ES2653613T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de carbamato de fenilo - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de carbamato de fenilo Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1),**Fórmula** que comprende carbamar, haciéndolo reaccionar con isocianato de clorosulfonilo, un compuesto de fórmula (6):**Fórmula** en la que X, cada uno independientemente, se selecciona de halógenos, n es un número entero de 1-5, * designa un átomo de carbono quiral, R1 es alquilo C1-10 lineal o ramificado, y el grupo protector es uno o más seleccionados de grupos trialquilsililo y grupos trialquilarilsililo, en el que - el número total de grupos alquilo y arilo es de tres, - cada grupo alquilo es independientemente un alquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico, y - cada grupo arilo es independientemente arilo C5-8

Description

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Las definiciones de los sustituyentes “X”, “n” y “R1” en las fórmulas (7) y (8) son tal como se describieron anteriormente.
5 El grupo protector presente en las fórmulas (7) y (8) puede ser un grupo protector de alcohol, por ejemplo uno o más seleccionados de grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS) y tbutil-dimetilsililo (TBDMS)) y grupos trialquilarilsililo (en el que el número total de grupos alquilo y arilo es de tres; por ejemplo, t-butil-difenilsililo (TBDPS)), en el que cada grupo alquilo puede seleccionarse independientemente de
10 alquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico, y cada grupo arilo puede seleccionarse independientemente de arilo C5-8, preferiblemente fenilo.
Las etapas (3) (o etapa (iii)) y (4) (o etapa (iv)) pueden ilustrarse mediante la siguiente fórmula de reacción III (reacción de carbamación-1): 15
imagen9
Con el fin de lograr una forma de alta selectividad de regioisómero de carbamato de diol individual que tiene un sustituyente halógeno en el anillo de fenilo (fórmula 1), puede introducirse un grupo protector en el compuesto de
20 diol (5) y se realiza una reacción de carbamación usando un compuesto basado en isocianato (-N=C=O), tal como isocianato de clorosulfonilo (Cl-SO2NCO), para sintetizar un compuesto de carbamato individual tal como se representa mediante la fórmula química 1. Cada reacción puede realizarse a una temperatura de desde -5 ºC hasta 5 ºC, en particular de aproximadamente 0 ºC, durante 1-7 horas.
25 El grupo protector presente en la fórmula (6) puede ser un grupo protector de alcohol, por ejemplo uno o más seleccionados de grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS) y tbutil-dimetilsililo (TBDMS)) y grupos trialquilarilsililo (en el que el número total de grupos alquilo y arilo es de tres; por ejemplo t-butil-difenilsililo (TBDPS)), en el que cada grupo alquilo puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico, y cada grupo arilo puede seleccionarse independientemente de arilo C5-8,
30 preferiblemente fenilo.
En una realización específica, puede emplearse trimetilsililo (TMS) como grupo protector, para producir un compuesto (6-1) de la siguiente manera:
imagen10
35
El procedimiento es capaz de lograr una fabricación industrialmente viable, fácil, sencilla y rentable de derivados de carbamato de fenilo (1) que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC con un alto rendimiento.
40 Alternativamente, el derivado de carbamato de fenilo (1) puede sintetizarse a partir de un compuesto de carbamato protegido (9) mediante desprotección del mismo. Por tanto, en otra realización, el procedimiento de preparación de un derivado de carbamato de fenilo (1) puede comprender la etapa de desproteger un compuesto de carbamato
9
imagen11
compuesto (7) mediante reducción del mismo. Por tanto, el procedimiento puede comprender además la etapa de reducir un compuesto (7), para producir el compuesto de alcohol protegido (8), antes de la etapa de carbamación:
imagen12
5 Las definiciones de los sustituyentes “X”, “n” y “R1” en las fórmulas (7), (8) y (9) son tal como se describieron anteriormente.
El grupo protector presente en las fórmulas (7), (8) y (9) puede ser cualquier grupo protector de alcohol, por ejemplo,
10 uno o más seleccionados de grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS) y t-butil-dimetilsililo (TBDMS)) y grupos trialquilarilsililo (en el que el número total de grupos alquilo y arilo es de tres; por ejemplo, t-butil-difenilsililo (TBDPS)), en el que cada grupo alquilo puede seleccionarse independientemente de grupos alquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico, y cada grupo arilo puede seleccionarse independientemente de grupos arilo C5-8, preferiblemente un grupo fenilo.
15 Otra realización proporciona un compuesto (6) como producto intermedio para producir el compuesto de carbamato de fenilo (1)
imagen13
20
en el que
X, cada uno independientemente, se selecciona de halógenos, preferiblemente cloro; 25 n es un número entero de 1-5, en particular 1 o 2;
* designa un átomo de carbono quiral,
R1 es alquilo C1-10 lineal o ramificado, en particular alquilo C1-4, y 30
el grupo protector es uno o más seleccionados de grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo
(TES), triisopropilsililo (TIPS) y t-butil-dimetilsililo (TBDMS) y grupos trialquilarilsililo (en el que el número total de
grupos alquilo y arilo es de tres; por ejemplo, t-butil-difenilsililo (TBDPS)), en el que
35 -el número total de grupos alquilo y arilo es de tres,
-cada grupo alquilo es independientemente un alquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico, y
-cada grupo arilo es independientemente arilo C5-8, y preferiblemente fenilo.
40 Un procedimiento de la preparación de un compuesto (6) comprende la etapa de proteger un compuesto de diol (5) introduciendo un grupo protector en el compuesto de diol, para producir el compuesto (6):
imagen14
11
imagen13
en el que X, n, *, R1 y el grupo protector son tal como se definieron anteriormente.
Otra realización proporciona un compuesto (8) o (9), como producto intermedio para producir el compuesto de carbamato de fenilo (1):
imagen15
10
en el que en la fórmula (9) X, n, *, R1 y el grupo protector son tal como se definieron anteriormente, y en la fórmula
(8) X, n, * y R1 son tal como se definieron anteriormente, y el grupo protector se selecciona de trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS) y grupos trialquilarilsililo, en el que el número total de grupos alquilo y arilo es
15 de tres, cada grupo alquilo es independientemente un alquilo C1-4 lineal, ramificado o cíclico, y cada grupo arilo es independientemente arilo C5-8.
Ejemplo
20 La presente invención se explica adicionalmente con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos no deben interpretarse como limitativos del alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo de preparación 1: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno 25
imagen16
Se disolvieron 48 ml de 2-clorobencenaldehído (0,42 mol) y 49,7 ml de 3-pentanona (0,47 mol) en 600 ml de hexano en un matraz, y después se agitó aumentando la temperatura. Se añadieron 53,6 ml de eterato de trifluoruro de boro
30 (BF3OEt2, 0,42 mol) a lo resultante en condiciones de reflujo. Cuando se completó la reacción, se añadió agua a la misma. Tras la separación de fases, se lavó la fase orgánica obtenida dos veces con disolución de hidróxido de sodio 1 M (NaOH 1 M), y después la fase orgánica separada se lavó con agua. Se deshidrató la fase orgánica separada con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) y se concentró. Se purificó el residuo concentrado mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (38 g, rendimiento del 58 %).
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,94 (d, J=4,8 Hz, 3H), 6,24 (m, 1H), 6,78 (d, J=14 Hz, 1H), 7,11∼7,51 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 2: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-trans-1-buteno
12
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Ejemplo de preparación 19: Síntesis de la mezcla de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol y 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2butanodiol
imagen21
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 16, excepto porque se usó 1-(2-clorofenil)-trans-1-buteno (ejemplo de preparación 2) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (5,1 g, rendimiento del 60∼90 %).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,52∼1,65 (m, 2H), 2,01 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,69∼3,75 (m, 1H), 5,05 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,23∼7,54 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 20: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol 15
imagen22
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 14, excepto porque se usó 1-(2-clorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (ejemplo de preparación 3) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno 20 (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,96 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,07 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,83∼1,89 (m, 1H), 1,92 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,53∼3,56 (m, 1H), 5,22∼5,25 (m, 1H), 7,23∼7,55 (m, 4H).
25 Ejemplo de preparación 21: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-3-metil-(R,R)-1,2-butanodiol
imagen23
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 15, excepto porque 30 se usó 1-(2-clorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (ejemplo de preparación 3) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (4,2 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,07 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,82∼1,90 (m, 1H), 1,93 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J=6 Hz, 1H), 3,53∼3,57 (m, 1H), 5,23∼5,25 (m, 1H), 7,23∼7,54 (m, 4H).
35 Ejemplo de preparación 22: Síntesis de la mezcla de 1-(2-clorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol y 1-(2-clorofenil)-3metil-(R,R)-1,2-butanodiol
imagen24
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 16, excepto porque se usó 1-(2-clorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (ejemplo de preparación 3) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,8 g, rendimiento del 60∼90 %).
45 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,07 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,83∼1,90 (m, 1H), 1,92 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,53∼3,56 (m, 1H), 5,22∼5,25 (m, 1H), 7,23∼7,55 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 23: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-hexanodiol
17
imagen25
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imagen27
imagen28
imagen29
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 15, excepto porque se usó 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 9) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno 5 (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,84 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,10 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,47∼4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,18∼7,36 (m, 3H).
10 Ejemplo de preparación 40: Síntesis de la mezcla de 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol y 1-(2,6-diclorofenil)(R,R)-1,2-propanodiol
imagen30
15 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 16, excepto porque se usó 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 9) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,91 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,10 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,47∼4,54 (m, 20 1H), 5,24 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,18∼7,36 (m, 3H).
Ejemplo de preparación 41: Síntesis de 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol
imagen31
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 14, excepto porque se usó 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1-buteno (ejemplo de preparación 10) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (1,23 g, rendimiento del 60∼95 %).
30 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,26∼1,53 (m, 2H), 2,64 (dd, J=0,8 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,22∼4,26 (m, 1H), 5,26 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,17∼7,35 (m, 3H).
Ejemplo de preparación 42: Síntesis de 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2-butanodiol
imagen32
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 15, excepto porque se usó 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1-buteno (ejemplo de preparación 10) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,96 g, rendimiento del 60∼95 %).
40 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,26∼1,53 (m, 2H), 2,64 (dd, J=0,8 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,22∼4,26 (m, 1H), 5,26 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,17∼7,35 (m, 3H).
Ejemplo de preparación 43: Síntesis de la mezcla de 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol y 1-(2,6-diclorofenil)45 (R,R)-1,2-butanodiol
22
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1H), 5,24 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,18∼(m, 3H). Ejemplo de preparación 58: Síntesis de 1-(2,3-diclorofenil)-(R,R)-1,2-propanodiol
imagen37
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 15, excepto porque se usó 1-(2,3-diclorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 13) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,84 g, rendimiento del 60∼90 %).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,10 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,47∼4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,18∼(m, 3H).
Ejemplo de preparación 59: Síntesis de la mezcla de 1-(2,3-diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol y 1-(2,3-diclorofenil)15 (R,R)-1,2-propanodiol
imagen38
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 16, excepto porque 20 se usó 1-(2,3-diclorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 13) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (0,91 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,10 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,47∼4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,18∼(m, 3H). 25 Ejemplo de preparación 60: Síntesis de 1-(2-fluorofenil)-trans-1-propeno
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30 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 1, excepto porque se usó 2-fluorobencenaldehído en lugar de 2-clorobencenaldehído, para obtener el compuesto del título (6,67 g, rendimiento del 61 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,94 (d, J=6,8 Hz, 3H), 6,30∼6,38 (m, 1H), 6,57 (d, J=16 Hz, 1H), 7,00∼7,41 (m, 4H). 35 Ejemplo de preparación 61: Síntesis de 1-(2-fluorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol
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40 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 14, excepto porque se usó 1-(2-fluorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 60) en lugar de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (ejemplo de preparación 1), para obtener el compuesto del título (6,46 g, rendimiento del 78 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,43 (d, J=3,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,90∼3,98 (m, 45 1H), 4,78 (dd, J=4,4, 7,2 Hz, 1H), 7,04∼7,50 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 62: Síntesis de 1-(2-fluorofenil)-(R,R)-1,2-propanodiol
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque se usó 1-(2-clorofenil)-3-metil-1,2-butanodiol (ejemplo de preparación 22) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,25 propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (2,8 g, rendimiento del 90∼120 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,83∼1,89 (m, 1H), 3,53∼3,56 (m, 1H), 5,22∼5,25 (m, 1H), 7,23∼7,55 (m, 4H).
10 Ejemplo de preparación 80: Preparación de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque 15 se usó 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-hexanodiol (ejemplo de preparación 23) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (3,1 g, rendimiento del 90∼120 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35∼1,65 (m, 6H), 3,78∼3,83 (m, 1H), 5,04 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,23∼7,53 (m, 4H). 20 Ejemplo de preparación 81: Preparación de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
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25 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque se usó 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-hexanodiol (ejemplo de preparación 24) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (3,3 g, rendimiento del 90∼120 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35∼1,65 (m, 6H), 3,78∼3,83 (m, 30 1H), 5,04 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,23∼7,53 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 82: Preparación de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque se usó 1-(2-clorofenil)-1,2-hexanodiol (ejemplo de preparación 25) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (3,2 g, rendimiento del 90∼120 %).
40 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35∼1,65 (m, 6H), 3,78∼3,83 (m, 1H), 5,04 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,23∼7,53 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 83: Preparación de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-propano
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque se usó 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2-hexanodiol (ejemplo de preparación 48) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,25 propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (3,3 g, rendimiento del 90∼120 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 0,85 (t, J=6,7 Hz, 3H), 1,20∼1,31 (m, 4H), 1,45∼1,53 (m, 2H), 4,28∼4,33 (m, 1H), 5,25 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,18∼7,35 (m, 3H).
10 Ejemplo de preparación 101: Preparación de 1-(2,4-diclorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-propano
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque 15 se usó 1-(2,4-diclorofenil)-1,2-propanodiol (ejemplo de preparación 28) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (2,6 g, rendimiento del 90∼120 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3,90∼3,95 (m, 1H), 4,94 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,31∼7,49 (m, 3H). 20 Ejemplo de preparación 102: Preparación de 1-(2,6-diclorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-propano
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25 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque se usó 1-(2,6-diclorofenil)-1,2-propanodiol (ejemplo de preparación 40) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (3,1 g, rendimiento del 90∼120 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,4 Hz, 3H), 4,47∼4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J=8,8 30 Hz, 1H), 7,18∼7,36 (m, 3H).
Ejemplo de preparación 103: Preparación de 1-(2,3-diclorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-propano
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 69, excepto porque se usó 1-(2,3-diclorofenil)-1,2-propanodiol (ejemplo de preparación 59) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2propanodiol (ejemplo de preparación 14) para obtener el compuesto del título (2,7 g, rendimiento del 90∼120 %).
40 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,053 (s, 9H), 0,044 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,4 Hz, 3H), 4,47∼4,54 (m, 1H), 5,24 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,18∼7,22 (m, 3H).
Ejemplo de preparación 104: Preparación de 1-(2,4-diclorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-butano
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4,59 (s.a., 2H), 4,87 (dd, J=7,2 Hz, 4,4 Hz, 1H), 5,36 (t, J=4,6, 1H), 7,23∼7,54 (m, 4H). Ejemplo 12: Síntesis de (S)-2-carbamato de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxihexilo (12)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2clorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)hexano (ejemplo de preparación 80) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del
10 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,33∼1,42 (m, 4H), 1,53∼1,71 (m, 2H), 2,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 4,64 (s.a., 2H), 5,04 (dt, J = 5,0, 9,0 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23∼7,55 (m, 4H).
15 Ejemplo 13: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxihexilo (13)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2
20 clorofenil)-(R,R)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)hexano (ejemplo de preparación 81) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,89 (dd, J=5 Hz, 3H), 1,28∼1,43 (m, 4H), 1,52∼1,58 (m, 1H), 1,65∼1,72 (m, 1H), 2,90 25 (d, J=6 Hz, 1H), 4,64 (s.a., 2H), 5,01∼5,06 (m, 1H), 5,22 (t, J=6 Hz, 1H), 7,22∼7,56 (m, 4H).
Ejemplo 14: Síntesis de 2-carbamato de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxihexilo (14)
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30 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2clorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)hexano (ejemplo de preparación 82) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(bistrimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,1 g, rendimiento del 60∼90 %).
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,88 (dd, J=5 Hz, 3H), 1,31∼1,43 (m, 4H), 1,63∼1,70 (m, 1H), 1,52∼1,60 (m, 1H), 3,06 (d, J=6 Hz, 1H), 4,75 (s.a., 2H), 5,00∼5,05 (m, 1H), 5,21 (t, J=6 Hz, 1H), 7,22∼7,55 (m, 4H).
Ejemplo 15: Síntesis de (S)-2-carbamato de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-1-hidroxipropilo (15) 40
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,4diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 83) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2
44
(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (1,8 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,16 (t.a., 1H) 4,96 (t.a., 3H), 5,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23∼7,52 (m, 3H).
Ejemplo 16: Síntesis de (S)-2-carbamato de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-1-hidroxipropilo (16)
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10 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,6diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 84) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,6 g, rendimiento del 60∼90 %).
15 Ejemplo 17: Síntesis de (S)-2-carbamato de 1-(2,3-diclorofenil)-(S)-1-hidroxipropilo (17)
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20 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,3diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 85) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (1,4 g, rendimiento del 60∼90 %)
25 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,15 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,73 (s.a., 2H), 5,43 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 5,62∼5,69 (m, 1H), 7,18∼7,22 (m, 3H).
Ejemplo 18: Síntesis de (S)-2-carbamato de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-1-hidroxibutilo (18)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,4diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)butano (ejemplo de preparación 86) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del
35 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,58∼1,74 (m, 2H), 2,98 (d, J= 5,6 Hz, 1H) 4,68 (s.a., 2H), 5,59 (dt, J = 5,2, 8,8 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30∼7,50 (m, 3H).
40 Ejemplo 19: Síntesis de (S)-2-carbamato de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-1-hidroxibutilo (19)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,645 diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)butano (ejemplo de preparación 87) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2
45
imagen72
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,6diclorofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)-hexano (ejemplo de preparación 91) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,1 g, rendimiento del
5 60∼90 %)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20∼1,35 (m, 4H), 1,36∼1,41 (m, 1H), 1,59∼1,63 (m, 1H), 3,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,74 (s.a., 2H), 5,40∼5,44 (m, 1H), 5,52∼5,57 (m, 1H), 7,17∼7,35 (m, 3H).
10 Ejemplo 24: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxipropilo (24)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,4
15 diclorofenil)-(R,R)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 92) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,16 (t.a., 1H) 4,96 (t.a., 3H), 5,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 20 7,23∼7,52 (m, 3H).
Ejemplo 25: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-1-hidroxipropilo (25)
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25 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,6diclorofenil)-(R,R)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 93) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (1,7 g, rendimiento del 60∼90 %).
30 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (s.a., 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62∼5,69 (m, 1H), 7,18∼7,22 (m, 3H).
Ejemplo 26: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2,3-diclorofenil)-(R)-1-hidroxipropilo (26) 35
imagen75
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,3diclorofenil)-(R,R)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 94) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)40 1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (s.a., 2H), 5,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,62∼5,69 (m, 1H), 7,18∼7,22 (m, 3H). 45 Ejemplo 27: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxibutilo (27)
47
imagen76
5,40∼5,43 (m, 1H), 5,49∼5,54 (m, 1H), 7,16∼7,33 (m, 3H). Ejemplo 31: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxihexilo (31)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,4diclorofenil)-(R,R)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)hexano (ejemplo de preparación 99) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,5 g, rendimiento del
10 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,89 (t, J= 3,6 Hz, 3H), 1,28∼1,42 (m, 4H), 1,52∼1,59 (m, 1H), 1,64∼1,71 (m, 1H), 2,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,67 (s.a., 2H), 4,96∼5,00 (m, 1H), 5,17 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,30∼7,49 (m, 3H).
15 Ejemplo 32: Síntesis de (R)-2-carbamato de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-1-hidroxihexilo (32)
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,6
20 diclorofenil)-(R,R)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)hexano (ejemplo de preparación 100) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,4 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20∼1,35 (m, 4H), 1,36∼1,41 (m, 1H), 1,59∼1,63 (m, 1H), 3,71 25 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4,74 (s.a., 2H), 5,40∼5,44 (m, 1H), 5,52∼5,57 (m, 1H), 7,17∼7,35 (m, 3H).
Ejemplo 33: Síntesis de 2-carbamato de 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropilo (33)
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30 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,4diclorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 101) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(bistrimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (1,7 g, rendimiento del 60∼90 %).
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,16 (t.a., 1H) 4,96 (t.a., 3H), 5,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23∼7,52 (m, 3H).
Ejemplo 34: Síntesis de 2-carbamato de 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropilo (34) 40
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Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2,6diclorofenil)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 102) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(bis
49
imagen81
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imagen83
imagen84
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(2
5 yodofenil)-(S,S)-1,2-(bis-trimetilsilaniloxi)butano (ejemplo de preparación 114) en lugar de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2(bis-trimetilsilaniloxi)propano (ejemplo de preparación 69) para obtener el compuesto del título (2,1 g, rendimiento del 60∼90 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,27 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3,09 (s.a., 1H), 4,83 (s.a., 2H), 5,00∼5,10 (m, 2H), 7,00∼7,76 10 (m, 4H).
Ejemplo 47: Preparación de (S)-2-carbamato de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropilo (5)
imagen85
15 Se llevó a cabo sustancialmente el mismo método que el descrito en el ejemplo de preparación 55, excepto porque se usó (S)-2-carbamato de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-(metoximetoxi)-propilo (ejemplo de preparación 115) en lugar de 1(2-clorofenil)-(R)-1-(metoximetoxi)-(S)-2-propanol (ejemplo de preparación 55) para obtener el compuesto del título (0,38 g, rendimiento del 50∼80 %).
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)  1,24 (d, J=6,4, 3H), 2,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,68 (s.a., 2H), 5,06∼5,09 (m, 1H), 5,18∼5,21 (m, 1H), 7,23∼7,39 (m, 3H), 7,55 (dd, J=1,6 Hz, J=7,8 Hz, 1H).
Los compuestos 1 a 46 producidos en los ejemplos 1 a 46 se resumen en la tabla 1 a continuación: 25 [Tabla 1]
N.º
X n (posición) 1er quiral 2º quiral R1
1
Cl 1(2-) S S Me
2
Cl 1(2-) R R Me
3
Cl 1(2-) Rac. Rac. Me
4
Cl 1(2-) S R Me
5
Cl 1(2-) R S Me
6
Cl 1(2-) S S Et
7
Cl 1(2-) R R Et
8
Cl 1(2-) Rac. Rac. Et
9
Cl 1(2-) S S Isopropilo
10
Cl 1(2-) R R Isopropilo
11
Cl 1(2-) Rac. Rac. Isopropilo
12
Cl 1(2-) S S butilo
13
Cl 1(2-) R R butilo
14
Cl 1(2-) Rac. Rac. butilo
15
Cl 2(2,4-) S S Me
16
Cl 2(2,6-) S S Me
17
Cl 2(2,3-) S S Me
18
Cl 2(2,4-) S S Et
19
Cl 2(2,6-) S S Et
20
Cl 2(2,4-) S S Isopropilo
21
Cl 2(2,6-) S S Isopropilo
22
Cl 2(2,4-) S S butilo
23
Cl 2(2,6-) S S butilo
24
Cl 2(2,4-) R R Me
25
Cl 2(2,6-) R R Me
26
Cl 2(2,3-) R R Me
27
Cl 2(2,4-) R R Et
53
imagen86

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