SK48398A3 - Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka 2-azetidinónov substituovaných cukrovými zvyškami, použiteľných ako hypocholesterolemiká pri liečení a prevencii aterosklerózy a spolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu ako súčasť kombinovaného prípravku použitelného aj pri liečení a prevencii aterosklerózy.

Doterajší stav techniky

Aterosklerotické koronárne choroby srdca predstavujú hlavnú príčinu smrti a úmrtnosti na kardiovaskulárne choroby v západnom svete. Medzi rizikové faktory aterosklerotického koronárneho ochorenia . srdca patrí hypertenzia, diabetes mellitus, rodinná anamnéza, mužské pohlavie, fajčenie a cholesterol v sére. Celkové zvýšenie hladiny cholesterolu v sére na 225 až 250 mg/dl predstavuje už významné riziko.

Estery cholesterolu sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavnou formou ukladania cholesterolu v bunkách stien ciev. Tvorba esterov cholesterolu je aj klúčovým krokom intestinálnej absorbcie cholesterolu pochádzajúceho z potravy. Okrem regulácie cholesterolu pochádzajúceho z potravy regulácia homeostázy obsahuje všetok cholesterol v ľudskom aj v živočíšnom tele^: i moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlčových kyselín a katabolizmus plazmatických lipoproteínov obsahujúcich cholesterol. Pečeň, ako hlavný orgán zodpovedný za biosyntézu a katabolizmus cholesterolu primárne určuje plazmatické hladiny cholesterolu. Pečeň je miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov o velmi nízkej hus2 tote (VLDL), ktoré sú ďalej v obehu metabolizované na lipoproteíny o nízkej hustote (LDL). V plazme sú LDL prevládajúce lipoproteíny s obsahom cholesterolu a preto zvýšenie ich koncentrácie koreluje so zvýšenou aterosklerózou.

Akékolvek zníženie intestinálnej absorbcie cholesterolu vedie k nižšiemu prísunu cholesterolu do pečene. Nasleduje zníženie tvorby pečeňového lipoproteínu (VLDL) a zníženie plazmatického cholesterolu, predovšetkým vo forme LDL. Priamy účinok inhibície intestinálnej absorbcie cholesterolu je zníženie plazmatických hladín cholesterolu.

Je známe, že niektoré zlúčeniny 2-azetidinónov znižujú hladiny cholesterolu a/alebo inhibujú tvorbu lézií štruktúr obsahujúcich cholesterol v stenách ciev u cicavcov: WO 93/02048 popisuje 2-azetidínonové zlúčeniny substituované v polohe 3 arylalkylénom, arylalkenylénom alebo arylalkylénom, kde alkylén, alkenylén alebo časť alkylénu je prerušená heteroatómom, fenylom alebo cykloalkylénom; WO 94/17038 popisuje 2-azetidinónové zlúčeniny substituované v polohe 3 arylalkylspirocyklickou skupinou; WO 95/08532 popisuje 2-azetidinónové zlúčeniny substituované v polohe 3 arylalkylénovou skupinou, ktorej alkenylová časť obsahuje hydroxylovú skupinu; PCT/US95/03196, podaná 22.3.1995 popisuje zlúčeniny substituované v polohe 3 aryl(oxo alebo tio) alkylénovou skupinou, ktorej alkylenová časť obsahuje hydroxylovú skupinu; a U.S. Seriál No. 08/463 619, podaná 5.6.1995, popisuje prípravu zlúčenín substituovaných v polohe 3 arylalkylénovou skupinou, ktorej alkenylová časť obsahuje hydroxylovú skupinu a kde je alkenylová skupina pripojená k azetidinonóvemu kruhu skupinou -S(O)o-2~. Citované patentové prihlášky sú uvedené v literárnych odkazoch.

Ďalej európsky patent 199 630 a európska patentová prihláška 337 549 uvádzajú, že inhibítory elastázy, substituované azetidinónmi sa používajú pri liečení zápalových stavov poškodzujúcich tkanivá a sprevádzajúcich rôzne ochorenia, napr. aterosklerózu.

Inými známymi hypocholesterolemikami sú rastlinné extrakty, ako sapogeniny, predovšetkým tigogenin a diosgenin. Glykozidické deriváty tigogeninu a/alebo diosgeninu sú popísané v PCT medzinárodnej publikácii WO 94/00480 a WO 95/18143.

Zistilo sa, že inhibícia biosyntézy cholesterolu 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázou (ECO 1.1.1.34) predstavujú účinnú cestu znižovania plazmatickej hladiny cholesterolu (Witzum, Circulation 80, 5 (1989), str. 11011114) a zmiernenie aterosklerózy. Potvrdilo sa, že kombinovaná terapia HMG CoA reduktázovým inhibitorom s odstraňovaním žlčových kyselín je ovela účinnejšou liečbou hyperlipidemických pacientov ako liečba len jednou z uvedených látok (Illingworth, Drugs 36, (Suppl. 3) (1988), str. 63-71).

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka 2-azetidinónov substituovaných cukrovými zvyškami, predovšetkým konjugátov 2-azetidinónov znižujúcich hladinu cholesterolu s cukrami odvodenými od glukózy, ktoré nesú arylovú alebo substituovanú arylovú skupinu v polohe 1 a fenylovú skupinu substituovanú hydroxylom, hlavne 4-hydroxyfenylovú skupinu, v polohu 4.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, alébo ich farmaceutický prijateľné soli,

I kde

R²⁶ je H alebo OG¹;

G a G¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej

za predpokladu, že keď R²⁶ je

H alebo OH, potom G je iné ako H;

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, -OH, halogén, -NH₂, azid, (Ci-C₆ alkoxy) - (Ci-C₆ alkoxy) alebo -W-R³⁰;

W je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -NH-C(O)-, -O-C (O)-, -0-C (0) -N (R³¹)-, -NH-C (0) -N (R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹)-;

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-Cé alkyi, aryl a aryl (Ci-C₆ alkyl);

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci~C₆ alkyl, a.ryl(Ci-C₆ alkyl), -C(0) (Ci-C₆ alkyl) a -C(0)aryl;

R³⁰ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej R³²substituované-T, R³²-substituované-T-(Ci-C6 alkyl), R³²-substituovaný-(C2-C₄ alkenyl), R³²-substituovaný- (Ci-C6 akyl) , R³²substituovaný-(C3-C7 cykloalkyl) a R³²-substituovaný-(C3-C7 cykloalkyl) (Ci-C6 alkyl);

R³¹ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C1-C4 alkyl;

T je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² je nezávisle vybrané z jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej halogén, C1-C4 alkyl, -OH, fenoxy, -CF₃, -N0₂, C1-C4 alkoxy, metyléndioxy, oxo, C1-C4 alkylsulfanyl, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, -C (0)-NH (C1-C4 alkyl), -C(0)N(Cí-C4 alkyl) ₂, -C (0) - (C1-C4 alkyl), -C(O)-(C₃-C4 alkoxy) a pyrolidinylkarbonyl; 'alebo R³² predstavuje kovalentnú väzbu a R³¹ je dusík, ku ktorému vedia väzba a R³² je tak súčasťou skupiny pyrolidinyl, piperidinyl, N-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo C1-C4 alkoxykarbonyl-substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, N-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R^-substituovaný aryl;

Q je väzba, alebo s atómom C₃-azetidinónového kruhu \

R12 -(R13 )_a tvorí spiroskupinu (R¹⁴) b— ; a

R¹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej

- (CH₂)_q, kde q je 2 až 6 a v prípade, že Q je súčasťou spiro kruhu je q 0 alebo 1;

- (CH₂) _e-E- (CH₂) _r, kde E je -0-, -C(0), fenylén, -NR²² alebo - S (O) 0-2-, e je 0 až 5 za podmienky, že súčet e a r je 1 až 6;

-C₂-C6 alkylén; a

- (CH₂) _f-V-(CH₂) g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 za podmienky že súčet f a g je 1 až 6;

R¹² predstavuje

II III I —CH—, —C(Ci-Ce alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(CeH<-R^2s )-, —N—

I _+_No-;

I

R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CH2-, -CH(C!-C6 alkyl)-, -C(di(Ci-C6 alkyl))-, -CH=CH- a -C(Ci-C6 alkyl) =CH-, alebo R¹² spolu so susediacou R¹³, alebo R¹² spolu so susediacou R¹⁴ tvoria skupiny -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-;

a aj b sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3 za podmienky, že nie sú súčasne 0;

za podmienky, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo C(Ci-C₆ alkyl) =CH-, a j e 1;

za podmienky, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo C(Ci-C6 alkyl) =CH-, b je 1;

za podmienky, že keď a je 2 alebo 3 sú substituenty R¹³ rovnaké alebo odlišné; a za podmienky, že keď b je 2 alebo 3, sú substituenty R¹⁴ rovnaké alebo odlišné;

a keď Q je väzba, R¹ môže tiež predstavovať:

R15 _R17 J15 _R15 ¹¹¹ J

Μ-Yd-C-Zh-, Xm — ( C) s — Yn — ( C) t — Zp — nebo Xj - (C) v-Yk-S (O)o - 2 - ; R¹⁶ |ie Rie R1®

M je -0-, -S-, -S (O)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej CH₂-, -CH(Ci-C₆ alkyl)-, -C(di (Ci-C₆ alkyl))-,

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -0 (CH2) 1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹ (CO) R²⁰, -NR¹⁹ (CO) OR²¹,

-NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹,

-SO₂NR¹⁹R²⁰, -S(0)o_2R²¹, -O(CH2) !-_1o-COOR¹⁹, -o (CH₂) i-₁₀-CONR¹⁹R²⁰,

-(C!-C₆ alkylén)-COOR¹⁹, -CH=CH-C00R¹⁹, -CF₃, -CN, -N0₂ a halogén;

R¹⁵ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej OR¹⁹, -O (CO) R¹⁹, -O (CO) OR²¹ a -O (CO) NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl a aryl; alebo

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =0; d je 1, 2 alebo 3; h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle 0 až 4 za podmienky, že najmenej jeden z indexov s alebo t je 1 a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6, za podmienky, že keď p je 0 a t je 1, je súčet m, s a n 1 až 5; a za podmienky, že keď p jeOasjel, je súčet m, t a n 1 až 5;

v je 0 alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za podmienky, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R¹⁵

I a keď Q je väzba a RI je Xj-(C) _V-Y_k-S (0) ₀-₂-, Ar¹

I

R¹⁶ je možné vybrať zo skupín pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H,

Ci-C₆ alkyl a aryl-substituovaný C1-C6 alkyl;

R²¹ je Ci-C₆ alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, Ci-C₆ alkyl, aryl- (Ci-C₆ alkyl), -C(O)R¹⁹ alebo

-COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, Ci~C₆ alkoxy, COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén;

R²³ je H, -OH alebo Ci~C₆ alkoxy.

Ar² je výhodne fenyl alebo R¹¹-substituovaný fenyl, hlavne (4-R¹¹)-substituovaný fenyl. R¹¹ je výhodne nižší alkoxy, hlavne metoxy a halogén, hlavne fluór.

Ar¹ je výhodne fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, hlavne (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. R¹⁰ je výhodne halogén, hlavne fluór.

Pre skupinu -R¹-Q- platia niektoré výhodné kombinácie:

Q je väzba a R¹ je nižší alkylén, výhodne propylén;

Q je spiro skupina definovaná vyššie, kde R¹³ a R¹⁴ sú

I I výhodne etylén, R¹² je výhodne -CH- alebo -C(OH) a R¹ je (CH₂)_q, kde q je 0 až 6;

R¹³

I

Q je väzba a R¹ je -M-Y_d-C-Z_h-, kde premenné sú zvolené

I

R¹⁶ tak, že R¹ je -O-CH₂-CH (OH) -;

R¹⁷ R¹⁵

Ί I

Q je väzba a R¹ je -X_m-(C)_S- Yn-(C)_t-Z_p-, ľ I

R¹⁸ R¹⁶ kde premenné sú zvolené tak, že R¹ je -O-CH (OH) - (CH₂) ₂-; a R¹⁵

I

Q je väzba a R¹ je -Xj-(C)_V- Yk-S(O)₀-₂-,

I

R¹⁶ kde premenné sú zvolené tak, že R¹ je -O-CH (OH)-CH₂-S (O) 0-2^-·

Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I, je teda látka, v ktorej pre G a G¹ platia vyššie uvedené definície a pre zvyšné premenné platí:

Ar¹ je fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰ je' halogén;

Ar² je fenyl alebo Rⁿ-substituovaný fenyl, kde R¹¹ je 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo skupiny obsahujúcej C1-C6 alkoxy a halogén;

Q jé väzba a R¹ je nižší alkylén; Q s atómom C₃-azetidinonóveho kruhu tvoria spiroskupinu \

R¹ 2 -(R1 3 )_a (R¹⁴-)bkde obidve skupiny R¹³ a R¹⁴ sú etylén, a i b sú 1 a kde R¹² je • I I

R¹² je -CH- alebo -C (OH)-; Q je väzba a R¹ je -O-CH2CH(OH)-; Q je väzba a R¹ je -O-CH (OH) - (CH2) ₂; alebo Q je väzba a R¹ je -O-CH(OH)-CH₂-S (O)o-z-.

Výhodne premenné substituenty nasledujúcich všeobecných vzorcov pre skupinu G a G¹ sú

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, benzyl a acetyl.

Výhodne premenné substituenty pre skupiny G a G¹ všeobecného vzorca

sú:

R³, R^3a, R⁴, R^4a, sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CiCé alkyl, benzyl a acetyl.

R, R^a, R^b sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H, -OH, halogén, NH2, azid (Ci-C6 alkoxy) - (Ci-C6 alkoxy) a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)NR³¹, R³¹ je H a R³⁰ je Ci-C6 alkyl, -C(O)-(Ci-C₄ alkoxy) - (Ci-C₆ alkyl), T, T- (Ci-C₆ alkyl), alebo T alebo T-(C1-C6 alkyl), kde T je substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómmi alebo skupinou Ci~C₆ alkyl.

Výhodnými substituentami pre R³⁰ sú 2-fluórfenyl, 2,4difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxykarbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2-metoxykarbonylbutyl a fenyl. Výhodné kombinácie skupín R a R^a, R^b sú: 1) R, R^a a R^b sú nezávisle -OH alebo -O-C (O)-NH-R³⁰ hlavne kde R^a je -OH a R a R^b sú -O-C (O)-NH-R³⁰ a R³⁰ je volené z vý11 hodných substituentov uvedených vyššie, alebo kde R a R^a sú OH a R^b je -0-C (0)-NH-R³⁰, kde R³⁰ je 2-f luórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfeny; 2) R^a je -OH, halogén, azid alebo (Ci-C6 alkoxy) - (Ci-C6 alkoxy) , R^b'je H, halogén, azid alebo (Ci-C6 alkoxy) - (Ci~C₆ alkoxy), a R je -0-C (0)-NH-R³⁰, predovšetkým zlúčeniny kde R^a je -ÓH, R^b je H a R³⁰ je 2-fluórfenyl; 3) R, R^a, R^b sú nezávisle -OH alebo -0-C (O)-R³⁰, a R³⁰ je C_x-C₆ alkyl, T alebo T substituované jedným alebo dvoma halogénovými atómmi alebo skupinami C1-C6 alkyl, hlavne zlúčeniny, kde R je -OH a R^a a R^b sú -0-C (O)-R³⁰, kde R³⁰ je furyl; a 4) R, R^a, R^b sú nezávisle -OH alebo halogén. Tri ďalšie triedy výhodných zlúčenín sú tie, kde C¹ anomérny kyslík je v konfigurácii beta, kde C² anomérny kyslík je beta a skupina R je alfa.

G a G¹ sú výhodne zvolené z nasledujúcich skupín:

OH

Í>^OH θ .OH °^>^OAc —( \·ι1ΟΗ ,—( - \ilOH , ~CH₂-^A-i|OH , —(^y-iIOAc

CO₂H

CH₂OH

OH

OH

CO₂CH₃ och₃

PhCH_zq OCH₂Ph PhCH₂O 0CH₂Ph _o_>-Č)-.lOCH₂Ph , _J\.„0CH₂Ph _-CH₂-J^-.IOCH₂Ph ,

CO₂CH₂Ph ^_*CH₂OCH₂Ph OCH₂Ph°^CH2PI' °^Az >^OAc —< Y'lOAc , _<).iiOH °-< Ο-ζ

CH₂OAc co₂ch₃ .OH

-ch₂

OH

PCH₃ •I OH

OH

OH

Ηθγϋ^θΗ

OH A_oA_Ch₂oh ^H°/.XsP ^Ο^ΟΗ₂ΟΗ

AcO

OAc i ^Αεθ/Λ JL a^{OAc ΟΑε}0^θΑθΗ₂ΟΑε ^O^CH₂OAc

OH _{0 w}

V, CH2OH

OH

kde Ac je acetyl a Ph je f enyl, výhodne R²⁶ je H alebo -OH, výhodnejšie H. Substituent -0-G je výhodne v polohe 4-fenylového kruhu, ku ktorému je pripojený.

Predkladaný vynález sa tiež týka použitia 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom, hlavne azetidinónu všeobecného vzorca I ako hypocholesterolemika pri liečení cicavcov.

Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho 2-azetidinón substituovaný cukrovým zvyškom, hlavne azetidinón všeobecného vzorca I, a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu zníženia hladiny esteru cholesterolu v pečeni, spôsobu zníženia hladiny cholesterolu v plazme a spôsobu liečenia alebo prevencie aterosklerózy, ktorý je založený na podaní účinného množstva kombinácie predkladaného 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom, hlavne zlúčeniny všeobecného vzorca I, a inhibítora biosyntézy cholesterolu. Predkladaný vynález sa týka použitia 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu (a analogicky použitia inhibítora biosyntézy cholesterolu v kombinácii s 2-azetidinónom substituovaným cukrovým zvyškom) pri liečení a prevencii aterosklerózy alebo na zníženie plazmatických hladín cholesterolu.

Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho účinné množstvo 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom, účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijatelný nosič.

Nakoniec, vynález obsahuje kit obsahujúci oddelené balenie účinného množstva 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom vo farmaceutický prijateľnom nosiči a oddelené balenie účinného množstva inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijatelnom nosiči.

Podrobný popis vynálezu

Výraz „alkyl alebo „nižší alkyl predstavuje priame alebo rozvetvené Ci-C₆ alkylové reťazce, výraz „alkoxy sa analogicky týka C1-C6 alkoxylových skupín.

Výraz „alkenyl predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkaté reťazce obsahujúce jednu a viac dvojných väzieb, konjugovaných alebo nekonjugovaných.

Podobne výraz „alkinyl predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkaté reťazce obsahujúce jednu a viac trojných väzieb. Keď sa alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec viaže na ďalšie dve premenné skupiny a je teda dvojväbový, je použité označenie alkylén, alkenylén alebo alkinylén.

Výraz „cykloalkyl predstavuje nasýtený C₃-C₆ kruh, výraz „cykloalkylén znamená príslušný dvojväzbový C₃-C₆ kruh, obsahujúci všetky prípadné polohové izoméry.

Výraz „halogén predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód.

Výraz „aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl. „Fenyl je dvojväzbová fenylová skupina obsahujúca orto-, metá- aj para- substitúciu. R²⁴-benzyl a R²⁴-benzyloxy sú benzylové a benzyloxy radikály substituované na fenylovom kruhu.

Tvrdenie, vyskytujúce sa vo vyššie uvedených definíciách, napr. R¹⁹, R²⁰ a R²⁵ sú nezávisle zvolené zo skupiny substituentov znamená, že R¹⁹, R²⁰ a R²⁵ sú zvolené nezávisle, ale tiež, že kde sa premenné R¹⁹, R²⁰ a R²⁵ v molekule vyskytujú viac ako jedenkrát, môžu zakaždým predstavovať inú skupinu (napr. keď je R¹⁰ skupinou -OR¹⁹, kde R¹⁹ je H, môže R¹¹ byť skupina -OR¹⁹, kde R¹⁹ je nižší alkyl) . Odborník v odbore vie, že veľkosť a povaha substituenta(ov) ovplyvňuje možné celkové množstvo substituentov.

Vzhľadom na to, že predkladané zlúčeniny majú najmenej jeden asymetrický atóm uhlíka, zahrňuje predkladaný vynález všetky izoméry, vrátane diastereomérov a rotačných izomérov. Vynález zahrňuje d- a 1- izoméry v čistej forme, v zmesi aj y racemickej zmesi. Izoméry je možné pripraviť konvenčnými postupmi, reakciou opticky čistých alebo obohatených východzích látok, alebo separáciou izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I.

Odborník v odbore určite pozná, že niektoré izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I budú vykazovať väčšiu farmakologickú účinnosť ako iné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I predkladaného vynálezu obsahujúce aminoskupinu môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s niektorými organickými a anorganickými kyselinami. Vhodné kyseliny sú napríklad chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleinová, metansulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny známe v odbore techniky. Soli je možné pripraviť priamou reakciou bázy s dostatočným množstvom kyseliny. Voľnú bázu je možné regenerovať zo soli zriedeným roztokom vhodnej bázy, ako je napr. hydrouhličitan sodný. Voľná báza sa môže od soli líšiť niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, napríklad rozpustnosťou v polárnych rozpúšťadlách, ale pre účely predkladaného vynálezu sú sol aj volná báza ekvivalentné.

Niektoré predkladané zlúčeniny sú kyslé (napr. zlúčeniny obsahujúce karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijatelné soli s niektorými organickými a anorganickými bázami. Príkladom takýchto solí sú soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité zlatnaté a strieborné. Vynález zahrňuje aj soli s farmaceutický prijateľnými amínmi ako sú amoniak, alkylamíny, hydroxylalkylamíny, N-metylglukamín a pod.

Ako inhibítory biosyntézy cholesterolu použiteľné v kombinácii so zlúčeninami predkladaného vynálezu sú vhodné inhibítory HMG CoA reduktázy, ako sú lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín a Cl-981; inhibítory HMG CoA syntetázy ako sú 1-659,699 ((E,E-ll[3'R-(hydroxymetyl)-4'-oxo-2'Roxetanyl]-3,5,7R-trimetyl-2,4-undekan diénová kyselina); inhibítory syntézy skvalénu, napr. skvalestatín 1; a inhibítory skvalen epoxidázy, napr. NB-598 ((E)-N-etyl-(6,6-dimetyl-2hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bitiofén-5-yl)metoxy]benzén-metanamin hydrochlorid). Východné sú inhibítory HMG CoA reduktázy lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín.

Niektoré časti 2-azetidinónových zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť známymi postupmi. Napríklad WO 93/02048 popisuje prípravu zlúčenín, kde -R¹-Q- je alkylén, alkenylén alebo alkylén prerušený heteroatómom, fenylén alebo cykloalkylkén; WO 94/17038 ,popisuje prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q je spirocyklická skupina; Wo 95/08532 popisuje prípravu zlúčenín, kde -R¹-Q- je hydroxysubstituovaný alkylén; PCT/US95/03196 popisuje zlúčeniny, kde -R¹-Q- je hydroxy-substituovaný alkylén pripojený k Ar¹ skupine cez -O- alebo -S(O)₀-2 mostík; a U.S. Seriál č. 08/463 619, podaná 5.6.1995 popisuje prípravu zlúčenín, kde -R¹-Q16 je hydroxy-substituovaný alkylén pripojený k azetidinonóvemu .kruhu -S (O) 0-2 mostíkom.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa všeobecne pripravujú reakciou 4-(hydroxy alebo dihydroxy)-fenyl-2-azetidinónu s derivátom cukru. Napríklad azetidinón všeobecného vzorca II, kde R^26a je H alebo OH, sa nechá reagovať s jedným ekvivalentom derivátu cukru všeobecného vzorca III:

kde R³⁰ je H alebo -CNHCC13 a zvyšné premenné majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde R^26A je H alebo OH. Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca IB, kde R²⁶ je OG¹, kde G¹ nie je H a G je H, sa nechá reagovať azetidinón všeobecného vzorca IIA, kde R²⁵ je OH a R²⁷ je vhodná ochranná skupina hydroxylu, s derivátom cukru všeobecného vzorca IIIA, kde R³⁰ má vyššie definovaný význam a potom sa odstránia ochranné skuDinv R²⁷:

HO-^^OR²⁷ G¹-0

Ar¹- R¹-Q Ar¹- R¹-Q f + G¹-OR³⁰—*J-N J-N

HA O 'Ar2 IIIA O Ar²

Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca IC, kde G aj G¹ sú rovnaké, ale nie H, sa nechá reagovať dihydroxy zlúčenina všeobecného vzorca IIC s nadbytkom G-OR³⁰:

Ar¹-R¹-Q,

+ G-OR

IIC ⁰ Ar²

Ar¹-R¹-Q.

G-Ov/^OG

N

IC

O Ar²

Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca ID, kde G aj G¹ nie sú H, ani rovnaký cukrový derivát, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IA, kde R^26A je OH s cukrom všeobecného vzorca G¹-OR³⁰. Podobne je možné jednu z hydroxylových skupín v polohe 4-fenylu zlúčeniny všeobecného vzorca IIC ochrániť pred reakciou druhej hydroxylovej skupiny s cukrovým derivátom. Po reakcii sa ochranná skupina odštiepi a uskutoční sa reakcia pôvodne chráneného hydroxylu s druhým cukrovým derivátom. Napríklad:

Ar¹-R¹-Q_x

IID O ^ho>^>-OR^:

Ar²

-N + G¹-ORLÍKA

Cukry a ich deriváty všeobecného vzorca G^OR³⁰ sú v oblasti techniky známe a lahko dostupné známymi postupmi.

Pre vyššie uvedené postupy je výhodné, keď sú nereagujúce hyciroxylové skupiny cukrovej zložky ochránené vhodnými ochrannými skupinami. Keď skupiny R², R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁵ a R⁷ nepredstavujú H, sú výhodne nižší alkyl, acetyl alebo benzyl. Tieto ochranné skupiny sa po vytvorení konjugátu odštepujú. Keď postranný reťazec 2-azetidinónu v polohách 1- a 3- majú na substituentoch skupiny, ktoré sú v podmienkach syntézy reaktívne, je vhodné tieto skupiny tiež pred zamýšľanou reakciou s cukrovou zložkou ochrániť vhodnou ochrannou skupinou a po uskutočnení reakcie ich znovu odstrániť. Podlá povahy ochranných skupín je možné ochranné skupiny z cukrovej časti molekuly aj z 1- a 3- postranných reťazcov azetidinónu odštepovať postupne alebo naraz.

Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A^-lC-Qje Ar¹-CH (OH) - (CH₂) ₂-, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca la a lb, je možné pripraviť podlá nasledujúcej reakčnej schémy: azetidinón všeobecného vzorca Ha sa nechá reagovať s cukrovým derivátom všeobecného vzorca G-OCNHCCI3. Schéma uvádza reakčný postup pre zlúčeniny, kde R²⁶ je H a skupina GOCNHCCI3 je uvedená konkrétne, ale analogická schéma platí všeobecne pre zlúčeniny, kde R²⁶ je -OG¹ a pre iné skupiny GOCNHCCI3.

BF₃E!₂O, CH₂CI₂

V prvom'kroku sa nechá reagovať azetidinón všeobecného vzorca Ila s cukrovým derivátom štruktúrneho vzorca Hla v prítomnosti kondenzačného činidla, napr. BF₃ eterátu v inertnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2. Reakcia sa uskutočňuje .pri teplote -20 až -25 °C, 2h. V druhom kroku sa buď na azetidinón štruktúrneho vzorca IV substituovaný cukrom pôsobí bázou, napr. trietylamínom v metanole alebo vo vode k odstráneniu acetylových a alkylových ochranných skupín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la, alebo sa azetidinón štruktúrneho vzorca IV substituovaný cukrom nechá reagovať s činidlom ako je KCN v rozpúšťadle ako je metanol, na odstránenie len acetylových ochranných skupín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca lb. Zlúčeninu všeobecného vzorca lb je možné ďalej redukovať činidlom ako je LiOH za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ar¹-R¹-Q- je Ar¹(CH₂)₃-, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca lc, je možné pripraviť podía nasledujúcej reakčnej schémy. Azetidinón všeobecného vzorca Ilb sa nechá reagovať s cukrovým derivátom všeobecného vzorca G-OH. Schéma uvádza reakčný postup pre zlúčeniny, kde R²⁶ je H a pre konkrétnu skupinu G-OH, ale analogická schéma platí všeobecne pre zlúčeniny, kde R²⁶ je -OG¹ a pre iné skupiny G-OH.

n-Bu₃P, THF

Ar¹—(CH^

PhCH₂Q._PCH₂Ph )-'OCH₂Ph o

CH₂OCH₂Ph

20% Pd(OH)₂/C H₂, CH₃OH/EtOAc

V prvom kroku sa nechá azetidinón všeobecného vzorca Ilb reagovať s cukrovým derivátom štruktúrneho vzorca Illb v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán v prítomnosti ntributylfosfínu a 1,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu. Vzniknutý azetidinón substituovaný cukrom sa potom redukuje činidlom, ako je Pd(OH)₂/C v alkoholovom rozpúšťadle, v plynnom H₂ na odstránenie benzylových ochranných skupín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Východzie látky všeobecného vzorca Ilb sú známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila je možné pripraviť z príslušného (l-hydoxy-l-Ar^propyl)-2-azetidinónu reakciou s acetanhydridom a dimetylaminopyridínom (DMAP) v inertnom rozpúšťadle ako je CH₂C1₂, za vzniku príslušnej di-acetyl zlúčeniny a nasledujúcou reakciou s quanidínom za vzniku 4-hydroxyfenylovej zlúčeniny. Východzie látky všeobecného vzorca II, kde Ar¹-R¹-Q-^:má význam uvedený pri vzorci I, je možné pripraviť analogickým postupom, alebo postupmi známymi v oblasti techniky.

Východzia látka vzorca Illb je v oblasti techniky známa, rovnako ako aj postupy jej prípravy. Zlúčeniny vzorca Hla sa pripravujú pôsobením trichlóracetonitrilu na zlúčeniny Illb v inertnom rozpúšťadle ako je CH₂C1₂ v prítomnosti Cs₂CO3.

Reaktívne skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcií vyššie uvedeného postupu, je možné ochrániť v priebehu reakcií bežnými ochrannými skupinami, ktoré je možné po syntéze odstrániť štandardnými postupmi. V tabuľke 1 sú uvedené niektoré typické ochranné skupiny:

Tabuľka 1

Reaktívna skupina

-COOH >NH

Reaktívna skupina chránená ochrannou skupinou

-COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl >NCOalkyl; >NCObenzyl; >NCOfenyl >NCH₂OCH₂CH₂Si (CH₃) ₃; >NC (O) OC (CH₃) ₃;

CH₃ >N-benzyl; >NSi (CH₃) ₃; >NSi-C(CH₃)₃ ch₃

-nh₂

ch₃

-och₃, -och₂och₃, -osí(ch₃)₃; osí-c(ch₃)₃

I ch₃ alebo fenyl

Bolo zistené, že zlúčeniny predkladaného vynálezu znižujú plazmatické a pečeňové hladiny cholesterolu. Inhibujú intestinálnu absorbciu cholesterolu a významne znižujú tvorbu cholesteryl esterov' v pečeni zvieracích modelov. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú teda hypocholesterolemickými činidlami pre svoju schopnosť inhibovať esterifikáciu a/alebo intestinálnu absorbciu cholesterolu; sú preto použitelné pri liečení a prevencii aterosklerózy u cicavcov, hlavne u ľudí.

Oproti 2-azetidinónovým hypocholesterolemickým látkam, ktoré nie sú substituované cukrom, majú predkladané deriváty niektoré farmakologicky a fyzikálne výhodné vlastnosti. Predkladané deriváty sú absorbované nižšou rýchlosťou, majú nižšie plazmatické hladiny a vyššie intestinálne hladiny. Testy naznačili, že pravdepodobným miestom účinku 2-azetidinónových zlúčenín nesubstituovaných cukrom sú vnútornosti. Viď Sybertz, E.J. a spol.: „SCH 48461, a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption, Atherosclerosis X, ed. Woodward, F.P. a spol. (Elsevier, 1995), str. 311-315; a Salisbury, B.G. a spol. „Hypocholesterolemic Activity of a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption, Atherosclerosis, 115 (1995), str. 45-63. Predkladané nárokované zlúčeniny, sú vylučované žlčou, čo predstavuje dostatočný spôsob dodávania do požadovaného miesta účinku pri minimálnom zaťažení organizmu a teda s menším rizikom toxicity.

Predkladaný vynález sa okrem účinných zlúčenín zaoberá tiež spôsobom znižovania plazmatických hladín cholesterolu, čo predstavuje podávanie účinných dávok predkladaných hypocholesterolemických zlúčenín všeobecného vzorca I pacientom. Zlúčenina je výhodne podávaná vo farmaceutický prijateľnom nosiči vhodnom pre perorálnu cestu.

Predkladaný vynález sa tiež zaoberá farmaceutickými prípravkami obsahujúcimi predkladanú zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať v ľubovoľných perorálnych dávkových formách ako sú kapsule, tablety, prášky, tobolky, suspenzie alebo roztoky. Liečivé a farmaceutické prípravky sú pripravované bežnými postupmi pri použití farmaceutický prijateľných excipientov a aditív. Medzi farmaceutický prijateľné excipienty a aditíva patria netoxické kompatibilné plniva, pojiva, dezintegranty, pufre, konzervačné látky, antioxidanty, lubrikanty, aromatické látky, zahusťovače, farbivá, emulgátory a pod.

Denná hypocholesterolemická dávka zlúčeniny všeobecného .vzorca I predstavuje 0,001 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne 0,001 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti a deň. Pre pacienta s priemernou telesnou hmotnosťou 70 kg, je potom denná dávka 0,1 až 100 mg účinnej látky na deň vo forme jednej dávky alebo rozdelená na 2 až.4 čiastočné dávky. Presné dávkovanie však určuje ošetrujúci lekár podlá účinnosti zvoleného liečiva, veku, hmotnosti, celkovom stave a citlivosti pacienta.

Pri kombinovanom podávaní predkladaných substituovaných azetidinónov s inhibítormi biosyntézy cholesterolu je typická denná dávka inhibítora biosyntézy cholesterolu 0,1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, podávaná jednorázovo alebo v niekoľkých dielčích dávkach, zvyčajne jeden až dvakrát denne: napríklad HMG CoA reduktázový inhibítor je podávaný jeden až dvakrát denne v množstve 10 až 40 mg na dávku, celková denná dávka je potom 10 až 80 mg, iný inhibítor biosyntézy cholesterolu je podávaný jeden až dvakrát denne v množstve 1 až 1 000 mg na dávku, celková denná dávka je potom 1 mg až 2 g. Presné dávkovanie obidvoch kombinovaných zložiek však určuje ošetrujúci lekár podľa účinnosti zvoleného liečiva, veku, hmotnosti’, celkovom stave a citlivosti pacienta.

Keď sú jednotlivé zložky kombinácie podávané oddelene, množstvo denných dávok nemusí byť rovnaké, napr. zložka s dlhodobou účinnosťou môže byť podávaná menej často.

Pretože sa predkladaný vynález zaoberá znížením plazmatickej hladiny cholesterolu liečbou založenou na podávaní kombinácie účinných zložiek, ktoré môžu byť podávané aj oddelene, predkladaný vynález zahrňuje aj kombináciu jednotlivých farmaceutických prípravkov vo forme kitu. Kit znamená, že sú kombinované jednotlivé zložky: farmaceutický pri24 pravok obsahujúci inhibítor biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor absorbcie 2-azetidinón substituovaný cukrom. Kit ďalej výhodne obsahuje návod pre podávanie jednotlivých zložiek. Forma kitu je velmi výhodná v prípadoch, keď sa jednotlivé prípravky podávajú v rôznych dávkových formách (napr. perorálne a parenterálne) alebo v rôznych časových intervaloch.

Nasledujú príklady príprav zlúčenín všeobecného vzorca I. Uvedené streochemické údaje sú relatívne, keď nie je uvedené inak. Označenia čis a trans sa týka vzájomnej orientácie polôh 3- a 4-p~laktamu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava A

1-(4-Fluórfenyl-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl) ]-4(S)-(4-hydroxyoxyfenyl)-2-azetidinón

Krok 1:

1-(4-Fluórfenyl-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl) ] -4 (S) - (4-acetoxyoxyfenyl) -2.-azetidinón

Acetanhydrid (1,03 ml; 10,96 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku 1-(4-fluórfenyl-3(R)-[3(S)hydroxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl)]-4(S)-(4-hydroxyoxyfenyl)-2azetidinónu (2,04 g; 4,98 mmol) a dimetylaminopyridinu (DMAP) (1,46 g; 11,96 mmol) v tetrahydrofuráne (THF) (15 ml). Po zreagovaní všetkého východzieho materiálu podlá TLC (5 %

CH30H/toluén) (10 min), bola reakčná zmes zriedená dietyléterom (Et₂O) , premytá 1 M HCI a soľným roztokom. Organická časť bola sušená bezvodým Na2SO₄, odparená za vzniku produktu vo forme pevnej peny s výťažkom 2,47 g (100 %) . Produkt bol použitý bez purifikácie do ďalšej reakcie.

NMR (400 mHz, CDC1₃) 7,33 (2H, d, J=8, 6 Hz); 7,27 (2H,

m); 7,21 (2H, m); 7,11 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,02 (2H, t, J=8,6 Hz); 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz); 5,70 (IH, t, J=7 Hz); 4,60 (IH, d, J=2,4 Hz); 3,06 (IH, dt, J=7,9; 2,4 Hz); 2,31 (3H, s);

2,06 (3H, s); 2,03 (IH, m); 1,86 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C28H25NO5F2, 493,1701; nájdené 493, 1695.

Krok 2:

Etoxid sodný (0,338 g; 4,97 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku quanidín hydrochloridu (0,499 g; 5,22 mmol) v CH₃OH (15 ml). Po 10 minútach bol vzniknutý roztok opatrne pridaný pipetou k roztoku produktu z kroku 1 (2,45 g; 4,97 mmol) v CH₃OH (15 ml). Reakcia bola kontrolovaná TLC (15 % EtOAc/toluén) a po zreagovaní východzieho materiálu (1 h) bola reakčná zmes zahustená pri laboratórnej teplote vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (EtOAc) a skoncentrovaný dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený rta stĺpec silikagélu pripravený v zmesi 15 %

EtOAc/toluén. Elučným roztokom bola už uvedená zmes. Získal sa 1,31 (95 %) výťažku titulnej zlúčeniny vo forme skla. HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C26H24NO4F2, 452,1673; nájdené

452,1661.

Príprava A2

Trans-(3R,4 S)-1-(4-(benzoyl)fenyl)-3-(3-fenyl)propyl]-4-(4hydroxy)fenyl-2-azetidinón

Krok 1:

Zmes 4-nitrobenzofenónu (20,94 g; 92,2 mmol), etylénglykolu (25,6 ml; 461 mmol), kyseliny p-toluénsulfónovej (0,87 g; 4,61 mmol) a toluénu (125 ml) bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc za azeotropického odoberania vody Dean-Starkovým uzáverom. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená Et₂O, organická fáza bola premytá 1 M NaOH, vodou a solným roztokom, sušená bezvodým Na₂S0₄ a zahustená s výťažkom 24,81 g (99 %) bielej pevnej látky.

NMR (400 MHz, COC1₃) 8,18 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,12 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,34 (3H, m); 4,09 (4H, m) .

Krok 2:

Produkt kroku 1 (24,8 g; 92 mmol) bol rozpustený v etylacetáte (75 ml), zriedený etanolom (75 ml) a roztok bol prebublaný N₂. Raney Nikel (40 g) bol trikrát premytý etanolom a prenesený do reakčnej nádoby. Výsledná zmes bola hydrogenovaná v Parrovej trepačke pri 60 psi do vymiznutia východzieho materiálu podlá TLC (30 % EtOAc/hexan) (2 h). Zmes bola prefiltrovaná cez celit pod vrstvou N₂. Pevné zložky boli premyté 50 % EtOAc/etanolom a filtrát bol zahustený za získania výťažku 21,6 g (97 %) pevnej látky.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,30 (5H,

m); 6,22 (2H, d, J=8,6 Hz); 4,03 (4H, m) .

Krok 3:

Produkt^- kroku 2 (8,49 g; 35,2 mmol) a 4-(benzyloxy) benzaldehyd (7,47 g; 35,2 mmol) boli rozpustené v teplom izopropanole (150 ml). Zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom a zahustená na objem 75 ml. Vzniknutý roztok bol zriedený hexanom (200 ml) a nechal sa stáť cez noc. Vzniknuté kryštály boli odfiltrované, premyté hexanom a sušené vo vákuu s výťažkom 14,4 g (95 %) bielych kryštálov.

NMR (400.MHz, CDC1₃) 8,36 (1H, s); 7,54 (4H, m); 7,37 (8H, m); 7,08 (2H, m); 5,15 (2H, s); 4,08 (4H, s). MS(C1) 436 (M+H 78), 358(39), 149(100).

Krok 4:

5-Fenylvaleryl chlorid (10,7 ml; 53,1 mmol) bol pridaný k vriacemu roztoku pod spätným chladičom produktu kroku 3 (15,4 g; 35,4 mmol) a tributylamínu (25,3 ml; 106,3 mmol) v toluéne (350 ml) . Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená 1 M HCI a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou a solným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 20 % EtOAc/hexan. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 14 g pevnej látky. Produkt bol prekryštalizovaný zo zmesi EtOAc/hexan s výťažkom 8,54 (40 %) produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR (400 MHz, CDCI3) 7,30 (21H, m); 6,94 (2H, d, J=2,4 Hz); 4,01 (4H, s); 3,07 (1H, s); 2,36 (2H, t, J=7,0 Hz); 1,92 (1H, m); 1,81 (3H, m).

Krok 5:

M HCI (30 ml) bola pridaná k roztoku produktu kroku 4 (4,4 g; 7,4 mmol) v THF (120 ml). Po 7 h bola reakčná zmes zriedená EtOAc, organická fáza bola premytá NaHCO3 a solným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a zahustená s výťažkom 4,11 g (100 %) vo forme bieleho skla.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,72 (4H, m); 7,55 (1H, m); 7,40 (8H, m); 7,27 (3H, m); 7,187 (3H, m); 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,65 (1H, d, J=2,44 Hz); 3,16 (1H, m); 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz); 1,98 (1H, m); 1,85 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C38H34NO3, 552,2539; nájdené 552,2541.

Krok 6:

Chlorid boritý-dimetylsulfid (14 ml; 28,3 mmol; 2M v CH₂C1₂) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku produktu kroku 5 (4,56 g; 2,83 mmol) v CH₂C1₂ (30 ml). Po zreagovaní celého východzieho materiálu podlá TLC (20 %

EtOAac/hexan) bola reakčná zmes zriedená nasýteným NaHCO₃ a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou a solným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO4 a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 33 % EtOAc/hexan. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 1,02 g (78 %) látky vo forme bieleho skla.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,73 (4H, m); 7,56 (1H, t, J=7,6

Hz); 7,45 (2H, t, J=7,6 Hz); 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz); 4,65 (1H, d, J=2,4 Hz); 3,15 (1H, m); 2,65 (2H, t, J=7, 6 Hz); 1,98 (1H, m); 1,85 (3H, m).

Krok 7:

Acetanhydrid (0,43 ml; 4,5,1 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku produktu kroku 6 (1,61 g; 3,75 mmol) a N, N'-dimetylaminopyridínu (0,69 g; 5,64 mmol) v CH₂C1₂ (20 'ml). Po zreagovaní celého východzieho materiálu podía TLC (30 % EtOAac/hexan) bola reakčná zmes zriedená

EtOAc. Organická časť bola premytá 1 M HCl, vodou, solným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 1,64 g (78 %) látky vo forme bieleho skla. Rozdelením produktu pomocou chirálnej preparatívnej HPLC (Chiracel OD stĺpec, 20 % EtOAc/hexán, 65 ml/min) vzniklo 0,55 g enantioméru A a 0,93 g enantioméru B.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,73 (4H, m); 7,56 (IH, t, J=7,2

Hz); 7,46 (2H, t, J=7,7 Hz); 7,32 (6H, m); 7,19 (3H, m); 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz); 4,70 (IH, d, J=2,44 Hz); 3,17 (IH, m); 2,67 (2H, t, J=7, 6 Hz); 2,31 (3H, s); 1,97 (IH, m); 1,86 (3H, m). MS(C1) 504 (M+H, 100), 224 (100). Analytická HPLC (Chiracel OD stĺpec, 20 % EtOAc/hexán, 1 ml/min), enatiomér A, R_t=16,83 min, enantiomér B, R_t=23, 83 min.

Krok 8:

LiOH (0, 098 g; 2,35 mmol) bol rozpustený vo vode (2,5 ml) a pridaný k roztoku produktu 7, enantiomér B (0,91 g; 1,8 mmol) v THF (7,5 ml). Zmes bola miešaná cez noc až do zreagovania východzieho materiálu podlá TLC (30 % EtOAc/hexán). Reakčná Zmes bola zriedená 1 M HC1, EtOAc, organická časť bola premytá 1 M HCl, vodou, soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 0,36 g (46 %) látky vo forme bieleho skla. Analytická HPLC (Chiracel OD, 20 % EtOH/hexan, 0,5 ml/min), R_t=26,81 min.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,77 (4H, m); 7,56 (IH, t, J=7, 6 Hz); 7,45 (2H, t, J=7,6 Hz); 7,34 (2H, d, J=8, 6 Hz); 7,28

(2H,	m); 7,21 (3H,	m); 7,16	(2H,	d, J=7 Hz); 6,85	(2H, d,
J=8,	4 Hz); 4,65 (1H,	d, J=2,4	Hz) ;	3,15 (1H, m); 2,65	(2H, t,
J=7,	4 Hz); 1,98 (1H,	m) ; 1,85	(3H,	m) .

Príprava B

Metyl (2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranozyl)uronát 1-(2,2,2trichlóracetamidát

CS2CO3 (0,49 g; 1,5 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku metyl 2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranuronátu (5,0 g; 15 mmol) a trichlóracetonitrilu (3,75 ml; 37,4 mmol) v CH2CI2 (48 ml) a zmes bola miešaná cez noc, Vzniknutý hnedý roztok bol prefiltrovaný cez bavlnenú materiál, filtrát bol premytý vodou, sušený bezvodým Na₂SO₄ a zahustený. Zvyšok bol rozpustený v EtOAc a zahustený dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexan. Tá istá zmes bola použitá ako eluent a boli odobraté len najčistejšie frakcie s výťažkom 4,35 g (61 %) látky vo forme skla.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,74 (1H, s); 6,65 (1H, d, J=3,7 Hz); 5,64 (1H, t, J=9,8 Hz); 5,27 (1H, t, J=9,5 Hz); 5,15 (1H, dd, J=3,6; 10 Hz); 4,50 (1H, d, J=10,l Hz); 3,76 (3H, s); 2,06 (6H, s); 2,02 (3H, s).

Analogicky boli pripravené

Príprava B2

2,3, 6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-B-D-glukopyranozyl)-α-D-glukopyranozyl 1-(2,2,2-trichlóracetamidát)

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,66 (1H, s); 6,49 (1H, d, J=3,7

Hz) ;	5,53	(1H,	t, J=10 Hz);	5,12 (3H, m);	4,94 (1H, t,	J=8,2
Hz) ;	4, 53	(2H,	m); 4,40 (1H,	r dd, J=4,2;	12, 6 Hz); 4,12	(2H,
m) ;	4,05	(1H,	dd, J=2,l; 12	,5 Hz); 3,85	(1H, d, J=9,4	Hz) ;
3, 67	(1H,	m) ;	2,12 (3H, s);	2,10 (3H, s);	2,05 (3H, s);	2,04
(3H,	s) ; 'i	λ, 02	(3H, s), 2,01	(3H, s); 2,00	(3H, s) .

Príprava B3

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranozyl 1-(2,2,2-trichlóracetimidát

	NMR (400 MHz, CDC13) 8,	70 (1H, s); 6,57 (1H,	d,	J=3, 8
Hz) ;	5,57 (1H, t, J=9,8 Hz)	; 5,19 (1H, t, J=9,8	Hz) ;	5,14
(1H,	dd, J=3,7; 10,2 Hz); 4,	29 (1H, dd, J=4; 12,2	Hz) ;	4,13
(1H,	m); 2,09 (3H, s); 2,06	(3H, s); 2,04 (3H, s);	2,03	(3H,

s). MS (Elektrospray) : 509 (M+NH₄) .

Príklad 1

1-0-[4-Trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina

Krok 1:

Metylester 2,3,4-tri-0-acetyl-l-0-[4-[trans-(3R,4S-3-[3-[(S)acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4azetidinyl]fenyl^-D-glukurónovej kyseliny

BF₃.eterát (0,091 ml; 0,74 mmol) bol pridaný pri -25 °C k roztoku zlúčeniny z prípravy A (3,33 g; 7,38 mmol) a zlúčeniny z prípravy B (4,24 g; 8,86 mmol) v CH2CI2 (74 ml) a reakčná zmes bola udržiavaná pri teplote -20 °C 2 h. V priebehu ďalších 2 h teplota vystúpila na 10 °C. Reakčná zmes bola zriedená nasýteným NH₄C1, EtOAc, organická časť bola premytá nasýteným NH₄C1, vodou a soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 40 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 5,39 g (95 %) látky vo forme peny.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,26 (4H, m); 7,21 (2H, m); 7,01 (4H, m); 6,93 (2H, t, J=8,4 Hz); 5,69 (1H, t, J=6,7 Hz); 5,34 (2H, m); 5,29 (1H, m); 5,15 (1H, d, J=7,2 Hz); 4,56 (1H, d, J=2,l Hz), 4,17 (1H, m); 3,73 (3H, s); 3,02 (1H, dt, J=7,6;

2,3 Hz); 2,07 (14H, m); 1,85 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₉H₄oNOi3F₂, 768,2468; nájdené 768,2460.

Krok 2:

Produkt kroku 1 (5,08 g; 6,98 mmol) bol rozpustený v zmesi CH₃OH (127 ml) a trietylamínu (Et₃N) (127 ml) pri laboratórnej teplote. V priebehu 10 ml bola pomaly prikvapkaná voda (445 ml), a aby vznikajúci roztok zostával homogénny, svetlo žltý roztok bol miešaný cez noc. Alikvót reakčnej zmesi v skúmavke bol zriedený M HCI a EtOAc a v organickej vrstve bolo monitorované vymiznutie východzieho materiálu podlá TLC (5 % kyselina octová (HOAc)/20 % CH₃OH/75 % CH₂C1₂) . CH₃OH a Et₃N boli odstránené v rotačnej vákuovej odparovačke, zvyšný roztok bol okyslený 1 M HCI, zriedený EtOAc a extrahovaný EtOAc. Organické extrakty boli spojené, premyté 1 M HCI, vodou a solným roztokom, sušené bezvodým Na₂SO₄ a odparené za vzniku bielej pevnej látky s výťažkom 3,82 g (93 1%). Odparok bol rozpustený v CH₂C1₂ a skoncentrovaný dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 15 % CH₃OH/CH₂C1₂. Ako elučné činidlo bola použitá zmes (5 % HOAc/20 % CH₃OH/75 % CH₂C1₂) .

Frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu boli spojené, kodestilované toluénom (3 x) a CH₃OH (5 x) . Výsledná pevná látka bola sušená vo vákuu pri 60 °C k odstráneniu zvyšných rozpúšťadiel s výťažkom 2,6 g (64 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,29 (6H, m); 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,70 (4H, m); 4,96 (1H, m); 4,80 (1H, d, J=2,0 Hz); 4,59 (1H, m); 3,97 (1H, d, J=9,6 Hz); 3,59 (1H, m), 3,49 (2H, m); 3,09 (1H, m); 1,86 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H

C₃₀H₃₀NO₉F₂, 586, 1889; nájdené 586, 1883.

Príklad IA

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-jódfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinylfenyl]-β-D-glukurónová kyselina

1-(4-Jódfenyl)-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl) ] -4 (S) - (4-hydroxyfenyl) -2-azetidinón a produkt prípravy B sa nechali reagovať podía postupu príkladu 1 za vzniku titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 135-137 °C; MS (FAB) vypočítané pre C₃oH₂9FIN09 NaCl m/z=751,05; nájdené m/z=751,2.

Príklad 2

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-3-0-(β-D-glukopyranozyl)-β-D-glukopyranóza

Krok 1:

2,3,6-Tri-0-acetyl-4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl^-D-glukopyranozyl)-1-0-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-β-Dglukopyran

Rovnako ako v príklade 1, krok 1 sa nechala reagovať zlúčenina z prípravy A a zlúčenina z prípravy B2 za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,23 (6H, m); 6,97 (6H, m); 5,69 (IH, t, J=6, 6 Hz); 5,26 (IH, t, J=9,1 Hz); 5,11 (4H, m); 4,95 (IH, t, J=8,2 Hz); 4,54 (3H, m), 4,39 (IH, dd, J=4,3; 12,5

Hz); 4,06 (2H, m); 3,87 (IH, t, J=9,5 Hz); 3,75 (IH, m); 3,68 (IH, m); 3,02 (IH, dt, J=2,l; 7,6 Hz); 2, 05 (26H, m); 1,85 (2H, m) . HRMS (FAB) vypočítané pre M+Na C₅₂H57NO₂iF₂Na, 1092,3289; nájdené 1092,3308.

Krok 2:

Rovnakým postupom ako v príklade 1, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 2.

	NMR	(400	MHz, CD3OD 7,29 (6H, m); 7,10 (2H, d,	J=8,7
Hz) ;	7,01	(4H	, m); 4,96 (IH, pod CD3OD) ; 4,81 (IH, d,.	J=2,2
Hz) ;	4, 60	(IH,	m), 4,43 (IH, d, J=7,9 Hz); 3,88 (3H, m)	; 3,62
(4H,	m) ;	3, 51	(IH, d, J=8,9 Hz); 3,34 (2H, m); 3,24 (	IH, t,
J=8,	8 Hz)	; 3,	08 (IH, m); 1,88 (7H, m) . MS (FAB) : 756	(M+Na,
70) ;	734	(M+,	100) , 716 (716,20) .

Príklad 3

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-3-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propyl1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranóza

Krok 1:

2,3,4,5-Tetrá-O-acetyl-l-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-gIukopyran

Rovnako ako v príklade 1, krok 1 sa nechala reagovať zlúčenina z prípravy A a zlúčenina z prípravy B3 za vzniku

titulnej	zlúčeniny kroku 1.	m); 7,20	(2H,	m) ;	7,01
	NMR	(400	MHz,	CDC13) 7,26 (4H,
(4H,	m) ;	6, 93	(2H,	t, J=8,5 Hz); 5,69	(1H, t,	J=6,5	Hz) ;	5,29
(2H,	m) ,	5,18	(1H,	t, J=9,7 Hz); 5,09	(1H, d,	J=7,3	Hz) ;	4, 56
(1H,	d,	J=2,2	Hz) ;	4,29 (1H, dd, J=5	,2; 12,2	Hz) ;	4,17	(1H,

dd, J=2,2, 12,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,03 (1H, dt, J=2,l; 7,5

Hz); 2,06 (17H, m); 1,85 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre

M+Na C₄₀H₄₁NOi₃F₂Na, 804,2444; nájdené 804,2432.

Krok 2:

Rovnakým postupom ako v príklade 1, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 3.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,29 (6H, m); 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,98 (4H, m); 4,89 (1H, pod CD₃OD) ; 4,80 (1H, d J=2,2 Hz); 4,60 (1H, m); 3,88 (1H, dd, J=2,0; 12,0 Hz); 3,68 (1H, dd, J=5,4; 12,0 Hz); 3,41 (3H, m); 3,08 (1H, m); 1,86 (4H, m). MS (FAB) 572 (M+H, 40); 392 (100).

Príklad 4'

Metylester 1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3[(S) -hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azatidinyl]fenyl]-β-Dglukurónovej kyseliny

KCN (0,028 g; 0,43 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku produktu príkladu 1, krok 1 (0,312 g; 0,43 mmol) v CH₃OH (5 ml) a zmes bola miešaná cez noc. Priebeh reakcie bol sledovaný pomocou TLC (10 % CH₃OH/CH₂C1₂) ; reakčná zmes bola zahrievaná pri 40 °C 2,5 h. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 5 % CH3OH/CH2CI2. Ako elučné činidlo bola použitá zmes 5 % CH3OH/CH2CI2. Najčistejšie frakcie boli spojené s výťažkom 0,116 g titulnej zlúčeniny.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,16 (6H, m); 6,96 (4H, m); 6,86 (2H, t, J=8,6 Hz); 4,83 (IH, d, J=7,6 Hz); 4,56 (IH, t J=6,3 Hz); 4,55 (IH, d, J=2,l Hz); 3,90 (IH, d, J=9,8 Hz); 3,73 (3H, s); 3,67 (IH, t,' J=9,l Hz); 3,51 (IH, m); 3,46 (IH, t, J=9,2 Hz); 3,30 (IH, s); 2,98 (IH, m); 1,80 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C31H32NO9F2, 600,2045; nájdené

600,2049.

Príklad 5

Metylester 1-0-[4-[trans-(3R,4 S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3(3-fenyl)propyl]-4-azatidinyl]fenyl]-β-D-glukurónovej kyseliny

Krok 1:

Metylester 2,3,4-tri-O-acetyl-l-O-[4-[trans-(3R, 4S)-3-[3[(S) -acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1-(4-metoxyfenyl)-2οχο-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranurónovej kyseliny

Trifenylfosfín (0,19 g; 0,72 mmol) bol pridaný pri 0 ’C do roztoku 1,1(azodikarbonyl)dipiperidínu (0,18 g; 0,72 mmol) v THF (3 ml). Po 10 minútach bol pridaný (3R,4S)-4-(4hydroxyfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón (0,2 g; 0,52 mmol) a potom 2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranuronát (0,21 g; 0,62 mmol). Teplota reakčnej zmesi v noci vystúpila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola zahustená a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexan. Ako elučné činidlo bola použitá zmes 30-50 % EtOAc/hexan s výťažkom 0,198 g materiálu, ktorý bol ďalej chromatografovaný na silikagéli elučnou zmesou 20 % CH3OH/CH2CI2 s výťažkom 0, 074 g titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR	(400 MHz, CDCI3) 7,27	(4H,	m) ;	7,17	(5H, m) ;	6, 98
(2H, J=8,	5 Hz); 6,77 (2H, m) ;	5,30	(3H,	m) ;	5,13 (1H	, d,
J=7,3 Hz)	; 4,56 (1H, d, J=l,9	Hz) ;	4,17	(1H,	m) ; 3,74	(3H,
s); 3,73	(3H, s); 3,04 (1H, m);	2, 64	(1H,	t, J=	=7,6 Hz) ;	2, 05

(9H, m); 1,97 (1H, m); 1,82 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C38H42NO12, 704,2707; nájdené 704,2696.

Krok 2:

Produkt kroku 1 sa nechal reagovať podía postupu príkladu 4 za vzniku titulnej zlúčeniny.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,27 (4H, m); 7,17 (5H, m); 7,04 (2H, J=8,6 Hz); 6,75 (2H, J=9,l Hz); 4,90 (1H, d, J=7,0 Hz) ;

4,55 (1H, d, J=l,8 Hz); 3,98 (1H, d, J=9,7 Hz); 3,88 (1H, t,

J=8,6 Hz)¹; 3,76 (8H, m); 3,03 (1H, m); 2,63 (2H, t, J=6,7

Hz); 1,95 (1H, m); 1,81 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C32H36NO9, 578,2390; nájdené 578,2379.

Príklad 6

Metylester 1-0-[4-[trans-(3R,4 S)-1-(4-benzoyl)fenyl)-2-oxo-3(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónovej kyseliny

Krok 1:

•Metylester 2,3,4-tri-0-äcetyl-l-0-[4-[trans-(3R,4S)-1- (4(benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]β-D-glukurónovej kyseliny

Rovnakým postupom ako v príklade 5, krok 1 sa nechal reagovať (3R,4S)-1-(4-benzoylfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-(fény lpropyl)-2-azetidinón a metyl-2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranuronát za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,73 (4H, m); 7,57 (1H, t, J=7,0

Hz); 7,46 (2H, t J=8,0 Hz); 7,30 (6H, m); 7,21 (1H, d, J=7,l Hz); 7,16 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz); 5,31 (3H, m); 5,15 (1H, d, J=7,3 Hz); 4,67 (1H, d, J=2,2 Hz); 4,17 (1H, dd, J=2,7; 6,7 Hz); 3,73 (3H, s); 3,14 (1H, m); 2,66 (2H, t, J=7,4 Hz); 2,06 (9H, m); 1,98 (1H, m); 1,85 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C44H44NO12, 778,2864; nájdené

778,2849.

Krok 2:

Rovnakým postupom ako v príklade 4 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny.

	NMR (400	MHz,	CDC13) 7,72	(2H, prekrývajúce sa	d, J=8,6;
7,6	Hz); 7,56	(1H,	t, J=7,6 Hz)	1; 7,45 (2H, t, J=7,7	Hz); 7,30
(6H,	m) ; 7,20	(1H,	d, J=7,0 Hz;	l; 7,16 (2H, d, J=7,6	Hz); 7,08
(2H,	d, J=8,6 Hz)	; 4,93 (1H,	d, J=7,0 Hz); 4,67	(1H, dd,
J=2,	1 Hz); 3,	99 (1H, d, J=9,8	Hz); 3,88 (1H, t, J	ľ=8,6 Hz);
3, 81	(3H, s);	3,73	(2H, m) ; 3,	14 (1H, m); 2,65 (2H,	t, J=7,6

Hz); 1,98 (1H, m); 1,84 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre

M+H C₃₈H₃₈NO₉, 652, 2547; nájdené 652,2528.

Príklad 7

1-0-[4-[Trans-(3R,4 S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl] -4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranóza

Krok 1:

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-(fenylmetyl)-β-Dglukopyranóza

N-tributylfosfín (1,45 ml; 5,81 mmol) bol pridaný pri 0 °C do roztoku 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidínu (1,47 g; 5,81 mmol) v THF (30 ml). Po 5 minútach bol pridaný (3R,4S)-4-(4hydroxyfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón (1,5 g; 3,87 mmol) a potom 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-Dglukopyranóza (2,72 g; 5,03 mmol). Reakčná zmes zhustla a na uľahčenie miešania bol pridaný ešte THF (30 ml); teplota reakčnej zmesi cez noc vystúpila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola prefiltrovaná cez celit, filtračný koláč bol premytý EtOAc a filtrát bol skoncentrovaný dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 5 % EtOAc/toluén. Ako elučné činidlo bola použitá rovnaká elučná zmes s výťažkom 3,57 g (100 %) titulnej zlúčeniny kroku 1, vo forme hustého sirupu.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,16 (19H, m); 7,19 (10H, m); 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz); 6,76 (2H, d, J=9,2 Hz); 4,98 (3H, m); 4,83 (3H, m); 4,55 (4H, m); 3,70 (9H, m); 3,05 (1H, m); 2,65 (2H, t, J=7,3 Hz); 1,96 (1H, m); 1,83 (1H, m). MS (FAB) 910 (M+,55), 568 (40), 478 (100), 386 (55).

Krok 2:

Produkt kroku 1 (0,20 g; 0,35 mmol) bol rozpustený v CH₃OH (4,5 ml), roztok bol zriedený EtOAc (4,5 ml) a bol prebublávaný dusíkom. Do zmesi bol pridaný Pd(OH)₂/C (0,35 g), vzniknutá zmes bola prebublávaná H₂ (3 x) a miešaná cez noc v atmosfére H₂. Zmes bola pref iltrovaná cez celit, fil40 tračný koláč bol premytý EtOAc a filtrát bol odparený do čírej peny (0,161 g, 83 % surový produkt). Surový produkt bol chromatograficky prečistený na silikagéli v elučnej sústave 5 % CH₃OH/EtOAc s výťažkom 0,127 g (66 %) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.

	NMR	(400 MHz, CD3OD)	7,18 ' (11H, m) ; 6, 78	(2H,	d, J=8,9
Hz) ;	4, 88	(1H, čiastočne	prekrytý CD3OD) ; 4,72	(1H,	d, J=l,2
Hz) ;	3, 88	(1H, d, J=ll,7	Hz); 3,70 (4H, m);	3,41	(4H, m);
3,03	(1H,	m); 2,60 (2H,	t, J=7,0 Hz); 1,79	(4H,	m) . HRMS
(FAB)	vypočítané pre	M+H C31H36NO8, 550,	2441;	nájdené

500,2424.

Príklad 8

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina

Krok 1:

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, krok 1 sa nechal reagovať (3R,4S)-4-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-3-(3fenylpropyl)-2-azetidinón a benzyl 2,3,4-tri-O-benzyl-Dglykopyranuronát za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,22 (29H, m); 7,01 (2H, d, J=8,7

Hz); 6,77 (2H, d, J=9,2 Hz); 5,15 (2H, app.d, J=3,8 Hz); 5,01 (1H, d, J=7,2 Hz); 4,97 (1H, d, J=ll Hz); 4,80 (2H, d, J=ll Hz); 4,74 (1H, d, J=10,7 Hz); 4,56 (1H, d, J=2,2 Hz); 4,50 (1H, d, J=10,7 Hz); 4,04 (1H, d, J=9,6 Hz); 3,93 (1H, t,

J=8,6 Hz); 3,73 (5H, m); 3,05 (1H, m); 2,65 (2H, t J=7,6 Hz);

1,96 (1H, m); 1,83 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C59H58NO9, 924,4112; nájdené 924,4119.

Krok 2:

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 8.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,31 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,21 (7H, m); 7,09 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,81 (2H, d, J=8,9 Hz); 4,97 (1H, dd, J=l,9; 5,5 Hz); 4,76 (1H, d J=2,0 Hz); 3,97 (1H, d, J=9,7 Hz); 3,72 (3H, s); 3,60 (1H, m); 3,49 (2H, m); 3,08 (1H, m); 2,64 (2H, t, J=7,2 Hz); 1,83 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C31H34NO9, 564,2234; nájdené 564,2242.

Príklad 9

Metyl-6-Ο-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-a-D-glukopyranozid

Krok 1:

l-Metyl-2,3,4-O-benzyl-6-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl) -2-ΟΧΟ-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-a-D-glukopyranozid

Rovnakým postupom ako v príklade 7, krok 1 sa nechal reagovať (3R,4S)-4-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-3-(3fenylpropyl)-2-azetidinón a metyl 2,3,4-tri-O-benzyl-Dglukopyranozid za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

	NMR	(400 MHz, CDCI3)	7,26	(24H, m); 6,85	(2H, d, J=8,6
Hz) ;	6,74	(2H, d, J=9 Hz)	; 5,oi	(2H; d, J=10,7	Hz); 4,86 (1H,
d, J=	=11,0	Hz); 4,85 (1H,	d, J=	10,7 Hz); 4,84	(1H, d, J=12,l
Hz) ;	4, 69	(1H, d, J=12,l	Hz) ;	4,63 (1H, d, J=	=3,6 Hz); 4,54
(1H,	d, J=2,3 Hz); 4,51	(1H,	d, J=ll,0 Hz);	4,09 (1H, d,

J=2,8 Hz); 4,03 (1H, t, J=9,6 Hz); 3,90 (1H, t, J=10,l Hz); 3,72 (3H, s); 3,60 (1H, dd, J=3,6; 9,6 Hz); 3,38 (3H, s); 3,06 (1H, m); 2,64 (2H, t, J=7, 6 Hz); 1,97 (1H, m); 1,83 (3H, m) .

Krok 2:

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 9.

	NMR (400	MHz, CDC13) 7,22	(9H,	m); 6,94	(2H,	d, J=8,6
Hz) ;	6,76 (2H	, d, J=8,9 Hz);	4, 81	(1H, d, J=	=3,9	Hz); 4,54
(1H,	d, J=2,2	Hz); 4,22 (2H, m)	; 3,9	7 (1H, m) ;	3,71	. (5H, m);
3,56	(1H, dd,	J=3,9; 9,1 Hz);	3,44	(3H, s) ;	3,06	(1H, m);
2, 64	(2H, d,	J=7,4 Hz); 1,91	(1H,	m) ; 1,82	(3H,	m) . HRMS

(FAB) vypočítané pre M+H C₃₂H₃₈NO₈, 564,2597; nájdené

564,2578.

Príklad 10

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl) propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina

LiOH (0,6 ml; 0,6 mmol; 1 M) bol pridaný pri laboratórnej teplote k produktu príkladu 6 (0,064 g; 0,1 mmol) v THF (2 ml). Po 50 minútach bola reakčná zmes zriedená EtOAc, rozložená HCI (1 M), organická fáza bola premytá HCI (1 M), solným roztokom, sušená Na₂SO₄ a zahustená do bielej peny 0,60 g (97 %) .

	NMR	(400	MHz,	CD3OD) 7,67	(4H,	m) ;	7,60 (1H, m);	7,48
(3H,	m) ;	7,36	(2H,	d, J=8,8 Hz);	7,34	(2H,	d, J=8,8 Hz);	7,23
(2H,	m) ;	7,14	(2H,	d, J=7,5 Hz);	7,10	(2H,	d, J=8,7 Hz);	4,97
(1H,	m) ;	4,87	(1H,	d, J=2,2 Hz);	3, 97	(1H,	d, J=9,7 Hz);	3, 60
(1H,	m) ;	3,42	(2H,	m); 3,17 (1H,	m) ;	2, 63	(2H, t, J=7,4	Hz) ;

1,89 (1H, m); 1,81 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H

C₃₇H_3eNO₉, 638,2390; nájdené 638,2377.

Príklad 11

1-0-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-jódfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina

Krok 1:

1-(4-fluórfenyl)-3 (R) -[3- (S)-acetyloxy-3-(4-brómfe-nyl)propyl)]-4(S)-hydroxyfenyl)-2-azetidinón sa nechal kondenzovať s produktom prípravy B a BF₃.eterátom podía postupu príkladu 1. K roztoku vzniknutého tetraacetátu (250 mg; 0,30 mmol) v CH₃OH (2 ml) pri 0°C bol pridaný KCN (10 mg; 0,15 mmol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 2 h, potom pri 45 °C 4,5 h. Reakčná zmes bola ochladená a rozdelená medzi vodu (20 ml) a EtOAc (30 ml). EtOAc vrstva bola premytá vodou a soľným roztokom, sušená (Na₂SO₄) a zahustená vo vákuu. Zvyšok bol naadsorbovaný na silikagél a chromatograficky delený na silikagéli gradientovou elučnou zmesou 2-10 % CH₃OH v CH₂C1₂, s výťažkom 84 mg (43 %) arylbromidu ako pevnej látky.

Krok 2:

K roztoku produktu 2 (25 mg; 0,038 mmol) v degazovanom

DMF (0,4 ml) bol pridaný hexabutyldicín (220 mg; 38 mmol) a tetrakis trifenylfosfín paládium (4,4 mg; 0,0038 mmol) a zmes bola zahrievaná na 95 °C pod argónom 5 hodín. Reakčná zmes bola ochladená, zahustená vo vákuu, zvyšok bol naadsorbovaný na silikagél a chromatograficky delený na silikagéli (4 g) gradientovou elučnou zmesou 0-10 % CH₃OH v CH₂C1₂. Frakcie s produktom boli ešte raz chromatografované rovnakým postupom a zahustené s výťažkom 7,4 mg (22 %) očakávaného aryl stannanu ako voskovítej pevnej látky.

Krok 3:

K roztoku produktu 2 (11,8 mg; 0,0135 mmol) v CH₃OH (2 ml) obsahujúcom fosfátový pufer pH 5,8 (0,3 ml) bol pridaný 1 M roztok Nal vo vode (14 μΐ; 0,014 mmol). K zmesi boli pridané 68 iodobeads^R (37 mmol) a zmes bola jemne pretrepávaná 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Iodobeads boli odfiltrované, premyté EtOH a malým množstvom éteru. Filtrát bol zahustený a zvyšok bol rozdelený medzi EtOAc a 10 % vodný Na₂SO₃, EtOAc vrstva bola sušená (MgSO₄) a odparená vo vákuu. Zvyšok bol naadsorbovaný na silikagél a chromatograficky delený na silikagéli (2 g) gradientovou elučnou zmesou 0-6 % CH₃OH v CH₂C1₂. Frakcie s produktom boli odparené s výťažkom 6,1 mg (64 %) metylesteru titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky.

Krok 4:

Roztok produktu kroku 3 (6,1 mg; 8,6 mmol) v zmesi vody (0,7 ml), trietylamínu (0,2 ml) a CH₃OH (0,1 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes bola odparená vo vákuu s výťažkom 5 mg (83 %) titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky. Teplota topenia 157-159 °C. MS (FAB) vypočítané pre C₃oH₃₀FIN0₉, m/z=694,l; nájdené m/z=694,l.

Nasledujúce príklady popisujú niektoré dávkové formy predkladaného vynálezu. Vo všetkých príkladoch znamená výraz „účinná zlúčenina zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Príklad A

Tablety

č.	zloženie	mg/tableta	mg/tableta
1	účinná látka	100	500
2	laktóza USP	122	113
3	obilný škrob*	30	40
4	obilný škrob**	45	40
5	Mg stearát	3	7
	spolu	300	700

* potravinárska čistota, 10 % pasta v čistej vode ·** potravinárska čistota

Postup prípravy

Zložky č.l a č.2 boli miešané vo vhodnom mixéri 10-15 minút. Zmes bola granulovaná so zložkou č.3. Vlhké granule je možné, keď je to žiadúce, prelisovať cez hrubé sito (napr. 0,63 cm). Potom boli vlhké granule sušené. Suché granule je možné, keď je to žiadúce, opäť preosiať. Ďalej boli granule miešané so zložkou č.5 1-3 minúty. Výsledná zmes bola komprimovaná vo vhodnom tabletovacom zariadení na tablety príslušnej velkosti a hmotnosti.

Príklad B

Kapsule

č.	zloženie	mg/kapsula	mg/kapsula
1	účinná látka	100	500
2	laktóza USP	106	123
3	obilný škrob*	40	70
4	Mg stearát NF	4	7
	spolu	250	700

* potravinárska čistota

Postup prípravy

Zložky č.l a č.2 boli miešané vo vhodnom miešadle 10-15 minút. K zmesi bola pridaná zložka č. 4 a zmes bola mixovaná 1-3 minúty. Zmes bola rozplnená do tvrdých želatínových kapsúl! vo vhodnom zariadení.

Prípravky obsahujúce inhibítor biosyntézy cholesterolu sú v oblasti techniky známe. Je možné predpokladať, že na základe vedomostí z doterajšieho stavu techniky je možné modifikovať vyššie popísanú prípravu dávkovej formy obsahujúcej substituované azetidinónové zlúčeniny na prípravu prípravku obsahujúceho dve účinné zložky.

Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I in vivo bola stanovená nasledujúcim postupom.

Test účinnosti hypolipidemických zlúčenín in vivo na modeli hyperlipidemického škrečka

Škrečkovia boli rozdelení do skupín po 6 zvierat a boli kŕmené kontrolovanou cholesterolovou diétou (Purina Chow č.5001 obsahujúcou 0,5 % cholesterolu) počas 7 dní. Príjem potravy bol zaznamenávaný a bola stanovená expozícia cholesterolu v prítomnosti testovaných zlúčenín. Zvieratá dostávali testovanú zlúčeninu jeden raz za deň od započatia kontrolovanej diéty. V perorálnych dávkach boli podávané: 0,2 ml samotného obilného oleja (kontrolná skupina), alebo roztok (suspenzia) testovanej zlúčeniny v obilnom oleji. Všetky umierajúce zvieratá alebo zvieratá v zlom fyzickom stave boli usmrtené. Po 7 dňoch boli zvieratá uspané i.m. injekciou ketamínu a usmrtené dekapitáciou. Ich krv bola odobratá do skúmaviek Vacutainer™ s obsahom EDTA pre analýzu celkového množstva cholesterolu a triacylglycerolov v plazme, ďalej bola vybratá pečeň pre analýzu voľného a esterifikovaného cholesterolu a triacylglycerolov v tkanive. Výsledky boli vyjadrené ako percentuálne zníženie plazmatickej hladiny cholesterolu a pečeňovej hladiny esterov cholesterolu oproti kontrolným hladinám.

Výsledky uvedeného testu in vivo pre zlúčeniny •všeobecného vzorca I. Výsledky boli vyjadrené ako percentuálna zmena (percentuálne zníženie plazmatickej hladiny cholesterolu a pečeňovej hladiny esterov cholesterolu) oproti kontrole, preto záporné hodnoty znamenajú pozitívny účinok zlúčeniny, teda znižujúcu hladinu cholesterolu. U racemických zlúčenín všeobecného vzorca I alebo účinných diastereomérov alebo enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca I vykazujú dávky 3 až 10 mg/kg zníženie pečeňovej hladiny esterov cholesterolu v rozsahu 0 až -98 %, kým dávky 0,01 až 1 mg/kg vykazujú zníženie pečeňovej hladiny esterov cholesterolu v rozsahu -19 až -94 %. Zlúčeniny výhodne vykazujú zníženie pečeňovej hladiny esterov cholesterolu v rozsahu -50 až -98 % pri dávkach 0,01 až 1 mg/kg.

Priemyselná využitelnosť

Práca popisuje farmaceutické prípravky s hypocholesterolemickými účinkami, využiteľné pri liečení a prevencii aterosklerózy. Farmaceutické prípravky obsahujú ako účinnú zložku predkladané 2-azetidíny substituované cukrovými zvyškami a prípadne ako druhú účinnú zložku obsahujú inhibítor biosyntézy cholesterolu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R²⁶ je H alebo OG¹;

   G a G¹ sú nezávisle zvolené zo skupiny obsahuhjúcej že keď R²⁶ je H alebo za predpokladu,

   OH, potom G je iné ako

   H;

   R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, -OH, halogén, -NH₂, azid, (Ci-C₆ alkoxy) - (Ci-C₆ alkoxy) alebo -W-R³⁰; ,

   W je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C (O) -N (R³¹)-, -NH-C (O)-N (R³¹) - a -O-C (S) -N (R³¹) -;

   R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, aryl a aryl(Ci-C₆ alkyl);

   R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, aryl(Ci-C₆ alkyl), -C (O) (Ci-C₆ alkyl) a -C(O)aryl;

   R³⁰ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej R³²substituované-T, R³²-substiťuované-T-(0χ-06 alkyl) , R³²-substituovaný-(C2-C₄ alkenyl), R³²-substituovaný- (Ci-C6 akyl) , R³²substituovaný-(C3-C7 cykloalkyl) a R³²-substituovaný- (C3-C7 cykloalkyl) (Ci-C6 alkyl) ;

   R³¹ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C1-C4 alkyl;

   T je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej fenyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

   R³² je nezávisle vybrané z jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej halogén, C1-C4 alkyl, -OH, fenoxy, -CF₃, -N0₂, C1-C4 alkoxy, metyléndioxy, oxo, C1-C4 alkylsulfanyl, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, -C (0) -NH (C1-C4 alkyl), -C(0)-N(Ci-C4 alkyl) ₂, -0(0)-(0^04 alkyl), -0(0)-(0ι-0₄ alkoxy) a pyrolidinylkarbonyl; alebo R³² predstavuje kovalentnú väzbu a R³¹ je dusík, ku ktorému vedia väzba a R³² je tak súčasťou skupiny pyrolidinyl, piperidinyl, N-metyl-piperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl, alebo C1-C4 alkoxykarbonyl-substituovaný pyrolidinyl, piperidinyl, N-metylpiperazinyl, indolinyl alebo morfolinyl;

   Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

   Ar² je aryl alebo Rⁿ-substituovaný aryl;

   Q je väzba, alebo s atómom C3-azetidinónového kruhu \

   Rl ² -(R^,3)a tvorí spiroskupinu (R¹⁴) b— ; a

   R¹ j^e vybrané zo skupiny obsahujúcej “(CH₂)_q( kde qje2až6av prípade, že Q je súčasťou spiro kruhu je q 0 alebo 1;

   - (CH₂) _e“E- (CH₂) _rf kde E je -0-, -C (O), fenylén, -NR²² alebo -S(0)o-2^-z e je 0 až 5 za podmienky, že súčet e a r je 1 až 6;

   -C₂-C₆ alkylén; a

   - (CH₂) _f-V-(CH₂) _g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 za podmienky že súčet f a g je 1 až 6;

   R¹² predstavuje

   II III I

   -CH-, -C(Ci-Ce alkyl) — , -CF-, -C(OH)-, —C(CeH₄-R²³ )—, —N—

   -⁺ NO ;

   R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CH2-, -CH(Ci-C6 alkyl)-, -C (di (C1-C6 alkyl))-, -CH=CH- a -C(Ci~C6 alkyl) =CH-; alebo R¹² spolu so susediacou R¹³, alebo R¹² spolu so susediacou R¹⁴ tvoria skupiny -CH=CH- alebo -CH=C(Ci-C6 alkyl)-;

   a aj b sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3 za podmienky, že nie sú súčasne 0;

   za podmienky, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo C(Ci-C6 alkyl) =CH~, a je 1;

   za podmienky, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo C(Ci-C₆ alkyl) =CH~, b je 1;

   za podmienky, že keď a je 2 alebo 3 sú substituenty R¹³ rovnaké alebo odlišné; a za podmienky, že keď b je 2 alebo 3, sú substituenty R¹⁴ rovnaké alebo odlišné;

   a keď Q je väzba, R¹ môže tiež predstavovať:

   R1 5 R1 7 Rl 5 R1 5

   M-Yd-C-Zh-,

   Xm — (C)s —Yn — (C )t —Z_P — nebo Xj - ( C ) v-Yk-S (O)o - 2 -;

   ri e

   R^{1 8}

   R16

   R^{1 6}

   M je -Ο-, -S-, -S(Ο)- alebo -S(0)₂-;

   X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CH₂-, -CH(Ci-Cg alkyl)-, -C(di(Ci-C₆ alkyl))-,

   R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -0 (CH2) 1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹ (CO) R²⁰, -NR¹⁹ (CO) OR²¹,

   -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -C00R¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹,

   -SO₂NR¹⁹R²⁰, -S(0)o-2R²¹/ -O(CH2) i-io-COOR¹⁹, -0 (CH₂) i_i₀-CONR¹⁹R²⁰,

   -(Ci-Cg alkylén)-C00R¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF·,, -CN, -N0₂ a halogén;

   R¹⁵ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(C0)0R²¹ a -0 (CO) NR¹⁹R²⁰;

   R¹⁶ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl a aryl; alebo

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =0; d je 1, 2 alebo 3; h je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

   s je 0 alebo 1; t je 0 alebo 1; m, n a p sú nezávisle 0 až 4 za podmienky, že najmenej jeden z indexov s alebo t je 1 a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6, za podmienky, že keď p je 0 a t je 1, je súčet m, s a n 1 až 5; a za podmienky, že keď p jeOasjel, je súčet m, t a n 1 až 5;

   v je 0 alebo 1;

   j a k sú nezávisle 1 až 5, za podmienky, že súčet j, k a v je 1 až 5;

   R¹⁵

   I a keď Q je väzba a R¹ je Xj- (C) V-Yk^-S (0) 0-₂-,

   I

   R¹⁶

   Ar¹ je možné vybrať zo skupín pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

   R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl a aryl-substituovaný Ci~C_s alkyl;

   R²¹ je Ci-C₆ alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

   R²² je H, Ci-C₆ alkyl, aryl-(Ci-C₆ alkyl), -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

   R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, -COOH, NO₂, -NR^1sR²⁰, -OH a halogén;

   R²⁵ je H, -OH alebo Ci~C₆ alkoxy.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:

   Ar¹ je fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom;

   Ar² je fenyl alebo fenyl substituovaný alkoxylom, fenyl substituovaný halogénom;

   Q je väzba a R¹ je nižší alkylén;

   Q s atómom C₃-azetidinónového kruhu \

   R^{1 2} -(R¹ 3 )_a tvorí spiroskupinu kde obidve R¹³ a R¹⁴ sú (R14 )_betylén a. a aj b sú 1, a kde R¹² je výhodne -CH- alebo -C (OH) ;

   Q je väzba a R¹ je -O (CH₂)-CH (OH)-;

   Q je väzba a R¹ je -O-CH (OH) - (CH₂) ₂-; alebo

   Q je väzba a R¹ je -O-CH (OH) - (CH₂) -S (0) ₀.₂-.
3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 alebo 2, kde:

   G a G¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H,

   OR³³ R^4aQ JL R r^{3 4}o„.

   O^CHiR⁰ kde:

   R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, benzyl a acetyl;

   R³, R^3a, R⁴, R^4a, sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, benzyl a acetyl a

   R, R^a, R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, --0H, halogén, -NH2, azid, (Ci-C6 alkoxy) - (Ci-C6 alkoxy) a -W-R³⁰, kde W je -0-C(0)- alebo -O-C (O) -NR³¹, R³¹ je H a R³⁰ je Ci-C6 alkyl, -C(O)-(Ci-C₄ alkoxy) - (Ci-C₆ alkyl), kde T je substituovaný jedným alebo dvomi atómami halogénu alebo Ci-C₆ alkylom.
4. 4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R²⁶ je H alebo OH a G je vybrané zo skupiny obsahujúcej

   R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C₆ alkyl, benzyl a acetyl.
5. 5. Zlúčenina podía nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej:

   metylester 2,3,4-tri-0-acetyl-l-0-[4-[trans-(3R,4S)-3[3-[(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1-(4-fluórfenyl)-2οχο-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranurónovej kyseliny;

   1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S) hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina;

   1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-jódfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)— hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina;

   2,3, 6-tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^-D-glukopyranozyl)-1-0-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3[(S)-acetyloxy-3-(4fluórfenyl)propyl-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl] -β-D-glukopyran;

   1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-3-0-(β—D— glukopyranozyl)-β-D-glukopyranóza;

   2, 3,4,5-tetra-0-acetyl-l-0-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyran;

   1-0-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl) propyl-1- (4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-β-Dglukopyranóza;

   metylester 1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]β-D-glukopyranurónovej kyseliny;

   metylester 1-0-[4-[trans- (3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl) -2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranurónovej kyseliny;

   metylester 1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-(benzoyl)fenyl)-2oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranurónovej kyseliny;

   1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukopyranóza;

   1-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina;

   l-metyl-6-0-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3• (3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-a-D-glukopyranozid;

   1-0-[4-[trans- (3R, 4S)-1-(4-(benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina; a

   1-0-[4-[trans- (3R,4S)-1-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)hydroxy-4-jódfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-β-D-glukurónová kyselina.
6. 6. Farmaceutický prípravok pre liečenie a prevenciu aterosklerózy, alebo na zníženie hladín cholesterolu, vy z n a čujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 samotnú, alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľný r nosič.
7. 7. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 samotnej, alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, s farmaceutický prijatelným nosičom.
8. 8. Použitie zlúčeniny podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5 samotnej, alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, pre prípravu liečiva určeného pre liečenie a prevenciu aterosklerózy, alebo na zníženie hladín cholesterolu.
9. 9. Kit obsahujúci v jednom balení oddelene adjustované farmaceutické prípravky pre kombinované použitie pri liečení a prevencii aterosklerózy, alebo na zníženie hladín cholesterolu, vyznačujúci sa tým, že v oddelených obaloch obsahuje účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči a účinné množstvo zlúčeniny podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
10. 10. Spôsob liečenia a prevencie aterosklerózy alebo zníženia hladín cholesterolu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5 pacientovi, samotnej alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, pričom v prípade kombinácie môže byť inhibítor biosyntézy cholesterolu podaný súčasne s- alebo po podaní zlúčeniny podía nárokov 1 až 5.