SK5202000A3 - Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin) - Google Patents
Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin) Download PDFInfo
- Publication number
- SK5202000A3 SK5202000A3 SK520-2000A SK5202000A SK5202000A3 SK 5202000 A3 SK5202000 A3 SK 5202000A3 SK 5202000 A SK5202000 A SK 5202000A SK 5202000 A3 SK5202000 A3 SK 5202000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- process according
- dimethyl
- palladium
- hepten
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N (E)-1,3-dichloropropene Chemical compound ClC\C=C\Cl UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 8
- UOORRWUZONOOLO-UHFFFAOYSA-N telone II Natural products ClCC=CCl UOORRWUZONOOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Natural products CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- -1 (E) -1,3-dichloro -propene (E) -N- (3-chloro-2-propenyl) -N-methyl-1-naphthalenemethylamine Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 claims description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IPIOOPDWWWBYPQ-BJMVGYQFSA-N (e)-3-chloro-n-methyl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)prop-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\Cl)C)=CC=CC2=C1 IPIOOPDWWWBYPQ-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CN=C1F YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- ITSLKJVPPOREBI-GQCTYLIASA-N (e)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynal Chemical compound CC(C)(C)C#C\C=C\C=O ITSLKJVPPOREBI-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- MJABEQGPJYJJSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6,6-dimethylhept-1-en-4-yne Chemical compound CC(C)(C)C#CCC=CBr MJABEQGPJYJJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIOOPDWWWBYPQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)prop-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(CC=CCl)C)=CC=CC2=C1 IPIOOPDWWWBYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- IHJICFFGQVAWEV-UHFFFAOYSA-N [Li].CC(C)(C)C#C Chemical group [Li].CC(C)(C)C#C IHJICFFGQVAWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- IDASTKMEQGPVRR-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;zirconium(2+) Chemical compound [Zr+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 IDASTKMEQGPVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KAAKNAVDUBSDJF-UHFFFAOYSA-N palladium;trimethylphosphane Chemical compound [Pd].CP(C)C.CP(C)C KAAKNAVDUBSDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Názov vynálezu:
Metóda prípravy (£)-7V-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)- JV - metyl -l-naftalén-metylamínu (terbinafínu)
Pôvodcovia vynálezu: KAKALÍK IVAN, Ing., ŠENKVICE
OREMUS VLADIMÍR, Ing. CSc., BRATISLAVA ŠMAHOVSKÝ VENDEL, Ing., PEZINOK ŠNUPÁREK VLADISLAV, Ing., RIŠŇOVCE VANDÁK DUŠAN, Ing., MODRA VARGA IVAN, Ing., HLOHOVEC ZEMÁNEK MARIÁN, RNDr., BRATISLAVA ŠTALMACH VALDEMAR, Ing., BRATISLAVA JEŽEK LADISLAV, RNDr., MODRA
Prihlásené
PV
Metóda prípravy (£)-A-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)- N- metyl -l-naftalén-metylamínu (terbinafinu)
Oblasť techniky:
Tento vynález sa týka spôsobu výroby (£)-V-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)-V-metyl-lnaftalénmetylamínu (terbinafinu) vzorca V, pričom proces prípravy v dvoch stupňoch je bez akejkoľvek izolácie resp. čistenia mezdiproduktov (tzv. one pot reaction). Ďalej je popísaný spôsob optimálnych čistiacich operácií vedúcich k farmaceutický použiteľnému hydrochloridu terbinafinu.
Doterajší stav techniky;
Terbinafín patrí do skupiny alylamínových fungistatických antimykotík. Blokuje syntézu ergosterolu inhibíciou skvalénepoxidázy, pôsobí fungicídne na dermatofyty, kvasinky, dimorfné huby a mikromicety. Má široké antimykotické spektrum. Dostupný je aj pre perorálnu aplikáciu. Má výhodné farmakokinetické vlastnosti (dlhý biologický polčas) a veľmi dobrý prienik do tukového tkaniva (koža a nechty). Jeho príprava je opísaná v patentovej prihláške a následne v publikácii: A. Stuetz, Eur. pat. Appl. 24,587 (1981 Sandoz), A. Stuetz, G. Petranyi a kol., J. Med. Chem. 27.1539 (1984).
Ako špecifický inhibítor skvalén epoxidázy, kľúčového enzýmu vbiosyntéze ergosterolu v hubách je opísaný v G. Petranyi a kol., Science, 224. 1239 (1984) a N. S. Ryder, Antimicrob. Ag. Chemother. 27.252 (1985).
Príprava terbinafinu z N-metyl-l-naftalénmetylamínu je popísaná vo viacerých publikáciách. Patent EP 24587 a následne J.Med.Chem., 2Π, 1539 (1984) a J.MedChem., 36, 2820 (1993) opisuje prípravu terbinafinu nasledovne: najskôr sa pripraví 6,6-dimetylheptén-4-inyl-lbromid (E:Z = 3:1), ktorý následne reaguje s N-metyl-l-naftalénmetylamínom za vzniku izomérnej zmesi (E:Z = 3:1) terbinafinu. Žiadaný E-izomer sa izoluje chromatografiou cez silikagél (Schéma 1).
Neskôr firma Sandoz opísala spôsob delenia E a Z izomérov terbinafinu cez jeho adičnú soľ s anorganickou kyselinou, najmä s kyselinou chlorovodíkovou vo švajčiarskom patente CH 678527. Vychádzajúc zo zmesi E a Z izomérov (3:1) terbinafinu hydrochloridu v etylacetáte sa vyzráža len čistý E izomér.
Schéma 1
Kanadský patent CA 1 157023 sa týka metódy prípravy terbinafínu redukčnou amináciou naftylamínu s (£)-6,6-dimetylhept-2-én-4-ín-l-alom v prítomnosti formaldehydu a borohydridu sodného (Schéma 2).
Schéma 2
V novozélandskom patente NZ 280065 sa vychádza z 2,3-epoxipropánu alebo s (3alkyl-l-propargyl)trifenylfosfónium bromidu (Schéma 3). V prvom prípade /V-metyl-1naftalénmetylamín reaguje s epichlórhydrínom v bázickom prostredí za vzniku A-metyl-1naftylmetyl-2,3-epoxipropánu. Vzniknutý epoxid sa ďalej otvára s lítium tercbutylacetylénom v prítomnosti eterátu borón trifluoridu za vzniku sekundárneho alkoholu. Voľná hydroxy skupina sa ochráni ľahko odstupujúcou skupinou ako je metánsulfonát alebo tozylát. V poslednom kroku sa ľahko odstupujúca skupina odstráni silnou bázou 1,8diazabicyklo[5.4.0]undekán-7-énu za vzniku zmesi izomérov terbinafínu.
V druhom procese V-metyl-l-naftalénmetylamín reaguje s brómacetaldehyd dialkylacetálom v bázickom prostredí za vzniku amín acetálu, ktorý sa hydrolyzuje v kyslom proztredí, čím vzniká aldehyd, z ktorého Wittigovou reakciou pripravíme izomérnu zmes terbinafínu. Obidvomi metódami sa pripraví izoméma zmes terbinafínu. čo nie je žiadúce.
Schéma 3
MsCI/Et3N 2.DBU/tol
V Tetrahedron Lett., 29, 1509 (1988), príprava začína lítnou soľou V-metyl-lnaftalénmetylamínu, ktorá ďalej reaguje s propargyl bromidom za vzniku propargyl amínového derivátu. Vzniknutý produkt podlieha hydrozirkonácii so zirkonocén chlórhydridom a po pridám jódu vzniká (£)-3-jódalyl amín, ktorý reaguje so zinočnatou soľou 3,3-dimetyl-l-butínu za použitia dvojmocného paládiového katalyzátora (Schéma 4).
Schéma 4
Najjednoduchšia príprava využíva reakciu (£)-l,3-dichlórpropénu sJV-metyl-1naftalénmetylamínom a vzniknutý produkt (£j-V-(3-chlór-2-propenyl)-V-metyl-lnaftalénmetylamín ďalej reaguje s /erc-butylacetylénom v prítomnosti paládiového katalyzátora, bázy a Cul (Schéma 5).
Príprava zmesi E a Z (9:1) izomérov V-(3-chlór-2-propenyl)-ýV-metyl-lnaftalénmetylamínu je podrobne opísaná v patentoch EP 0421302 a US 5231183 (JP
257310/89), kde sa vychádzalo zo zmesi E a Z izomérov 1,3-dichlórpropénu a následným chromatografickým prečistením cez stĺpec silikagélu sa získal čistý E izomér, z ktorého v druhom stupni sa pripravil čistý E-izomér terbinafínu.
Schéma 5
Firma Sandoz tiež uviedla zjednodušenú prípravu terbinafínu rovnakou syntetickou cestou, pri ktorej ale na prípravu (£)-//-(3-chlór-2-propenyl)-jV-metyl-l-naftalénmety lamínu použila čistý (£)-l,3-dichlórpropén (Chimia 50, č.4,154, (1996)).
Príprava (E)-JV-(3-chlór-2-propenyl)-JV-metyl-l-naftalénmetylamínu je opísaná aj v ďalšej publikácii: Tetrahedron Lett., 37, 57, (1996), kde sa tiež vychádzalo zizomérne čistého (£)- 1,3-dichlórpropénu.
Podstata vynálezu
V nasledovnom popíšeme proces týkajúci sa vynálezu. Schéma 6 popisuje reakčnú sekvenciu pri príprave terbinafínu. Východiskové látky a všetky reagencie sú komerčne dostupné.
θ' (E)-izomér
CH3 CH3 ch3
2. stupeň Piperidin Et3N
Cul, Pd2+
Výhody popisovaného procesu sú zhrnuté do nasledovných bodov -predkladaný vynález popisuje proces prípravy terbinafinu v dvoch reakčných stupňoch, popísaných v Schéme 6, bez akejkoľvek izolácie a čistenia medziproduktov (tzv. one pot reaction)
-proces je uskutočňovaný v jednom rozpúšťadlovom systéme, spoločnom pre celú reakčnú sekvenciu
-proces takto eliminuje čas potrebný v krokoch izolácie a čistenia medziproduktov, resp. eliminuje potrebu zmeny rozpúšťadlového systému a tak sa stáva oveľa efektívnejší ako proces stupňovitej prípravy, čím možno zvýšiť kapacitu výroby
-na prekvapenie pri procese popisovanom vo vynáleze, je pripravený terbinafín kvalitatívne rovnaký ako pri stupňovitej príprave, a veľkým prekvapením je kvantitatívny výťažok terbinafinu
-použitie čistého izoméru (E)-l,3-dichlórpropénu umožňuje pripraviť už surový terbinafín bez nečistoty druhého izoméru (Z).
Surový terbinafín získaný popisovaným vynálezom, môže byť v ďalšom stupni čistený a/alebo prevedený na farmaceutický akceptovateľné soli. V ďalšom je popisovaný spôsob optimálnych čistiacich stupňov terbinafinu.
Detailný popis vynálezu.
V prvom kroku N-metyl-l-naftalénmetylamín hydrochlorid reaguje s miernym nadbytkom (E)-l,3-dichlórpropénu v prítomnosti bázy a katalyzátora jodidu sodného v inernom rozpúšťadle.
Nadbytok (E)-l,3-dichlórpropénu možno použiť od 0 až 100%, pričom optimálny nadbytok tohto činidla je 10%.
Ako najvýhodnejšia báza v tomto stupni je uhličitan draselný možno však použiť aj uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogén uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, n-butylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, diisopropylamín.
Množstvo katalyzátora jodidu sodného môže byť medzi 1 až 20% ako najvýhodnejšie je 10%. Ako inertné rozpúšťadlo možno použiť acetón, etylmetyl ketón, metylizobutyl ketón resp. dimetylformamid, ako najvýhodnejšie je použitie acetónu.
Reakčná teplota môže byť medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadla. Najvýhodnejšia je teplota refluxu pre acetón a etylmetyl ketón a teplota 80°C pre dimetylformamid.
Čas reakcie závisí od reakčnej teploty a môže sa pohybovať v rozpätí 1 až 48 hodín, pre najvýhodnejšie teploty použitých rozpúšťadiel je optimálna doba reakcie dve hodiny.
V druhom stupni sa do reakčnej zmesi pridá katalyzátor a ko-katalyzátor spolu s miernym nadbytkom 3,3-dimetylbut-l-ínu a nadbytok bázy. Ako rozpúšťadlo sa ponechá rozpúšťadlový systém po prvom stupni.
Ako katalyzátory tohto stupňa možno použiť komplexy paládia s terciálnymi fosfínmi alebo kombinácie paládiových solí alebo paládiových komplexov s terciálnymi fosfínmi.
Komplex paládia s terciálnymi fosfínmi znamená komplex nula mocného paládia alebo dvojmocného paládia s terciálnymi amínmi ako sú trialkyl alebo triaryl fosfíny amôžu to byť napríklad bis(trifenylfosfín)paládium chlorid, bis(trimetylfosfín)paládium chlorid, bis(trifenylfosfín)paládium bromid, tetrakis(trifenylfosfín)paládium.
Pod soľami paládia sú myslené soli tvorené dvojmocným paládiom ako chlorid paládnatý, bromid paládnatý, octan paládnatý alebo síran paládnatý.
Pod komplexami paládia sú myslené horeuvedené komplexy paládium - terciálny fosfín a iné komplexy 0 resp. 2 mocného paládia ako sú napríklad bis(benzonitril)paládium chlorid, bis(benzonitril)paládium bromid, bis(acetonitril)paládium chlorid, bis(fenyletylamín)paládium chlorid.
Najvýhodnejšie je použitie bis(benzonitril)paládium chloridu alebo bis(acetonitril)paládium chloridu. Množstvo použitého katalyzátora sa môže pohybovať od 0.2 až 10.0 %, najvýhodnejšie je rozpätie 0.5-1.0% (moláme percento).
Ako ko-katalyzátory možno použiť meďné alebo meďnaté soli ako chlorid meďný, bromid meďný, jodid meďný, chlorid meďnatý, bromid meďnatý alebo jodid meďnatý.
Najvýhodnešie je použitie jodidu meďného. Množstvo použitého ko-katalyzátora sa môže pohybovať od 0.4 až 20.0 %, najvýhodnejšie je rozpätie 1.0-2.0% (moláme percento).
Ako bázu pre druhý stupeň možno použiť organické bázy ako trietylamín, pyridín, piperidín, Ν,Ν-dimetylanilín, pirolidín, 1-metylpiperazín, hexametylénimín, 4-dimetylaminopyridín resp. anorganické bázy ako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný resp. uhličitan draselný. Najvýhodnejšie je použitie piperidínu v množstve 1 až 10 ekvivalentov, optimálne je použitie 5 ekvivalentov.
Druhý stupeň možno uskutočniť pri teplotnom rozpätí od 5 do 40°C najoptimálnejšie 20 30°C.
Príklady uskutočnenia vynálezu:
Príklad 1
Príprava (E)-N-metvl-6,6-dimetvlN-(l-naftvlmetvl)-hept-2-én-4-inyl-l-amínu
Do trojhrdlej jednolitrovej banky opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom a spätným chladičom sa naváži N-metyl-l-naftalénmetylamín hydrochlorid (20.77 g, 0.1 mol), uhličitan draselný (29.02 g, 0.21 mol), (E)-l,3-dichlórpropén (12.21 g, 0.11 mol), jodid sodný (1.50 g, 0.01 mol) a acetón (280 ml). Zmes sa potom za miešania zahrieva do refluxu počas dvoch hodín. Potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a pridá sa k nej bis(benzonitril)paládium dichlorid (0.38 g, 0.001 mol), jodid meďný (0.38 g, 0.002 mol), piperidín (49.5 ml, 0.5 mol) a 3,3-dimetylbut-l-ín (16.0 ml, 0.13 mol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote ďalších 18 hodín.
Potom zmes zahustíme za zníženého tlaku a záhustok rozmiešame v zmesi izohexánov (300 ml) a prefiltrujeme cez vrstvu kysličníka hlinitého (4 cm), následne vrstvu premyjeme ešte zmesou izohexánov (300 ml). Spojené filtráty zahustíme za zníženáho tlaku, čím sa získa asi 31 gramov surového terbinafínu (kvantitatívny výťažok). HPLC 96.3%(plošné).
| Príklad č. | Zmena v postupe oproti príkladu č. 1 | Výťažok (%) | HPLC (% plošné) |
| 2 | miesto bis(benzonitril)paládium chlorid (0.38 g, 0.001 mol) použité bis(acetonitril)paládium chlorid (0.26 g, 0.001 mol) | kvantitatívny | 95.1 |
| 3 | miesto uhličitanu draselného (29.02 g, 0.21 mol) použité uhličitan sodný (22.26 g, 0.21 mol) | kvantitatívny | 96.1 |
| 4 | miesto uhličitanu draselného (29.02 g, 0.21 mol) použité trietylamín (29.3 ml, 0.21 mol) | kvantitatívny | 94.8 |
| 5 | miesto acetónu(280 ml, reflux) použité etylmetyl ketón (280 ml, reflux) | kvantitatívny | 95.3 |
| 6 | miesto acetónu(280 ml, reflux) použité dimetylformamid (280 ml, 80°C) | 85 | 90.2 |
| 7 | miesto piperidínu(49.5 ml, 0.5 mol) použité pirolidín(41.7 ml, 0.5 mol) | kvantitatívny | 94.7 |
| 8 | miesto jodidu med’ného(0.38 g, 0.002 mol) použité bromid med’ný(0.29 g, 0.002 mol) | kvantitatívny | 92.7 |
| 9 | miesto piperidínu(49.5 ml, 0.5 mol) použité trietylamín(69.7 ml, 0.5 mol) | 23 | 85.9 |
| 10 | miesto piperidínu(49.5 ml, 0.5 mol) použité uhličitan draselný(69.1 g, 0.5 mol) |
Príklad 11
Príprava hydrochloridu (E)-N-metvl-6,6-(UmetylN-(l-naftvlmetvl)-hept-2-én-4-ínvl-lamínu
Surový terbinafín z príkladu 1 (31 gramov) sa rozpustí v 10 ml izopropanolu a následne sa prikvapká pri teplote 5°C do 10% roztok chlorovodíka v izopropanole (40 ml). Po úplnom pridaní sa pridá zmes izohexánov (40 ml) a roztok sa nechá miešať pri teplote 0 až 5°C dve hodiny. Vypadnutá biela kryštalická látka sa odsaje, premyje zmesou izohexánov (10 ml) a vysuší. Takto sa získa 29.8g (91%) terbinafínu hydrochloridu.
Teplota topenia: 205-208°C. HPLC: 99.7% hmotnostných.
Priemyselná využiteľnosť
Popísaným spôsobom možno vysoko efektívne a ekonomicky pripraviť terbinafín resp. niektorú z jeho farmaceutický akceptovateľných solí, v čistote a kvalite, ktoré sa používajú ako aktívna substancia na prípravu liekov.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby (£)-TV-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)-?/-metyl-l-naftalén-metylamínu (terbinafínu) z jV-metyl-l-naftalénmetylamínu zahrňujúci nasledujúce reakčné stupneN-Metyl-1-naftalén (E)-N-(3-chlór-2-propenyl)-N-metyl1-naftalénmety lamínCl (E)-1.3-dichlór-propén (E)-N-(3-chlór-2-propeny l)-N-mety I1-naftalénmetylamín3,3-dimetylbut-1-(n katalyzátor kokatalyzátor báza (E)-N-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl) -N-metyl-1 -naftalén-mety lamín vyznačujúci sa tým, že uvedené reakčné stupne sa uskutočňujú v postupnom poriadku bez izolácie a čistenia medziproduktu vznikajúceho počas spôsobu, ako „one-pot“ reakcia, s použitím jedného rozpúšťadlového systému, spoločného pre oba reakčné stupne.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlový systém pre oba reakčné stupne použije acetón, etylmetyl ketón, metylizobutyl ketón, dimetylformamid alebo ich zmes, výhodne acetón.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého (E)-1,3dichlórpropénu je výhodne v rozpätí 1.0 až 2.0 molárneho ekvivalentu, najvýhodnejšie 1.1 až 1.3 molárneho ekvivalentu.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bázou použitou v prvom stupni je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogén uhličitan sodný, hydrogén uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, n-butyl amín, N,Ndimetylanilín, diizopropyl amín alebo zmes týchto báz, výhodne uhličitan draselný.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor v prvom stupni jodid sodný je výhodne v množstve 0.01 až 0.2 molárneho ekvivalentu, najvýhodnejšie 0.1 molárneho ekvivalentu.t
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prvý stupeň reakčnej sekvencie sa * uskutočňuje pri teplote s výhodou v rozpätí od laboratórnej teploty až po teplotu refluxu ’ použitého rozpúšťadlového systému, najvýhodnejšie pri teplote 50 až 80°C.
- 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom v druhom stupni je paládiová zlúčenina obsahujúca nulmocné alebo dvojmocné paládium, výhodne komplexy paládia s terciálnymi fosfínmi, alebo kombinácie paládiových solí alebo paládiových komplexov s terciálnymi fosfínmi, najvýhodnejšie bis(benzonitril)paládium chlorid alebo bis(acetonitril)paládium chlorid.
- 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ko-katalyzátorom druhého stupňa reakčnej sekvencie je halogenid jednomocnej alebo dvojmocnej medi, výhodne jodid med’ný.
- 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bázou použitou v druhom stupni je piperidín, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogén uhličitan sodný, hydrogén uhličitan draselný , trietylamín, pyridín, n-butyl amín, Ν,Ν-dimetylanilín, pirolidín, 1-metylpiperazín, hexametylénimín, 4dimetylaminopyridín alebo zmes týchto báz, v množstve 1.0 až lO.Omolárnych ekvivalentov, výhodne 2.5 až 6.0 molárnych ekvivalentov, najvýhodnejšie piperidín v množstve 2 až 5 molárnych ekvivalentov.
- 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že druhý stupeň reakčnej sekvencie sa uskutočňuje pri teplote s výhodou v rozpätí od +5°C až po teplotu refluxu použitého rozpúšťadlového systému, najvýhodnejšie pri teplote 20 - 30°C.*
- 11. Spôsob podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že výsledný (E)-N-(6,6-dimetyl-2heptén-4-inyl)-N-metyl-l-naftalén-metylamín sa ďalej prečisťuje v dodatočnom * purifikačnom stupni.
- 12. Farmaceutický prípravok zahrňujúci ako aktívnu substanciu (E)-N-(6,6-dimetyl-2heptén-4-inyl)-N-metyl-l-naftalén-metylamín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, že (E)-N-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)-N-metyl-l-naftalénmetylamín je pripravený spôsobom podľa nárokov 1 až 10, alebo 11.
- 13. (E)-N-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-inyl)-N-metyl-1 -naftalén-metylamín pripravený spôsobom podľa nárokov 1 až 10, alebo 11.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK520-2000A SK5202000A3 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin) |
| HU0302919A HUP0302919A3 (en) | 2000-04-07 | 2001-04-05 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1-naphtalenemethanamine |
| EEP200200583A EE200200583A (et) | 2000-04-07 | 2001-04-05 | (E)-N-(6,6-dimetüül-2-hepteen-4-ünüül)-N-metüül-1-naftaleenmetaanamiini (terbinafiin) valmistamise meetod |
| AU2001248998A AU2001248998A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-04-05 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1- naphthalenemethanamine (terbinafine) |
| PCT/SK2001/000008 WO2001077064A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-04-05 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1-naphthalenemethanamine (terbinafine) |
| LT2002103A LT5051B (lt) | 2000-04-07 | 2002-09-19 | (e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas |
| LVP-02-193A LV12955B (en) | 2000-04-07 | 2002-11-06 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1-naphthalenemethanamine (terbinafine) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK520-2000A SK5202000A3 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5202000A3 true SK5202000A3 (en) | 2001-12-03 |
Family
ID=20435846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK520-2000A SK5202000A3 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin) |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2001248998A1 (sk) |
| EE (1) | EE200200583A (sk) |
| HU (1) | HUP0302919A3 (sk) |
| LT (1) | LT5051B (sk) |
| LV (1) | LV12955B (sk) |
| SK (1) | SK5202000A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001077064A1 (sk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111153807A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-05-15 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种n,n-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的制备方法 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100459275B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2004-12-03 | 주식회사유한양행 | 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법 |
| KR20030066186A (ko) * | 2002-02-05 | 2003-08-09 | 한솔케미언스 주식회사 | (ｅ)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법 |
| ITMI20022534A1 (it) * | 2002-11-29 | 2004-05-30 | Dinamite Dipharma S P A | Procedimento per la preparazione di terbinafina mediante l'uso di platino come catalizzatore. |
| EA201001799A1 (ru) | 2005-10-31 | 2011-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые способы получения пиперазинильных и диазепанильных производных бензамида |
| RS52569B (sr) * | 2005-10-31 | 2013-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Proces pripreme derivata ciklopropilamina |
| CN101624328B (zh) * | 2009-07-31 | 2011-12-14 | 山东铂源化学有限公司 | (e)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法 |
| CN104725240B (zh) * | 2015-02-12 | 2017-05-24 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法 |
| CN105016966A (zh) * | 2015-07-31 | 2015-11-04 | 江苏恒润制药有限公司 | 一种（e）-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069633D1 (en) | 1979-08-22 | 1984-12-20 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| CH678527A5 (en) | 1989-06-22 | 1991-09-30 | Sandoz Ag | Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer |
| JP3116364B2 (ja) | 1989-10-02 | 2000-12-11 | 萬有製薬株式会社 | エンイン誘導体の製造法 |
| NZ280065A (en) | 1995-09-20 | 1998-04-27 | Apotex Inc | Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives |
-
2000
- 2000-04-07 SK SK520-2000A patent/SK5202000A3/sk unknown
-
2001
- 2001-04-05 EE EEP200200583A patent/EE200200583A/xx unknown
- 2001-04-05 AU AU2001248998A patent/AU2001248998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-05 WO PCT/SK2001/000008 patent/WO2001077064A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-05 HU HU0302919A patent/HUP0302919A3/hu unknown
-
2002
- 2002-09-19 LT LT2002103A patent/LT5051B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 LV LVP-02-193A patent/LV12955B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111153807A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-05-15 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种n,n-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0302919A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0302919A3 (en) | 2004-09-28 |
| AU2001248998A1 (en) | 2001-10-23 |
| EE200200583A (et) | 2004-04-15 |
| LT5051B (lt) | 2003-08-25 |
| WO2001077064A1 (en) | 2001-10-18 |
| LT2002103A (en) | 2003-05-26 |
| LV12955B (en) | 2003-04-20 |
| WO2001077064A8 (en) | 2002-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84479C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat. | |
| SU1482522A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей | |
| TW200815358A (en) | Organic compounds | |
| AU744313B2 (en) | 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines | |
| CA2053601A1 (en) | Antimicrobial agents as well as substituted 2-cyclohexan-1-yl-amine derivatives and their preparation | |
| ES2653613T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de carbamato de fenilo | |
| US10815251B2 (en) | Method for the manufacturing of 2-(3-(alkyl and alkenyl)morpholino)-ethan-1-ols | |
| SK5202000A3 (en) | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin) | |
| US20080033054A1 (en) | Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities | |
| TWI359135B (en) | Organic compounds | |
| US8183235B2 (en) | Dihydronaphthalene compound and use thereof | |
| CA2494024A1 (en) | Prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide,the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| EP3091007A1 (en) | Process for the preparation of piperidine compounds | |
| EP3558952B1 (en) | Method for the manufacturing of delmopinol and of its intermediates | |
| US6271385B1 (en) | N-heterocyclic methylpropylamine derivatives, process for producing the same and germicides | |
| CZ288587B6 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové | |
| JPH032116A (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| US10053420B2 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| US20230088326A1 (en) | Process for preparation of arthropodicidal anthranilamide compounds | |
| US20230174478A1 (en) | Method for preparing brivaracetam and intermediate thereof | |
| US20230357181A1 (en) | Methods and compounds useful in the sythesis of an aak1 inhibitor | |
| EP1841764A1 (en) | Process for ziprasidone using novel intermediates | |
| KR20050062944A (ko) | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 | |
| KR20030058931A (ko) | Ｏ-데스메틸 벤라팍신의 에테르 | |
| SK121999A3 (en) | Process for the preparation of terbinafine and an intermediate of its preparation of e-isomer (e)-n-(3-chloro-2-propenyl)-n- -methyl-1-naphtalene methylamine tosylate salt |