公司 一种地尔硫卓手性中间体的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1236467A (en) * 1967-10-28 1971-06-23 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
EP0059335B1 (en) * 1981-02-27 1985-05-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester
SE449611B (sv) * 1982-07-09 1987-05-11 Tanabe Seiyaku Co Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat
IT1152721B (it) * 1982-10-15 1987-01-07 Luso Farmaco Inst Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
IT1232306B (it) * 1989-07-27 1992-01-28 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem
IT1237526B (it) * 1989-12-06 1993-06-08 Zambon Spa Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
NL9000763A (nl) * 1990-03-31 1991-10-16 Stamicarbon Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten.
IT1249318B (it) * 1991-05-23 1995-02-22 Zambon Spa Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici
FI93741C (fi) * 1993-03-24 1995-05-26 Orion Yhtymae Oy Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi
JPH07108982A (ja) * 1993-10-13 1995-04-25 Nippon Shokubai Co Ltd 浮き桟橋

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100997A2 (hu) 2001-08-28
CN1271340A (zh) 2000-10-25
KR20010031267A (ko) 2001-04-16
HUP0100997A3 (en) 2002-11-28
EP1025080B1 (en) 2003-01-08
DE69810653T2 (de) 2003-11-13
SK284417B6 (sk) 2005-03-04
ES2189263T3 (es) 2003-07-01
HU225099B1 (en) 2006-06-28
AU743612B2 (en) 2002-01-31
AU1153199A (en) 1999-05-10
DE69810653D1 (de) 2003-02-13
WO1999020603A1 (en) 1999-04-29
PL194251B1 (pl) 2007-05-31
IL134534A0 (en) 2001-04-30
EP1025080A1 (en) 2000-08-09
US6114523A (en) 2000-09-05
JP2001520219A (ja) 2001-10-30
ZA989559B (en) 1999-04-22
PL339054A1 (en) 2000-12-04
CA2304371A1 (en) 1999-04-29
IT1295376B1 (it) 1999-05-12
CN1121383C (zh) 2003-09-17
ITMI972374A1 (it) 1999-04-22
ATE230724T1 (de) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1021449A1 (fr) Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
NZ530013A (en) Process for the preparation of mycophenolate mofetil
SK5602000A3 (en) CONVERSION METHOD OF TREO-(2R,3R)-2-HYDROXY-3-(2-ì (54) -AMINOPHENYLTHION)-3-(4-METHOXYPHENYL)PROPIONIC ACID DERIVATIVES,ì DILTIAZEM MADE FROM THESE INTERMEDIATES
EP0939135A1 (en) Substantially pure hetero-bicyclic alcohol enantiomers
US5102999A (en) Process for the preparation of an intermediate of diltiazem
US5347039A (en) Process for the preparation of derivatives of 3,5-dihydroxypentanoic acid
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
US8080663B2 (en) Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine
JP2860300B2 (ja) ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法
MXPA00003820A (en) Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis
CZ20001497A3 (cs) Způsob recyklace odpadního produktu
US5663332A (en) Method for the preparation of 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxy-phenyl)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one
FR2689890A1 (fr) Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo[b]thiophényle-5 et intermédiaire de fabrication.
FR2460951A1 (fr) Procede de preparation de derives de 15-hydroxyimino-e-homoeburnane et composes obtenus par ce procede
JPS644508B2 (sk)
EP1140842B1 (fr) Esters d'alkyle de l'acide 3-(3,4-dihalogenophenyl)-2,6-dioxopiperidine-3-propionique utiles comme intermediaire
EP0370366A2 (en) Resolution process for benzazepine intermediates
KR20030083732A (ko) 비시클로카르복실산 유도체의 제조 방법
US5705638A (en) Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor
US5128468A (en) Process for preparing 2-aryl-3-hydroxy-cis-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones and their derivatives
FI107605B (fi) Optisesti aktiivinen 2-[1-(4-t-butyylifenyyli)-2-pyrrolidoni-4-yyli]metoksikarbonyylibentsoehapon alfa-fenyylietyyliamidi, välituote ja menetelmä sen valmistamiseksi
FR2633622A1 (fr) Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
KR20000047396A (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법