SK40794A3

SK40794A3 - Cyclic ureas and their analogues and pharmaceutical agents on their base

Info

Publication number: SK40794A3
Application number: SK407-94A
Authority: SK
Inventors: Patrick Yuk-Sun Lam; Charles J Eyermann; Carl N Hodge; Prabhakar K Jadhav; George V Delucca
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-13
Publication date: 1994-12-07
Also published as: DK0607334T3; ATE216371T1; GR3025005T3; HU9401020D0; HUT67285A; RU2131420C1; DE69221309T2; WO1993007128A1; JP3208140B2; NO941278L; AU2871592A; ATE156123T1; CZ81494A3; AU694417B2; EP0765873B1; DE69232568T2; DE69221309D1; FI941649A; EP0765873A1; FI941649A0

Description

Pri obvyklej liečbe vírusových chorôb sa podávajú zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu vírusovej DNA. Obvyklá liečba AIDS (Dagani, Chem. Eng. News, 23. 11. 1987, str. 41 - 49) zahŕňa podávanie takých zlúčenín, ako je 2',3'-dideoxy> cytidín, trojsodná sol fosfonomravčej kyseliny,

i. 21-wolframo-9-antimoničnan amonný, 1-b-D-ribofuranozylj. 1,2,4-triazol-3-karboxamid, 3 ' -azido-3 ' -deoxytymidín (AZT) , ; a adriamycín, ktoré inhibujú syntézu vírusovej DNA; zlúčenín i ako je AL-721 a polymanoacetát, ktoré môžu brániť prieniku ; HIV do hostiteľskej bunky; a zlúčenín, ktoré liečia [ príležitostné infekcie spôsobené potlačením imunity v i dôsledku infekcie HIV. Žiadny zo súčasných spôsobov liečby AIDS l sa neukázal byt plne účinný pri liečbe a/alebo potlačovaní 'j tejto choroby. Naviac, mnohé zo zlucenm, ktoré sa v ; súčasnej dobe používajú na liečbu AIDS, vykazujú nepriaznivé vedľajšie účinky, ako je znižovanie počtu krvných doštičiek,

Í renálna toxicita a cytopénia kostenej drene.

I i

f Proteázy sú enzýmy, ktoré štiepia proteíny na $

miestach špecifických peptidových väzieb. Mnohé biologické t funkcie sú regulované alebo sprostredkované proteázami a k v

ľ nim komplementárnymi inhibítormi proteázy. Tak napríklad, proteáza renín štiepi peptid angiotenzinogén, za vzniku peptidu angiotenzínu I. Angiotenzín I sa ďalej štiepi pôsobením enzýmu, totiž proteázy konvertujúcej angiotenzín (ACE), za vzniku hypotenzného peptidu angiotenzínu II.

O inhibítoroch renínu a ACE je známe, že znižujú vysoký krvný tlak in vivo. Až dosial však neboli vyvinuté žiadne terapeuticky užitočné inhibítory proteázy renínu, v dôsledku problémov s orálnou dostupnosťou a stabilitou in vivo.

Genómy retrovírusov kódujú proteázu, ktorá je zodpovedná za proteolytické spracovanie jedného alebo viacerých prekurzorov polyproteínu, ako sú pol a gag génové produkty (pozri Wellink, Árch. Virol., 98, 1, (1988)). Retrovírusové proteázy najčastejšie spracovávajú prekurzor gag na jadrové proteíny a tiež spracovávajú prekurzor pol na reverznú transkriptázu a retrovírusovú proteázu.

Správne spracovanie prekurzorových polyproteínov retrovírusovou proteázou je nutné pre zostavenie infekčných virusiónov. Ukázalo sa, že in vitro mutagenézia, ktorou sa získa vírus defektný, pokiaľ sa týka proteázy, vedie k tvorbe nezrelých jadrových foriem, ktoré nie sú infekčné (pozri Crawford, J. Virol. 53, 899 (1985); Katoh et al., Virology 145, 280 (1985)). Inhibícia retrovírusovéj proteázy predstavuje teda atraktívny ciel protivírusovej liečby (viď Mitsuya, Náture 325, 775 (1987)).

Moore (Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 420 (1989)) opísal peptidylové inhibítory HIV proteázy.

Erickson (medzinárodná patentová prihláška PCT WO 89/10752) opísal deriváty peptidov, ktoré sú inhibítormi HIV proteázy.

V US patentu č. 4 652 552 sú opísané metylketónové deriváty tetrapeptidov, ako inhibítory vírusových proteáz. V US patentu č. 4 644 055 sú opísané halogén3 metylderiváty peptidov, ako inhibitory vírusových proteáz.

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 87/07836 je opísaný gama-monohydroxamát L-glutámovej kyseliny, ako protivírusové činidlo.

Schopnosť inhibovať vírusovú proteázu predstavuje metódu blokovania replikácie vírusu a teda liečby vírusových chorôb, ako je AIDS, ktorá môže mať menej vedľajších účinkov, môže byť účinnejšia a môže mať menší sklon k vzniku rezistencie na liečivo, v porovnaní s bežnými metódami liečby.

Vynález sa týka substituovaných cyklických karbonylových zlúčenín a ich derivátov, čo sú zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibovať vírusovú proteázu a o ktorých sa predpokladá, že by mohli predstavovať prostriedok pre boj s vírusovými chorobami, ako je AIDS. Substituované cyklické karbonylové zlúčeniny a ich deriváty podľa tohto vynálezu predstavujú podstatné zlepšenie v porovnaní s inhibítormi proteázy, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Bol opísaný velký počet zlúčenín, ktoré sú údajnými inhibítormi proteázy, ako je renín, tieto zlúčeniny však majú nevýhodu v tom, že nie sú dostatočne biologicky dostupné a nie sú teda užitočné ako terapeutické činidlá, najmä v tom prípade, keď je požadované orálne podávanie. Nízka aktivita týchto zlúčenín sa vysvetľuje pomerne vysokou molekulárnou hmotnosťou väčšiny inhibítorov proteázy, nedostatočnou rozpustnosťou a prítomnosťou značného počtu peptidových väzieb, ktoré sú citlivé voči štiepeniu proteázami cicavcov in vivo a ktoré obyčajne spôsobujú, že dochádza k značnému rozsahu väzby ich molekúl v humánnom séru. V tomto ohlade majú substituované cyklické karbonylové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu podstatnú výhodu, pretože neobsahujú peptidové väzby, majú nízku molekulárnu hmotnosť a môžu byť hydrofilné a napriek tomu inhibujú enzým vírusovú proteázu.

Okrem toho, známe inhibitory iných non-HIV proteáz neinhibujú HIV proteázu. Požiadavky na rovnováhu štruktúry a účinnosti sa u týchto inhibítorov odlišujú od požiadaviek kladených na inhibítory HIV proteázy. Substituované cyklické karbonylové zlúčeniny a ich deriváty podlá vynálezu sú obzvláštne užitočné ako inhibítory HIV proteázy a podobných retrovírusových proteáz.

Boli už oznámené i iné inhibítory HIV proteázy, ale až dosial sa žiadny z nich neukázal byt klinicky účinný. Nepoužívatelnosť týchto látok je sčasti spôsobená faktormi opísanými hore, v súvislosti s inhibítormi renínu,·najmä ich nízkou biologickou dostupnosťou. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu ponúkajú cenné riešenie tohto problému, pretože majú nízku molekulárnu hmotnosť a mnohé z nich majú preto dobré orálne absorpčné vlastnosti u cicavcov, ktoré sa dá vyjadriť absolútnou orálnou biologickou dostupnosťou v rozmedzí od 1 do 100 %.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je . prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R^AA,· cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je * * Ί Ί pripadne substituovaná az tromi zvyškami R ;

bicykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá

X X 1 1 je pripadne substituovaná az tromi zvyškami R ; arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R ;

karbocyklický zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, prípadne Ί 2 substituovaný až dvoma zvyškami R , ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R^4A a R^7A predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

benzylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka;

R⁴ a R^4A môžu byt alternatívne spojené, za vzniku päťčlenného až sedemčlenného karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

R⁷ a R^7A môžu byť alternatívne spojené, za vzniku päťčlenného až sedemčlenného karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

r⁵ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho fluór, difluór, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR²⁰;

R⁶, pokiaľ n znamená číslo 1, je zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór, > * 9 1 alkylskupinu s 1 az 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR;

R⁶, pokiaľ n znamená číslo 2, je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR²¹;

R⁵ a R⁶ môžu byť alternatívne spojené, za vzniku epoxidového kruhu; niektorej zo skupín vzorca -och₂sch₂o-, -OS(=0)0-, -00(=0)0-, -och₂o-, -oc(=s)o-, -00(=0)0(=0)0-, -oc(ch₃)₂o- a -0C(0CH₃)(CH₂CH₂CH₃)0-; alebo akejkoľvek inej skupiny, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku voľnej dihydroxyskupiny;

R a R predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

alkoxykarbonylskupinu sa 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

benzoylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 7 až tromi zvyškami R;

fenoxykarbonylskupinu, ktorá je prípadne 1 7 substituovaná až tromi zvyškami R ; fenylaminokarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R; a akúkoľvek inú skupinu, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku voľnej hydroxyskupiny;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴,

-oc(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹³c(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -NR¹⁴SO2R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;

až 3 aminokyseliny, ktoré sú spolu spojené amidovými väzbami, pripojené k zvyšku R⁴ alebo R⁷prostredníctvom amínového alebo karboxylátového konca;

karbocyklický zvyšok s 5 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až 3 zvyškami R¹²;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne 1 9 substituovaný až 2 zvyškami R a ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu s 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu - OR¹³alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)_mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCH₂CO₂H 2-(l-morfolino)etoxyskupinu; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokial je zvyšok R·¹·² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonýlskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹³ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, benzylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje hydroxyskupinu, atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-N(R²²)S(=O)N(R²³)-;

-OC(=Z)O-;

-N(R²²)C(=Z)0-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)0-;

-N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(F₂)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)N(CH₃)(O)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)N(OR²⁹)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)S~;

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu

NR²⁴;

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; bicykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³²;

karbocyklický zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, prípadne substituovaný až dvoma zvyškami R³²,, ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R²⁴ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu a benzyloxyskupinu;

nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R^J ,· alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je

O *1 prípadne substituovaná až tromi zvyškami R ; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; bicykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá

O Ί je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R^J ,· arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až o p tromi zvyškami R ;

karbocyklický zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, prípadne o o substituovaný až dvoma zvyškami R , ktorý sa sklada z 5 až 10 atómov, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R²⁶ a R²⁸ predstavuje zvyšok nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka; a benzylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka;

R²⁹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka;

pričom zvyšok

R²², R²^ alebo R²⁶ môže byť alternatívne a nezávisle spojený so zvyškom R⁴ alebo R^4A, za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického, aromatického alebo alicyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 1 9 zvyškami R ;

q o 7 no ,

R , alebo R moze byt alternatívne a nezávisle spojený so zvyškom R⁷ alebo R^7A, za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického, aromatického alebo alicyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 Ί 9 zvyškami R ; a zvyšok W môže byt alternatívne spojený so zvyškom R⁵ alebo R⁶za vzniku trojčlenného až sedemčlenného kondenzovaného heterocyklického alebo karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

O -1

R predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴,

-oc(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹³c(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -NR¹⁴SO2R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;

karbocyklický zvyšok s 5 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až 3 zvyškami R³²;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³² a ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R³², pokiaí sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu s 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny borítej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu - OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)_mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu a skupinu -C(R¹⁴)~N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR³’³R¹⁴; alebo, pokial je zvyšok R³² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR'¹-³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

za predpokladu, že zo zvyškov R⁴, R^4A, R⁷ a R^7A všetky nepredstavujú atómy vodíka;

keď W predstavuje skupinu vzorca -OC(=Z)O-, nepredstavuje zvyšok R⁴ ani R⁷ atóm vodíka;

keď R⁴ a R^4A predstavujú atómy vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ je odlišný od vodíka.

Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹ a alkinylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

R⁴·^ a R⁷^ predstavuje atóm vodíka;

n predstavuje číslo 0 alebo 1;

R⁵ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho fluór, difluor, oxoskupinu a zvyšok -OR;

R⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluor a zvyšok -OR ;

R⁵ a R⁶ môžu byt alternatívne spojené, za vzniku epoxidového kruhu; niektoré zo skupín vzorca -och₂sch₂o-, -OS(=0)0-, -00(=0)0-, -och₂o-, -OC(=S)O-, -00(=0)0(=0)0-, -OC(CH₃)₂O- a -0C(0CH₃)(CH₂CH₂CH₃)0-; alebo akejkolvek inej skupiny, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku volnej dihydroxyskupiny;

R²⁰ a R²¹ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; benzoylskupinu; a akúkoľvek inú skupinu, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku voľnej hydroxyskupiny;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R¹² a ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu s 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny borítej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu -OR-^LJ, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴ a skupinu -NHSO₂R¹⁴; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolený zo súboru ' zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R¹² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a karboxyskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 i atómami uhlíka;

£

R¹⁴ predstavuje hydroxyskupinu, atóm vodíka, alkylsku' pinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;

R¹³ a R¹⁴ môžu byt alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂~;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho ,· -N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-N(R²²)C(=Z)O-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)O—;

-N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(F₂)C(R²⁷)(R²⁸)-;

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN, N-OH alebo N-OCH₃;

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho [ vodík;

r: alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je í’ prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

alkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná az tromi zvyškami R ;

R²^ a R²^ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná az tromi zvyškami R ; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

R²⁶ a R²⁸ predstavuje vždy atóm vodíka;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³² a ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R³², pokiaí sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu s 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu - OR , alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku,, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHS0₂R¹⁴ a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); a k

ii •r í

‘ý

V

ÍA tΐ j;

ť i

päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaí je zvyšok R³² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

Zlúčeninami podlá vynálezu všeobecného vzorca I, ktorým sa venuje ešte väčšia prednosť, sú zlúčeniny všeobecného vzorca II

R⁷ (II) kde

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

21.

/ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR

R²⁰ a R²¹ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a akúkoľvek inú skupinu, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku voľnej hydroxyskupiny;

R*¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

-OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R , pokial sa jedna o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu s 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami

2Ί uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

q *5

R^±z, pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu;

ί 3 _x

R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje hydroxyskupinu, atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ môžu byt alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-; -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)O—;

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

9^ o *7

R a R nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

R²⁶ a R²⁸ predstavuje vždy atóm vodíka;

O 1

R predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

-OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

t t· Ί f i .« t ft arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami'

R³²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³² a ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu s 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

í íľ

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu;

za predpokladu, že zo zvyškov R⁴ a R⁷ obidva nepredstavujú atómy vodíka;

keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², r²³, r²⁵, r²⁶, r²⁷ a R²⁸ je odlišný od vodíka.

Ešte väčšia prednosť sa zo zlúčenín podľa tohto vynálezu venuje zlúčeninám, v ktorých majú substituenty osobitne výhodný význam, ktorý je bezprostredne uvedený hore, v ktorých

R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jedným zvyškom R-*--¹-;

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR²¹;

Ω 91

R a R⁴⁴· predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a akúkoľvek inú skupinu, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku voľnej hydroxyskupiny;

R¹! predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka ' a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

·?' arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, kyanoskupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, , hydroxyskupinu a hydroxymetylskupinu;

Í

I R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, s' predstavuje metylskupinu;

| R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁴ predstavuje hydroxyskupinu, atóm vodíka alebo metylskupinu;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=O)N(R²³)- a -N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-;

kde n n no

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jedným zvyškom R a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR , alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, kyanoskupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje metylskupinu;

za predpokladu, že keď zvyšok R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ nepredstavuje atóm vodíka;

keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²² a R²³ je odlišný od vodíka.

Zo zlúčenín bezprostredne uvedených hore sa osobitnéi prednosú venuje zlúčeninám, v kterých

R⁴ a R⁷ predstavuje vždy benzylskupinu;

R⁵ predstavuje hydroxyskupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=O)N(R²³)- a -N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-;

kde

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterócyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, tienylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho skupinu -CONH₂, karboxyskupinu, skupinu -CHO, -CH₂NHOH,-CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje metylskupinu.

Tiež sa venuje prednosť, zlúčeninám všeobecného vzorca

Ha

kde

R a R nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu,

j. chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, í chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, | benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, ; adamantyletylskupinu, cyklopropyly ' metoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyano; benzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylt skupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoximbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzyl.? skupinu a dimetylalylskupinu.

Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca Ha

zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:

j;

: zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje ? alylskupinu a R²³ predstavuje alylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje ? 2 3 ; propylskupinu a R^ÄJ predstavuje propylskupinu;

| zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje l cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropyl|? metylskupinu;

/

A !i ľ

* 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje skupinu CH2CH=CH(CH3)2 a R²³ predstavuje skupinu CH2CH=CH(CH₃)₂;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje i-pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 4-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pyridylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

2- metalylskupinu a R predstavuje 2-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 n-pentylskupinu a R predstavuje n-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje i-butylskupinu a R²³ predstavuje i-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 benzylskupinu a R predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje • 9 3

3- pyridylmetylskupinu a R predstavuje 3-pyridylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje izoprenylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-propargylskupinu a R²³ predstavuje 3-propargylskupinu;

η 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

2-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca

2-metoxyetylskupinu a R²³ predstavuje

Ha, kde R²² predstavuje 2-metoxyetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklohexylmetylskupinu a R^AJ predstavuje cyklohexylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3,3-dimetyl-l-butylskupinu a R²³ predstavuje 3,3-dimetyl1- butylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje . 2 3

2- etoxyetylskupinu a R predstavuje 2-etoxyetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 2 3

3- metyl-5-oxazolinylmetylskupinu a R predstavuje vodík;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

1-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 1-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3-metyloxazolinylmetylskupinu a R²³ predstavuje

3-metyloxazolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2-vinyloxyetylskupinu a R²³ predstavuje 2-vi:nyloxyetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzylskupinu a R²³ predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzyskupinu;

7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R“ predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 2-chinolinyl:metylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

4- karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-karboxybenzylskupinu;

z 7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

5- chlór-2-tienylskupinu a R²³ predstavuje 5-chlór-2tienylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

2-chinolinylmetylskupinu a R predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

2- propylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3- benzyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-benzyloxybenzylskupinu;

z . _v 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

4- fenylbenzylskupinu a R²³ predstavuje fenylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

2-adamantyletylskupinu a R²³ predstavuje 2-adamantyletylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje vodík a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

2-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3-alylskupinu a R²³ predstavuje vodík;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

9*3

3-alylskupinu a R predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 9 3

3-benzyloxybenzylskupmu a R predstavuje 3--benzyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

3- etoxybenzylskupinu a R‘^SJ predstavuje 3-etoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

4- benzyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4--benzyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu;

>' , J J j, zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje í' 9 o ŕ 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R predstavuje 4-hydroxyi metylbenzylskupinu;

r iľ zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje r 9 7 / 3-aminobenzylskupinu a R predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

y

r.· £ zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3 < 3-karboxylbenzylskupmu a R predstavuje 3-karboxylbenzylμ skupinu;

;í zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

3-formylbenzylskupinu a R predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

í zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

7' O O ₍ 3-kyanobenzylskupmu a R predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

‘í

t.

í i;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

2- naftylmetylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupinu a R predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupinu a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

3- metalylskupinu a R predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje etylskupinu;

i

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 benzylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R^4,J predstavuje cyklopentylmetylskupinu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje cinamylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje * 93 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

_x 2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3- alylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 2 n-propylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmet.ylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje vodík a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

4- pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

_x _ no zlucemnu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3-alyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 3-pikolinylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

2- naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-fluórbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3

3- metoxykarbonylbenzylskupinu a R predstavuje 3-metoxykarbonylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

4- formylbenzylskupinu a R predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

_z z 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

z z 9 9 zlucenmu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3

3-hydroxybenzylskupmu a R predstavuje n-propylskupmu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-karboxybenzylskupmu a R predstavuje 3-karboxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje cyklobutylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklobutylmetylskupinu;

2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R“ predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 3-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu;

* 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

3-acetylbenzylskupinu a R predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu ;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde predstavuje

N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje

3-(amidino)benzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 9 *3

3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

> 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje , O O zvyšok fenylmetyl-3-bonte kyseliny a R predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-borité kyseliny.

Konkrétnejšie sa osobitná prednosť venuje tým zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré pri inhibícii HIV proteázy vykazujú hodnotu IC^₀ alebo Ki nižšiu ako asi 10 nM, zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje alylskupinu;

- 47 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje propylskupinu a R²³ predstavuje propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje cyklopropylme tylskupinu ;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje skupinu CH2CH=CH(CH3)2 a R²³ predstavuje skupinu ch2ch=ch(ch₃)₂;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 9 3

1- pentylskupinu a R predstavuje i-pentylskupinu;

_x o o zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

2- metalylskupinu a R²³ predstavuje 2-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje n-pentylskupinu a R²³ predstavuje n-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 9 Ί alylskupmu a R predstavuje izoprenylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

3- hydroxybenzylskupinu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

* 2 2 .

·? zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R⁴⁴ predstavuje £ 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzyl-, t' skupinu;

l't· 'Λ, g zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

I 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxy•ľ j, metylbenzylskupinu;

V ‘T 2 2.

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxy> metylbenzylskupinu;

2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-aminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

, zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje ζ 3-karboxylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxylbenzylv í skupinu;

s 2 2 , zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje λ no ; 3-formylbenzylskupinu a R predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

? , o o v zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje j 3-kyanobenzylskupinu a R predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

'· p p zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje >· 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

v on zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje t n-butylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

ΐξ , j·)

L zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje fí:

| alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

s íf·t?

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9*5

3-metalylskupmu a R predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 o benzylskupinu a R predstavuje etylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cinamylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetyΙέ kúpi nu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3- alylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3 n-propylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje vodík a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

4- pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

3-alylskupinu a R predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

x x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3-pikolmylskupmu a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftyImetylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 9

3-alyloxybenzylskupmu a R predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu;

> 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-alyloxybenzylskupmu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R predstavuje 3-pikolinylskupinu?

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 T

2- naf tylmetylskupmu a R predstavuje 4-fluorbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3- metoxykarbonylbenzylskupinu a R predstavuje 3-metoxykarbonylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

4- formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 4-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 93

4-formylbenzylskupinu a R predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

4-hydroxybenzylskupinu a R predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

3-karboxybenzylskupinu a R predstavuje 3-karboxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 cyklopentylmetylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupinu a R predstavuje 3-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

3-formaldoximbenzylskupinu a R predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 93 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

i.

l·· h

u, r, ť

•55 %

<^k &

k.

).i*

T •j ’ή· ';>.

t ti £

> 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje p T

3-acetylbenzylskupinu a R predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

2-naftylmetylskupinu a R predstavuje 3-hyd:roxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

4-hydroxymetylbenzylskupinu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(amidino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

í i:

&

2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny.

Hodnotu ICgg nižšiu ako asi 10 mg/ml pri inhibícii rastu HIV vykazujú prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca I zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje * 23 alylskupinu a R predstavuje alylskupinu;

* 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3 cyklopropylmetylskupmu a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupinu a R predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje skupinu CH2CH=CH(CH^)2 a R²³ predstavuje skupinu ch2ch=ch(ch₃)₂;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje propylskupinu a R²³ predstavuje propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje i-pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

9 ; zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje / 3-hydroxybenzylskupinu a R predstavuje 3-hydroxybenzyl* skupinu;

• 9 9 í zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje £ 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

o' ' o 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

7, ; 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu ;

> z 2 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3

4-hydroxymetylbenzylskupmu a R predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje i 9 3

3-aminobenzylskupinu a R predstavuje 3-ami.nobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 93

3-karboxylbenzylskupinu a R predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu;

^c „ 2 9 , zlucenmu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje i 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu;

| zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje i 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metyl| amino)benzylskupinu;

f ξ

f zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-acetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu ;

7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde predstavuje

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 7

N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R predstavuje 3-(amidino)benzylskupinu;

z z 7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

z x 7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

z 7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje *3 zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny.

Zo zlúčenín podlá vynálezu sa tiež venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca Ib ,CN

alebo ich farmaceutický vhodným soliam alebo proliečivám, kde

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropylmetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(CgH₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca

CH₂ ( ^c6^h4 ) ^-in“^OCH2^c6^H5 ' P-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu, m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupi:nu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoximbenzylskupinu.

Konkrétnejšie sa osobitná prednosť venuje tým zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré pri inhibícii HIV proteázy vykazujú hodnotu IC₅₀ alebo Ki nižšiu ako asi 10 nM, zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde R²² predstavuje 2 3

3-formaldoximbenzyl a R predstavuje 3-formaldoximbenzyl.

Zo zlúčenín podlá vynálezu sa tiež venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca

alebo ich farmaceutický vhodným soliam alebo proliečivám, kde

R³³ predstavuje hydroxyskupinu, halogén, vodík alebo azidoskupinu

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok vzolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu vzorca CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, izopentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, t fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, í

t cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzyl£ skupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, )'.

i:

alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoximbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu.

Zistilo sa, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné ako inhibitory HIV proteázy a podobných retrovírusových proteáz a teda pre liečbu infekcií HIV a podobných retrovírusových infekcií.

Vynález sa tiež týka spôsobu liečby infekcií HIV, ktorého podstata spočíva v tom, že sa hostitelovi infikovanému HIV podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, opísané hore.

Zlúčeniny definované v tomto opise môžu obsahovať centrá asymetrie. Do rozsahu tohto vynálezu padajú všetky chirálne, diastereomérne a racemické formy. Hore opísané zlúčeniny môžu tiež zahŕňať rad geometrických izomérov, ktoré vznikajú na olefínických väzbách a dvojných väzbách C=N apod, pričom do rozsahu tohto vynálezu padajú všetky stále izoméry tohto typu.

Pokial je niektorá premenná (napr. R¹ až R²⁸, R^4A a r^7A, m, n, W, Z atd.) prítomná viacej ako raz v ktorejkoľvek zložke alebo vo všeobecnom vzorci I, II alebo v ktoromkolvek inom vzorci tu uvedenom, je pri každom výskytu jej definície nezávislá na definíciách pri všetkých ostatných výskytoch. Prípustné sú tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných, len za predpokladu, že tieto kombinácie majú za následok vznik stálych zlúčenín.

Pod označením alkylskupina alebo alkyl sa tu rozumie nasýtená alifatická uhíovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom a špecifikovaným počtom atómov uhlíka. Pod označením alkoxyskupina alebo alkoxy sa rozumie alkylskupina so špecifikovaným počtom atómov uhlíka, ktorá je pripojená prostredníctvom kyslíkového mostíka. Pod označením cykloalkylskupina alebo cykloalkyl sa rozumie nasýtená kruhová skupina, ako je cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina, cykloheptylskupina a cyklooktylskupina. Pod označením bicykloalkylskupina alebo bicykloalkyl sa rozumie nasýtená bicyklická kruhová skupina, ako napríklad skupina odvodená od [3.3.0]bicyklooktánu, [4.3.0]bicyklononánu, [4.4.0]bicyklodekánu (dekalínu), [2.2.2]bicyklooktánu atd. Pod označením alkenylskupina alebo alkenyl sa rozumie uhíovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje jednu alebo viaceré dvojné väzby uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkoívek stálom mieste pozdĺž reťazca, ako je etenylskupina, propenylskupina apod. Pod označením alkinylskupina alebo alkinyl sa. rozumie uhíovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje jednu alebo viaceré trojné väzby uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkoívek stálom mieste pozdĺž reťazca, ako je etinylskupina, propinylskupina apod. Pod označením halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod označením protión sa rozumie malá záporne nabitá skupina, ako je chloridový, bromidový, hydroxidový, acetátový alebo sulfátový ión apod.

Pod označením arylskupina alebo aryl alebo aromatický zvyšok sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina. Pod označením karbocyklický kruh sa rozumie akýkoívek stabilný päťčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický alebo sedemčlenný až štrnásťclenný bicyklický alebo tricyklický uhlíkatý kruh, z ktorých každý môže byť nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický, ako je napríklad indanylový alebo tetrahydronaftylový (tetralínový) kruh.

Pod označením heterocyklický kruh sa rozumie stabilný päťčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický alebo sedemčlenný až desaťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, z ktorých každý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, ktorý sa skladá z atómov uhlíka a 1 až 3 heteroatómov zvolených zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom dusíkové a sírové heteroatómy sú prípadne prítomné v oxidovanej forme a atóm dusíka je prípadne kvaternizovaný, pričom tieto skupiny tiež zahŕňajú všetky bicyklické skupiny, v ktorých je ktorýkoľvek z hore uvedených heterocyklických kruhov prikondenzovaný k benzénovému kruhu. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k svojej pendantnej skupine na ktoromkoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, ak to má za následok vznik stabilnej štruktúry. Heterocyklické kruhy tu opísané môžu byť substituované na atómu uhlíka alebo atómu dusíka, za predpokladu, že výsledná zlúčenina je stabilná. Ako neobmedzujúce príklady heterocyklických zvyškov je možné uviesť pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, benzotiofenylskupinu, indolylskupinu, indolenylskupinu, chinolinylskupinu, izochinolinylskupinu alebo benzimidazolylskupinu, piperidinylskupinu, 4-piperidon.ylskupinu, pyrolidinylskupinu, 2-pyrolidonylskupinu, pyrolinylskupinu, tetrahydrofuranylskupinu, tetrahydrochinolinylskupinu, tetrahydroizochinolinylskupinu, dekahydrochinolinylskupinu a oktahydroizochinolinylskupinu.

Pod označením substituovaný sa v tomto opise rozumie, že jeden alebo viac atómov vodíka na označenom atómu je nahradených niektorým zvyškom alebo skupinou z uvedeného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo označeného atómu a že táto substitúcia má za následok vznik stabilnej zlúčeniny.

Pod označením stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra sa tu rozumie, že príslušná zlúčenina je dostatočne robustná, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi až do dosiahnutia užitočného stupňa čistoty a spracovania na účinné terapeutické činidlo.

Pod označením farmaceutický vhodné soli a proliečivá sa rozumejú deriváty hore uvedených zlúčenín, ktoré sú modifikované vytvorením solí s kyselinami alebo zásadami alebo v ktorých sú prítomné funkčné skupiny modifikované takým spôsobom, že sa tieto modifikácie odstránia buď rutinnou manipuláciou alebo in vivo, za vzniku rodičovských zlúčenín. Ako neobmedzujúce príklady je možné uviesť soli bázických zvyškov, ako amínových zvyškov s minerálnymi alebo organickými kyselinami; soli kyslých zvyškov, ako zvyškov karboxylových kyselín s alkalickými kovmi alebo organickými zásadami; acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholov a amínov apod.

Farmaceutický vhodné soli zlúčenín podľa vynálezu je možné pripravovať reakciou týchto zlúčenín vo forme voľných kyselín alebo zásad so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo ich zmesi. Prednosť sa pritom obyčajne venuje nevodnému prostrediu, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 1985, str. 1418. Táto citácia je tu uvedená náhradou za prenesenie jej obsahu do opisu tohto vynálezu,.

Syntéza

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné syntetizovať všeobecnými syntetickými postupmi, ktoré sú opísané ďalej. Všetky citácie, ktoré sú uvedené v ďalšom opise, predstavujú náhradu za prenesenie ich obsahu do opisu tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)N(R²³)- alebo

-N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-;

r⁵ predstavuje skupinu vzorca -OR²⁰ alebo atóm vodíka;

R⁶ predstavuje skupinu vzorca -OR²¹ alebo atóm vodíka;

a n predstavuje číslo 1;

je možné pripravovať z diamínov všeobecného vzorca III

kde jednotlivé všeobecné symboly majú hore uvedený význam.

Diamíny všeobecného vzorca III je možné syntetizovať spôsobom opísaným v súbežnej, rovnakým spôsobom uskutočnenej patentovej prihláške USSN 07/714 042 (Jadhav et al., dátum podania 31. mája 1991). Alternatívne metódy, ktoré sa dajú použil: pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca III, definovaných hore, sú opísané v Európskej patentovej prihláške publikovanej pod číslom 402 646 Al, US patentu č. 4 837 204 a kanadskej patentovej prihláške č. 2 026 832.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné cyklizovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca IV, v podmienkach, ktoré sa obyčajne používajú pre výrobu cyklických močovín (tieto podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe). Používajú sa reakčné činidlá všeobecného vzorca J-(C=Z)-J', kde J a J' predstavujú odstupujúce skupiny a prednostne sa pracuje v pomerne velkom zriedení (napríklad menej ako asi O,1M),. aby prebehlo uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I. Mnohé príklady J a J' sú známe. Prednostne sa používa karbonyldiimidazol, tiokarbonyldiimidazol, fosgén, tiofosgén, difenylkarbonát alebo difenyltiokarbonát. Naviac, v prípade zlúčenín, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-, sa zlúčeniny všeobecného vzorca III môžu nechať reagovať s aktivovanými derivátmi kyseliny štavelovej, prednostne oxalylchloridom, pri hore uvedených podmienkach, pričom vznikne diamid.

o n

V prípade zlúčenín podlá vynálezu, v ktorých R alebo R²¹ predstavuje hydroxyskupinu, je výhodné pred cyklizáciou chrániť volnú hydroxyskupinu. Ako chrániace skupiny je možné použiť akékolvek skupiny, ktoré sú uvedené v publikácii Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 2, Wiley, New York (1981). Prednostnými chrániacimi skupinami sú trimetylsilyletoxymetylskupina (SEM), metoxyetoxymetylskupina (MEM) a metoxymetylskupina (MOM).

Cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca III sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca IV (tj. zlúčeniny, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorci I, kde W predstavuje zvyšok vzorca -N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)a n predstavuje číslo 1).

Ďalšou prednostnou metódou výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV, v tých prípadoch, kedy sú zvyšky R²²a R²³ pripojené k príslušným dusíkovým atómom prostredníctvom metylénového zvyšku, je cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R a R^,SJ predstavujú obidva atómy vodíka, a alkylácia dusíkových atómov pri použití bázy, katalyzátoru fázového prenosu a alkylačného činidla, pri použití spôsobov dobre známych v tomto odbore. Prednostnou bázou je nátriumhydrid a prednostným alkylačným činidlom je zlúčenina všeobecného vzorca R²²Y a R²³Y, kde Y predstavuje halogenidový, triflátový alebo mesylátový zvyšok, prednostne bromidový alebo jodidový zvyšok. Prednostne sa pracuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C.

Odštiepením chrániacich skupín (pokiaí sa tieto skupiny používajú) sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁵ a R⁶ predstavujú hydroxyskupiny.

Pokiaí sú R⁵ a R⁶ odlišné od skupín OR²⁰ a OR²¹, môže byť zapotreby pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca III alebo IV vykonať určitú chemickú manipuláciu funkčných skupín, čo je odborníkom v odbore organickej syntézy zrejmé Ďalej sú uvedené príklady takých postupov.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje skupinu vzorca OR²¹, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokial je zapotreby) a nasledujúcu reakciu diolu s jedným ekvivalentom bázy a jedným ekvivalentom acylhalogenidu, alkylhalogenidu, alkoxyalkylhalogenidu, alkoxykarbonylhalogenidu, benzoylhalogenidu, difenylkarbonátu alebo fenylizokyanátu a prečistenie stĺpcovou chromatografiou od nežiadúcich bisalkylovaných derivátov a nezreagovanej východiskovej látky.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje atóm vodíka, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaí je zapotreby) a redukciu diolu na monol pri použití metód dobre známych v tomto odbore (vid napríklad Chem. Comm. 1971, 1097, J. Org. Chem. 1969, 3923). Prednostným spôsobom je príprava cyklického diolesteru a redukcia pomocou hydridu. Požadovaná zlúčenina sa získa po prípadnej deprotekcii dusíkového atómu.

c

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje atóm fluóru, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ je zapotreby) a nasledujúcu prípravu mono-chráneného diolu, ktorá je opísaná hore. Reakciou s fluoračným činidlom, prednostne dietylaminosulfurtrifluoridom (DAST) (Reagents for Organic Synthesis, zv. 13, str. 110, Wiley Interscience, New York, 1988) sa získa alkylfluorid. Prípadnou deprotekciou dusíka a deprotekciou hydroxyskupiny sa získa požadovaná zlúčenina.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R^ predstavuje oxoskupinu, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaí je zapotreby) a oxidáciu, ktorá sa vykonáva v štandardných podmienkach oxidácie glykolov na pinakoly. Prednostným oxidačným činidlom je jeden ekvivalent pyridíniumdichromátu v dichlórmetáne alebo jeden ekvivalent chlornanu sodného v kyseline octovej. Požadovaná zlúčenina sa získa po prípadnej deprotekcii dusíkového atómu. Alternatívne sa môže monohydroxyzlúčenina, opísaná hore, oxidovať na ketón v štandardných podmienkach, prednostne Swernovou oxidáciou pri použití oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu, po ktorej sa uskutoční alfa-hydroxylácia ketónu (viď Tet. Lett., 1981, 607; Tet.

Lett., 1982, 2917).

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje difluórskupinu, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokial je zapotreby) a chránenie hydroxyskupiny v hore uvedenom pinakole, po ktorom nasleduje reakcia karbonylovéj skupiny s fluoračným reakčným činidlom, ako je DAST. Po prípadnej deprotekcii hydroxyskupiny a atómu dusíka sa získa požadovaná zlúčenina.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých sú R⁵ a R⁶spojené za vzniku epoxidovej skupiny, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokial je zapotreby), po ktorom nasleduje premenenie glykolu na epoxid v štandardných podmienkach pre túto reakciu (viď napríklad J. Org. Chem., 1981, 3361). Pri tejto reakci sa glykol prednostne necháva reagovať s viacej ako dvoma ekvivalentmi bázy a jedným ekvivalentom zlúčeniny zahŕňajúcej aktivačnú skupinu, ako je metánsulfonylchlorid. Požadovaná zlúčenina sa získa po prípadnej deprotekcii.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokial je zapotreby) a reakciu epoxidu, pripraveného hore opísaným spôsobom s alkylkovovým reakčným činidlom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovom zvyšku. Prednosť sa venuje reakcii pri použití lítiumdialkylkuprátu v aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (- 78 až - 40 °C) (viď Carruters, Some Modern

Methods in Organic Synthesis, str. 64, Cambridge University Press, 1978).

Ako je odborníkom zrejmé, pri rozvažitej volbe reakčných činidiel je možné tieto manipulácie uskutočňovať priamo tak, aby sa získala požadovaná kombinácia R⁵ a R⁶.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)N(R²³)- alebo

-N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 0;

je možné pripravovať z diamínov všeobecného vzorca V

kde jednotlivé všeobecné symboly majú hore uvedený význam.

Diamíny všeobecného vzorca V je potom možné syntetizovať spôsobom opísaným v Európskej patentovej prihláške publikovanej pod č. 402 646 Al.

Prípadné chránenie, cyklizácia a manipulácia funkčných skupín (pokial je zapotreby) sa môže uskutočniť hore opísanými spôsobmi a pritom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

(VI)

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -0C(=0)0- a n predstavuje číslo 1, sa môžu pripravovať, z diolov všeobecného vzorca VII

(VII)

Samotné dioly všeobecného vzorca VII je možné syntetizovať spôsobom opísaným v súbežnej, rovnakým spôsobom vykonanej patentovej prihláške USSN 07/714 042 (Jadhav et al., dátum podania 31. mája 1991).

Manipulácia funkčnej skupiny (pokiaľ je nutná) sa môže vykonávať hore opísaným spôsobom a potom nasleduje cyklizácia na karbonát v štandardných podmienkach, prednostne pri použití fosgénu alebo tiofosgénu v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)0- a n predstavuje číslo 1, je možné pripravovať z aminoalkoholu všeobecného vzorca Vili

(VIII)

Samotné aminoalkoholy všeobecného vzorca VIII je možné syntetizovať spôsobom opísaným v súbežnej, rovnakým spôsobom vykonanej patentovej prihláške USSN 07/714 042 (Jadhav et al., dátum podania 31. mája 1991) reakciou jedného ekvivalentu azidu s diolom všeobecného vzorca VII, po ktorej sa získaný azidoalkohol redukuje spôsobom opísaným v patentovej prihláške USSN 07/714 042 na aminoalkohol.

Prípadné chránenie a manipulácia funkčnej skupiny (pokiaľ je nutná) sa môže uskutočňovať hore opísaným spôsobom a potom nasleduje cyklizácia na karbamát v štandardných podmínkach, prednostne pri použití fosgénu alebo tiofosgénu v prítomnosti dvoch ekvivalentov báze, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -OC(=Z)O- a n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať z diolu všeobecného vzorca IX

Samotný diol všeobecného vzorca IX je možné syntetizovať reakciou aldehydu vzorca R⁴CHO s aniónom 1,3-ditiánu, ktorý je asociovaný s lítiom, po ktorej sa vykoná reakcia aldehydu všeobecného vzorca R⁷CHO s aniónom produktu (viď Carruters, Some Modern Methods in Organic Synthesis, str. 45, Cambridge University Press, 1978). Odštiepením ditiánu pomocou ortuťnatého iónu sa získa acyklický alfa, alfa'-dihydroxyketón.

Manipulácia funkčnej skupiny (pokial je nutná) sa môže vykonať hore opísaným spôsobom a potom nasleduje cyklizácia na karbonát v štandardných podmienkach, prednostne pri použití fosgénu alebo tiofosgénu v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podlá vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)O- a n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať z aminoalkoholu všeobecného vzorca X

Samotný aminoalkohol všeobecného vzorca X je možné syntetizovať pri použití technológií opísaných v Európskej patentovej prihláške publikačného čísla 402 646 Al pre prípad syntézy zlúčenín všeobecného vzorca V, ktoré sú opísané hore. Pri otváraní oxiránového kruhu (vid nasledujúci vzorec) sa však miesto azidu používa kyslíkové nukleofilné činidlo, ako je acetátový alebo hydroxidový ión, pričom toto činidlo sa necháva reagovať v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid.

R4

Alternatívne sa môže na oxirán pôsobiť katalytickým množstvom silnej kyseliny vo vode a prípadne pomocnom rozpúšťadle. Pomocou tejto technológie sa tiež odstráni chrániaca skupina BOC.

Prípadné zavádzanie chrániacej skupiny alebo manipulácia funkčnej skupiny sa uskutočňuje hore opísaným spôsobom a potom sa v štandardných podmienkach vykoná cyklizácia na karbamát. Pritom sa prednostne používa fosgén alebo tiofosgén a pracuje sa v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podía vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-c(R²⁵)(r²⁶)n(ch₃)(O)C(R²⁷)(R²⁸)-, je možné syntetizovať z aminoalkoholov všeobecného vzorca VIII a X pri použití nasledujúcich stupňov: prípadné chránenie ;^f dusíkového atómu, prednostne pomocou benzyloxykarbonylskupi« ny; aktivácia alkoholu pre vytesňovaciu reakciu, prednostne

J pomocou sulfonátového derivátu, ako je mesylchlorid;

; odštiepenie chráničej skupiny na dusíku, prednostne pomocou vodíka v prítomnosti katalyzátoru, ako je paládium na *· uhlíku; a zohrievanie v zriedenom stavu v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, za účelom vykonania cyklizácie. í

Sekundárny cyklický amín sa potom metyluje, prednostne pomocou zmesi kyseliny mravčej a formaldehydu a oxiduje, prednostne peroxokyselinou, ako je MCPBA, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁸)N(CH₃)(O)C(R²⁷)(R²⁸)-. Sekundárny cyklický amín sa alternatívne môže priamo oxidovať na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)N(OR²⁹)C(R²⁷)(R²⁸)-.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde

T

W predstavuje skupinu vzorca * -C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a

X n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať alkyláciou chráneného cyklohexándiónu : vzorca XI zlúčeninou, obsahujúcou požadovanú skupinu, | všeobecného vzorca R⁴-LG a R⁷-LG a prípadne R^4A-LG a R^7A-LG, > kde LG predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo ester sulfónovej kyseliny.

í'ľ t,”'

Redukcia ketónu na alkohol, prednostne pomocou lítiumalumíniumhydridu alebo manipulácia funkčnej skupiny vo význame R⁵, ktorá je opísana hore, je nasledovaná štiepením ketalu (viď Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 2, Wiley, New York, 1981). Chránením alkoholickej alebo inej reaktívnej funkčnej skupiny, nasledujúcou alkyláciou ketónom a deprotekciou sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 1, je možné pripravovať z chránených hydroxyketónov, ktoré sú opísané bezprostredne hore, rozšírením kruhu, napríklad pomocou Tiffeneau-Demyanovy reakcie (March, Advanced Organic Chemistry, str. 965, Wiley, New York, 1985) alebo pôsobením dimetylsulfóniumylidu, po ktorom sa vzniknutý spiroepoxid podrobí kyslo katalyzovanému rozširovaniu kruhu, za vzniku cykloheptanónu (vičf hore uvedená citácia, str. 871 a 966),.

Hore uvedené postupy majú výhodu v tom, že pri nich vznikajú početné stereoizoméry, ktoré sa dajú po prečisteniu použiť pre vyhodnocovanie optimálnej kombinácie účinnosti, bezpečnosti a dostupnosti in vivo.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-C(R²⁵)(R²⁶)C(F₂)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0 alebo 1, je možné získať z hore opísaného chráneného hydroxyketónu pôsobením fluoračného činidla, prednostne DAST, spôsobom opísaným hore.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0, je možné získať cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII na laktám pri použití technológií, ktoré sú známe v tomto odbore (March, Advanced Organic Chemistry, str. 371, Wiley, New York, 1985)

R₄ O (XII)

Ί6

Samotné zlúčeniny všeobecného vzorca XII je možné pripravovať spôsobom opísaným v Európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 434 365 A2, Európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 386 611 A2, Európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 389 127 Al a CA 2005337. Každá z týchto citácií je tu uvedená náhradou za prenesenie celého jej obsahu do opisu tohto vynálezu.

Symbolom OP vo všeobecnom vzorci XII je označovaný chránený kyslík. Hydroxyskupina môže byť chránená pri použití ktorejkoľvek z početných skupín, ktoré sú opísané v publikácii Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 2, Wiley, New York, 1981.

Ak je to žiadúce, môže sa výsledný laktám všeobecného vzorca XIII

ďalej funkcionalizovat, napríklad pri použití nasledujúcich technológií: laktámový kyslík sa môže alkylovat pomocou zlúčeniny, ktorá je schopná zaviesť požadovanú skupinu,

9 . * vzorca R -LG, prednostne pri použití natnumhydridu v dimetylformamide; skupina R^4A, R⁷ alebo R^7A sa môže zaviesť deprotekciou a oxidáciou alkoholu, po ktorej nasleduje alkylácia enolátu pomocou zlúčeniny vzorca R^4A-LG, R⁷-LG alebo R^7A-LG; a redukciou ketónu na hydroxyskupinu alebo inou funkcionalizáciou, za účelom zavedenia zvolenej skupiny R⁵, opísanej hore.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 1, je možné získať technológiami, ktoré sú známe v tomto odbore z ketónov všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0, prednostne Beckmannovým prešmykom March, Advanced Organic Chemistry, str. 987, Wiley, New York, 1985. Prípadnou manipuláciou skupiny R⁵, ktorá je opísana hore, sa získajú r5- a R⁶-substituované príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu vzorca

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷) (R²⁸)- a n predstavuje číslo 1.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)O- a n predstavuje číslo 0 alebo 1, je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)a n predstavuje číslo 0 alebo 1 a R predstavuje atóm vodíka, napríklad hydrolýzou laktámu, po ktorej sa uskutoční vytesnenie primárnej aminoskupiny hydroxyskupinou a nasledujúce uzatvorenie kruhu, za vzniku laktónu (March, Advanced Organic Chemistry, str. 348, Wiley, New York, 1985).

Podobne, zlúčeniny podía vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)S- a n predstavuje číslo 0 alebo 1, je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)a n predstavuje číslo 0 alebo 1 a R²² predstavuje atóm vodíka, napríklad hydrolýzou laktámu, po ktorej sa vykoná konverzia primárnej aminoskupiny na diazóniovú soí, vytesnenie tejto skupiny pomocou hydrogensulfidu sodného NaSH a nasledujúce uzatvorenie kruhu, za vzniku tiolaktónu (March, Advanced Organic Chemistry, str. 601, Wiley, New York, 1985).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, opísané hore, kde Z predstavuje atóm kyslíka, je možné meniť na tioderiváty (Z predstavuje atóm síry) pri použití štandardných podmienok (viď March, Advanced Organic Chemistry, str. 792, Wiley, New York, 1985). Prednostne sa pritom používa disulfid opísaný v Bull. Soc. Chim. Belges, 1978, 223.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, opísané hore, v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, je možné meniť na iminoderiváty, v ktorých Z predstavuje skupinu NR²⁴, pri použití štandardných podmienok. Keď R²⁴ predstavuje hydroxyskupinu alebo O-alkylskupinu, môžu sa pripraviť oxímy, ktoré sa potom môžu podrobiť prípadnej alkylácii (vid March, Advanced Organic Chemistry, str. 359, 805 Wiley, New York, 1985). Podobne je možné tiež pripravovať hydrazóny a imíny (viď March, Advanced Organic Chemistry, str. 533, 797 Wiley, New York, 1985).

Predpokladá sa, že zlúčeniny podlá vynálezu bude tiež možné pripravovať spôsobom opísaným v schéme 1 (viď · ďalej ). Intramolekulárna kondenzácia N-substituovaného alebo nesubstituovaného dialdehydu sa môže uskutočňovať pomocou organokovového činidla odvodeného od vanádu, titánu, samária atď. Prekurzory dialdehydu je možné pripravovať z obchodne dostupných látok spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, prednostne technológiami, ktoré sú uvedené v paralelnej, dosial nevyriadenej patentovej prihláške USA, prevedenej na rovnakú firmu ako predložená prihláška, USSN 07/659 442, podanej 21. februára 1991 (Hodge).

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 2, je možné syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedenej schéme 2. Osemčlenná cyklická močovina v schéme 2 môže byt prípadne chránená a manipulovaná hore uvedenými spôsobmi, za vzniku požadovaných zlúčenín.

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo l, je možné podobne syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedených schémach 3, 4, 6 a 7. Medziprodukty v týchto schémach opísané je možné prípadne manipulovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, za vzniku zlúčenín padajúcich do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=N-OR)N(R²³)- alebo -N(R²²)C(=S)N(R²³)a n predstavuje číslo 1, je možné syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedenej schéme 5. Medziprodukty v tejto schéme opísané je možné prípadne manipulovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, za vzniku zlúčenín padajúcich do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 0, je možné podobne syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedenej schéme 8. Medziprodukty v tejto schéme opísané je možné prípadne manipulovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, za vzniku zlúčenín padajúcich do rozsahu tohto vynálezu.

Syntéza zlúčenín podía tohto vynálezu je podrobnejšie opísana ďelej.

Postúpi

Príprava di-N-CBZ-chránených 1,4-diamino-2,3-diolov všeobecného vzorca XIX

(XIX)

Podrobné experimentálne postupy pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca XIX sú opísané v súbežnej, dosial nevyriadenej patentovej prihláške, prevedenej na rovnakú firmu ako predložená prihláška, USSN 07/714 042, podanej 31. mája 1991 (Jadhav et al.).

Postup 2

Príprava di-O-chránených-di-N-CBZ-1,4-diaminodiolov všeobecného vzorca XXa a XXb

(XXa) R=SEM (XXb) R=M0M

A. Chránenie vo forme 2-(trimetylsilyl)etoxymetyleteru [SEM-eteru] všeobecného vzorca XXa.

Zlúčenina všeobecného vzorca XIX (60 g, 105 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamidu (600 ml). Pridá sa diizopropyletylamín (75 ml) a SEM-chlorid (66,8 g,

400 mmol) a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Roztok sa zriedi vodou (1 liter) a extrahuje hexánom (400 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou (2x 100 ml). Vodné vrstvy sa spoja a extrahujú hexánom (2x 300 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou (2x 100 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu, pričom elúcia sa uskutočňuje 10% až 30% etylacetátom v hexáne.

Získa sa biela pevná látka vo výťažku 91 g (100 %).

NMR('CDC1₃): Ô 7,0-7,4 (m, 20H, Ph) , 5,01 (br~ s7 4H, PhCH₂CO) , 4,5-4,95 (m, 6H, NH, OCH₂O), 3,64,25 (m, 4H, CHOCH₂, CUNH), 3,5 (s, 4H, OCH₂CH₂) , 2,76 (br d, 4H, PhCH₂), 0,8-1,0 (m, 4H, SiCH₂) . MS: 846 (M+NH₄, 100), 695 (M-SEM, 40).

B. Chránenie vo forme metoxymetyléteru [MOM-éteru] všeobecného vzorca XXb.

Zlúčenina všeobecného vzorca XIX (0,50 g, 0,88 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (10 ml). Pridá sa diizopropyletylamín (0,46 ml, 2,64 mmol) a metoxymetylbromid (0,165 ml, 2,02 mmol) a roztok sa mieša pri 40 °C pod atmosférou dusíka 4 hodiny. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) (pri použití zmesi etylacetátu a metylénchloridu 50/50), že reakcia je ukončená. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid (50 ml) a 5% kyselinu chlorovodíkovou (30 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (5x 20 ml) roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí.

Získa sa svetle žltý olej. Chromatografiou na silikagélu pri použití 1 až 20% etylacetátu v metylénchloride ako elučného činidla sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXb vo forme číreho oleje (0,29 g, 53 %).

NMR (CDC1₃): δ 6,95-7,42 (m, 20H, Ph) , 5,1-3,8 (m, čomplex), 3,35 (s, 6H, OCH₃), 2,8-2,95 (m, 4H, PhCH₂).

MS: 657 (13, M+l), 674 (21, M+NH4) , 522 (84), 414 (100),

370 (34) .

Postup 3

Deprotekcia amínov všeobecného vzorca XXa a XXb hydrogenáciou vzniku zlúčenín všeobecného vzorca XXIa a XXIb

(XXIa) .R=SEM (XXIb) R=M0M

I

A. Hydrogenácia SEM-éteru všeobecného vzorca XXa

Zlúčenina všeobecného vzorca XXa (90 g, 108,5 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (2,5 1). K roztoku sa pridá 5% paládium na uhlíku (6,5 g) a potom sa vzniknutá zmes mieša pod atmosférou vodíka 1,5 hodiny, tak dlho, kým absorbcia vodíka neskončí. Po tomto čase ukazuje analytická chromatografia na tenkej vrstve (TLC), pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (20:80), ako elučného činidla, že reakcia je ukončená. Roztok sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu celitu a odparí pri zníženom tlaku na bezfarbú živici (výťažok 60 g, 99 % teórie). NMR (CDC1₃): δ

7,1-7,35 (m, 10H, Ph) , 4,72 (br d, 4H, OCH₂O) , 3,5-37ŠT~ (m, 6H, NH₂, CHOCH₂), 3,15 (m, 2H, CHNH₂) , 2,55-2,95- (m,

4H, PhCH₂), 0,95 (m, 4H, SiCH₂).

B. Hydrogenácia MOM-éteru všeobecného vzorca XXb

Zlúčenina všeobecného vzorca XXb (0,29 g,

0,441 mmol) sa rozpustí v etylacetáte (6 ml) ak roztoku sa pridá zmes metanolu (3 ml) a 10% paládia na uhlíku (70 mg). Potom sa vzniknutá zmes mieša pod atmosférou vodíka tak dlho, kým absorbcia vodíka neskončí. Po tomto čase ukazuje analytická chromatografia na tenkej vrstve (TLC), pri použití zmesi metanolu a etylacetátu (20:80), ako elučného činidla, že reakcia je ukončená. Roztok sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu celitu a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 3b vo forme číreho oleje (výťažok 0,132 g,

77,4 % teórie). -NMR (CDC1₃) : δ 7,1-7,35 ( m, 10H, Ph), 4,58 (s,

4H,__OCH₂O), 3,75 (br s, 2H, CHOCH₂) , 3,3-3,5 (m, 2H,

ChNH₂) , 3,23 (š*, *6H, OCH3) , 2,85 (br d, 4H, PhCH₂) . MS:

/389 (M+l, 100), 345 (3,7), 280 (1.8), 120 (6,1).

Postup 4

Príprava cyklických močovín všeobecného vzorca XXIIa a XXIIb O

(XXIIa) R=SEM (XXIIb) R=MOM

A. Cyklizácia SEM-éteru všeobecného vzorca XXIa

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIa (40 g, 71,3 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (200 ml). V oddelenej nádobe sa v metylénchloride (200 ml) rozpustí karbonyldiimidazol (13,87 g, 85,6 mmol). Obidva roztoky sa potom rýchlosťou 90 ml/h prečerpajú do suchého metylénchloridu (6 1). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (60:40), že je reakcia ukončená. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromátografuje na silikagélu, pričom elúcia sa uskutočňuje 1 až 50% etylacetátom v hexáne. Získa sa zlúčenina vzorca XXIIa vo forme bielej pevnej látky (výťažok 38,82 g, % teórie) s teplotou topenia 75 až 76 °C. NMR (CDClg):

7,05-7,4 (m, 10H, Ph) , 4,6-4,8 (dd, 4H, OCH₂O) , 4,08 (s, 2H, CUOCH₂), 3,5-3,91 (m, 8H,

NH, ChNH, OCH2CH2) , 2,86, (br d, 4H, PhCH₂), 0,8-0,95 (m,

4H, SiCH₂). MS: 587 (M+l, 100).

B. Cyklizácia MOM-éteru všeobecného vzorca XXIb

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIb (0,53 g,

1,364 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (20 ml).

V oddelenej nádobe sa v metylénchloride (20 ml) rozpustí karbonyldiimidazol (0,265 g, 1,64 mmol). Obidva roztoky sa potom rýchlosťou 1,7 ml/h prečerpajú pomocou piestového čerpadla do tretej nádoby obsahujúcej pyridín (0,22 ml,

2,73 mmol) v metylénchloride (100 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkovou atmosférou. Vzniknutý roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a metylénchloridu (50:50), že je reakcia ukončená. Roztok sa premyje 5% kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), roztokom chloridu sodného (50 ml) a potom sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu, pričom elúcia sa uskutočňuje 50 až 75% etylacetátom v metylénchloride. Získa sa zlúčenina vzorca XXIIb vo forme bezfarbej živice (výťažok 198 mg, 35 % teórie). NMR TČDCT3) : δ 7,1-7,4 (m7~1Ôh7 Ph),' 4765 (q, 4h7~ÔCH₂O) ,

4,13 (s, 2H, NH), 3,89 (t, 2H, CRNH), 3,59 (s, 2H,

CHOCH2), 3,18 (s, 6H, OCH3), 2,87 (m, 4H, PhCH₂). MS: 415 (M+l, 100), 102 (11).

Syntéza diMEM-DiZ-medziproduktu

DiZ-diol (507 g, 0,89 mol) sa mieša v 4 1 dichlórmetánu. K vzniknutej suspenzii sa pri teplote miestnosti pridá N,N-diizopropyletylamín (780 g, 6,05 mol) v jednej dávke a potom sa k nej prikvapká B-metoxyetoxymetylchlorid (500 g, 4 mol). Posledne uvedená zlúčenina sa pridáva v priebehu 1 hodiny a reakcia, ku ktorej dôjde, je exotermická. Vzniknutý roztok sa 12 hodín varí pod spätným chladičom a po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetát:etanol:hexán v pomeru 10:1:10 (Rf = 0,56), že reakcia je ukončená. K roztoku sa pridá ladová voda (3 litery). Dichlórmetánový extrakt sa premyje vodou (2x 2 litery) a vysuší síranom horečnatým. Filtrát sa odparí do sucha a výsledná spola pevná látka sa rozpustí v chlórbutáne (1 liter). Vzniknutý roztok sa nechá prejsť vrstvou silikagélu o hrúbke asi 10 cm, aby sa odstránila väčšina intenzívne červeného zafarbenia. K chlórbutánovému extraktu sa pridá hexán (2 litery) a tým sa vyzráža požadovaný DiZ-diMEM medziprodukt. Získaná biela pevná látka sa premyje hexány (3x 350 ml) a vysuší pri teplote miestnosti. Získa sa požadovaný medziprodukt vo forme bielej pevné látky, pričom dosiahnutý výťažok je 525 g (79 % teórie). Teplota topenia tejto látky je 52 až 54 °C. 1H NMR (CDC1₃): 2,80 (m, 4H) - CH₂Ph

3,38 (s, 6H)-OCH3, 3,58(m, 8H)-OCH2CH2O-, 3,80(m, 2H),

4,20(m, 2H), 4,6-5,2(m, 10H)NH, H2CCO2, -OCH2O-, 7,25(m,

20H)C6H5

Syntéza cyklického močovinového medziproduktu

DiZ-diMEM medziprodukt (20 g, 26,8 mmol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridajú 2 g 10% paládia na uhlíku a vzniknutá suspenzia sa 7 hodín mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 0,1 MPa. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu (10:1:10; Rf = 0,05), že je reakcia ukončená. Získaná suspenzia sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu celitu, aby sa odstránil katalyzátor. Celitové lôžko sa premyje 150 ml tetrahydrofuránu a tetrahydrofuránový roztok sa prevedie do 500 ml banky s guľatým dnom. K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá v niekoľkých dávkach pevný 1,1'-karbonyldiimidazol (5,5 g,

33,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu (10:1:10; Rf = 0,26), že je reakcia ukončená. Zmes sa spracuje rozložením ľadovo chladnou 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2x 50 ml). Organický extrakt sa premyje vodou (2x 100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa prečistí na silikagélu (200 g, pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:1 a potom zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu v pomeru 10:1:10). Získa sa 10,2 g (celkový výťažok v obidvoch stupňoch je 75,7 %) požadovaného cyklického močovinového medziproduktu vo forme bezfarbého oleje. 1H NMR (CDC1₃): 2,90 (m,

4K)-CH2Ph, 3,36?s, 6H)-OCH3, 3,.40(m, 8H)-OCH2CH2O-,

3,60(m, 2H), 3,90(t, 2H) , 4,10(s, 2H)NH, 4,80(q, 4H)OCH2O-, 7,30(m, 10H)CgH5

P O S t U p 5

Všeobecný alkylačný a hydrolytický postup

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIIa (1 mmol) v suchom dimetylformamide (5 ml) sa pridá do banky obsahujúcej nátriumhydrid (10 mmol) v dimetylformamide (5 ml). Použitý nátriumhydrid bol predbežne premytý hexánom (3x 20 ml). Vzniknutý roztok sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, pričom je pozorovaný vývoj vodíka. Pridá sa vhodné množstvo alkylbromidu (5 mmol) a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Stéricky bránené alkylbromidy vyžadujú zohrievanie na 40 až 70 °C až 5 hodín. Reakčná zmes sa analyzuje chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 40:60 ako elučného činidla, aby sa zaistilo, že v nej neostane žiadna východisková látka. Potom sa roztok rozloží metanolom (1 ml), rozdelí medzi éter (60 ml) a vodu (50 ml) a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa premyje éterom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (4x 30 ml), roztokom chloridu sodného (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí.

V tých prípadoch, kedy alkylbromid obsahuje dusík, sa miesto vody používa IN roztok hydroxidu sodného.

Surový produkt sa priamo hydrolyzuje v metanole (10 ml) a 4N kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (5 ml) až 16 hodín pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa odparí a priamo chromatografuje na silikagélu, aby sa získali bis-alkylované cyklické močoviny. Pokiaí je prítomný dusík, roztoky sa najprv zalkalizujú IN roztokom hydroxidu sodného, extrahujú etylacetátom, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou.

Hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIb v hore opísaných podmienkach sa získa vo výťažku 77 % N,N-nesubstituovaná cyklická močovina z príkladu 1A s teplotou topenia 170 až 174 °C.

Príklady predvedenia vynálezu

Príklad 1G

Použitý experimentálny postup sa podobá syntetickému postupu, ktorý je opísaný v príklade 1E. Izomér, (2R,3R,4R,5R)-2,5-diamino-l,6-difenyl-3,4-hexándiol, ktorý je potrebný pre tuto syntézu, sa izoluje z kondenzačnej reakčnej zmesi obsahujúcej chlorid vanaditý, táto syntéza je opísaná v súbežnej, dosial nevyriadenej patentovej prihláške USA USSN 07/714 042, podanej 31. mája 1991 (Jadhav et al.) (viď postup 1, hore).

Príklad 1G: ¹³C NMR (CDC13) : (75,48 MHz) 37,387,

51,51, 65,136, 72,779, 118,649, 126,540, 128,409,

129,714, 134,618, 137,757, 162,705.

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIIb (0,85 g) sa zohrieva so zmesou kyseliny octovej (9,5 ml) a vody (0,5 ml) 4 hodiny na 85 °C. Po extrakcii dichlórmetánom a premytí organického extraktu nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného sa získa zmes, z ktorej sa stĺpcovou chromátografiou získa zlúčenina vzorca XXIIb (TLC, 1:10, etylacetát/hexán, Rf = 0,4; 0,54 g), požadovaný monoalkoholický medziprodukt (TLC, 1:10, etylacetát/hexán,

Rf = 0,1; 0,13 g) prehydrolyzovaný diol (0,05 g).

Zmes hore uvedeného monoalkoholického medziproduktu (0,25 g, 0,466 mmol), trifenylfosfínu (183 mg, 0,7 mmol), dietylazadikarboxylátu (0,11 ml, 0,7 mmol) a kyseliny chlóroctovej (66 mg, 0,7 mmol) sa mieša v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu 15 hodín pri 0 °C a potom 18 hodín pri teplote miestnosti. Nadbytok reakčných činidiel sa rozloží prídavkom 0,5 ml metanolu a vzniknutá zmes sa 20 minút mieša Získaná zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu, pričom sa získa požadovaný chlóracetátový medziprodukt s inverznou konfiguráciou.

¹³C NMR (CDC13) : (75,48 MHz) -1,373,

14,413,

48,824,

77,423,

128,518,

134,168,

14,487, 18,253, 25,591, 33,851, 35,741, 40,505, 49,962, 57,507, 58,234, 66,589, 67,885,73,179, 95,454, 117,296, 118,554, 126,588, 126,887,

128,610, 129,117, 129,199, 129,479, 133,686, 136,324, 138,285, 155,698, 166,323.

*1

Hore uvedený chlóracetátový medziprodukt (73 mg,

0,12 mmol) sa nechá v 2 ml suchého metanolu reagovať s 0,25 ml (0,5M) metoxidu sodného, pričom vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 0,3 ml 4% kyseliny chlorovodíkovej v metanole a zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí na stĺpci silikagélu a tak sa získa zlúčenina z príkladu 1F.

Príklad. 1F: ¹³C NMR (CDC13): (75,48 MHz) 34,075,

37,672, 48,941, 48,985, 58,071, 60,640, 65,861, 73,212, 177,975, 118,669, 126,535, 126,858, 128,603, 128,815,

129,225, 133,605, 134,172, 137,637, 138,273, 155,497.

Syntéza monoalkylcyklickej močoviny

Medziprodukt z predchádzajúceho stupňa (2 g, 4 mmol) sa rozpustí v 25 ml toluénu a roztok sa umiestni do 100 ml banky s guľatým dnom. K vzniknutému roztoku sa pridá 85% roztok hydroxidu draselného (0,82 g, 12 mmol) a polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou 1000 (0,20 g). Zmes sa varí pod spätným chladičom pri použití Dean-Starkova odlučovača vody 4 hodiny, tj. tak dlho, kým sa nezachytí teoretické množstvo vody (0,20 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej brómmetylcyklopropán (1,78 g,

13,2 mmol). Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri 75 °C a po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu v pomeru 10:1:10 (Rf = 0,52), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa rozloží vodným roztokom chloridu amonného (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2x 35 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2x 35 ml) a vysuší síranom horečnatým.

Filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa prečistí na silikagélu (150 g, 2:3, etylacetát:hexán). Získa sa 1,55 g (výťažok 70 %) požadovanej monoalkylcyklické močoviny vo forme bezfarbého oleje.

C13 NMR(CDCl3): 3,331, 4,000, 10,619, 32,877, 34,159, 55,677, 58,294, 58,972, 64,085, 67,361, 67,437, 71,723, 71,753, 76,576, 78,023, 96,347, 96,519, 126,224,

V	i 126,316, 128,366, 139,555, 161,558.	128,563,	129,400, 129,447,	139,	475,
u	Príklady	1 A - 1	Z, 1AA-1AZ	a	1 B A - 1 B D
V 13 $	Pri použití hore	uvedených postupov	sa	syntetizujú

zlúčeniny uvedené v tabulke 1 a (Príklady ΙΑ - 1Z, 1AA — 1AZ a IBA - 1BD.

ii.

i'

&

ι'ΐ h,

- 92 Tabuľka la

Príklady číslo	Stereo-. i ? omer	_a22	r23	KÍ
1A	RSSR	H	H
1B	SRRS	H	H	+
1C	RSSR	CH2CH-CH2	CH2CK-CH2	+++
ID	SRRS	CH2CK-CH2	CH2CH-CH2
1E	SSSS .	H	H	+
Ír	RRSR	CH2CH-CH2	CH2CH-CH2	++
1G	RRRR	CH2CH-CH2	CH2CH-CH2	++
1H	SSSS	CH2CK-CH2	CH2CK=CH2	T
11	SRRS	CH2Ph	CH2Ph	-
1J	SRRS	(CH2)2O(CH₂)2°Me	(CH2)2O1CH2)20Me	-
1K	SRRS	1-geranyl	1-geranyl
ÍL	SRRS	CH2CH2OH	CH2CH2NKCH(CH(CH3)2) -C (-0)O-benzyl	+
IM	SRRS	CH2CK2(CH2CH2O)2OCH3	CH2CH2(CH2CH2O)2OCH3	+
IN	SRRS	3, 7-dimetyl -1-oktyl	3,7-dimetyl..-l-oktyl	++
1O	RSSR	CH3OCH2CH2OCH2CH2	CH3OCH2CH2OCH2CH.2	+
1P	RSSR	3, 7-dimet,yl-1-oktyl	3,7-dimetyl -1-oktyl	++
1Q	RSSR	3,7-dimetyl -1-oktyl	H	++
ÍR	RSSR	CH3(OCH2CH2)₃	H	+
1S	RSSR	CH3(OCH2CH2)3	CH3(OCH2CH2)3
IT	RSSR	HOCH2CH2	CH2CH2NKCH(CH(CH3)2)	++

-C(-0)0-benzyl

1U	SRRS	CH2CH2NHCH (CH (CH3) 2 >	CH2CH2NHCH(CH(CH3) 2)	+
		-C (-0) O-benzyl	-C (-0)O-benzyl
IV	RSSR	propyl	propyl	+++
1W	RSSR	metýl	metyl	+
IX	RSSR	cyklopropylmetyl.	cyklopropylmetyl	+++
1Y	RSSR	n-hexyl	n-hexyl	444
1Z	RSSR	n-butyl	n-butyl	444
1AA	RSSR	N-nrorfolinoeťyl	N-morfolinoetyl.	+
1AB	RSSR	n-heptyl	n-heptyl	++
1AC	RSSR	CH2CH-CICH3) 2	CH2CH-C(CH3)2	+++
1AD	RSSR	. etyl	etyl-	44
1AE	RSSR	CH2CH-C(CH3)2	H	+++
1AF	RSSR	propyl	propyl	444
1AG	RSSR	CH3	CK₃	+
1AH	RSSR	i-pentyl	i-pentyl	444
1AI	RSSR	4-pyridylmetyl	4-pyridylme tyl	44
1AJ	RSSR	2-metalyl	^2-metalyl	444
1AX	RSSR	n-pentyl	n-pentyl	444
1AL	RSSR	i-oktyl	i-oktyl	44
1AH	RSSR	i-hexyl	i-hexyl	4++
1AN	RSSR	i-heptyl	i-heptyl	44
1A0	RSSR	i-butyl	i-butyl	44
1AP	RSSR	3-propargyl	3-propargyl	44
1AQ	RSSR	benzyl	benzyl	444
1AR	RSSR	2-pyridylmeťyl	2-pyridylmetyl	44
1AS	RSSR	fenylpropyl.	fenylpropyl ..	44
1AT	RSSR	allyl	iaoprenyl	444
1AU	RSSR	1-cinamyl	1-cinamyl	444
1AV		metyl-	cyklopropylmetyl
1AW		allyl	cy klop r op y lme ty 1
1AX		CH2CH2N(CH2)2	allyl
1AY		methyl	benzyl
1AZ		N-pyrrolyletyl	N-pyrrolyl-_e tyl-

- 94 IBA

HO H

2-furylmetyI CH₂CH₂OCH(CH₂)2 metyl

IBS

1BC

1BD

2-furyimetyl CH2CH2OCH (CH₂)₂isoprenyl

Hodnoty Ki v tabulke 1 boli stanovené za použitia zkúšobných podmienok opísaných nižšie v odseku označenom Zkúška inhibície HIV proteázy Hodnoty Ki sú označené následovne: + + + = <10 nM; + + - 10 nM až· 1 pH; + = >1 |1M.

Ďalej sú uvedené fyzikálne datá reprezentatívnych zlúčenín pódia vynálezu.

Príklad · 1W: t. t. 170-174 °C (67% výtéž Ϊ}MS: 355 (M+l,100). NMR (CDC1₃)5 7,-1-7/35 (m, 10H, Ph) ,

4,03(s, 2H,CHOH), 3>5(d, 2H, NCH), 2/8-3,1(1:1, 6H, PhCK₂,

OH), 2, 58(s, 6H, NH3) .

(Príklad 1AD: t.t. 214-215 °C. MS: 383 (M+l, 100). NMR (CDC1₃)Ô 7/1-7/35 (m, 10H, Ph) , 3/95 (s, 2H, CHOH) , 3, 5 (d, 2H, NCH), 2,8-3,1 (m, 4H, PhCH₂, OH), 2,7 (br s, 2H,

OH), 2/3 (m,2H, NCH) , 0.,95 (t, 6H, CH3) .

Príklad lAFít.t. 180-182 °C. MS: 411 (M+l, 100). NMR (CDC1₃)Ô 7,05-7;3(m, 10H, Ph) , 4-0(S, 2H, CHOH),

3; 68 (m, 2H, NCH₂), 3,52 (d, 2H, NCH), 3,·. 05 (m, 4H, PhCH₂), ; 1(m, 2H, NCH₂) , 1;6 (s, 2H, OH), 1/4 (m, 4H, MeCH₂),

0,79(t, 6H, CH₃) .

•Príklad 1Z : HRMS : Vypoč . 439, 2960 . NaLr .; 439, 2959.

- 95 Príklad 1AK: t.ť. 125-127 °C. MS: 467(M+l, 100). NMR(CDC1₃)5 7,15-7>35(m, 10H, Ph), 3,95(s, 2H, CHOH), .

3,68(m, 2H, NCH₂) , 3,55(d, 2H, NCH), 2,9-3,15(m, 4H,

PhCH₂) , 2;75(s> 2H, OH), 2;18<m, 2H, NCH₂) , >8-l>45(m, komplex, pentyl).

Príklad lY:t.ťi 110-112 °C. MS: 495 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)Ô

7.1- 7,35(m, 10H, Ph), 4,0(s, 2H, CHOH), 3,65(m, 2H, NCHH), 3,52(d, 2H, NCH), 2,· 8-3,'2 (m, 4H, PhCH₂) , 2,15(m,2H,

OH), 0,9-1 ,45 (m, 11H, hexyl) .

Príklad lAB:t.E 100-101 °C. MS: 523 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5

7.1- 7,35(m, 10H, Ph) , 3,95(s, 2H, CHOH), 3,65(m, 2H, NCH-H) , 3,5(d, 2H, NCH), 2,9-3,l(m, 4H, PhCH₂), 2, 6(s,

2H, OH), 2 >15 (m, 2H, NCH), 0,8-1,.4 (m, komplex, heptyl).

Príklad II: MS: 507(M+l,100). NMR(CDC1₃)5 7,05-7,4(m,

20H, Ph), 4/91(d, 4H, PhCH₂N), 3,5-3,65(m, 4H, NCH,

CHOH), 3,05(m, 4H, PhCH₂), 2)35( br s, 2H, OH).

Príklad 5i (R²² a R²³ - allyl; R²0 a R²¹ =

C (=0) CH3) : t.ťľ 164-166 °C. MS: 407 (M+l, 100) . NMR(CDCl₃)ó „7,1-7, 4 (m, 10H, Ph) , 5,65 (m, 2H, CH₂CH) , 5, 01 (m, 4H, CH^CH) , 4,26(m, 4H, NCH₂) , 3,91(s, 2H, CHOH), 3,59(d,

2H, CHN), 3,l(m, 4H, PhCH₂) , 2/7(m, 2H, CHCK2) , 2,41 (s, 2H, OH)..

Príklad 1AO: MS 439 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)Ô 7,15-7, 35 (m, 10H, Ph), 4,05(s, 2H, CHOH), 3,7(m,2H, NCH₂) , 3,55(d,

2H, NCH), 3,.0-3,2 (m, 4H, PhCH₂) , 2,. 65 (s, 2H, OH),

1,78 (m, 2H, NCH), 1,6 (s, 2H, CH₂CHK 0,82 (d, 12H, CHM^) .

Príklad- lAH:t.ť. 194-195 °C. MS: 4 67 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5

7,15-7 ,35 (m, 10H, Ph) , 3,95(5, 2H, CHOH), 3,65 (m, 2H, NCH), 3 ,49 (d, ,2H, NCH), 2,9-3, 1 (m, 4H, PhCH₂) , 2.; 61 (s,

2Η, OH), 2,2(m, 2H, NCH), 1,1-1, 5(m, komplex),0,9(m,

12H, CHM£2).

Príklad 1AM: t.t; 120-122 °C. MS: 495(M+l,100) . NMR(CDC1₃)5

7.1- 7,35(m, 10H, Ph), 3>'95(s, 2H, NCH), 3,45-3,7(m, 4H, NCH₂, NCH), 2,9-3,2(m, 4H, PhCH₂), 2,1(m, 2H, NCH₂),

0,78-1, 45 (m, komplex, hexyl).

Príklad lAN:t.t. 105-107 °C. MS: 523 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5 7,.18-7,31 (m, 10H, Ph) , 3,^;95(s, 2H, CHOH) , 3,7 (m, 2H,

NCH₂), 3>56(d, 2H, NCH), 2, 9-3,15(m, 4H, PhCH₂), 2,18(m, 2H, NCH₂),0 ,9-1;45(m, komplex, hexyl).

Príklad lAL:t.t. 144-145 °C. MS: 551 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)Ô

7.15- 7>35(m,10H, Ph) , 3,95(s, 2H, CHOH), 3,65(m, 2H, NCH₂), 3>55(d, 2H, NCH), 2;9-3,15(m, 6H, PhCH₂, OH), ,15 (m, 2H, NCH₂) , θ ,9-1,5 (m, komplex, heptyl).

Príklad 1AC: t.t. 160-163 °C. MS: 4 63 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5

7.15- 7,35(m, 10H, Ph) , 5/06(brt, 2H, NCH₂CH) , 4, 1 (dd,

2H, NCH₂), 3,9 (s, 2H, CHOH), 3,5 (d, 2H, NCH), 2,8-3,1(m, 4H, PhCH₂), l,65(s, 6H, CKCH₃) , l,38(s, 6H, CHCH3) · 'Príklad 1AJ: t.t. 205-207 °C. MS: 435 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5

7.1- 7 ,35 (m, 10H, Ph) , 4,85 (s, 2H, C=CH) , 4, 58 (s, 2H, C=CH), 4,28(d, 2H, NCH₂), 3,.95(s, 2H, CHOH), 3,7(br d,

2H, CHOH), 2>9-3,2(m, 4H, PhCH₂) , 2,5(d, 2H, NCH₂), ,75 (s, 6H, CH₃) .

Príklad 1AI: MS: 509(M+l,100). NMR(CDC1₃)5 7,0-8,4{m,

18H, Ph, pyr.), 4,8-5,0(m, 4H, NCH₂) , 3, 7 (s, 2H, CHOH), 3,5(d, 2H, NCH), 2,9-3,2(m, 8H, PhCH₂, pyrCH₂) .

Príklad 1ÁP: t.t. 198-200 °C . MS: 403 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)Ô 7>2-7,35(m, 10H, Ph) , 4>.5(s, 2H, CCH) , 4,42(s, 2H, NCH), ií

- 97 s

1' í:

y;

'&

$ ’A

4,.l(s, 2H, CHOH), 3,8 (d, 2H, NCH), 2, 9-3,2 (m, 4H,

PhCH₂), 2;7-2,85(m, 4H, NCH₂) .

Príklad 10:t.t. 105-106 °C. MS: 531 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5 7 ,1-7 ,35 (m, 10H, Ph) , 3, 0-4,15(m, komplex), 2, 25(m, 2H, OH) .

Príklad 1S: MS: 619(M+l,100). NMR(CDC1₃)5 7,18-7,3(m, 10H, Ph), 3,0-4,2(m, komplex), 2, 25(m,2H,OH) .

Príklad lP:t.t. 80-82 °C. MS: 607 (M+l, 100) , 257 (9, 6). NMR(CDC1₃)5 7,05-7;35(m,10H, Ph) , 3,95(s, 2H, CHOH), 3,4-3,75 (m, 4H, NCH, NCH₂) , 2,9-3,,15 (m, 4H, PhCH₂) , 2,1 (m,2H, OH) , 0 ,85-1,6 (m, komplex).

Príklad lAA:t.t. 70-75 °C. MS: 553 (M+l, 100) . 7,05-7,4(m, 10H, Ph), 3,4-4 ,25(m, komplex),

NMR(CDCl₃)ô 2,9-3 ,15(m,

4H, PhCH₂),

2,2-2,8 (m, komplex).

Príklad lX:t.t. 210-212 °C. MS: 435 (M+l, 100) . NMR(CDC1₃)5

7,18-7,35(m, 10H, Ph), 4,06(s, 2H, CHOH), 3,68(br d, 2H, NCH), 3 ,'55 (q, 2H, NCHCH) , 3 ; 1 (m, 4H, PhCH₂) , 2,-55 (s, 2H, OH), 2,05(q, 2H, CKCfi) , 0,9(m, 2H, NCH₂CH),0,42(m, 4H, -CH₂),0)008(m, 4H, -CH₂-).

-¾ v

Príklad

číslo’		MS (Mtll.
IB		327_r9
ID		406,5
1H		407
1J		531
1K		463
ÍL		604,5
IM		619
IN		607
10		467
ÍR		473
1T		604
1U		793
IV		411
1AE		395
1AG		355
1AS		563
1AT		435
1BD		409
..1AQ		507, 26
1AU		559, 29
Príklad	1AR	: 1.1. 85-87 °C.
Príklad	1C :	t..t; 164-166	°C.
Príklad	1A:	1.1;· 170-174	°C.

Zlúčeniny z tabuliek lb je možné pripraviť pri hore opísaných technológií a ich variácií, ktoré sú odborníkom v odbore chemickej syntézy.

použití známe

- 99 Tabulka lb

O

Príklad číslo	R.22.	R2J	O	Rl
1BE	metyl	fenylmetyl	4-F- fenylmetyl	fenylmetyl
13F	alyl	cykloprcpyl- metyl	4-F- fényl: metyl	4-F- fenylmetyl
15G	alyl	cyklcprcpyl- metyl	4-Cl- feriyl.metyl ·	4-C1- fenylmetyJL
13H	alyl-	cykloprcpyl- metyl	1-pyrolyl- metyl	1-pyrolyl- íhetyl
1BI	alyl	etyl'	4-F- fenylmetyl -	4-F- fenytoetyl
13J	isopzenyl	íscprenyl	1-pyrrolyl- metyl	l-pyrzolyl- metyl
13K	n-butyl	n-butyl	4-hydroxy- benzyl	4-hydroxv- benzyl
13L	N-2- acetoa?ničo-3- metylbutan	cvklopropyl- metyl	benzyl	1-pyrazolyl metyl
IBM	benzyl	cyklopropyl- metyl.	benzyl	1-pyrazolyl metyl
1BN	cyklcprcpyl- metyl	cyklopropvl- metyl	4-fenyl- ' bie'ínzyl	1-pyrrolyl- 'met-yl

100

1BO	cyklopropyl- metyl	cyklopropyl- met.yl	benzyl	1-imidazolyl- metyl
IBP	cyklopropyl- metyl	cyklcpropyl- metyl	benzyl	1-pyrrolyl- metyl
1BQ	n-butyl	cyklopropyl- metyl	benzyl	1-pyrrolyl- metyl
1BR	cyklopropyl- metyl	cyklopropyl- iuetyl	benzyl	1-pyrazolyl- ipetyl
1BR1		cyklopropyl- fttety'l	1-pyrrolyl- metyl	1-pyrrolyl- metyl
1BR2	alyl	alyí·	benzyl	4-py-idinvl- rňétyl
1ER3	N-butyl	cyklcprcpyl- metyl·	benzyl	4-pyridinyl- metyl

Syntéza cyklických guanidínov

Cyklické guanidínové zlúčeniny podlá tohto vynálezu, v ktorých W predstavuje skupinu vzorca NH(C=N-CN)NH, sa líšia od cyklických močovinových zlúčenín podlá tohto vynálezu, v ktorých W predstavuje skupinu vzorca NH(C=O)NH.

V nasledujúcej časti opisu sú opísané reprezentatívni metódy prípravy cyklických guanidínových zlúčenín podlá tohto vynálezu.

101 y

C <*?

T

S >>'·

SemO OS*m

Sem = CH₂OCH₂CH₂Si(CH3)3

4M HCI_Z v dioxana

ŕ.

f.

Štruktúra zlúčenín z nasledujúcich príkladov je charakterizovaná v tabulke 1 c.

Príklad IBS (Q8239)

Syntéza medziproduktu A:

Diamino-diSEM zlúčenina (561 mg, 1 mmol) sa rozpustí v 2 ml pyridínu a k vzniknutému roztoku sa pridá 175 mg (1,2 mmol) dimetyl-N-kyanoditioiminokarbonátu. Zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom v olejovom kúpeli s teplotou 125 °C (pozor: ako vedlajší produkt vzniká metylmerkaptán a odvetrávanie reakčnej zmesi by malo byť vykoná102 ίί'

-í

JY.y

r.

í;

i.

V·.

Í v; '{<. t. ?' í I ?í i

r i

ľ )( vané cez premývačku s Cloroxom). Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:2 (Rf =0,4), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml dichlormetánu a organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x 25 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Potom sa organická vrstva oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagélu (55 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu najprv v pomeru 1:3 a potom 1:2. Získa sa 372 mg (výťažok 60,9 %) požadovaného medziproduktu A vo forme bezfarbého oleje.

Syntéza medziproduktu B:

Medziprodukt A (305 mg, 0,5 mmol) sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku, ktorý sa ochladí na 0 °C v ladovom kúpeli sa pomaly pridá nátriumhydrid (60% disperzie v oleji, 80 mg, 2 mmol). Obsah nádoby sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí v ladovom kúpeli na 0 °C a injekčnou striekačkou sa pridáva brómmetylcyklopropán (0,19 ml, 2 mmol) v priebehu 18 hodinového miešania pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:4 (Rf = 0,31), že je reakcia ukončená. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje dietyléterom (2x 25 ml).

Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagélu (33 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu najprv v pomeru 1:5 a potom 1:4. Získa sa 243 mg (výťažok 67,6 %) požadovaného medziproduktu B vo forme bezfarbého oleje.

103

Syntéza zlúčeniny z príkladu IBS:

Medziprodukt B (110 mg, 0,153 mmol) sa umiestni do 10ml banky s gulatým dnom a v ladovom kúpeli ochladí na 0 °C. Potom sa do banky pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (1 ml, 4 mmol) a zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:1 (Rf = 0,15), že je reakcia ukončená. Zmes sa spracuje rozložením nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a extrakciou dichlórmetánom (2x 25 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagélu (33 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:1 a potom etylacetátu, etanolu a hexánu v pomeru 10:1:10.

Získa sa 27 mg (výťažok 38,5 %) požadovanej zlúčeniny Q8239 vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 211,2 °C.

Príklad 1BT

Syntéza medziproduktu C:

Medziprodukt A (1,515 g, 2,48 mmol) sa rozpustí v 7,5 ml dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku, ktorý sa ochladí na 0 °C v íadovom kúpeli sa pomaly pridá nátriumhydrid (60% disperzia v oleji, 397 mg, 9,92 mmol). Obsah nádoby sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí v íadovom kúpeli na 0 °C a pridá sa k nej tuhý p-benzyloxybenzylchlorid (2,308 g, 9,92 mmol), potom sa zmes 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:4 (Rf = 0,31), že je reakcia ukončená. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje dietyléterom (2x 50 ml). Organická

104 vrstva sa vysuší síranom horečnatým a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagélu (130 g) pri použití . zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:4. Získa sa 2,068 g (výťažok 83,1 %) požadovaného medziproduktu C vo forme bezfarbej peny.

Syntéza zlúčeniny z príkladu 1BT:

Medziprodukt C (1,928 g, 1,92 mmol) sa umiestni do 100mi banky s guľatým dnom a v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C. Potom sa do banky pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (15 ml, 60 mmol) a zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:1 (Rf = 0,25), že je reakcia ukončená. Zmes sa spracuje rozložením 0,5N roztokom hydroxidu sodného (100 ml), premytím nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrakciou dichlórmetánom (3x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagélu (130 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:1. Získa sa 1,284 g (výťažok 89,9 %) požadovanej zlúčeniny Q824-1 vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 90,1 °C.

Príklad 1BU

Syntéza zlúčeniny z príkladu 1BU:

Zlúčenina z príkladu 1BT (1,161 g, 1,56 mmol) sa rozpustí v 15 ml etanolu. K vzniknutej zmesi sa pridá 1,1 g 5% paládia na uhlíku a získaná suspenzia sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka (0,1 MPa). Po tomto čase ukazuje chromatografiä na tenkej vrstve (TLC), že reakcia dosiaľ nie

105 ’s

•.ť ·;

>1

V f

íj

5>šŕ^K v

I'··.

pje skončená. K zmesi sa pridá 1,1 g 10% hydroxidu paládia na uhlíka a pokračuje sa v miešaní pod atmosférou vodíka (0,1 MPa) dalšie 2 hodiny. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (10:1:10) ako elučného činidla (Rf = 0,31), že je reakcia ukončená. Suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí do sucha Zvyšok sa prečistí na silikagélu (130 g) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu najprv v pomeru 10:1:10 a potom 10:2:10. Získa sa 458 mg (výťažok 52,2 %) požadovanej zlúčeniny Q8242 vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 103,3 °C.

ť ‘ i'

106

T a b u ť k a lc

CN /

N ^RN'^'N^R ^Ph^ÁJ^/^Ph ho'^Sh

Príklad číslo	R	Ki	IC90	M+H (M+NH4)	t.t. (°C)
IBS	cyklopropylmetyl	++	+++	459	211, 2
1BT	CH2(C6H4)-P-OCH2C6H5	++	+	743	90, 1
1BU	CH2(C6H4)-p-OH	+++	+++	563	103,3
1BV	cyklopentylmety!	+++	+++	515	99, 7
1BW	alyl	++	++	431	70,2
1BX	n-butyl	+++	+++	463	56, 3
1BY	Beta-naft ylane tyl	++	+	631	111,1
13Z	benzyl		+++	531	94, 0
1CA	CH2(C6H4)-m-OCH2C6H5	++	+	743	75,2
1CB	p-nitrobenzyl	++	++	621	130,3
ICC	m-nitrobenzyl				114
1CD	CH2 (C6H4)-m-OH	+++	+++	563	124

1CE	p-aminobenzyl	- 107 - ++	+++	561	226,3
1CF	m-aminobenzyl	+++	+++	561	114,4
1CG	p-nitrilobenzyl	++	+++	581
ICH	m-nitrilobenzyl	++	+++	(598)	108,5
1CI	dímetáiýl?’'	++	+++	487	72,9
1CJ	cyklohexylflfietyl	+++	+++	543	96,4
1CK	cyklobutyL metyl	+++	+++	487	235,5
1CL	propyl	++	+++	435	216, 6
1CM	3-metyl-i-butyi	++	+++	491	76, 1
1CN	CH2(C6H4)-P-CH₂OH	++	+++	591	100, 9
ICO	CH2 (C6H4) -ITI-CH20H	+++	+++	591	193,8
1CP	CH2(C6H4)-m-CHO	+++	+++	587
1CQ	CH2(C6H4)-m-CH=N-0H	+++	+++	617	121, 2

Štrukturálne vzorce zlúčenín z dole uvedených príkladov' sú opísané v tabuíkách 1d a 1e.

Príklad 7 F

Na roztok zlúčeniny z príkladu 1X /120 mg, 0,27 mmol/ v .metylénchloride /25 ml/ ochladený v ladovom kúpeli 0°C sa posobí trietylamínom /110 mg, 1,1 mmol/.

108

Potom sa k zmesi po kvapkách pridá roztok tionylchloridu (150 mg, 1,3 mmol) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečntým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch. Získa sa 100 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny.

HRMS vypočítané pre ^C27^H32^N2°4^S: 481,2161; zistené: 481,2152

Príklad 7G

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (120 mg, 0,27 mmol) v metylénchloride (25 ml) ochladený v ľadovom kúpeli na 0°C sa pôsobí trietylamínom (80 mg, 0,8 mmol). Potom sa k zmesi po kvapkách pridá roztok trichlórmetylchlórformiátu (DIFOSFEN) (53 mg, 0,27 mmol) v metylénchloride (5 ml). Zmes sa mieša 60 minút, potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 90 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny.

MS NH₃ (M+H)⁺ = 461.

Príklad 71

Roztok zlúčeniny z príkladu IX (500 mg, 1,15 mmol) v THF (25 ml) sa nechá reagovať s tiokarbonyldiimidazolom (410 mg, 2,3 mmol). Zmes sa zohrieva 1,5 hodiny k spätnému toku.

109

Ifc

Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa £ chromátografuje na silikagélu pri použití 50% zmesi x x $ etylacetátu v hexánoch, ako elucneho činidla. Získa sa 320 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny.

MS NH₃ (M+H)⁺ = 477,3 ΐ·

Príklady7Ha7U

Roztok zlúčeniny z príkladu 71 (220 mg, 0,46 mmol) v suchom toluéne (25 ml) sa zohrieva k spätnému toku a pôsobí sa na nej Bu₃Sn_H (0,4 ml, 1,5 mmol) a 20 mg AIBN. Zmes sa zohrieva k spätnému toku 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a získaný zvyšok sa chromátografuje na silikagélu pri použití 20% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 70 mg zlúčeniny 7H vo forme bielej pevnej látky.

> MS (M+H)⁺ = 419,2.

+ Príklad 7V

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (112 mg, 0,26 mmol) v metylénchloride (5 ml) ochladený v ladovom kúpeli na 0°C sa pôsobí DAST (110 mg, 1,1 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa prečistí HPLC t

chromatografiou na silikagélu pri použití 65% zmesi 1 etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa ' 40 mg požadovanej zlúčeniny, ako bezfarbý zvyšok, ií HRMS vypočítané pre ^C27^H33^N2°2^F: 437,2604; zistené: 437,2593.

í í

£ č

110

Príklad 7 o

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (600 mg, 1,9 mmol) v pyridíne (10 ml) sa pôsobí metánsulfonylchloridom (170 mg),

1,5 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozloží pôsobením 5 ml metanolu. Roztok sa skoncetruje v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití 40% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7o (420 mg) vo forme bielej pevnej látky.

MS (M+H)⁺ = 685.

Príklad 7Y

Na roztok zlúčeniny z príkladu 7o (100 mg, 0,15 mmol) v DMF (4 ml) sa pôsobí NaN₃ (100 mg, 1,5 mmol). Zmes sa zohrieva 2 hodiny na 80°C a potom sa mieša cez noc pri 40°C. Roztok sa zriedi vodou a získaná biela pevná látka sa vyloží do etylacetátu. Organický extrakt sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým.

Roztok sa prefiltruje HPLC chromatografiou na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch. Získa sa zlúčenina 7Y (80 mg) vo forme bielej pevnej látky.

MS (M+H)⁺ = 632. IR (CHClg) 2214 cm¹ pre N₃.

Príklady 7J a 7K

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,165 mmol) v v pyridíne (3 ml) sa pôsobí acetánhydridom (84 mg, 0,824 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a rozloží sa 5 ml metanolu. Roztok sa skoncentruje v rotačnom odparovači

111 a výsledný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Výsledný zvyšok sa chromatografuje HPLC na silikagélu pri použití 40% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla Získa sa zlúčenina 7J (24 mg) vo forme bielej pevnej látky.

HRMS: (M+H)⁺ vypočítané pre C₄₅H₄₁N₂ ^O5^: 691,317198; zistené: 691,3316252.

Ako pozdejsia frakcia sa tiež získa zlúčenina 7K (27 mg) vo forme bielej pevnej látky.

HRMS: (M+H)⁺ vypočítané pre ^C43^H41N₂O₅: 649,306633;

zistené: 649,304918.

Príklad 7R

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, .0,165 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pôsobí 2,2-dimetoxypropánom (174 mg, 1,65 mmol) a p-toluénsulfónovou kyselinou (10 mg). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zriedi metylénchloridom a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí HPLC chromatografiou na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7R (73 mg) vo forme bielej pevnej látky. _x

HRMS: (M+H)⁺ vypočítané pre C₄₄H₄₃N₂O₃: 647,327369; zistené: 647,327531.

Príklad 7P

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (200 mg, 0,33 mmol) v metylénchloride sa pôsobí oxalylchloridom (249 mg, 2,0 mmol).

112

Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch,' ako elučného činidla. Získa sa žltohnedá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi dichlormetánu a hexánu a získa sa zlúčenina 7P (80 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS: (M+H)⁺ 661,4.

Príklad 7S

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,165 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pôsobí trimetylortobutyrátom (244 mg, 1,65 mmol) a p-toluénsulfónovou kyselinou (10 mg).

Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, zriedi sa metylénchloridom a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina 7S.

MS (M+H)⁺ 691,5.

' ’ ' Príklad 7B

Na roztok di-MEM chránenej zlúčeniny z príkladu 1C (550 mg,

0,94 mmol) v pyridíne (11 ml) sa pôsobí P₂ ^S5 (420 mg, 0,94 mmol). Zmes sa zohrieva 3 hodiny k spätnému toku. Pyridín sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vyloží do metylénchloridu a premyje vodou, hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití 40% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7B (120) vo forme číreho oleje. HRMS: (M+H)⁺ vypočítané pre ^C27^H33^N2°3^S: 465,221190; zistené: 465,220899

113

Príklad 7A

Na roztok zlúčeniny z príkladu 1C (330 mg, 0,8 mmol) v pyridíne (5 ml) sa pôsobí acetánhydridom (160 mg, 1,6 mmol).

Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozloží 5 ml metanolu. Roztok sa skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla.

Získa sa zlúčenina 7A (120 mg) vo forme bielej pevnej látky.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 449,1.

Príklad 7 W

Na roztok zlúčeniny z príkladu 1C (160 mg, 0,39 mmol) v metylénchloride (5 ml) ochladený v ľadovom kúpeli na 0°C sa pôsobí DAST (63 mg, 0,4 mmol). Zmes sa mieša 10 minút, potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla Získa sa 80 g zlúčeniny vo forme bezfarbého zvyšku.

HRMS vypočítané pre C₂₅H₃₀N₂O₂F: 409,2291; zistené 409,2291.

Príklad 7 X

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,16 mmol) v metylénchloride (5 ml) ochladený v ľadovom kúpeli na 0°C sa pôsobí DAST (25 mg, 0,16 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a

114 roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 35 mg produktu vo forme bielej peny.

HRMS vypočítané pre C^Hgg^í^F: 609,2917; zistené: 609,2911.

Príklad 8A

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (2,06 g, 4m74 mmol) v metylénchloride sa pôsobí diizopropyletylamínom (1,53 g,

11,8 mmol) a MEM-C1 (0,71 g a 5,7 mmol). Zmes sa zohrieva 5 hodín k spätému toku a nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa skoncetruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 5% zmesi metanolu v trichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 1,3 g mono-MEM mono-ol medziproduktu.

MS: (CI,NH₃) (M+H)⁺ = 523,4.

Na roztok mono-MEM mono-ol medziproduktu získaného v predchádzajúcomm odseku (1,0 g, 1,9 mmol) v THF sa pôsobí trifenylfosfinom (1,0 g, 3,8 mmol), dietylazadikarboxylátom (DEAD) (0,7 g, 4,0 mmol) a kyselinou chlóroctovou (0,4 g,

4,2 mol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného čnidila. Získa sa chlóracetátový medziprodukt (0,9 g).

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 599,3 (100%); 600 (39%).

Chlóracetátový medziprodukt (0,9g, 1,5 mmol) sa rozpustí v metanole (15 ml) a na roztok sa pôsobí vodným roztokom hydrooxidu sodného (4 ml, IN). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miest nosti. Roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje,

115 a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na ; silikagélu pri použití 85% zmesi etylacetátu v hexánoch.

p Získa sa 4 mg zlúčeniny 8A.

ľ MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺= 523,4.

Príklad 7Z

Roztok zlúčeniny z príkladu 8A (100 mg, 0,2 mol) v metanole sa ochladí v ľadovom kúpeli a nechá sa reagovať s plynovým chlorovodíkom 20 minút. Potom sa mieša ešte 40 minút pri 0°C, potom sa pri teplote miestnosti odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 80% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 48 mg zlúčeniny 7Z vo forme bielej peny.

MS: (CI,NH₃) (M+H)⁺ = 435,2.

PríkladSC t

? Roztok zlúčeniny z príkladu 8A (160 mg, 0,3 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0°C a nechá sa reagovať s DAST (50 mg, 0,3 mmol). Roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa rozloží vodou. Orgáni’cká fáza sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odaprí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ak elučného činidla. Získa sa 100 mg zlúčeniny 8C. MS: (CI, nH₃ (M+H)⁺ = 525,4.

r PríkladSB iNa roztok zlúčeniny z príkladu 8C (70 mg, 0,13 mmol) v metanole ochladený v ľadovom kúpeli sa pôsobí plynným chloroi' vodíkom 20 minút a roztok sa mieša ešte 40 minút pri 0°C.

í

116

Potom sa roztok pri teplote miestnosti odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu, pri použití

80% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla.

Získa sa 40 mg zlúčeniny 8B vo forme bielej peny.

MS: (CI,NH₃) (M+H)⁺ = 437,3.

Príklad 7AA

K miešanej suspenzii 750 mg (1,72 mmol) diolu IX v 35 ml metylénchloridu sa pridá 445 mg (3,45 mmol) diizopropyletylamínu a 322 mg (2,59 mmol) MEM chloridu. Zmes sa mieša 5 dní. Získaný roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu, pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 430 mg (48 %) monochráneného éteru (XXVa). MS:523 (M+1,100); NMR (CDC1₃): 5 7,20 (m,10H), 4,96 (s,2H), 4,08 (m,lH), 3,90 (m,2H), 3,61 (m,7H), 3,42 (s,3H), 3,13 (m,4H), 1,99 (m,2H), 0,88 (m,2H), 0,40 (m,4H), 0,06 (m,4H),

R miešanému roztoku 78 mg (0,15 mmol) zlúčeniny XXVa v 3 ml metylénchloride sa pridá 60 mg (0,74 mmol) octanu sodného a 95 mg (0,44 mmol) PCC. Získaná suspenzia sa mieša 3 dni a potom sa zriedi éterom a prefiltruje cez florisil. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatograf uje na silikagélu pri použití 2,5% zmesi metanolu v metylénchloride. Získa sa 68 mg (885) zlúčeniny 7AA.

MS:521 (m+1,100); NMR (CDC1₃) : Ô 7,,21 (m, 10H), 4,90 (d, 1H) , 4,70 ' (ďď,~2HT,

4,10 (t,lH), 3 >80-3 >37 (m, 8H), 3,36 (s,3H), 3,26-2,,82 (m,4H), 2,22 (q,1H), 1,03 (m,2H), 0/51 (m,4H), 0>20 (m,4H),

117

Oxidácia monochráneného diolu: Príprava zlúčeniny XXVb:

K miešanému roztoku 51 mg (0,10 mmol) zlúčeniny z príkladu 7AA v 4 ml metanolu sa pridá 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa mieša 5 hodín, potom sa prídavkom vody vyzráža produkt. Suspenzia sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromátografuje na silikagélu pri použití 33% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla.

Získa sa 34 mg (80 % ) ketolu (XXVb).

MS:433 (m+1,100); NMR (CDC1₃): δ 7,21 (m,10H), 4/82 (m, 1H), 4,24 (t,lH), 3/85 (m, 1H) , 3,74 (d,lH), 3 >44 (m,3H), 3,22-2 ,73 (m, 4H), 2,27 (q,lH), 1,01 (m,2H), 0,51 (m, 4H), 0,20 (m, 4H) ,

Príklad

K miešanému roztoku 37 mg (0,09 mmol) ketolu XWb v 4 ml etanolu a 2 ml vody sa pridá 40 mg (0,48 mmol) hydrochlóridu metoxylamínu. Získaný roztok sa mieša cez noc a produkt sa vyzráža vodou. Suspenzia sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku Získa sa 40 mg (100 %) zlúčeniny 7AC (CDCI3) δ 7,20 (m,10H), 5,30 (rn,2H), 4,80 (t,lH), 4,24 (t,lH), 3 ,77 (m, 4H), 3, 40 (m,3H), 2,,90 (m, 4H) , 2,,25 (dd,1H), 1,03 (m,2H), 0,48 (m, 4H), 0, 23 (m,2H), 0>12 (m,2H) .

118

Príklad 7AB

Keď sa v predchádzajúcom postupu použije hydrochlorid hydroxylamínu, získa sa požadovaný produkt:

MS: 448 (m+l,100); NMR (CDC1₃): δ 8,13 (S,1H), 7;20 (m,10H), 5,42 (t,lH), 4,83 (t,1H), 3,75 (m,2H), 3>40 (m, 3H), 2,94 (m, 4H) , 2,22 (dd, 1H) , 1,17 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0, 47 (m, 4H), 0 ,23 (m, 2H) , 0,11 (m, 2H).

Príklad 7 AD

K miešanému roztoku 98 mg (023 mmol) ketolu XXVb v 5 ml butanolu sa pridá 57 mg (0,71 mmol) hydrochloridu formamidínu a 40 mg (0,75 mmol) metoxidu sodného. Získaná suspenzia sa mieša 30 minút a cez noc zohrieva k spätnému toku. Butanol sa odparí pri zníženoho tlaku a pridá sa voda. Suspenzia sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití 25% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 28 mg (28%) zlúčeniny 7AD.

'MS:442 (m+l,100); NMR (CDCI3): δ 7,58 (s, 1H) , 7,20 (m,10H), 4,55 (m,2H), 3,51 (m,2H), 3,24 (m,2H), 3,05 (m,2H), 2,53 (q,1H), 2,27 (q,1H), 0,91 (m,2H), 0,45 (m,4H), 0,11 (m,4H).

Príklady 7 A E a 7AF

K miešanému roztoku 65 mg (0,15 mmol) diolu lx v 1 ml DMF sa pridá 5,5 mg (0,18 mmol) 80% nátriumhydridu. Získaná suspenzia sa mieša 20 minút, potom sa pridá 68 mg (0,48 mmol) metyljodidu a v miešaní sa pokračuje cez noc.

119

Suspenzia sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití 25% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 19 mg (28 %) zlúčeniny 7AE spolu s 25 mg (37 %) zlúčeniny 7AF.

JPŕíklad7AE: MS: 449 (m+1,100); NMR (CDC1₃): δ 7,26 (m,10H), 4 >05 (dd, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3/67 (m, 2H) , 3,60

(s,3H), 3>53	(m, 2H), 3,13	(m, 3H), 2,90	(m,2H), 1,	94
(dt,2H), 0,.89	(m,2H) , 0 ,41	(m,4H), 0,04	(m,4H),
Príklad 7AF:	MS: 463 (m+1,100); NMR	(CDCI3) : Ô	7,21
(m, 10H), 3,67	(m, 4H), 3,62	(S,6H), 3,58	(s,2H), 3	,10
(m,4H), 1,92	(dd,2H), 0,83	(m,2H), 0,41	(m,4H), 0	,04
(m,4H) .	P r í k 1 a	d y 7 A G	; a 7 A	H

Keď sa v predchádzajúcom postupu použije benzyloxymetylchlorid, získa sa požadovaný produkt:

Príklad 7AG: MS: 615 (m+1,100); ¹H NMR (CDCI3): δ 7,507,.06^ (m, 20H) , 4/88 (ab,4H), 3,92 (s,2H), 3,56 (m,2H),

3/47 (dd,2H), 3,14 (m, 4H), 1,88 (dd,2H), 0,62 (m,2H),

0,34 (m,4H), 0,05 (m,4H).

Príklad 7AH: MS: 525 (m+1,100); ^ΣΗ NMR (CDCI3) : δ 7,457,10 (m,15H), 4,74 (ab,2H), 4,13 (dd,1H), 3,82-3,50 (m,5H)', 3,09 (m,4H), 2,76 (s,lH), 1,95 (dt,2H), 0,92 (m, 2H), 0/40 (m, 4H), 0,_;03 (m, 4H) .

Príklady 7AI a 7 AJ

Keď sa v predchádzajúcom postupu použije alylbromid, získa sa požadovaný produkt.

120

-Príklad. 7ΑΙ; ^XH NMR (CDCI3) Ô 7,26 (m,10H), 6,05 (m,2H),

5,30 (dd,4H), 4,28 (m, 2H), 3,76 (s,2H), 3,60 (m,4H), ,10 (m,4H), 1,93 (dd, 2H), 0,86 (m,2H), 0,40 (m,4H),

0,01 (m,4H).

Príklad 7AJ: MS: 475 (m+1,100); ²H NMR (CDCI3, δ 7, 27 (m,10H), 6,01 (m, 1H), 5,32 (dd,2H), 4,34 (dd,1H), 4,18 (dd.lH), 4,66 (m, 5H) , 3,10 (m, 4H), 2,82 (s,lH), 1,95 (m,2H), 0,85 (m,2H), 0,40 (m,4H), 0,04 (m,4H).

Príklad 8E

K roztoku zlúčeniny z príkladu 5F (500 mg, 0,7 mmol) v metylénchloride (10 ml) ochladenému na 0°C v íadovom kúpeli sa pridá DAST (112 mg, 0,7 mmol). Roztok sa mieša pri 0°C 15 minút a potom sa rozloží nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu pri použití 50% zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 250 mg zlúčeniny 8E vo forme bielej peny.

MS:'(CI NH₃) (M+H)⁺ =721

Príklad 8F

Roztokom zlúčeniny z príkladu 8E (200 mg, 0,28 mmol) v metanole chladenom v íadovom kúpeli sa prebubláva 20 minút plynový chlorovodík a v miešaní sa pokračuje ešte 40 minút pri 0°C. Roztok sa pri teplote miestnosti odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagélu, pri použití 5% zmesi metanolu v trichlórmetáne. Získa sa 120 mg zlúčeniny 8F vo forme bielej peny.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 541

121

Príklad 8G (cez alkénový medziprodukt vzorca XXIX)

Roztok zlúčeniny z príkladu 7Q (150 mg, 0,22 mmol) v dimetylformamide sa nechá reagovať s jodidom sodným (160 mg, 1,1 mmol) a potom sa reakčná zmes 2 hodiny zohrieva na 90 °C. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou a zrazenina sa extrahuje do dichlormetánu. Extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na žltý olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagélu (HPLC, elučné činidlo: 50% etylacetát v hexáne). Získa sa 50 mg alkénového medziproduktu vzorca XXIX vo forme bielej pevnej látky. MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 589.

Alkénový medziprodukt (XXIX)

Roztok alkénového medziproduktu vzorca XXIX (40 mg, 0,07 mmol) v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať v prítomnosti 20 mg 10% paládia na uhlíku s vodíkom v Parrovom hydrogenačnom zariadení za tlaku 344 KPa, cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Výsledný zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (HPLC, elučné činidlo:.70% etylacetát v hexáne). Získa sa 10 mg ; zlúčeniny z príkladu 8G vo forme bielej pevnej látky. MS:

f (CI, NHJ (M+H)⁺ = 591,5.

f ^J

122

Príklad 8H

Metóda 1

A. Syntéza cyklickej močoviny s šesťčlenným kruhom (XXX)

Syntéza cyklickej močoviny s šesťčlenným kruhom vzorca XXX je znázornená v schéme 8. Roztok N-Cbz-Dfenylalanin-N,0-dimetylhydroxylamidu (33,5 g, 0,098 mol) v étere sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 300 ml IM roztoku vinylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Zmes s 30 minút mieša a potom sa naleje do ladovo chladného IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje do éteru a extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa požadovaný vinylketón vo forme hustého svetle žltého zvyšku, ktorý sa použije bez prídavného čistenia.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 310 (77 %); (M+NH₄)⁺ = 327,1 (100 %).

Surový ketón sa rozpustí v metanole (350 ml) ak roztoku sa pridá heptahydrát chloridu ceritého (37,2 g,

0,1 mol) a zmes sa ochladí v ladovom kúpeli. K tejto zmesi sa pri intenzívnom miešaní pomaly pridá nátriumbórhydrid (3,78 g, 0,1 mol), vždy naraz malá dávka, pričom celková doba pridávania je 30 minút. Po skončení prídavku sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a ešte ďalšiu hodinu sa

123 mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a metylénchlorid. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa požadovaný alylalkohol vo forme špinavo bielej pevnej látky, ktoré sa použije bez ďalšieho čistenia.

Roztok tohto surového alylalkoholu a diizopropyletylamínu (30 g, 0,23 mol) v dichlormetáne sa ochladí v ladovom kúpeli a prikvapká sa k nemu metánsulfonylchlorid (28 g, 0,24 mol). Roztok sa 30 minút mieša a potom sa postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, pričom sa získa surový mesylát vo forme hustého oleje. Do plameňom vysušenej banky sa predloží kyanid medi (12 g, 0,144 mol) a 100 ml tetrahydrofuránu. Banka sa pod dusíkovou atmosférou ochladí na - 78 °C. Potom sa do banky injekčnou striekačkou pridá roztok benzylmagnéziumchloridu (360 ml, 2M roztok v tetrahydrofuránu, 0,72 mol) a výsledný hustý roztok sa 20 minút mieša pri - 60 °C a 30 minút pri 0 °C. Potom sa vzniknutý roztok ochladí na - 78 °C a injekčniou striekačkou sa k nemu pridá roztok mesylátu ve 130 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa 45 minút mieša pri - 60 °C a potom sa naleje do zmesi IN kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Vzniknutá zmes sa extrahuje do etylacetátu a organická vrstva sa postupne premyje vodným roztokom chloridu amonného, vodným amoniakom, roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Sušidlo sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Výsledný zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití hexánu a potom 10% etylacetátu v hexánu ako elučriého činidla. Získa sa 11,7 g požadovaného alkénu vo forme bielej pevnej látky.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 386,3 (98 %); (M+NH₄)⁺ = 403,2 (100 %)

124

Roztok hore uvedeného alkénu (11,0 g, 0,29 mol) v dichlórmetáne (75 ml) sa v ladovom kúpeli ochladí na 0 °C a potom sa k nemu pridá 60% m-chlórperoxobenzoová kyselina (14,0 g, 0,049 mol). Roztok sa 7 hodín mieša pri 0 °C, tj. tak dlho, kým analýza chromátografiou na tenkej vrstve (TLC) neukáže, že východisková látka už nie je prítomná.

V priebehu tohto času sa vytvorí zrazenina. Vzniknutá suspenzia sa zriedi dichlormetánom a postupne premyje IN tiosíranom sodným, IN hydroxidom sodným, vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa epoxid vo forme hustého oleje, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

K roztoku surového epoxidu v 80 ml dimetylformamidu sa pridá nátriumazid (20 g, 0,3 mol), chlorid amonný (2,5 g, 0,047 mol) a voda (20 ml). Zmes sa 3 hodiny zohrieva na 90 °C a potom sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za vysokého vákua v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlormetán. Organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje na zvyšok. Tento zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 7,4 g azidalkoholu vo forme bielej pevnej látky.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 445,0 (25 %); (M+NH^-BnOH)⁺ = 462,2 (100 %).

Roztok hore uvedeného azidalkoholu (7,2 g,

0,016 mol) v metylénchloride sa zmieša s diizopropyletylamínom (4,2 g, 0,032 mol) a MEM-C1 (4,0 g, 0,032 mol) a zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa vzniknutá zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (elučné činidlo: 20% etylacetát v hexáne až 35% etylacetát

125 v hexáne). Získa sa 7,7 g MEM-chráneného azidoalkoholu vo forme bezfarbého oleje.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 533,2 (100 %).

K roztoku MEM-chráneného azidoalkoholu (5,7 g,

0,0107 mol) v etylacetáte sa pridajú 2 ml kyseliny octovej a 1 g Pearlmanovho katalyzátoru (10% hydroxid paládnatý na uhlíku). Vzniknutý roztok sa 22 hodín hydrogenizuje za tlaku 378 kPa. Získaný roztok sa prefiltruje cez celit a filtrát sa extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (organická vrstva sa pritom zafarbí oranžovo). Kyslý vodný extrakt sa zalkalizuje 50% roztokom hydroxidu sodného (pri chladení v ľadovom kúpeli) a získaná zrazenina sa extrahuje do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje.

Získa sa 2,5 g MEM-chráneného diaminoalkoholu vo forme bezfarbého oleje.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 373,1 (100 %).

K roztoku MEM-chráneného diaminoalkoholu (2,5 g, 0,0067 mol) v tetrahydrofuráne sa pridá 1,1-karbonyldiimidazol (1,1 g, 0,0067 mol) a zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (HPLC, elučné činidlo: 5% metanol v chloroforme). Získa sa 1,2 g MEM-chránenej cyklickej močoviny s šesťčlenným kruhom vzorca XXX, vo forme bielej pevnej látky.

MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 399,1 (100 %).

B. MEM-chránená cyklická močovina s šesťčlenným kruhom vzorca XXX (100 mg, 0,27 mmol) sa alkyluje cyklopropylmetylbromidom (250 mg, 1,8 mmol) a potom sa

126 ľ \

I

M

Λ odštiepi MEM-skupina, spôsobom, ktorý je všeobecne opísaný v postupu 5. Po chromatografii na silikagélu (HPLC, elučné § činidlo: 10% metanol v chloroforme) sa získa 20 mg zlúčeniny i· z príkladu 8H vo forme viskózneho zvyšku. MS: (CI, NH₃) ξ (M+H)⁺ = 419,4 (100 %) .

fl·' • Metóda 2 • Roztok zlúčeniny z príkladu 8A (160 mg, 0,3 mmol) í

a tiokarbonyldiimidazolu (55 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuí ráne sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (50% etylacetát v hexánu). Získa sa 34 mg (0,055 mmol) zodpovedajúceho tio⁷ karbamátu. Tento tiokarbamát sa rozpustí v 2 ml toluénu a zohreje sa do varu pod spätným chladičom. K refluxujúcemu z

roztoku sa pridá tributylcínhydrid (32 mg, 0,1 mmol) a 2 mg ⁷ AIBN. Zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom, potom sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (HPLC, elučné činidlo: 65% etylacetát v hexáne). Získa sa 20 mg číreho bezfarbého oleje. Tento olej sa rozpustí v metanole, roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a 30 minút sa ním nechá prebublávať plynový chlorovodík. Potom sa získaný roztok mieša cez noc pri teplote miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (HPLC, elučné činidlo: 10% metanol v chloroforme). Získa sa 10 mg ’ zlúčeniny z príkladu 8H vo forme číreho viskózneho zvyšku, i MS: (CI, NH₃) (M+H)⁺ = 419,2 (100 %).

Claims

1. Cyklické močoviny a ich analógy všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami rH;

alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

bicykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až 1 9 tromi zvyškami R ;

karbocyklický zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R¹²; a heteročyklický kruhový systém, prípadne substituovaný až dvoma zvyškami R¹², ktorý sa skladá

439 z 5 až 10 atómov, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R⁴ a R^4A môžu byť alternatívne spojené, za vzniku päťčlenného až sedemčlenného karbocyklického > * 1 9 kruhu, pripadne substituovaného az 2 zvyškami R ;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R⁵ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho fluór, difluór, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 , * 9Π atómami uhlíka a zvyšok -OR ;

R⁶, pokial n znamená číslo 1, je zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór, , * 21 alkylskupinu s 1 az 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR;

R , pokial n znamená číslo 2, je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR²³;

440

R⁵ a R⁶ môžu byt alternatívne spojené, za vzniku epoxidového kruhu; niektoré zo skupín vzorca -OCH₂SCH₂O-, -OS(=0)0-, -00(=0)0-, -OCH₂O-,

-OC(=S)O-, -00(=0)0(=0)0-, -OC(CH₃)₂O- a -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)0-; alebo akejkolvek inej skupiny, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku volnej dihydroxyskupiny;

alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹³-;

alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹³·;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹³-;

alkoxykarbonylskupinu sa 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹³·;

benzoylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 9 az tromi zvyškami R ;

fenoxykarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²; fenylaminokarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²; a akúklvek inú skupinou, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku volnej dihydroxyskupiny;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho

441 ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴,

1 až 3 aminokyseliny, ktoré sú spolu spojené amidovými väzbami, pripojené k zvyšku R⁴ alebo R⁷prostredníctvom amínového alebo karboxylátového konca;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6

442 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu - 0R^XJ, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCH2CO₂H, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou

443

-NR¹³R¹⁴; alebo, pokial je zvyšok R¹² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R^³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

444 m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-N(R²²)S(=O)N(R²³)-7 -OC(=Z)O-;

-N(R²²)C(=Z)O-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)0-;

-N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-; -C(R²⁵)(R²⁶)C(F₂)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)N(CH₃)(0)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)N(OR²⁹)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)S-;

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu

NR²⁴;

R a R nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo suboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³³·; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³³-; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; bicykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

445 arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R ;

karbocyklický zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, prípadne substituovaný až dvoma zvyškami R^J , ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

9 5 9 7 *

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; bicykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až o n tromi zvyškami R ;

karbocyklický zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, prípadne substituovaný až dvoma zvyškami R³², ktorý sa skladá

446 z 5 až 10 atómov, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R²⁹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka;

pričom zvyšok

R²², r²⁵ alebo R²⁶ môže byť alternatívne a nezávisle spojený so zvyškom R⁴ alebo R^4A, za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického, aromatického alebo alicyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 -| τ zvyškami R ;

R²³, R²⁷ alebo R²⁸ môže byť alternatívne a nezávisle spojený so zvyškom R⁷ alebo R^7A, za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického, aromatického alebo alicyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²; a

447 zvyšok W môže byť alternatívne spojený so zvyškom R⁵ alebo R⁶za vzniku trojčlenného až sedemčlenného kondenzovaného heterocyklického alebo karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombinácii zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -nr¹⁴c(=o)or¹⁴,

448

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu - OR, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCH2CO₂H, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(0R¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

449 alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R³² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

450 keď W predstavuje skupinu vzorca -OC(=Z)O-, nepredstavuje zvyšok R⁴ ani R⁷ atóm vodíka;

2. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná až tromi zvyškami R ; alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹ a alkinylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je „ * · 1 1 pripadne substituovaná az tromi zvyškami R ;

R^4A a R^7A predstavuje atóm vodíka;

n predstavuje číslo 0 alebo 1;

451

R⁵ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

7 Π fluór, difluór, oxoskupinu a zvyšok -OR;

r⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór a zvyšok -OR²¹;

R⁵ a R⁶ môžu byť alternatívne spojené, za vzniku epoxidového kruhu; niektoré zo skupín vzorca -OCH₂SCH₂O-, -OS(=0)0-, -00(=0)0-, -och₂o-,

-OC(=S)O-, -00(=0)0(=0)0-, -OC(CH₃)₂O- a -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)0-; alebo akejkoľvek inej skupiny, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku voľnej dihydroxyskupiny;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -0C(=0)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu

452 s 2 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu -OR^X , alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén

453 alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)_mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴ a skupinu -NHSO2R¹⁴; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R³‘⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R¹² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom

454 zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a karboxyskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂~;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-N(R²²)C(=Z)0-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)0-;

-N(R²²)C(=0)C(=0)N(R²³)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(F₂)C(R²⁷)(R²⁸)-;

455 kde

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R ;

R²³ a R²⁷ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je _{z z} „ O 1 pripadne substituovaná az tromi zvyškami R; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

R²^ a R²® predstavuje vždy atóm vodíka;

31 x

R predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho

456 ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný az 2 zvyškami R a ktorý sa sklada z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami Ί T uhlíka, skupinu - OR^X , alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6

- 457 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)_mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴ a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R³² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať, karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl458 skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

3. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca II

R⁷ (II) alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

459 .í

V·.

í £

í •ŕ

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je χ v . 1 T prípadne substituovaná az tromi zvyškami R a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

c 9Π

R³ predstavuje zvyšok vzorca -OR ;

/- Π1

R° predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR ;

R²⁰ a R²¹ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a akúkolvek inú skupinu, ktorá sa po podaniu subjektu cicavca štiepi za vzniku volnej hydroxyskupiny;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

I

A h· lp $

í arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R¹² a ktorý sa skladá z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

460

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu -OR^XJ, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

V

461

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)0-;

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN;

R²⁵ a R²⁷ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná az tromi zvyškami R a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

462

R²⁶ a R²⁸ predstavuje vždy atóm vodíka;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -CH2NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až

4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami > 1 '3 uhlíka, skupinu -OR , alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

463 alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

kečf R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ je odlišný od vodíka.

4. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku

3, kde

R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R¹¹;

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR²¹;

464

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka; arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R¹², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, kyanoskupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je

465 substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu a hydroxymetylskupinu;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje metylskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁴ predstavuje hydroxyskupinu, atóm vodíka alebo metylskupinu;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=O)N(R²³)- a -N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-;

kde

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³·¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho

466 halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiai sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, kyanoskupinu, zvyšok kyseliny borítej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -Č(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje metylskupinu;

467 za predpokladu, že keď zvyšok R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ nepredstavuje atóm vodíka;

keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov

R²² a R²³ je odlišný od vodíka.

5. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku

3, kde

R⁴ a R⁷ predstavuje vždy benzylskupinu;

R⁵ predstavuje hydroxyskupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R³·³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R³-⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=O)N(R²³)- a -N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-;

kde

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jedným zvyškom R ,·

468

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, tienylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho skupinu -CONH₂, karboxyskupinu, skupinu -CHO, -CH₂NHOH,-CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴) ;

6. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca ^R\^Z³

Ph

OH

469 kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN a

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoximbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu.

7. Cyklické močoviny a ich analógy podía nároku 1 všeobecného vzorca Ha

470

Ο kde

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupiriu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoximbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilo471 benzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu, amidinobenzylskupinu a benzylskupinu substituovanú zvyškom kyseliny boritej.

8. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 1 všeobecného vzorca Ha

O (Ha) zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje alylskupinu;

* * 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje propylskupinu a R²³ predstavuje propylskupinu?

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropy1metylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R“ predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 T skupinu CH₂CH=CH(CH₃)2 a R predstavuje skupinu

CH₂CH=CH(CH₃)₂;

472

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje i-pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 4-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pyridylmety1skupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

2-metalylskupinu a R²³ predstavuje 2-metalylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje n-pentylskupinu a R²³ predstavuje n-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje i-butylskupinu a R²³ predstavuje i-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-pyridylmetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje izoprenylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-propargylsk.upinu a R²³ predstavuje 3-propargylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9

2-metoxyetylskupinu a R predstavuje 2-metoxyetylskupmu;

473

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje cyklohexylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklohexylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3,3-dimetyl-l-butylskupinu a R²³ predstavuje 3,3-dimetyl1- butylskupinu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2- etoxyetylskupinu a R²³ predstavuje 2-etoxyetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3- metyl-5-oxazolinylmetylskupinu a R²³ predstavuje vodík;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

1-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 1-naftylmetylskupinu;

* 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje . 9*3

3-metyloxazolinylmetylskupmu a R predstavuje

3-metyloxazolinylmetylskupinu;

' zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

9 3

2-vmyloxyetylskupinu a R predstavuje 2-vinyloxyetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzylskupinu a R²³ predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzyskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 93 benzylskupinu a R predstavuje 2-chinolmylmetylskupinu;

474 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

4-karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-karboxybenzylskupinu;

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 5-chlór-2-tienylskupinu a R²³ predstavuje 5-chlór-2tienylskupinu;

z 2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2-chinolinylmetylskupinu a R predstavuje 2-chinolmylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2- propylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 2 7

3- benzyloxybenzylskupinu a R predstavuje 3-benzyloxybenzylskupinu;

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 2 Ί

4- fenylbenzylskupmu a R predstavuje fenylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2-adamantyletylskupinu a R²³ predstavuje 2-adamantyletylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje vodík a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

2 2 zlucemnu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2- pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3- alylskupinu a R²³ predstavuje vodík;

475 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3-alylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3-benzyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-benzyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 7 3

3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu a R predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 7 3

3- etoxybenzylskupinu a R predstavuje 3-etoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 7 3

4- benzyloxybenzylskupinu a R predstavuje 4-benzyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 7 3

3-hýdroxybenzylskupinu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 7 Ί

4-hydroxybenzylskupmu a R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu;

476 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-aminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2- naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

> 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 n-butylskupinu a R predstavuje benzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R^óí predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

_z 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3- metalylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

x x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

9 *3 benzylskupinu a R predstavuje etylskupinu;

ΜΊ zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje cinamylskupmu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde Rpredstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 cyklopentylmetylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 benzylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 2-pikolinylskupinu;

478 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje

3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

> 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3- alylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

o o zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje n-propylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftyImetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

4- pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

z z 9 9 zlucemnu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

9 ?

3-alylskupinu a R predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropyImetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 *3

3-pikolmylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-alyloxybenzylSkupinu a R^ÍJ predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu;

479 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-alyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 3-pikolinylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2- naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-fluórbenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3- metoxykarbonylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-metoxykarbonylbenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

4- formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

4-kyanobenzylskupinu a R predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

4-Kydŕoxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R“ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

i zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3-karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxybenzyl[ skupinu;

í $ 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje jí, o ·>

?·' cyklobutylmetylškupmu a R predstavuje cyklobutylmetyli

5 skupinu;

í i^ť f} y

K

480 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 3-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 7 3

3-formaldoximbenzylskupmu a R predstavuje

3-formaldoximbenzylskupinu;

zlucenmu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 7 3 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 7 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu;

x 7 7 zlucenmu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-acetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu;

481 ο ο zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

_z O 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3

N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R^6J predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3

N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R predstavuje

3-(amidino)benzylskupinu;

_z 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R^^J predstavuje 3-(5-tetrazoľyl)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny.

9. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 1 všeobecného vzorca Ila

O '—Ph

482 zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje alylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 o propylskupinu a R predstavuje propylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

9 *5 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu ;

> z 9 9 zlucemnu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje n-butylskupinu a R predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 *3 skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂ a R predstavuje skupinu ch₂ch=ch(ch₃)₂;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

1- pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2- metalylskupinu a R²³ predstavuje 2-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 9 n-pentylskupinu a R predstavuje n-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 9 benzylskupinu a R predstavuje benzylskupinu;

483

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

χ 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

χ 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3

3- hydroxymetylbenzylskupinu a R predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu;

χ 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

4- hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu;

χ 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3

3-aminobenzylskupinu a R predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

χ 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupinu a R predstavuje benzylskupinu;

484 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

3-metalylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje etylskupinu;

„ 9 9 zlucenmu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 9 9 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje benzylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

> 9 9 zlucenmu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 9 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje cinamylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 7 cyklopropylmetylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

485 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu ;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 9 3

3-kyanobenzylskupinu a R predstavuje 3-kyanobenzylskupmu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3- alylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

_x 9 9 zlucemnu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 3 n-propylskupinu a R predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje vodík a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

4- pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlucemnu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 93

3-alylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

3-alylskupinu a R predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

486 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu a R predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

* 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 “7

3-pikolinylskupinu a R* predstavuje 3-pikolinylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

2- naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-fluórbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9

3- m'etóxykarbonylbenzylskupinu a R predstavuje 3-metoxykarbonylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 9

4- formylbenzylskupmu a R predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje : 4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

'j zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje íi 4-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylí skupinu;

487

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R^ÄÄ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 4-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxybenzylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje cyklobutylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklobutylmetylskupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9 *3 cyklopentylmetylskupinu a R predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupmu a R^^J predstavuje 3-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3-formaldoximbenzylskupinu a R²³ predstavuje

3-formaldoximbenzylskupinu;

488

2 η zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 3-acetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje 2 3

N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje

N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje

3-(amidino)benzylskupinu;

489

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetyl skupinu;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny.

10. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 1 všeobecného vzorca Ha

O zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 alylskupinu a R predstavuje alylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ha, kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetyl skupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3 n-butylskupmu a R predstavuje n-butylskupinu;

490

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂ a R²³ predstavuje skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂;

9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje propylskupinu a R²³ predstavuje propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje i-pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R“ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

x 9 9 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 9

4-hydroxybenzylskupinu a R predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje

3- hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 3

4- hydroxymetylbenzylskupmu a R predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-aminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 9 9

3-karboxylbenzylskupinu a R predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu;

491

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoximbenzylskupinu;

> 2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 2 3

3-(N-metylamino)benzylskupinu a R^^J predstavuje

3-(N-metylamino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-acetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

2 2 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu ;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 2 Ί

2-naftylmetylskupinu a R ^J predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje 2

4-hydroxymetylbenzylskupmu a R predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje

3-(amidino)benzylskupinu;

492 > 7 7.

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje

7 Ί

3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R predstavuje cyklopropylmetyl skupinu ;

7 7 zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca Ila, kde R predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny.

11. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca Ilb alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

R a R nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropylmetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(CgH₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca

CH₂(CgH₄)-m-OCH₂CgH₅, p-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(CgH₄)-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu,

493 m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohexyImetylskupinu, cyklobutyImetylskupinu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupinu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoximbenzylskupinu.

12. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 1 všeobecného vzorca Ib _ZCN alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

9 9 93

R a R nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropyImetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(CgH₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca

CH₂(CgH₄)-m-OCH₂C₆H₅, p-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(CgH₄)-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu, m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohexyImetylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupinu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoximbenzylskupinu.

494

13. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R¹² a ktorý sa skladá

495 z 5 až 10 atómov uhlíka, vrátane aspoň jedného atómu dusíka, kyslíka alebo síry;

R¹², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až

4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami _z 13 uhlíka, skupinu -OR, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

R^x , pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu;

496

R³·³ a R³·⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5~, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)-;

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)O-;

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN;

7 7 7 Ί

7 5 7 7 * .

R a R nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

497 v vodík;

Ť.

; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je | prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹ a í

r alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je í; prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

p, ’í 'i. R²® a R²® predstavuje vždy atóm vodíka;

V • r²¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených y zo súboru zahŕňajúceho ¹ ketoskupinu, halogén, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

R³², pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, · fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén,

V' alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylsku| pinu šo 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až

T k 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej

L í kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu,

498 %

?·.

ľť í

Ť· zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

za .predpokladu, že zo zvyškov R⁴ a R⁷ obidva a nepredstavujú atómy vodíka;

14. Cyklické močoviny a ich analógy 1 všeobecného vzorca f'.

F^-

r.

h ľ;

R²²

Λ/

R⁴

R⁷

OR²⁰

499 kde

R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; R²⁰ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a akúkoľvek inú skupinu, ktorá sa po podaniu subjektu cicavcov štiepi za vzniku voľnej hydroxyskupiny; R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka; arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R¹²; a R¹², heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu; pokiaľ sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl-

500 skupinu, 2-(1-morfolino)etoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, kyanoskupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu a hydroxymetylskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁴ predstavuje hydroxyskupinu, atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5~, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

9 9* 9 3

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹;

501 ? halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka £ a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

-P.

c arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami

J R³²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru i. zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených • zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxy;; skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu hydroxámovej kyseliny, hydrazidovú skupinu, oximovú skupinu, kyanoskupinu, zvyšok kyseliny boritej, sulfónamidovú skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná zvyškom -NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, ; hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu

-C(R¹⁴ ) =N( OR¹⁴ ) ;

P ť

ť R³², pokial sa jedná o substituent viazaný k atómu dusíka, h ' j? predstavuje metylskupinu;

(ľ

502 za predpokladu, že keď zvyšok R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ nepredstavuje atóm vodíka;

15. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca

O alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá, kde

O o

R predstavuje hydroxyskupinu, halogén, atóm vodíka alebo azidoskupinu, alebo môže spoločne so zvyškom R²³ tvoriť: priamu väzbu;

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu,

503 etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoximbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu.

16. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 1 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

17. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 2 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

18. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 3 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

19. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 4 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

20. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 5 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

21. Cyklické močoviny a ich analógy podlá nároku 6 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

504

22. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 7 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

23. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 8 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

24. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 9 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

25. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 10 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

26. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 11 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

27. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 12 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

28. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 13 pre použitie pri liečbe vírusových infekcií.

29. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.

30. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.

31. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 3.

505

32. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 4.

33. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 5.

34. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 6.

35. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 7.

36. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeutiky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 8.

37. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 9.

38. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 10.

39. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 11.

40. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny pódia nároku 12.

506

41. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 13.