SK55694A3 - Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, method of their production, their using and treatments containing these matters - Google Patents
Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, method of their production, their using and treatments containing these matters Download PDFInfo
- Publication number
- SK55694A3 SK55694A3 SK556-94A SK55694A SK55694A3 SK 55694 A3 SK55694 A3 SK 55694A3 SK 55694 A SK55694 A SK 55694A SK 55694 A3 SK55694 A3 SK 55694A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched
- branched alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
SUBSTITUOVANÉ MONOPYRIDYLMETYLPYRIDÓNY A BIPYRIDYLMETYLPYRIDÓNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky , Vynález sa týka substituovaných monopyridylraetylpyridónov a bipyridylmetylpyridónov, spôsobu ich výroby, ako i ich použitia ' v liečivách, hlavne ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a antiaterosklerotické činidlá, í • Doterajší stav techniky
Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštepuje in vivo z angiotenzínogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonštrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.
Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdečného svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch choroby (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdečná insuficiencia) zmnožené rastú a proliferu-jú.
Možným zásahom do renín - angiotenzínového systému (RAS) je okrem inhibície renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzín
- konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín II
- receptorov.
Arylheteroarylalkyl substituované triazoly a imidazoly sú známe z publikácií EP 508 405, EP 503 393, EP 504 888 a US 5 128 327 ako A II - antagonisty.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované monopyridylmetylpyridóny a dipyridylmetylpyridóny všeobecného vzorca I
v ktorom
A, D, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom aspoň jeden ,z týchto zvyškov znamená dusíkový atóm, pričom však v každom cykle znamená len jeden zo zvyškov dusíkový atóm,
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,
R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovu skupinu alebo atóm halogénu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkynilovú, alkoxylovú alebo . alkyltio skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklóny samotné môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxyskupinu, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifenylraetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byt substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, fenoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca HC=N-OH, - NR9R10, -CO-NR11R12 alebo -CH2 -OR13 pričom
R9, R1®, R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo
R9 a R10 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s až dvoma ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík a
R13 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu,
R5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, amidoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a
R7 znamená skupinu vzorca -CO-R14, SO2R15, -CO-NR16R17,
- NH-SO2R18 alebo -SO2NR19R20, pričom
R14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R15 znamená hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 alebo
R16 znamená vodíkový atóm a
R17 znamená skupinu -SO2R15, pričom
R16 má vyššie uvedený význam,
R·1·8 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R19 a R20 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R9 a R10 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo
R^·9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R20 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo
R7 znamená zvyšok vzorca
pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
Substituované monopyridylmetylpyridíny a bipyridylmetylpyridóny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možno uviesť ich soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež tak kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľné karboxylové skupiny alebo tetrazolylový zvyšok. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako i amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, diétylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo tiež 2-fenyletylamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich príslušných zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viď E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Heterocyklus znamená všeobecne päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným atómom kyslíka, síry a/alebo až dvoma atómami dusíka. Ako výhodné je možno uviesť tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, pyperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu.
Päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený heterocyklus, ktorý okrem toho môže obsahovať ako heteroatómy až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, predstavuje zvyčajne azetidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pyperazinylovú skupinu alebo pyrrolidylovú skupinu. Výhodná je morfolinylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A, D, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom aspoň jeden z týchto zvyškov znamená dusíkový atóm, pričom však v každom cykle znamená len jeden zo zvyškov dusíkový atóm,
R2· znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, , R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkynilovú, alkoxylovú alebo alkyltio skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až. 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo tienylovou skupinou, pričom cyklény samotné môžu byt substituované trifluórmetylovou trifluórmetoxyskupinou, hydroxymetylovou fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxyskupinu, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifenylmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byt substituovaná kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, skupinou, atómom skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca HC=N-OH, - NR9R10, -CO-NR11R12 alebo -CH2-OR13 pričom
Q 10 11 19* * a
R , R, R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo
R9 a R10 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh a
R13 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu,
R5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami a
R7 znamená skupinu vzorca -CO-R14, SO2R13, -CO-NR18R17,
- NH-SO2R18 alebo -SO2NR19R20, pričom
R14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R15 znamená trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo p-tolylovú skupinu,
R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12 alebo
R-1-6 znamená vodíkový atóm a
R17 znamená skupinu -SO2R15, pričom
R15 má vyššie uvedený význam,
R18 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny a
R19 a R20 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R9 a R10 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo
R19 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R20 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny alebo
R7 znamená zvyšok vzorca
R21 pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo znamená trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom
A, D, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom aspoň jeden z týchto zvyškov znamená dusíkový atóm, pričom však v každom cykle znamená len jeden zo zvyškov dusíkový atóm,
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,
R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxyskupinu,
R5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, alebo metylovú skupinu a
R7 znamená skupinu vzorca -CO-R14, pričom
R14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená tetrazolylový zvyšok vzorca
N'
N
R21 pričom
R21 znamená alkylovú prípadne skuninou vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou s až 4 uhlíkovými atómami alebo znamená trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A alebo D znamenajú dusíkový atóm a ostatné substituenty znamenajú skupinu -CH,
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3, R8 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovú skupinu a
R7 znamená skupinu vzorca -CO-R^·4, pričom
R14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R7 znamená tetrazolylový zvyšok vzorca
N'
I
N
N
I
N pričom
R21znamená vodíkový atóm alebo trifenylmetylovú skupinu,
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín podía predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] nechajú reagovať pyridóny všeobecného vzorca II a ich soli.
(II), v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
V-CH2
A-D
(Hl), v ktorom majú A, D, R5 a R6 vyššie uvedený význam,
V znamená atóm halogénu, výhodne brómu a W znamená zvyšok vzorca
Ry
<_τ_ g,l.m •Rfl v ktorom majú G, L, M, T a R8 vyššie uvedený
R7'znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až alebo výhodne zvyšok vzorca význam a uhlíkovými atómami θ-+χ v ktorom
X znamená trifenylmetylovu skupinu alebo vodíkový atóm, v inertných rozpúštadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora alebo sa [B] nechajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom majú R^, R2, R3, R4, R$, R6, a a D vyššie uvedený význam a
Z znamená typickú odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina, fluórsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, výhodne atóm brómu so zlúčeninami všeobecného vzorca V alebo Va
N-_N
(Va) v ktorom majú G, L, M, T, R8 a X vyššie uvedený význam a •7 II *7 ,
R' má význam uvedený vyššie pre substituent R', ale neznamená tetrazolylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a katalyzátora, a potom v prípade, že X = trifenylmetylová skupina, sa pomocou kyselín v organických rozpúšťadlách a/alebo vode za zvyčajných podmienok odštiepi, a prípadne v prípade karbonylických zvyškov, uvádzaných u substituentov R7 a/alebo R7', sa po zmydelnení zodpovedajúcich esterov derivatizujú pomocou bežných metód, napríklad amidáciou alebo sulfónamidáciou, a v prípade solí, keď sa výhodne vychádza z voľného tetrazolu (R23·/X = H) , reagujú s kyselinami alebo bázami, a v prípade volných kyselín (R7 = COOH) a volného tetrazolu (R21 = H), ked sa vychádza zo solí, nechajú sa reagovať s kyselinami, a prípadne sa ostatné substituenty premieňajú pomocou známych metód.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možno znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
?B]
CH3OH
Acetón
-►
HCl
KOH
-►
THF
Methanol
HCl
Ν = Ν t \
ΝΗ
Νη2002
Tetrakis (triphenyl---► phosphin)palladium
Ako rozpúšťadlá sú pre uvedené spôsoby [A] a [B] podľa predloženého vynálezu vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetoxyetán, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Tiež tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je pre spôsob [A] tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid a dimetoxyetán. Pre spôsob [B] sú okrem toho vhodné ešte alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol a/alebo voda. Pre spôsob [B] je vhodná zmes toluén/metylalkohol/voda.
uhličitany kovov alkalických vápenatý alebo uhličitan
Ako bázy sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, zemín, ako je napríklad uhličitan cézia, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, ďalej, uhličitan alebo hydroxid tália, lítiumdiizopropylamid (LDA), organické amíny (trialkyl (Cj-Cg)-amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-di-azabicyklo- [2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázy je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hybridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možno uviesť pre spôsob [A] uhličitan draselný, hydrid sodný, terc. - butylát draselný alebo uhličitan cézny. Pre spôsob [B] je výhodný uhličitan sodný.
Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo V.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -100 C až 100 ’C, výhodne 0 ’C až 80 ’C, Spôsob [B] sa zvyčajne vykonáva pod atmosférou ochranného plynu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Odštepovanie trifenylmetylovej skupiny sa vykonáva pomocou kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej a vody alebo jedného z vyššie uvedených alkoholov, alebo pomocou vodnej kyseliny chlorovodíkovej za prítomnosti acetónu alebo tiež s alkoholmi.
Odštepovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 C až 150 ’C, výhodne 20 ’C až 100 ’C za normálneho tlaku.
Ako katalyzátor je pre spôsob [A] vhodný jodid sodný alebo jodid draselný, výhodný je jodid sodný.
Ako katalyzátory pre spôsob [B] sú vhodné všeobecne kovové komplexy niklu, paládia alebo platiny, výhodne paládium (O)-komplexy, ako je napríklad tetrakisfenylfosfínpaládium. Rovnako tiež je možné použiť katalyzátory fázového transportu, ako je napríklad tetra-n-butylamóniumbromid alebo kronenéter.
Katalyzátor sa používa v množstve 0,0001 mól až 0,15 mól, výhodne 0,01 mól až 0,05 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca V.
Alkylácia sa vykonáva pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo diarylsulfonáty s 1 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne metyljodid alebo dimetylsulfát.
Alkylácia sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 70 ’C, výhodne 0 ’C až 30 ’C a pri normálnom tlaku.
Ako bázy sú pre zmydelnenie vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo pre zmydelnenie je vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá bežné pre hydrolýzu. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkoho1, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxan, alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa môže prípade vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá, výhodne sa používa kyselina trifluóroctová.
Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí O'C až 100 C, výhodne 20 °C až 80 °C.
Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa všeobecne v množstve l až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Zmydelnenie terc.-butylesterov sa vykonáva všeobecne pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, za prítomnosti niektorého z vyššie uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody, alebo ich zmesí, výhodne pomocou dioxánu alebo tetrahydrofuránu.
Amidácia a sulfónamidácia sa môže tiež vykonávať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým alebo oxalylchloridom.
Amidácia alebo sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne -10 °C až 30 °C a pri normálnom tlaku.
Ako bázy sú tu vhodné okrem vyššie uvádzaných báz predovšetkým trietylamín a/alebo dimetylaminopyridín, DBU alebo DABCO.
Bázy sa používajú v množstve 0,5 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej kyseliny alebo esteru.
Ako činidlá viažuce kyseliny pre amidáciu alebo sulfoamidáciu sa môžu použil uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organické bázy, ako je pyridín, trietylamín a N-metylpiperidín alebo bicyklické amidíny, ako je napríklad 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je uhličitan draselný.
Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad
2-etyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tris(dimetylamino)fosfonium-hexafluórfosfät,difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-hydroxysukcínimid.
Činidlá viažuce kyseliny a dehydratačné činidlá sa používajú zvyčajne v množstve 0,5 mól až 3 mól, výhodne 1 mól až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú * čiastočne známe alebo nové a v tomto prípade sa môžu vyrobil analogicky ako v známych metódach.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú z väčšej časti nové a môžu sa napríklad vyrobil tak, že zlúčeniny všeobecného vzorca II sa nechajú reagoval so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
Z’-CH.
(VI)
A:D v ktorom majú A, D, R5 a R6 vyššie uvedený význam a
Z a Z' sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre Z, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne v dimetoxyetáne a uhličitane céznom, pri teplote miestnosti.
Bázy sa zvyčajne používajú v množstve 1 výhodne 2 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden všeobecného vzorca VI.
mól až 5 mól, mól zlúčeniny
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú z väčšej časti známe.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca IV prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -100 C až 100 ’C, výhodne -20 ’C až 30 ’C a pri normálnom tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú v prípade, ked’ X = H nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa fenylťetrazol najprv nechá reagovať pod atmosférou ochranného plynu v aprotickom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy a potom sa pridá trimetylester kyseliny borítej, načo sa v poslednom kroku hydrolyzuje.
Ako rozpúšťadlá sú pre tento spôsob vhodné aprotické rozpúšťadlá ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, toluén, hexán alebo benzén. Výhodný je tetrahydrofurán.
Ako báza je vhodné prím.-, sek.- a terc.-butyllítium a fenyllítium. Výhodné je N-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 2 mól až 5 mól, výhodne 2 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól fenyltetrazolu.
Ako kyseliny sú tu vhodné všeobecne minerálne kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková, karboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina octová, alebo kyseliny fosforečné. Výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny sa všeobecne používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól.
Uvedený spôsob sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -70 ’C až 25 ’C, výhodne -10 0 až 0 ’C.
Uvedený spôsob sa všeobecne vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Va sú čiastočne známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Vyššie popisované spôsoby výroby sú uvedené len kvôli ozrejmeniu. Výroba zlúčenín pódia predloženého vynálezu všeobecného vzorca I nie je obmedzená len na tieto spôsoby, každá modifikácia týchto postupov je rovnakým spôsobom použiteiná na výrobu.
Zlúčeniny pódia predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateiným cenným farmakologickým spektrom účinku.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, lebo kompeťitívne inhibujú väzbu na A II - receptory. Potláčajú a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II vazokonštriktorické angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.
Uvedené zlúčeniny sa teda môžu použiť v liečivách na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdečnej insuficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických ochorení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospasticky a vaskulárne spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchov.
Okrem toho sa uvedené zlúčeniny môžu použiť na ošetrenie glaukómu a diabetickej retinopatie zvýšenia pohybu intraokulárnej kvapaliny kožného pletiva.
Uvedené zlúčeniny sú tiež vhodné na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad depresie, migrény, schizofrénia alebo stavy strachu, porúch napätia mozgu, prípadov mŕtvice, diabetickej nefropatie, porúch srdečného rytmu, na profylaxiu koronárnych ochorení srdca alebo restenózy po angioplastii a cievnych chirurgických zákrokoch.
Skúška blokády kontrakcií, spôsobených agonistami
Králiky oboch pohlaví boli usmrtené ranou do väzu a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybraná a zbavená priľnutých väzobných tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo boli spracovávané pri počiatočnom zaťažení asi 3,5 g v 10 ml orgánového kúpeľa so živným roztokom Krebs - Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37 “C, s nasledujúcim zložením:
119 mmól/1 NaCl
2,5 mmól/1 CaCL2 x 2 H2O
1,2 mmól/1 KH2PO4 mmól/1 4,8 mmól/1 1,4 mmól/1 25 mmól/1 glukóza
KCI
MgSO4 x 7 H2O a NaHCO3.
Kontrakcie boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen cez mostíkový zosilňovač (ifd Mulheim, prípadne DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Wandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vykonávanie vyhodnotenia kriviek účinku agostínov (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK boli do kúpela aplikované 3, eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DWK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvádzaným živným roztokom) sa končí 29-minútová pokojová, prípadne inkubačná fáza, v priebehu ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskové hodnoty.
Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DWK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DWK aplikované do kúpela v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.
Agonisti a ich štandardná koncentrácia (aplikačný objem pre jednotlivú dávku = 100 μΐ)
KCI | 22,7; 32,7; 42,7; 52,7 | mmól/1 |
1-noradrenalín | 3xl0-9; 3xl0-8; 3xl0-7; 3xl0-6; | g/ml |
serotonín | ΙΟ-8; ΙΟ7; ΙΟ-6; 10-5; | g/ml |
B-HT 920 | 10“7; 10“6; 105; | g/ml |
metoxamín | ΙΟ-7; ΙΟ-6; 10-5; | g/ml |
angiotenzín II | 3xl0-9; 10-8; 3xl0-8; 10-7 | g/ml |
Pre výpočet IC5Q (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50 % inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3. = submaximáIných koncentrácií agonistu.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indukované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.
Meranie krvného tlaku u krýs infundovaných angiotenzínom II
Samci krýs Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) s telesnou hmotnosťou 300 - 350 g boli anesteziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter na infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 gg/kg/min.). Len čo hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, prípadne roztok v 0,5 % tylózy.
Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych krysách
Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podlá predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných krysách, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou so svetlosťou 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.
Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch po podaní látky nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pašerákovej sondy intragastrálne (orálne), rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných krýs v klinicky relevantnom dávkovaní.
Okrem toho zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.
Interakcia zlúčenín podlá vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (dobytok)
Kôra nadobličiek dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola dalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) z pomoci Ultra - Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.
Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach s obsahom 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 μ g), 3H-angiotenzín II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2 0,25 % BSA) skúšobnej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazanä rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Whatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ladovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6 000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonáva pomocou počítačového programu na hodnoty K^, prípadne IC50 (K^ : hodnoty IC5Q, korigované pre použitú rádioaktivitu;
IC50 : koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibíciu špecifickej väzby rádioligandov).
Skúmanie inhibície proliferácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podlá vynálezu
Kvôli zaisteniu antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort prasiat technikou Média - Explantat (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky boli nasaté do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 96 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dní v médiu 199 so 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5 % CC>2 pri teplote 37 °C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 μϋΐ 3H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovatelných DNA buniek.
Na stanovenie hodnôt IC5Q sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom riedení účinnej látky spôsobí polomaximálnu inhibíciu tymidínu v korporácii, vyvolanú 10 % FCS.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na bežné prípravky, ako sú napríklad tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky prítomné v koncentrácii asi 0,5 zmesi, teda v množstve, ktoré účinné zlúčeniny tu majú byt až 90 % hmotnostných celkovej je dostatočné na to, aby sa dosiahlo uvádzané dávkovacie rozmedzie.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.
Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii kvôli dosiahnutiu účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči lieču, prípadne na druhu a type prípravku a na okamihu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch dostatočné, keď sa bude vychádzať z menších množstiev ako sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatial čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad 1
2-metyl-5-[(trifluórmetyl)sulfonyloxy]-pyridín·
OSO2CF3
H,C
V 250 ml dichlórmetánu sa cez noc mieša 4,63 g (42,4 mmól) 3-hydroxy-6-metylpyridínu, 15,08 g (42,2 mmól)
N,N-bis-(trifluórmetánsulfonyl)-anilínu a 6,15 ml (44,53 mmól) trietylamínu. Reakčná zmes sa potom premyje dvakrát 1 N hydroxidom sodným, dvakrát vodným roztokom uhličitanu draselného a dvakrát vodou, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a na rotačnej odparke sa potom získa 10,47 g produktu vo forme olejovitej kvapaliny.
Výtažok: 100 % 1H-NMR (CDC13): δ = 2,6 (3H, s); 7,2 (1H, M); 7,5 (1H, dd); 8,47 (1H, d) ppm.
Príklad 2
2-metyl-5-[2-(trifénylmetyl-tetrazol-5-yl)fenyl]-pyridín
Suspenzia 6,8 g (28,2 mmól) zlúčeniny z príkladu 1, 20 g (46,3 mmól) kyseliny 3-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fény lboronovej, 3 g (28,3 mmól) uhličitanu sodného, 1,31 g (1,13 mmól) tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 17,5 ml vody, 17,5 ml metylalkoholu a 140 ml toluénu sa pod argónovou atmosférou mieša po dobu 4 hodín pri teplote 90 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a trikrát sa premyje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, natiahne sa do 150 g silikagelu a na 200 g silikagelu sa eluuje pomocou 1,6 1 zmesí etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (1 : 10 —> 1 : i).
Výťažok: 9,15 g penovitého produktu (67 % teória)
Rf = 0,23 (etylacetát/petroléter 1:2, silikagél si60).
Príklad III
2-brómmetyl-5-[2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín
Suspenzia 4,78 g (10 mmól) zlúčeniny z príkladu II, 2 g (11,2 mmól) N-brómsukcinimidu a na špičku noža 2,2'-azo-bis-(nitrilu kyseliny 2-metylpropiónovej) v 170 ml tetrachlórmetánu sa zahrieva cez noc ' pôd spätným chladičom. Nerozpustné súčasti sa potom odsajú, roztok sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej 5 · : 1 na 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 21,5 % teórie
Rf= 0,34 (etylacetát/petroléter 1:5, silikagél)
Ďalej sa eluuje 0,8 g.
Príklad IV
2-bróirunetyl-3-bróm-5- [ 2- (1-trif enylmetyl-tetrazol-5-yl) fenyl]pyridínu
Výťažok: 14 % teórie
Rf= 0,56 (etylacetát/petroléter 1:5, silikagél)
Príklad V
6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-[6-brómpyridín-3-yl-metyl]1,2-dihydropyridín
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa z 30 g (0,143 mól) 6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l,2-dihydropyridínu, 45,5 g (0,17 mól) 2-bróm-5-brómmetylpyridínu a 55,9 g (0,17 mól) uhličitanu cézneho v 0,6 1 dimetoxyetáne, získa 17,3 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 33,3 % teórie
Rf= 0,14 (etylacetát/petroléter 1:2)
Príklad VI
6-butyl-4-karboxy-2-oxo-l-[6-brómpyridín-3-yl-metyl]1,2-dihydropyridín
Analogicky ako je popísané v príklade 13 sa získa zlúčenina uvedené v názve zo zlúčeniny z príkladu V.
Výťažok: 100 % teórie
Rf= 0,47 (acetonitril/voda 5:1, silikagél).
Príklad VII
4-benzyloxykarbonyl-6-butyl-2-oxo-l-[6-brómpyridín-3-ylmetyl]-l,2-dihydropyridín
Suspenzia 3,3 g (9 mmól) zlúčeniny z príkladu VI, 0,1 g dimetylaminopyridínu, 4,7 ml (45 mmól) benzylalkoholu a 2,05g (9,9 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc pri teplote 0 ’C. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, filtrát sa zahustí a získaný g silikagélu pomocou zmesí a petroléteru 1,5 - 1 : 1, uvedenej v názve.
zvyšok sa chromatografuje na 200 etylesteru kyseliny octovej Získa sa takto 3,4 g zlúčeniny
Výťažok: 82,3 % teórie
Rf= 0,25 (etylacetát/petroléter 1:2, silikagél).
Príklad VIII
Kyselina 2-(tetrazol-5-yl)fenylboronóvá
N“ N \
NH (HO)2B
Roztok 2,9 g (20 mmól) 5-fenyltetrazolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -5 ’C pod argónovou atmosférou zmieša so 17,6 ml (44 mmól) 2,5 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Reakčná zmes sa nechá po dobu 30 minút miešať pri teplote -5 až 0 °C a pri tejto teplote sa pridá 10 ml (88 mmól) trimetylesteru kyseliny boritej. Potom sa chladiaci kúpe! odstráni a roztok sa zmieša s 10 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednej hodine sa extrahuje 100 ml etylesteru kyseliny chlorovodíkovej, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a získaný zvyšok sa čistí na silikagéli pomocou zmesi toluénu, etylacetátu a metylalkoholu (38 : 0,1 :
2).
Výťažok: 2,65 G (70 % teórie)
Rf= 0,26 (toluén/metylalkohol/ladová kyselina octová = 32 : 8 : 1) 13C-NMR: δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 129,8; 127,7; 126,9 ppm.
Výrobné príklady
Príklad 1
6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1-{5-[2-(trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín-2-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín
Suspenzia 1,1 g (1,97 mmól) zlúčeniny z príkladu III, 374 mg (1,79 mmól) 6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l,2-dihydropyridínu a 642 mg (1,97 mmól) uhličitanu cézneho sa v 15 ml dimetoxyetánu mieša cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a trikrát sa premyje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a chromatografuje sa na 70 g silikagélu za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru (1 : 2) na 45 mg olejovitého produktu.
Výtažok: 3,3 % teórie
Rf= 0,40 (silikagél, etylacetát/petroléter 1 : 1).
Príklad 2
Metylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-trifenylmetyl(tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín-3-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín4-karboxylovej
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa z 1,98 g (5,55 mmól) zlúčeniny z príkladu V a 2,59 g (6 mmól) kyseliny 3-(2'-trifenylmetyl-2'-H-tetrazol-5'-yl)fenylboronovej získa
2,15 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výtažok: 56 % teórie
Rf= 0,64 (silikagél, etylacetát).
Príklad 3
Metylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{5-[lH-tetrazol-5-yl) fenyl]pyridín-2-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín-4-karboxylovej
V 2 ml metylalkoholu sa zmieša 40 mg (0,06 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 s kvapkou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom chromatografuje na 30 g silikagélu za použitia zmesí dichlórmetánu a metylalkoholu (10: 1,5: 1,0 :l)a získa sa
18,6 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Výtažok: 72,4 % teórie
MS (FAB): 444 (M+), 445 (M+ + 1).
Príklad 4
Dvojdraselná soľ kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{5-[2-(lH-tetrazol -5-yl)fenyl]pyridín-2-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín-4-karboxylovej
V 2 ml tetrahydrofuránu a 0,6 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu draselného sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 20 °C 13,5 mg (0,03 mmól) zlúčeniny z príkladu 3. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje, získaný zvyšok sa lyofilizuje a vo vákuu sa vysuší nad chloridom fosforečným na 19,8 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 100 % teórie
MS (FAB): 429 (M+), 507 (M++1+2K).
Analogicky ako je popísané v príklade 4 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke 1.
Tabuľka 1
Pr. | A | D | R22 | R21 | R5 | MS(FAB) | východz |
5 | N | CH | ch3 | H | Br | 523/525 (M++1) | pr. IV |
6 | N | CH | K | K | Br | pr. 5 | |
7 | CH | N | ch3 | H | H | 445 (M++1) 467 (M++Na) | pŕ. 2 |
8 | CH | N | K | K | H | 429 (M++1) | pŕ. -7 |
507(M++1+2K)
Príklad 9
Hydrochlorid kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(lH-tetrazol-5yl)fenyl]pyridín-3-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín-4-karboxylovej
COOH
H,
Roztok 28,5 mg (0,056 mmól) zlúčeniny z príkladu 8 v 5 ml vody sa zmieša s 1,69 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a lyofilizuje sa na 21,8 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 82,9 % teórie
MS (FAB): 431.
Príklad 10
Hydrochlorid metylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(1H
-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín-3-ylmetyl}-l,2-dihydropyridín4-karboxylovej h3c cooch3
Λ
NH x HCI
Do roztoku 150 mg (0,34 mmól) zlúčeniny z príkladu 7 sa zavádza chlorovodík. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje a získaný zvyšok sa nad hydroxidom draselným vysuší na 144 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 88,7 % teórie
MS (FAB): 445.
Príklad 11
Draselná sol metylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(lH
-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín-3-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín4-karboxylovej
COOCH
N x N©K®
- 45 Roztok 79,3 mg (0,16 mmól) zlúčeniny z príkladu 7 v 6 ml metylalkoholu a 3 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s roztokom 16 mg (0,16 mmól) hydrogénuhličitanu draselného v 2 ml vody. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu pri teplote 20 C oddestiluje a získaný zvyšok sa lyofilizuje na 84,4 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 51,8 % teórie
MS (FAB): 483.
Príklad 12
Draselná soi metylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{5-[2-(lH
-tetrazol-5-y1)fenyl]pyridín-2-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín4-karboxylovej
COOCH3
H.
Analogicky ako je popísané v príklade 11 sa zlúčenina uvedená v názve získa zo zlúčeniny z príkladu 3.
Výťažok: 79 % teórie
MS (FAB): 445 (M+l), 467 (M+Na), 483 (M+K).
Príklad 13
Kyselina 6-butyl-2-oxo-l-{5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylJpyridín-2-ylmetyl}-l,2-dihydropyridín-4-karboxylovej
COOH
H.
Roztok 5,9 mg (0,1 mmól) zlúčeniny z príkladu 4 v 10 ml vody sa okyslí pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej na pH =2 a. trikrát sa premyje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa na 38,3 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 76 % teórie
MS (FAB): 431 (M+l).
Príklad 14
Benzylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(lH-trifenylmetyl
-(tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín-3-ylmetyl}-1,2-dihydropyridín4-karboxylovej coo^ h3c
N — N-C(C6Hs)3 1.1
Analogicky ako je uvedené v príklade 1 sa z 3,44 g (7,3 mmól) zlúčeniny z príkladu VII a z 4,1 g (8 mmól) kyseliny 3-(2'-trifenylmetyl-2'-H-tetrazol-5'yl)-fenylboronovej získa 1,7 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 31 % teórie
Rf= 0,30 (etylacetát/petroléter 1:1, silikagél).
Príklad 15
Benzylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-(2-(lH-tetrazol-5yl)fenyl]pyridín-3-ylmety1)-1,2-dihydropyridín-4-karboxylovej
H3C
NH
Analogicky ako je uvedené v príklade 3 sa z 1,6 g (2 mmól) zlúčeniny z príkladu 14 získa 1,0 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 94 % teórie
MS (FAB): 521 (M+H).
Príklad 16
Draselná sol benzylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridín-3-yImetyl}-l,2-dihydropyridín-4-karboxylovej
Analogicky ako je uvedené v príklade 11 sa z 948 mg (1,8 mmól) zlúčeniny z príkladu 15 získa 1,0' g zlúčeniny uvedenej v názve.
Výťažok: 98,3 % teórie
MS (FAB): 521 (M+H), 559 (M+K).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované monopyridylmetylpyridóny a bipyridylmetylpyridóny všeobecného vzorca I (I), v ktoromA, D, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom aspoň jeden z týchto zvyškov znamená dusíkový atóm, pričom však v každom cykle znamená len jeden zo zvyškov dusíkový atóm,R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkóxyškupinou alebo alkyltioskupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkynilovú, alkoxylovú alebo alkyltio skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom cyklóny samotné môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxyskupinu, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifenylmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byt substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, fenoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca HC=N-OH, - NR9R10, -CO-NR1:LR12 alebo -CH2~OR13 pričom q 1Π 11 19R , R , R4· a RAÄ su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, aleboR9 a R-1-θ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s až dvoma ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík aR13 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu,R5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, amidoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami aR7 znamená skupinu vzorca -CO-R·1·4, SO2R'1'5, -CO-NR16R17,- NH-SO2R18 alebo -SO2NR19R20, pričomR14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R15 znamená hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami,R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre substituenty R11 a R12, aleboR16 znamená vodíkový atóm aR3·7 znamená skupinu -SO2R15, pričomR15 má vyššie uvedený význam,R18 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny aR19 a R20 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R9 a R3·8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, aleboR3·9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR20 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny aleboR7 znamená zvyšok vzorca1 V I n-y—nR21 pričom51 · ,R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo 2namená trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
- 2. Substituované monopyridylmetylpyridíny a bipyridylmetylpyridóny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktoromA, D, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom aspoň jeden z týchto zvyškov znamená dusíkový atóm, pričom však v každom cykle znamená len jeden zo zvyškov dusíkový atóm,R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupiňou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou so vždy 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,R , RJ a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkynilovú, alkoxylovú alebo alkyltio skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou alebo tienylovou skupinou, pričom cyklóny samotné môžu byt substituované trifluórmetylovou trifluórmetoxyskupinou, hydroxymetylovou fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxyskupinu, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifenylmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byt substituovaná kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, skupinou, skupinou, atómom alebo skupinu vzorca HC=N-OH,- NR9R10,-co-nr1:lr12 alebo -CH2-OR12 pričomR9, R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, aleboR9 a R10 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh aR13 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, oR5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami aR7 znamená skupinu vzorca -CO-R14, SO^3·®, -CO-NR^R17,- NH-SO2R18 alebo -SO2NR19R20, pričomR14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, vR3·5 znamená trif luórmetylovú skupinu, priamu alebo * rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo p-tolylovú skupinu,R3·6 a R3·7 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre substituenty R3·3· a R12 aleboR16 znamená vodíkový atóm aR3·7 znamená skupinu -SO2R15, pričomR15 má vyššie uvedený význam,R18 má význam uvedený vyššie pre substituent R15 a je s ním rovnaký alebo rôzny aR3·9 a R20 majú význam uvedený vyššie pre substituenty R9 a R10 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, aleboR19 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu aR20 má význam uvedený vyššie pre substituent R3·5 a je s ním rovnaký alebo rôzny aleboR7 znamená zvyšok vzorcaR21 pričomR23 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo znamená trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
- 3. Substituované monopyridylmetylpyridóny a bipyridylmetylpyridóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktoromA, D, G, L, MaTsú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom aspoň jeden z týchto zvyškov znamená dusíkový atóm, pričom však v každom cykle znamená len jeden zo zvyškov dusíkový atóm,R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo kaŕb'oxyskupinu,R5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, alebo metylovú skupinu aR7 znamená skupinu vzorca -CO-R14, pričomR14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R? znamená tetrazolylový zvyšok vzorcaN lNNIN pričomR21znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo znamená trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
- 4. Substituované monopyridylmetylpyridóny a bipyridylmetylpyridóny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktoromA alebo D znamenajú dusíkový atóm a ostatné substituenty znamenajú skupinu -CH,R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R5, R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovú skupinu aR7 znamená skupinu vzorca -CO-R14, pričomR14 znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, aleboR7 znamená tetrazolylový zvyšok vzorcaR21 pričomR21znamená vodíkový atóm alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
- 5. Substituované monopyridylmetylpyridóny a bipyridylmetylpyridóny podlá nároku 1 až 4 na použitie ako liečy.
- 6. Spôsob výroby substituovaných monopyridylmetylpyridónúv a bipyridylmetylpyridónov podlá nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa [A] nechajú reagovať pyridóny všeobecného vzorca II (II), v ktorom majú R1, R2, R3 a R4 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca IIIA · D nmV-CH2—(' k r5 v ktorom majú A, D, R5 a R6 vyššie uvedený význam,V znamená atóm halogénu, výhodne brómu a o W znamená zvyšok vzorcaR/ v ktorom majú G, L, M, T a R8 vyššie uvedený význam aR7'znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo výhodne zvyšok vzorca v ktoromX znamená trifenylmetylovú skupinu alebo vodíkový atóm, v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6, A a Ď vyššie uvedený význam aZ znamená typickú odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina, fluórsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, výhodne atóm brómu so zlúčeninami všeobecného vzorca V alebo VaN-„NLM'TB(OH)2 r8 (V) <B(OH)2 v ktorom majú G, L, M, T, R8 a X vyššie uvedený význam aR7má význam uvedený vyššie pre substituent R7, ale neznamená tetrazolylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a katalyzátora, a potom v prípade, že X = trifenylmetylová skupina, sa pomocou kyselín v organických rozpúšťadlách a/alebo vode za zvyčajných podmienok odštiepi, a prípadne v prípade karbonylických zvyškov, uvádzaných u substituentov R7 a/alebo R7', sa po zmydelnení zodpovedajúcich esterov derivatizujú pomocou bežných metód, napríklad amidáciou alebo sulfónamidáciou, a v prípade solí, keď sa výhodne vychádza z volného tetrazolu (R21/X = H), reagujú s kyselinami alebo bázami, a v prípade volných kyselín (R7 = COOH) a volného tetrazolu (R21 = H), ked sa vychádza zo solí, nechajú sa reagovať s kyselinami, a prípadne sa ostatné substituenty premieňajú pomocou známych metód.
- 7. Liečivo, obsahujúce aspoň jeden substituovaný monopyridylmetylpyridón alebo bipyridylmetylpyridón podlá nároku 1 až 4, ako i vhodné pomocné prostriedky.
- 8. Liečivo podlá nároku 7 na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy.
- 9. Použitie substituovaných monopyridylmetylpyridónov a bipyridylmetylpyridónov podlá nároku 1 až 4 na výrobu liečiv.
- 10. Použitie substituovaných monopyridylmetylpyridónov a bipyridylmetylpyridónov podlá nároku 1 až 4 na výrobu liečiv na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4316077A DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK55694A3 true SK55694A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=6488035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK556-94A SK55694A3 (en) | 1993-05-13 | 1994-05-11 | Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, method of their production, their using and treatments containing these matters |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5407948A (sk) |
EP (1) | EP0624583B1 (sk) |
JP (1) | JPH06329669A (sk) |
CN (1) | CN1102648A (sk) |
AT (1) | ATE155782T1 (sk) |
AU (1) | AU672679B2 (sk) |
CA (1) | CA2123243A1 (sk) |
CZ (1) | CZ117294A3 (sk) |
DE (2) | DE4316077A1 (sk) |
DK (1) | DK0624583T3 (sk) |
ES (1) | ES2105408T3 (sk) |
FI (1) | FI942160A (sk) |
GR (1) | GR3024465T3 (sk) |
HU (1) | HUT70485A (sk) |
IL (1) | IL109604A0 (sk) |
NO (1) | NO941770L (sk) |
NZ (1) | NZ260490A (sk) |
PH (1) | PH30908A (sk) |
SK (1) | SK55694A3 (sk) |
TW (1) | TW245718B (sk) |
ZA (1) | ZA943246B (sk) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19619950A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide |
US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
ES2421511T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-09-03 | X Ceptor Therapeutics Inc | Moduladores de LXR |
CN100486576C (zh) * | 2002-02-14 | 2009-05-13 | 法玛西雅公司 | 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类 |
US6930117B2 (en) * | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
US6946479B2 (en) * | 2002-11-09 | 2005-09-20 | The Procter & Gamble Company | N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
ATE499362T1 (de) * | 2005-08-29 | 2011-03-15 | Vertex Pharma | 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin- kinasen nützlich sind |
CA2620352A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
US7691885B2 (en) * | 2005-08-29 | 2010-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridones useful as inhibitors of kinases |
TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200927731A (en) * | 2007-09-14 | 2009-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
WO2009033702A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
PT2203439E (pt) | 2007-09-14 | 2011-02-11 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas |
EP2220083B1 (en) * | 2007-11-14 | 2017-07-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AU2009304293B2 (en) | 2008-10-16 | 2012-04-26 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
CN102232074B (zh) | 2008-11-28 | 2014-12-03 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
CA2760741C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Addex Pharma S.A. | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
ES2409006T3 (es) | 2009-05-12 | 2013-06-24 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2 |
US8536181B2 (en) | 2009-11-06 | 2013-09-17 | Aerpio Therapeutics Inc. | Prolyl hydroxylase inhibitors |
JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
CN103298810B (zh) | 2010-11-08 | 2016-03-16 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
CA2815002C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
JP6629740B2 (ja) | 2014-01-21 | 2020-01-15 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL100917A0 (en) * | 1991-02-16 | 1992-11-15 | Fisons Plc | Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5196537A (en) * | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
US5155117A (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-13 | G. D. Searle & Co. | 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
DE4129340A1 (de) * | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
US5332750A (en) * | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
-
1993
- 1993-05-13 DE DE4316077A patent/DE4316077A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-04-18 TW TW083103408A patent/TW245718B/zh active
- 1994-04-19 AU AU60561/94A patent/AU672679B2/en not_active Ceased
- 1994-05-02 ES ES94106834T patent/ES2105408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 DK DK94106834.8T patent/DK0624583T3/da active
- 1994-05-02 EP EP94106834A patent/EP0624583B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 DE DE59403427T patent/DE59403427D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-02 AT AT94106834T patent/ATE155782T1/de active
- 1994-05-06 HU HU9401417A patent/HUT70485A/hu unknown
- 1994-05-06 US US08/239,197 patent/US5407948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-10 CA CA002123243A patent/CA2123243A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-10 IL IL10960494A patent/IL109604A0/xx unknown
- 1994-05-10 NZ NZ260490A patent/NZ260490A/en unknown
- 1994-05-10 JP JP6120653A patent/JPH06329669A/ja active Pending
- 1994-05-10 FI FI942160A patent/FI942160A/fi unknown
- 1994-05-11 PH PH48253A patent/PH30908A/en unknown
- 1994-05-11 ZA ZA943246A patent/ZA943246B/xx unknown
- 1994-05-11 SK SK556-94A patent/SK55694A3/sk unknown
- 1994-05-11 NO NO941770A patent/NO941770L/no unknown
- 1994-05-12 CZ CZ941172A patent/CZ117294A3/cs unknown
- 1994-05-13 CN CN94105814A patent/CN1102648A/zh active Pending
-
1997
- 1997-08-14 GR GR970402103T patent/GR3024465T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI942160A (fi) | 1994-11-14 |
DE4316077A1 (de) | 1994-11-17 |
HU9401417D0 (en) | 1994-08-29 |
HUT70485A (en) | 1995-10-30 |
JPH06329669A (ja) | 1994-11-29 |
CN1102648A (zh) | 1995-05-17 |
GR3024465T3 (en) | 1997-11-28 |
US5407948A (en) | 1995-04-18 |
CZ117294A3 (en) | 1994-11-16 |
ZA943246B (en) | 1995-01-18 |
EP0624583B1 (de) | 1997-07-23 |
NO941770D0 (no) | 1994-05-11 |
DK0624583T3 (da) | 1998-03-02 |
NO941770L (no) | 1994-11-14 |
FI942160A0 (fi) | 1994-05-10 |
PH30908A (en) | 1997-12-23 |
NZ260490A (en) | 1995-12-21 |
AU672679B2 (en) | 1996-10-10 |
TW245718B (sk) | 1995-04-21 |
DE59403427D1 (de) | 1997-08-28 |
EP0624583A1 (de) | 1994-11-17 |
AU6056194A (en) | 1994-11-17 |
IL109604A0 (en) | 1994-08-26 |
ATE155782T1 (de) | 1997-08-15 |
ES2105408T3 (es) | 1997-10-16 |
CA2123243A1 (en) | 1994-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK55694A3 (en) | Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, method of their production, their using and treatments containing these matters | |
EP0542059B1 (de) | Substituierte Biphenylpyridone als Angiotensin II Antagonisten | |
US5254543A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted pyridones which are angiotension II receptor antagonists | |
CZ289096B6 (cs) | Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
US5354749A (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzo- and pyridopyridones | |
CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ221793A3 (en) | Trisubstituted biphenyls | |
CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
SK18893A3 (en) | Imidazolyl substituted amides of phenylacetic acid | |
CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
SK32194A3 (en) | Hetero-tricyclic substituted derivatives of phenyl- -cyclohexanecarboxyle acid, method of their production treatments containing these matters, method of their production and using of this matters | |
CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
US5414003A (en) | Pyridinylmethyl-substituted pyridines and pyridones | |
SK281028B6 (sk) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo | |
SK116893A3 (en) | Alcoxymethylsubstituted pyridonebiphenyles | |
SK14393A3 (en) | Sulfonylbenzene substituted derivatives of imidazolylpropene acid | |
US5318980A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles | |
US5530016A (en) | Substituted 2,4-imidazolidinediones | |
SK14293A3 (en) | Sulfonylbenzyl substituted imidazopyridines |