LT5051B - (e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas - Google Patents

(e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas Download PDF

Info

Publication number
LT5051B
LT5051B LT2002103A LT2002103A LT5051B LT 5051 B LT5051 B LT 5051B LT 2002103 A LT2002103 A LT 2002103A LT 2002103 A LT2002103 A LT 2002103A LT 5051 B LT5051 B LT 5051B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methyl
palladium
process according
naphthalenemethanamine
terbinafine
Prior art date
Application number
LT2002103A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2002103A (lt
Inventor
Ivan Kakalik
Vladimir Oremus
Vendel MAHOVSKY
Vladislav �NUPAREK
Du�an VANDAK
Ivan Varga
Ladislav JE�EK
Marian Zemanek
Valdemar �TALMACH
Original Assignee
Slovakofarma, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Slovakofarma, A. S. filed Critical Slovakofarma, A. S.
Publication of LT2002103A publication Critical patent/LT2002103A/lt
Publication of LT5051B publication Critical patent/LT5051B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(E) -N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenmetanamino (terbinafino) pagaminimo būdas iš n-metil-1-naftalenmetanamino ir (E) -1,3-dichlorpropeno ir po to veikiant 3,3-dimetilbut-1-inu, besiskiriantis tuo, kad reakcijų seka yra vykdoma neišskiriant tarpinių junginių. Visos viena po kitos einančios reakcijos yra vykdomos tirpiklių sistemoje, kuri yra bendra visai reakcijų sekai ir yra inertiška procese esantiems reagentams ir tarpiniams junginiams. Šio išradimo būdas taip pat gali turėti ir papildomas gryninimo stadijas.ą

Description

Technikos sritis
Šis išradimas yra susijęs su V formulės (E)-/\/-(6,6-dimetil-2-hepten-4inil)-/\/-metil-1-naftalenmetanamino (terbinafino) gavimo būdu, kur šis dvistadijinis gavimo būdas yra be jokio tarpinių medžiagų išskyrimo arba gryninimo (taip vadinama reakcija viename puode”). Be to yra aprašytos optimalios gryninimo operacijos, duodančios farmaciškai tinkamą terbinafino hidrochloridą.
Išradimo prielaidos
Terbinafinas priklauso alilamininių fungistatinių antimikotikų grupei. Terbinafinas blokuoja ergosterolio sintezę inhibuodamas skvaleno epoksidazę, fungicidiškai veikia dermatofitus, mieles, dimorfinius grybus ir mikromicetas. Jis turi platų antimikotinį spektrą, ir taip pat jį galima vartoti peroraliniu būdu. Jo farmakokinetinės charakteristikos yra labai palankios (ilgas biologinis puslaikis), ir jis labai gerai įeina į adipozinį audinį (odą ir nagus).
Terbinafino gavimas buvo aprašytas patentinėje paraiškoje ir po to A. Stuetz publikacijoje (A. Stuetz: Eur. Pat. Appl. 24587 (1981, Sandoz), A. Stuetz, G. Petranyi et ai: J. Med. Chem. 27,1539 (1984).
Terbinafinas kaip specifinis skvaleno epoksidazės - pagrindinio grybų ergosterolio biosintezės fermento - inhibitorius buvo aprašytas G. Petranyi et ai. Science, 224, 1239 (1984) ir N.R. Ryder, Antimicrob. Ag. Chemother. 27, 252 (1985).
Terbinafino gavimas iš N-metil-1-naftaienmetanamino buvo aprašytas keliuose dokumentuose.
Europos patentinėje paraiškoje 24587 ir po to J. Med. Chem., 27,1539 (1984) bei J. Med. Chem., 36, 2820 (1993) buvo aprašytas toks terbinafino gavimas: pirmiausia yra pagaminamas 6,6-dimetilhepten-4-inil-1 -bromidas (E:Z = 3:1), kuris po to veikiamas N-metil-1-naftalenmetanaminu, gaunant terbinafino izomerų mišinį (E:Z = 3:1). Norimas E-izomeras išskiriamas chromatografuojant per silikagelį (1 schema).
Vėliau Šveicarijos Sandoz kompanijos patente CH 678527 buvo aprašytas terbinafino E ir Z izomerų atskyrimas per jo adityvinę druską su neorganine rūgštimi, geriausia hidrochlorido rūgštimi. Iš terbinafino hidrochlorido E ir Z izomerų mišinio (3:1) etilacetate nusodinamas tik grynas E izomeras.
schema
Kanados patentas CA 1 157023 yra susijęs su terbinafino gavimo būdu, panaudojant naftilamino redukcinįamininimą(E)-6,6-dimetilhept-2-en-4in-1-aliu esant formaldehido ir natrio borhidrido (2 schema).
schema
Naujosios Zelandijos patente NZ 280065 pradinis junginys yra 2,3epoksipropanas arba (3-alkil-1-propargil)trifenilfosfonio bromidas (3 schema). Pirmuoju atveju N-metil-1-naftalenmetanaminas veikiamas epichlorhidrinu bazinėje terpėje, gaunant /V-metil-1-naftilmetil-2,3-epoksipropaną. Po to susidaręs epoksidas atidaromas, veikiant ličio fref-butilacetilenu, esant boro trifluorido eterato, ir gaunamas antrinis alkoholis. Laisva hidroksilo grupė blokuojama lengvai atskylančia grupe, tokia kaip metansulfonatas arba tozilatas. Paskutinėje stadijoje lengvai atskylanti grupė pašalinama stipria 1,8diazobicik,o[5.4.0]undekan-7-eno baze ir gaunamas terbinafino izomerų mišinys.
Antrajame gavimo būde N-metil-1-naftalenmetanaminas yra veikiamas bromacetaldehido dialkilacetaliu bazinėje terpėje, gaunant aminoacetalį, kuris yra hidrolizuojamas rūgščioje terpėje, susidarant aldehidui, iš kurio pagal VVittig’o reakciją yra gaunamas terbinafino izomerų mišinys. Abu minėti būdai duoda terbinafino izomerų mišinį, o tai yra nepageidautina.
schema
1. MsCI/Et3N
2. DBU/tol.
Pagal Tetrahedron Lett., 29, 1509 (1988) aprašytą būdą gavimas pradedamas nuo /V-metil-1-naftalenmetanamino ličio druskos, kuri po to veikiama propargilbromidu ir gaunamas propargilamino darinys. Gautas produktas hidrocirkoninamas veikiant cirkonoceno chlorhidridu ir, pridėjus jodo, gaunamas (£)-3-jodalilaminas, kuris yra veikiamas 3,3-dimetilbut-1-ino cinko druska, naudojant dvivalenčio paladžio katalizatorių (4 schema).
Paprasčiausiame gavimo būde yra naudota (E)-1,3-dichlorpropeno reakcija su /V-metil-1-naftalenmetanaminu ir gautas produktas - (E)-N-(3chlor-2-propenil)-/V-metil-1-naftalenmetanaminas - toliau veikiamas tretbutilacetilenu, esant paladžio katalizatoriaus, bazės ir Cul (5 schema).
/V-(3-chlor-2-propenil)-/V-metil-1-naftalenmetanamino E ir Z (9:1) izomerų mišinio gavimas buvo smulkiai aprašytas EP 0421302 ir US 5231183 (JP 257310/89) patentuose, kur pradiniu reagentu buvo 1,3-dichlorpropeno E ir Z izomerų mišinys, ir po to, išgryninus kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, buvo gautas grynas E izomeras, iš kurio antroje stadijoje buvo gautas grynas terbinafino E izomeras.
Sandoz kompanija taip pat jvedė supaprastintą terbinafino gavimą tuo pačiu sintezės keliu, bet (EJ-/V-(3-chlor-2-propenil)-/V-metil-1naftalenmetanaminui gauti buvo naudojamas grynas (£)-dichlorpropenas (Chimia 50, No.4,154 (1996)).
(£)-/V-(3-chlor-2-propenil)-/V-metil-1 -naftalenmetanamino gavimas taip pat buvo aprašytas kitoje publikacijoje: Tetrahedron Lett., 37, 57 (1996), kur pradiniu reagentu taip pat naudojamas izomeriškai grynas (£)-1,3dichlorpropenas.
Išradimo esmės aprašymas
Toliau bus aprašytas būdas pagal šį išradimą. 6 schemoje aprašyta terbinafino gavimo reakcijų seka tinkamiausiame šio išradimo įgyvendinimo variante. Pradinės medžiagos ir visi reagentai yra prekyboje.
Šiame išradime aprašyto būdo privalumai gali būti suvesti į tokius punktus:
- šiame išradime aprašomas terbinafino gavimo per dvi stadijas būdas, parodytas 6 schemoje, neišskiriant ir negryninant tarpinių junginių (taip vadinama reakcija viename puode”);
- procesas vykdomas vienoje tirpiklių sistemoje, kuri yra bendra visai reakcijų sekai;
- pagal šiuo būdu vykdomą procesą sutaupomas laikas, reikalingas tarpinių junginių išskyrimui ir išgryninimui, ir atitinkamai nereikia keisti tirpiklių sistemos; todėl jis yra efektyvesnis nei stadijinis gavimo būdas, kas leidžia padidinti gamybos našumą;
Ί
- netikėta, kad šio išradimo būdu pagamintas terbinafinas yra kokybiškai toks pats, kaip ir stadijiniu būdu pagamintas terbinafinas, o dar didesnis netikėtumas yra kiekybinė terbinafino išeiga;
- gryno (E)-1,3-dichlorpropeno izomero panaudojimas duoda galimybę pagaminti negrynintą terbinafiną be antrojo (Z) izomero priemaišų.
šio išradimo būdu pagamintas negrynintas terbinafinas gali būti gryninamas papildomoje stadijoje ir/arba gali būti paverčiamas farmaciškai priimtinomis druskomis. Optimalių terbinafino gryninimo stadijų metodas yra aprašytas toliau.
Smulkus išradimo aprašymas
Pirmojoje stadijoje N-metil-1-naftalenmetanaminas veikiamas (£)-1,3dichlorpropenu, imant vidutinį jo perteklių, esant bazės ir katalizatoriaus natrio jodido, inertiniame tirpiklyje.
Gali būti naudojamas nuo 0 iki 100 % (Ę)-1,3-dichlorpropeno perteklius, o optimalus šio reagento perteklius yra 10 % (molinių procentų).
Tinkamiausia šioje stadijoje naudojama bazė yra kalio karbonatas, bet taip pat gali boti naudojamas ir natrio karbonatas, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio rūgštusis karbonatas, kalio rūgštusis karbonatas, trietilaminas, piridinas, n-butilaminas, Ν,Ν-dimetilanilinas, diizopropilaminas arba jų mišiniai.
Katalizatoriumi naudojamo natrio jodido kiekis gali būti 1-20 % ribose, geriausia 10 % (molinių procentų).
Inertiniu tirpikliu gali būti naudojamas acetonas, etilmetilketonas, metilizobutilketonas, dimetilformamidas arba jų mišiniai; tinkamiausias yra acetonas.
Reakcija yra vykdoma temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros. Geriausia yra imti virimo temperatūrą acetono ir etilmetilketono atveju ir 80 °C temperatūrą dimetilformamido atveju.
Reakcijos laikas priklauso nuo reakcijos temperatūros ir gali būti nuo 1 iki 48 valandų; naudojant tinkamiausių tirpiklių tinkamiausias temperatūras reakcijos laikas yra dvi valandos.
Antrojoje stadijoje į reakcijos mišinį pridedama katalizatoriaus ir kokatalizatoriaus kartu su vidutiniu pertekliumi 3,3-dimetilbut-1-ino ir pertekliumi bazės. Tirpikliu yra išlaikoma pirmosios stadijos tirpiklių sistema.
Šioje stadijoje katalizatoriais gali būti naudojami paladžio kompleksai su tretiniais fosfinais arba paladžio druskų ir paladžio kompleksų su tretiniiais fosfinais deriniai.
Terminas “paladžio kompleksas su tretiniais fosfinais” reiškia nulinio valentingumo paladžio arba dvivalenčio paladžio kompleksą su tretiniais fosfinais, tokiais kaip trialkil- arba triarilfosfinai, apimantis pvz. bis(trifenilfosfin)paladžio chloridą bis(trimetilfosfin)paladžio chloridą bis(trifenilfosfin)paladžio bromidą tetrakis(trifenilfosfin)paladį.
Terminas “paladžio druskos” reiškia dvivalenčio paladžio sudaromas druskas, kaip antai, pvz., paladžio(ll) chloridą paladžio(ll) bromidą paladžio acetatą arba paladžio sulfatą.
Terminas “paladžio kompleksai” reiškia aukščiau minėtus paladžiotretinio fosfino kompleksus ir kitus nulinio valentingumo arba dvivalenčio paladžio kompleksus, kaip antai, pvz., bis(benzonitril)paladžio chloridą bis(benzonitril)paladžio bromidą bis(acetonitril)paladžio chloridą bis(feniletilamin)paladžio chloridą.
Geriausia naudoti bis(benzonitril)paladžio chloridą arba bis(acetonitril)paladžio chloridą. Naudojamo katalizatoriaus kiekis gali būti nuo 0,2 iki 10,0 %, geriausia nuo 0,5 iki 1,0 % (molinių procentų).
Kokataiizatoriumi yra naudojamos vario(l) arba vario(ll) druskos, pvz. vario(l) chloridas, vario(l) bromidas, vario(l) jodidas, vario(ll) chloridas, vario(ll) bromidas arba vario(ll) jodidas.
Geriausia naudoti vario(l) jodidą. Naudojamo kokatalizatoriaus kiekis gali būti nuo 0,4 iki 20,0 %, geriausia nuo 1,0 iki 2,0 % (molinių procentų).
Baze antrojoje stadijoje gali būti naudojamos organinės bazės, tokios kaip trietilaminas, piridinas, piperidinas, Ν,Ν-dimetilanilinas, pirolidinas, 1metilpiperazinas, heksametileniminas, 4-dimetilaminopiridinas, arba neorganinės bazės, tokios kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio karbonatas arba kalio karbonatas, arba jų mišiniai. Geriausia naudoti piperidiną kurio imamas kiekis yra nuo 1 iki 10 molinių ekvivalentų, optimaliausia - 5 moliniai ekvivalentai.
Antroji reakcijos stadija gali būti vykdoma nuo 5 iki 40 °C, geriausia nuo 20 iki 30 °C, temperatūrų intervale.
Toliau duodami pavyzdžiiai yra skirti išradimo pailiustravimui, neapribojant jo apimties.
Pavyzdžiai pavyzdys fE)-N-(6.6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenmetanaminas
Į 1 litro talpos trigurklę kolbą su magnetiniu maišikliu, termometru ir grįžtamuoju šaldytuvu atsveriama N-metil-1-naftalenmetanamino hidrochlorido (20,77 g, 0,1 mol), kalio karbonato (29,02 g, 0,21 mol), (E)-1,3-dichlorpropenp (12,2 g, 0,11 mol), natrio jodido (1,50 g, 0,01 mol) ir pridedama acetono (280 ml). Šis mišinys maišant virinamas su grjžtamuoju šaldytuvu dvi valandas. Po to mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama bis(benzonitril)paladžio dichlorido (0,38 g, 0,001 mol), vario(l) jodido (0,38 g, 0,002 mol), piperidino (49,5 ml, 0,5 mol) ir 3,3-dimetilbut-1-ino (16,0 ml, 0,13 mol) ir mišinys maišomas dar 18 valandų kambario temperatūroje.
Po to mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, gautas koncentratas maišomas izoheksanų mišinyje (300 ml), nufiltruojamas per aliuminio oksido sluoksnį (4 cm), po to šis sluoksnis dar kartą perplaunamas izoheksanų mišiniu (300 ml). Sumaišyti filtratai sukoncentruojami sumažintame slėgyje ir gaunama apie 31,0 g negryninto terbinafino (kiekybinė išeiga). HPLC 96,3 % (pagal plotą).
Pavyzdžio Nr. Metodikos pakeitimai, lyginant su 1 pavyzdyje aprašyta metodika Išeiga (%) HPLC (ploto %)
2 vietoj bis(benzonitril)paladžio chlorido (0,38 g, 0,001 mol) naudotas bis(acetonitril)paladžio chloridas (0,26 g, 0,001 mol) kiekybinė
3 vietoj kalio karbonato (29,02 g, 0,21 mol) naudotas natrio karbonatas (22,26 g, 0,21 mol) kiekybinė 96,1
4 vietoj kalio karbonato (29,02 g, 0,21 mol) naudotas trietilaminas (29,3 ml, 0,21 mol) kiekybinė 94,8
5 vietoj acetono (280 ml, virinama su grįžtamuoju šaldytuvu) naudotas etilmetilketonas (280 ml, virinama su grįžtamuoju šaldytuvu) kiekybinė 95,3
6 vietoj acetono (280 ml, virinama su grįžtamuoju šaldytuvu) naudotas dimetilformamidasas (280 ml, 80 °C) 85 90,2
7 vietoj piperidino (49,5 ml, 0,5 mol) naudotas pirolidinas (41,7 ml, 0,5 mol) kiekybinė 94,7
8 vietoj vario(l) jodido (0,38 g, 0,002 mol) naudotas vario(l) bromidas (0,29 g, 0,002 mol) kiekybinė 92,7
9 vietoj piperidino (49,5 ml, 0,5 mol) naudotas trietilaminas (69,7 ml, 0,5 mol) 23 85,9
10 vietoj piperidino (49,5 ml, 0,5 mol) naudotas kalio karbonatas (69,1 g, 0,5 mol)
pavyzdys f£)-N-(6.6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenmetanamino hidrochloridas
Negrynintas 1 pavyzdžio terbinafinas (31,0 g) ištirpinamas izopropilo alkoholyje (10 ml) ir po to į šį tirpalą 5 °C temperatūroje lašinamas 10 % vandenilio chlorido tirpalas izopropilo alkoholyje (40 ml). Pabaigus lašinti, pridedama izoheksanų mišinio (40 ml) ir tirpalas maišomas 0-5 °C temperatūroje dvi valandas. Nusėdęs baltas kristalinis produktas nusiurbiamas, perplaunamas izoheksanų mišiniu (10 ml) ir išdžiovinus gaunama 29,8 g (91 %) terbinafino hidrochlorido.
Lydymosi temperatūra: 205-208 °C. HPLC: 99,7 % pagal masę.
Pramoninio pritaikymo galimybės
Šio išradimo būdas duoda galimybę pagaminti terbinafiną arba bet kurią iš jo farmaciškai priimtinų druskų labai efektyviai ir ekonomiškai, gaunant vaistų gamybai tinantį grynumą ir kokybę.

Claims (11)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. fEJ-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1 -naftalenmetanamino (terbinafino) pagaminimo iš N-metil-1-naftalenmetanamino būdas, apimantis tokias reakcijos stadijas:
    N-metil-1-naftalenmetanaminas
    Nal, bazė (E)-1,3-dichlorpropenas (E)-N-(3-chlor-2-propenil)N-metil-1-naftalenaminas (E)-N-(3-chlor-2-propenil)N-metil-1 -naftalenaminas katalizatorius, kokatalizatorius, bazė (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inilN-metil-1-naftalenmetanaminas besiskiriantis tuo, kad yra naudojama nuo 1,0 iki 2,0 molinių ekvivalentų (E)-1,3-dichlorpropeno ir kad minėtos reakcijos stadijos yra vykdomos viena po kitos, neišskiriant ir negryninant šiame procese susidariusio tarpinio produkto, kaip “reakcija viename puode”, naudojant vieną abiems stadijoms bendrą tirpiklių sistemą
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad abiejose reakcijos stadijose naudojama tirpiklių sistema yra acetonas, etilmetilketonas, metilizobutilketonas, dimetilformamidas arba jų mišiniai, geriausia - acetonas.
  3. 3. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad naudojamas (E)-1,3-dichlorpropeno kiekis yra 1,1-1,3 molinio ekvivalento intervale.
  4. 4. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad pirmojoje stadijoje naudojama bazė yra kalio karbonatas, natrio karbonatas, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio rūgštusis karbonatas, kalio rūgštusis karbonatas, trietilaminas, piridinas, n-butilaminas, N,N-dimetilanilinas,
    z. diizopropilaminas arba šių bazių mišiniai, geriausia - kalio karbonatas.
  5. 5. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad pirmosios stadijos katalizatoriaus - natrio jodido - geriausias kiekis yra nuo 0,01 iki 0,2 molinio ekvivalento, o dar geriau, kai yra 0,1 molinio ekvivalento.
  6. 6. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad pirmąją reakcijų sekos stadiją geriausia vykdyti temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki naudojamos tirpiklių sistemos virimo temperatūros, o dar geriau - 50-80 °C temperatūrų intervale.
  7. 7. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad katalizatorius antrojoje stadijoje yra paladžio junginys, turintis nulinio valentingumo arba dvivalentį paladį, geriau paladžio kompleksai su tretiniais fosfinais, arba paladžio druskų, arba paladžio kompleksų deriniai, geriausia bis(benzonitril)paladžio chloridas arba bis(acetonitril)paladžio chloridas.
  8. 8. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad antrosios reakcijų sekos stadijos kokatalizatorius yra vario(l) halogenidas arba vario(ll) halogenidas, geriausia - vario(l) jodidas.
  9. 9. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad antrojoje stadijoje naudojama bazė yra piperidinas, natrio karbonatas, kalio karbonatas, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio rūgštusis karbonatas, kalio rūgštusis karbonatas, trietilaminas, piridinas, n-butilaminas, N,Ndimetilanilinas, pirolidinas, 1-metilpiperazinas, heksametileniminas, 4dimetilaminopiridinas arba šių bazių mišiniai, kurių kiekis yra nuo 1,0 iki 10,0 molinių ekvivalentų, geriau - nuo 2,5 iki 6,0 molinių ekvivalentų, o geriausia nuo 2 iki 5 molinių ekvivalentų.
  10. 10. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad antrąją reakcijų sekos stadiją geriausia vykdyti temperatūrų intervale nuo +5 °C iki naudojamos tirpiklių sistemos virimo temperatūros, o dar geriau - 20-30 °C temperatūroje.
  11. 11. Būdas pagal bet kurį iš 1-10 punktų, besiskiriantis tuo, kad gautas (£J-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1 -naftalenmetanaminas dar yra gryninamas papildomoje gryninimo stadijoje.
LT2002103A 2000-04-07 2002-09-19 (e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas LT5051B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK520-2000A SK5202000A3 (en) 2000-04-07 2000-04-07 Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2002103A LT2002103A (lt) 2003-05-26
LT5051B true LT5051B (lt) 2003-08-25

Family

ID=20435846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2002103A LT5051B (lt) 2000-04-07 2002-09-19 (e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas

Country Status (7)

Country Link
AU (1) AU2001248998A1 (lt)
EE (1) EE200200583A (lt)
HU (1) HUP0302919A3 (lt)
LT (1) LT5051B (lt)
LV (1) LV12955B (lt)
SK (1) SK5202000A3 (lt)
WO (1) WO2001077064A1 (lt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100459275B1 (ko) * 2001-12-28 2004-12-03 주식회사유한양행 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법
KR20030066186A (ko) * 2002-02-05 2003-08-09 한솔케미언스 주식회사 (ｅ)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법
ITMI20022534A1 (it) * 2002-11-29 2004-05-30 Dinamite Dipharma S P A Procedimento per la preparazione di terbinafina mediante l'uso di platino come catalizzatore.
PT1951699E (pt) * 2005-10-31 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Processos para a preparação de derivados de ciclopropilamida
WO2007053427A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
CN101624328B (zh) * 2009-07-31 2011-12-14 山东铂源化学有限公司 (e)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法
CN104725240B (zh) * 2015-02-12 2017-05-24 吉林修正药业新药开发有限公司 一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法
CN105016966A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 江苏恒润制药有限公司 一种（e）-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法
CN111153807B (zh) * 2020-01-16 2023-01-06 河南豫辰药业股份有限公司 一种n,n-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024587A1 (en) 1979-08-22 1981-03-11 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
EP0421302A2 (en) 1989-10-02 1991-04-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing enyne derivatives
CH678527A5 (en) 1989-06-22 1991-09-30 Sandoz Ag Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer
NZ280065A (en) 1995-09-20 1998-04-27 Apotex Inc Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024587A1 (en) 1979-08-22 1981-03-11 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
CA1157023A (en) 1979-08-22 1983-11-15 Anton Stutz Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
CH678527A5 (en) 1989-06-22 1991-09-30 Sandoz Ag Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer
EP0421302A2 (en) 1989-10-02 1991-04-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing enyne derivatives
US5231183A (en) 1989-10-02 1993-07-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing enyne derivatives
NZ280065A (en) 1995-09-20 1998-04-27 Apotex Inc Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PETRANYI G ET AL.: "Allylamine derivatives: new class of synthetic antifungal agents inhibiting fungal squalene epoxidase.", SCIENCE, 1984, pages 1239 - 1241
RYDER NS.: "Specific inhibition of fungal sterol biosynthesis by SF 86-327, a new allylamine antimycotic agent.", ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER., 1985, pages 252 - 256
STÜTZ A, PETRANYI G.: "Synthesis and antifungal activity of (E)-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-methyl-1-naphtha lenemethanamine (SF 86-327) and related allylamine derivatives with enhanced oral activity.", J. MED. CHEM., 1984, pages 1539 - 1543

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302919A3 (en) 2004-09-28
EE200200583A (et) 2004-04-15
AU2001248998A1 (en) 2001-10-23
LV12955B (en) 2003-04-20
LT2002103A (lt) 2003-05-26
WO2001077064A8 (en) 2002-01-03
HUP0302919A2 (hu) 2003-12-29
WO2001077064A1 (en) 2001-10-18
SK5202000A3 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7799930B2 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
WO2008035381A2 (en) Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics
JP4672647B2 (ja) Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法
LT5051B (lt) (e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas
JP2009515945A (ja) 塩酸ドネペジルの調製に有用な中間体およびその新規な多形の改善された合成および調製
Atkins et al. Alkylation of N-trimethylsilylated primary amines with arylethylene oxides. An efficient synthesis of 1-phenethanolamines.
JPH04321676A (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
JP4634327B2 (ja) ピペリジン誘導体
HU227114B1 (en) (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
JPH05239005A (ja) Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体
KR20060113792A (ko) 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법
US6781003B1 (en) Preparation of pure citalopram
AU767835B2 (en) Ethers of O-desmethyl venlafaxine
CZ150194A3 (en) Process for preparing nitriles of aminopropionic acid
EP1721889A1 (en) Process for the preparation of phenethylamine derivatives
US6307103B1 (en) Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes
JP2015166383A (ja) ネラメキサン又はその塩を調製する方法
Kane et al. Azetidinium intermediate in the reaction of 2-[(dimethylamino) methyl] cyclopent-1-yl mesylate with 3, 4-dichloroaniline
EP1044960B1 (en) Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes
JP2005272417A (ja) ２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類の製造方法
JPH06247915A (ja) アセトアミド誘導体の製造方法
SK19192001A3 (sk) Spôsob prípravy derivátov 6,6-dimetylhept-2-én-4-ínu
JP2001328983A (ja) 二置換ニトログアニジンの製造方法
JPH10338666A (ja) Ｎ，ｎ−ジアルキルアミノフェニルアルカノールの製造方法
JP2003192668A (ja) 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040405