SK382004A3 - 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors - Google Patents
5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors Download PDFInfo
- Publication number
- SK382004A3 SK382004A3 SK38-2004A SK382004A SK382004A3 SK 382004 A3 SK382004 A3 SK 382004A3 SK 382004 A SK382004 A SK 382004A SK 382004 A3 SK382004 A3 SK 382004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- medicaments
- formula
- useful
- treatment
- use according
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 title claims description 20
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 234
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 23
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- KSYMELKKLOFABL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methyl-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN(C)C)=C(C)NC2=C1 KSYMELKKLOFABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- XKUNEJOXNJJRCB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCN(C)C)=C(C)NC2=C1 XKUNEJOXNJJRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAZKZRJHPUYWFQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethyl-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 ZAZKZRJHPUYWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FWHSERNVTGTIJE-MLGOLLRUSA-N (6ar,9r)-n,n,7-trimethyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 FWHSERNVTGTIJE-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 4
- PHTIGASJVLOJTC-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-chloro-2-ethylindole Chemical compound CCC1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PHTIGASJVLOJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEHZHRPMEZHFCO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-5-chloro-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OEHZHRPMEZHFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JKOVQYWMFZTKMX-ONEGZZNKSA-N (e)-n,n-dimethyl-2-nitroethenamine Chemical group CN(C)\C=C\[N+]([O-])=O JKOVQYWMFZTKMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- GTMLDEPLKLLIHD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-ethyl-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN(C)C)=C(CC)NC2=C1 GTMLDEPLKLLIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBQYYJDODCFCGR-AATRIKPKSA-N 5-chloro-2-ethyl-3-[(e)-2-nitroethenyl]-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(\C=C\[N+]([O-])=O)=C(CC)NC2=C1 JBQYYJDODCFCGR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZUQXVMIIRIIGTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C=C[N+](=O)[O-])=CC2=C1 ZUQXVMIIRIIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNLJOYVPQODSP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-ethyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=C(CC)NC2=C1 KZNLJOYVPQODSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzo[g]indole Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2C1CCN2 GHDKZRYOSSRTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUOXDPQRITUJL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 UPUOXDPQRITUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCQZGODBUZGSC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Br)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 QGCQZGODBUZGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBCWPKSLSERBL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 OWBCWPKSLSERBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- BJUZAZKEDCDGRW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BJUZAZKEDCDGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSWWPGHPPXDLH-SNAWJCMRSA-N 5-bromo-2-methyl-3-[(e)-2-nitroethenyl]-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(\C=C\[N+]([O-])=O)=C(C)NC2=C1 RQSWWPGHPPXDLH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- PEFALDQJCUMADL-SNAWJCMRSA-N 5-chloro-2-methyl-3-[(e)-2-nitroethenyl]-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(\C=C\[N+]([O-])=O)=C(C)NC2=C1 PEFALDQJCUMADL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052405 Gastric hypomotility Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- -1 at 0 ° C Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009901 attention process Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLZFBCKCPJBHKS-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1h-indole Chemical class NC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DLZFBCKCPJBHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical class [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Popisovaný vynález sa týka 5-halogenovaných tryptamínových derivátov vhodných ako ligandy 5-ΗΤδ a / alebo 5-HT7 serotoninových receptorov, postupov ich prípravy, ich použitia ako liekov, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológií kardiovaskulárneho systému, gastrointestinálneho traktu, a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Za posledných 10 rokov molekulové klonovanie odhalilo 14 serotoninových podtypov, ktoré boli rozdelené do 7 podrodov. Bol navrhnutý obrovský počet serotoninových receptorov ako priamy výsledok evolučného veku 5-HT systému. Okrem 5-HT3 receptorov, ktoré sú ligandami ohradené iónové kanáliky, všetky receptory sú členmi nadrodu serotoninových receptorov patriacich k obrovskej triede receptorov spojených so svojimi efektorovými funkciami prostredníctvom G-proteinu (Gerhardt, C.C. et al., Brain Res. 746; 207-219; Hoyer, D. et al., Neuropharmacol. 36; 419-428, 1997).
V roku 1997 boli objavené 5-HT6 serotonínové receptory na zárodku ošípaných a membránach malého mozgu. Odvtedy boli pozorované 5-HT6 serotonínové receptory v čuchovom tuberkule, frontálnom a entorinálnom cortexe, nukleových akumbenoch, striate, hippocampuse a v molekulovej vrstve malého mozgu. Zdá sa, že 5-HT6 serotonínové receptory sú takmer výhradne prítomné v mozgu a v 5-HT projekčných oblastiach a nie v 5-HT neurónoch švov jadier naznačujúc, že 5-HT6 receptory pravdepodobne majú posynaptickú úlohu. Ďalej bolo objavené, že 5-HT6 receptory sú členmi pod rodu G-proteinov a sú pozitívne združené s druhým nosným systémom adenylcyklázy.
Serotonín viažúci sa na 5-HT6 receptory vyvoláva aktiváciu enzýmu adenylátcykláza so sprievodným zvýšením hladín vnútrobunkových koncentrácií AMP. Súčasné objavenie 5-ΗΤθ serotoninových receptorov stimulovalo výskum v 5-HTe - selektívnych ligandoch, aby sa dokázala jedinečnosť nového podrodu receptorov a jeho presný klinický význam. V súčasnosti je známe, že psychoaktívne liečivá (antidepresíva, antipsychotiká) vykazujú značnú afinitu pre 5-HT6, avšak bez selektivity (Monsama, F.J. et al. Molecular Pharmacology 43: 320-327, 1993; Roth, B.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1403-1410; 1994), a že 5-HT6 receptory by mohli modulovať cholínergický prenos neurónov v centrálnom nervovom systéme. Ďalej sa uvažuje, že δ-ΗΤβ receptory ukázané na GABA-obsahujúcich neurónoch v striate a na glutamát-obsahujúcich neurónoch hippocampusu sprostredkúvajú endogénne serotonínové pôsobenie. Teda ligandy u 5-HT6 receptorov by mohli byť užitočné na liečenie: motorických porúch, depresie, úzkosti, porúch nálady, porúch pamäti, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby (Branchek, T.A. a Blackburn, T.P., Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 40: 319-34, 2000).
5-HT7 serotonínové receptory boli identifikované v niekoľkých tkanivách hlodavcov a ľudí. V mozgu potkanov sa 5-HT7 receptory objavili s mimoriadne vysokou distribúciou v hypothalame, thalame a hippocampuse, pričom nižšie molárne RNA hladiny 5-HT7 receptorov boli zistené v cerebrálnom cortexe, striate, čuchovej bulve a čuchovej tuberkule. Prítomnosť molárnej RNA 5-HT7 receptoru sa neobmedzuje len na mozog, ale bola tiež zistená v periférnych tkanivách (slezine, žalúdku, tenkom čreve, srdci, koronárnej artérii). 5-HT7 receptory sú funkčne združené s enzýmovým systémom adenylátcyklázy. Farmakologické in vitro dôkazy ukazujú zvýšenie hladín vnútrobunkových koncentrácií AMP po stimulácii 5-HT7 receptorov. Ako u 5-HT7 serotonínových receptorov, klinická hodnota 5-HT6 receptorov nie je súčasne známa (Sleight, A.J., Boess, F.G., Bourson, A., Silbey, D.R., Monsma, F.J., 1997 DN&P 10 (4): 214-224). Uvažuje sa, že 5-HT7 receptory môžu byť obsiahnuté v mechanizmoch regulujúcich tlak krvi. Vysoká distribúcia 5-HT7 receptorov na krvných nosičoch a farmakologické údaje ukazujúce vazodilatáciu po naviazaní serotonínu na 5-HT7 receptory uvažuje o využití 5-HT7 ligandov ako hypotenzných činidiel (Martin, G.R., a Wilson, R., (1995) British J. Pharmacol. 114: 383P). Ďalej bolo predtým ukázané, že 5-HT7 receptory bohato sa nachádzajúce v hypothalame, sa zúčastňujú na kontrole 24-hodinového rytmu spontánnej neuronálnej elektrickej aktivity v centrálnom nervovom systéme (Lowenberg, T.N., et al., Neurón (1993) 11: 449-58).
Teda 5-HT7 ligandy môžu byť modulátorové činidlá mnohých procesov regulovaných 24-hodinovým rytmom, najmä cyklu spánku, ktorých desynchronizácia vyvoláva poruchy spánku. Ďalšie dôkazy ukazujú, že 5-HT7 receptory by mohli byť obsiahnuté v patogenéze a liečbe depresie. Pozorovanie, že 5-HT receptor viažúce miesta v hypothalame potkanov determinujú reguláciu smerom nadol po chronickej liečbe antidepresívom Fluoxetin, podporilo túto terapeutickú indikáciu (Sleight, A.J., et al., Mol. Pharm. (1996), 47: 99-103). Detailné klasické teórie s hypotézou disregulácie neuroprenášača, ktoré spájajú depresiu s nedostattočnou prítomnosťou neuroprenášača alebo podzodpovednosťou hlavne noradrenergických a / alebo rerotonínergických receptorových systémov, sa v súčasnosti rozšírili tak, že zahrňujú poruchy regulácie biologického rytmu. Zníženie účinnosti udržiavania rytmu alebo desynchronizácie rytmu mnohí uviedli ako vedúce k mentálnej vyčerpanosti alebo depresii (Goodwin F.K., Wirtz-Justice A., Wehr T.A., 1982. Costa Ragni (vydanie), Typical and atypical antidepressant: Clinical pratical).
Hoci melatonín sa vo všeobecnosti považuje za primárny modulátor 24hodinových funkcií, aj serotonín zohráva dôležitú úlohu, najmä pôsobením na 5-HT1a,
5-HTib, 5-HT2a, 5-HT7 podtypy v soprachiazmatických jadrách hypothalamu (Van Den Pol, A.N., Dudek, F.E., (1993) Neuroscience 56: 793-811; Mullins, U.L., et al., (1999): Neuropsychofarmacology 21 (3) 352-367).
Súčasná lokalizácia 5-HT6 a 5-HT7 receptorových miest, hoci s rozdielnou hustotou distribúcie, v oblastiach mozgu (hippocampus, frontálny cortex) sa implikovala funkčne do pozornosti a poznávacích procesov a uvažuje tú istú možnosť na časti oboch receptorov pre zvýšenie hladín vnútrobunkovej koncentrácie AMP po jej stimulácii tak, že činidlá viažúce 5-HT6 aj 5-HT7 receptor by mohli modulovať mechanizmus neuronálnej plastickosti podliehajúc akvizícii a následne poznávacím procesom jednotlivca.
Ligandy so súčasnou afinitou pre 5-HT6 a 5-HT7 receptory by mohli mať terapeutické použitie v stavoch vyžadujúcich zlepšenie poznávacích procesov (Menese, A., (1999) Neurosci. Biobehav. Rev., 23(8): 1111-25).
Pravdepodobné použitie 5-HT7 ligandov pri liečbe choroby dráždivého čreva bolo indikované nedávnym dôkazom. Gastrická hypomotilita sa uvažuje ako jeden z mechanizmov podliehajúcich patofyziologickému mechanizmu totho syndrómu a ostáva atraktívny terapeutickým cieľom. V súčasnosti nová generácia prokinetík zahrňuje 5-HT4 receptorové ligandy (tegaserod, prucaloprid). Predbežný dôkaz vyvolal záujem vo výskume 5-HT7 receptorových ligandov, ktorý je zameraný na vyššie uvedený terapeutický cieľ (De Ponti, F., Tonini, M., (2001) Drugs, 61, (3): 317332). V skutočnosti pozorovanie, že 5-HT receptory sprostredkujú uvoľnenie hladkého svalstva a lokalizácia 5-HT7 viažúcich miest na črevnom tkanive by mala indikovať terapeutické použitie 5-HT7 receptorových ligandov.
V súčasnosti bolo navrhnuté, že zlúčeniny s afinitou pre 5-ΗΤδ receptor patria k rôznym chemickým triedam. Napríklad, EP 0 815 861 a EP 0 930 302, Hoffann-La Roche, popisuje sulfónamidové a benzosulfátové deriváty ako selektívne ligandy u vyššie uvedených receptorov; WO 98/27058, SmithKline Beecham, popisujú karboxyamidindolové deriváty ako δ-ΗΤβ receptorových antagonistov, pričom WO 98/27081 a WO 99/42465, SmithKline Beecham, popisujú sulfonátové a sulfónamidové deriváty; WO 00/37452, Merck Patent, popisuje sulfonyoxazolylamíny; WO 00/63203 a US 6 133 287, Allelix Biopharmaceuticals Inc., popisujú piperidínoindoly ako pôsobiace ako 5-HT6 antagonisti.
Tryptamínové deriváty sú dobre známe pre niektoré farmaceutických použití. WO 97/06140 popisuje ich použitie na liečbu patológií súvisiacich s poruchami melatonínu; WO 97/46525 a WO 98/23587 ako selektívne ligandy 5-HTid receptoru a ich použitie pri liečbe migrény; WO 97/48680 na liečbu vazospaziem; WO 98/06695 na dermatologické liečby; WO 98/47868 ako kombinovaná aktivita antagonistov rôznych podtypov 5-ΗΊΠ receptoru; WO 00/11619 ako selektívnych antagonistov 5HT2a receptoru; WO 99/51576 na liečbu nervových ochorení spojených so serotonínergickým systémom; WO 99/54301 ako antibakteriálnych činidiel; WO 00/37441 na liečbu kardiovaskulárnych, ischemických, parazitických, zápalových, neurodegeneratívnych ochorení, myopatie a kosákovitej anémie; WO 00/78716 a WO 00/44721 ako aktívne činidlá na adrenergický systém.
Iné tryptamínové deriváty sú zaznamenané pre ich aktivitu proti serotonínergickým receptorom, iným než 5-HT6, napríklad WO 95/14004, WO 95/24200, WO 96/26922, WO 96/26923, WO 97/13512, WO 99/51576, EP 102898 a WO 00/52002.
Pokiaľ ide o zlúčeniny so špecifickou aktivitou proti 5-HT6 receptoru, WO 99/47516, Slassi et al., popisuje 1-acyl alebo 1-sulfonylindol substituovaný v polohe 3 alkylpyrolidínom s afinitou pre 5-HT6 receptor.
Patentová prihláška WO 00/34242, Virginia Commonwealth University, objavuje serotonínové deriváty so zvýšenou afinitou a selektivitou pre 5-HT6 receptor. Patentová prihláška WO 00/63203, Allelix Biopharmaceuticals Inc., objavuje 1-acyl alebo 1 -sulfonylindoly, substituované v polohe 3 piperidínom majúce afinitu pre 5-HTe receptor.
Ako u 5-HT7 receptoru, WO 00/37082, SmithKline Beecham, popisuje použitie 5HT7 receptorových antagonistov popísaných vo WO 97/29097, WO 98/48681 a WO 97/49695 na liečbu neuronálnych degenerácií v dôsledku ischemických príhod; EP 0 998 923, BASF, objavuje použitie 5-HT7 receptorových antagonistov pri prevencii ischémií, najmä infarktu; WO 99/54303 a WO 98/00400, Meiji, objavuje tetrahydrobenzindoly na liečbu mentálnych a cirkulačných ochorení.
Podstata vynálezu
Predkladný vynález sa týka ligandov na báze tryptamínu s afinitou pre 5-HTe a / alebo 5-HT7 serotonínové receptory. Z terapeutického hľadiska tieto činidlá môžu byť použité na liečbu patológií nervového systému spojených so nedostatočnou hladinou serotonínu, systémovými patológiami obsiahnutými v kardiovaskulárnom systéme (hypertenzia), a gastrointestinálneho traktu (choroba dráždivého čreva).
Je známe, že veľa ochorení centrálneho nervového systému sa účinne lieči použitím liečiv, ktoré môžu vzájomne špecificky spolupôsobiť so serotonínovými receptormi, a z tohto dôvodu boli klinicky schválené na liečbu migrény, depresie, hypertenzie, psychózy a mentálnej vyčerpanosti a iných účinkov odvodených z desynchronizácie 24-hodinového rytmu.
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I)
v ktorom:
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo C-|-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl;
R3 = Ci-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl;
R4 = halogén;
majú afinitu pre 5-HTe a / alebo 5-HT7 receptory.
V súlade s tým je predmetom predkladaného vynálezu použitie zlúčenín vzorca (I) vyššie a jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liekov užitočných ako ligandy δ-ΗΤβ a / alebo 5-HT7 serotonínového receptoru, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémovými patológiami zahrňujúcimi kardiocirkulačný systém, najmä hyperzenziu; gastrointestinálneho traktu, najmä chorobu dráždivého čreva. Iné predmety predkladaného vynálezu sú nové zlúčeniny vzorca (I), z ktorých sú vylúčené zlúčeniny, kde R4 je fluór, chlór alebo bróm, R3 je metyl alebo etyl, R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú vodík a metyl; spôsob prípravy týchto nových zlúčenín vzorca (I), ich použitie ako lieku, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémové patológie zahrňujúce kardiovaskulárny systém, najmä hypertenziu; gastrointestinálny trakt, najmä chorobu dráždivého čreva a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny ako aktívne zložky.
Podrobný popis vynálezu
V zlúčenine vzorca (I) pojmy CÚ-C6 alkyl znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, a všetky možné izoméry, prednostne metyl a etyl.
U halogénov to znamená fluór, chlór, bróm a jód, prednostne chlór a bróm.
Spomedzi zlúčenín vzorca (I) prvá prednostná skupina zahrňuje zlúčeniny, v ktorých sú skupiny R1 a R2 rovnaké, najmä metyl.
Druhou prednostnou skupinou zlúčenín vzorca (I), v ktorom R3 je alkyl, ako je definované vyššie, najmä metyl alebo etyl, a R4 je chlór. Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R4 je chlór má selektívnu afinitu pre 5-HT6 serotonínový receptor, teda sú užitočné na prípravu liekov užitočných ako ligandy 5-HT6, napríklad na liečbu depresie, porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.
Tretia prednostná skupina zahrňuje zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R3 je alkyl, ako je definované vyššie, najmä metyl, a R4 je bróm.
Obzvlášť, ak R4 je bróm, molekula získava aj afinitu pre podtyp 5-HT7 receptoru.
Prostredníctvom tejto vlastnosti zlúčeniny sú indikované pri liečbe depresie, migrény, hypertenzie, najmä na zlepšenie individuálnych poznávacích procesov, aby pôsobili proti desynchronizácii biologického rytmu, a mnohých zmenách z tohto odvodených (mentálna vyčerpanosť, depresia, poruchy spánku).
Mimoriadne prednostné sú zlúčeniny 5-bróm-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 1938), 5-chlór-2-etyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 2253) a 5-chlór-2-metyl-N,Ndimetyltryptamín (ST 1936).
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R3 je metyl, R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vodík a metyl, sú popísané v Chapman, N.B. et al., J. Chem. Soc. 1965; 14241428.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené spôsobom zobrazeným v nasledujúcej schéme podľa postupov zaznamenaných v literatúre pre analogické zlúčeniny (Spadoni, G. et al., J. Med. Chem., 1993; 36 (25): 4069-74).
Tieto štandardné vedomosti v stave techniky dostatočné pre vybratie východiskových zlúčenín a zodpovedajúcich reakčných zložiek a reakčných podmienok vzhľadom na požadovaný výsledný produkt týkajúci sa vyššie uvedeného vzorca (I).
Spôsob podľa predkladaného vynálezu je uskutočnený podľa schémy 1 zaznamenaného ďalej.
(3)
0)
Východisková zlúčenina, 5-halogén-2-alkylindol je komerčne dostupná alebo môže byť pripravená analogicky ako je popísané v J. Med. Chem. 1993, 36, 4069, ale viď aj JOC 1994, 59, 6372-6377.
Zlúčenina vzorca I reaguje s 1-dimetylamino-2-nitroetylénom, ktorý je komerčne dostupný. Molárne pomery nie sú kritické, ako príklad je vhodné reagovanie zlúčenín v ekvivalentných množstvách, aj keď nadbytok jednej alebo druhej by mohol byť uvažovaný vzhľadom na rozdielne výsledné produkty vzorca (I). Reakcia je uskutočnená v kyseline trifluóroctovej, pri teplote a po dobu, ktorá môže byť zvolená vzhľadom na použité reakčné zložky, ich koncentrácie a rozpúšťadlá. Vhodne môže reakcia postupovať pri nízkych teplotách, napríklad 0°C až po teplotu kompatibilnú s reakčnými podmienkami a v bez alebo s redukovanými množstvami sekundárnych produktov alebo rozloženia, a po dobu od niekoľko málo minút až niekoľko hodín.
Zlúčenina (2), ak je to žiadúce, je izolovaná z reakčného prostredia použitím konvenčných techník známych odborníkom v stave techniky, potom je podrobená redukcii dvojitej väzby etylu priľahlej nitroskupine, za vzniku príslušného nasýteného derivátu (3). Pre posúdenia ohľadom reakčných podmienok, tieto odborník v stave techniky by mohol získať z predchádzajúceho odseku.
Posledný stupeň dáva funkcionalizáciu primárnej aminoskupiny so skupinami danými v definíciách pre R1 a R3. Toto je dané konvenčnými spôsobmi zaznamenanými v literatúre, napríklad J. Org. Chem. 37, 1673-1674 (1972).
Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍKLAD 1 (E)-5-bróm-2-metyl-3-(2-nitroetenyl)-1 H-indol
K roztoku 0,58 g 1-(dimetylamín)-2-nitroetylén (5 mmol) v 5 ml trifluóroctovej kyseliny miešanej a ochladenej na 0°C je pridaný 1,05 g (5 mmol) 5-bróm-2metylindol a výsledná zmes je ponechaná reagovať pri izbovej teplote, v dusíku, po dobu 30 minút. Reakčná zmes je potom umiestnená do kúpeľa ľadu s vodou. Vodný roztok je extrahovaný etylacetátom a organické fázy sa spoja, potom sa premyjú nasýtený roztokom uhličitanu a potom vodou a nakoniec vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii je rozpúšťadlo odstránené pri nízkom tlaku, a ostane pevný, oranžovo zafarbený zvyšok, ktorý je potom suspendovaný v zmesi etylacetát-éter a prefiltrovaný.
Výťažok: 89%
Rf = 0,3 (cyklohexán / EtOAc : 1)
T.t.: 196-198°C (dek.) 1H-NMR (200 MHz)(DMSO-d6): δ 2,59 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 8,06 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 132 Hz).
EIMS: m/z 280, 282 (IVľ), 154 (100).
5-bróm-2-metyltryptamín hydrochlorid
Roztok nitroetenylindolu (2) (1,7 g, 6 mmol) v 25 ml bezvodého THF je pridaný po kvapkách do suspenzie, v dusíku, pri 0°C, LiAIH4 (1,2 g, 36 mmol) v THF (6,5 ml) a výsledná zmes je miešaná po dobu 5 hodín pri izbovej teplote. Po ochladení na 0°C je nadbytok LiAIH4 zničený pozorným pridávaním vody a výsledná suspenzia prefiltrovaná cez celit. Rozpúšťadlo je odparené vo vákuu, zvyšok je okyslený s 2N HCI a potom rozdelený vodou a etylacetátom. Vodná fáza je potom alkalizovaná 6N NaOH a extrahovaná 3-krát etylacetátom. Spojené organické fázy sú premyté soľným roztokom, vysušené nad bezvodým síranom sodným a koncentrované vo vákuu. Výsledný voľný amín je potom transformovaný na soľ hydrochloridu pridaním roztoku HCI v bezvodom metanole. Soľ je potom prečistená kryštalizáciou v etylacetáte.
Výťažok: 69%.
1H-NMR (200 MHz)(DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 7,09 (dd, 1 H, J = 1,9 a J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,94 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H), 7,94 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H).
5-bróm-2-metyl-N,N-dimetyitryptamín (ST 1938)
40% roztok HCHO (0,95 ml) v 16 ml MeOH je pridané po kvapkách k miešanému roztoku 5-bróm-2-metyltryptaminu (0,8 g, 3,16 mmol), AcOH (0,47 ml) a NaCNBH4 (0,35 g). Toto je ponechané reagovať po dobu 2,5 hodiny pri izbovej teplote pri miešaní; metanol je odparený vo vákuu a vodná fáza je extrahovaná etylacetátom.
Organické fázy sú vysušené nad bezvodým síranom sodným, a po odparení rozpúšťadla vo vákuu je získaný oranžovo zafarbený olej; ktorý je prečistený filtráciou cez silikagél a následne kryštalizáciou z dichlórmetán-hexánu.
Výťažok: 56%
T.t.: 135-136°C
Rf = 0,52 (CH2CI2/MeOH/TEA 9:0,4:0,4) 1H-NMR (200 MHz)(CDCI3): δ 2,35 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 8,5 Hz), 2,782,86 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,6 e J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,95 (br s, 1H).
EIMS: m/z 280, 282 (M+), 222, 224 (100).
PRÍKLAD 2
Sledujúc popísaný spôsob a v súlade so schémou a príkladmi vyššie boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
(E)-5-chlór-2-metyl-3-(2-nitroetenyl)-1H-indol oranžová pevná látka Výťažok: 85%
T.t.: 191-193°C 1H-NMR (200 MHz, acetón-d6): δ 2,68 (s, 3H), 7,21 dd, J = 1,95 a j = 8,5 Hz), 7,5 (d, 1H, j = 8,5 Hz), 7,85 (d, 1H, j = 13,3 Hz), 7,86 (d, 1H, j = 1,95 Hz), 8,30 (d, 1H, j = 13,3);
EIMS: m/z 236 (M+), 154 (100).
5-chlór-2-metyltryptamín hydrochlorid
Béžová kryštalická pevná látka vyzrážaná z EtOH/Et2O.
Výťažok: 72% 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 6,97 (dd, 1 H, J = 1,9 a J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, j = 8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, j = 1,5 Hz), 8,03 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H).
5-chlór-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 1936)
Biela pevná látka
Výťažok: 75%
T.t.: 126-127°C 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 2,35 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 1,9 a J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,86 (br s, 1 H).
EIMS: m/z 236 (M+), 178 (100).
PRÍKLAD 3
Reakčné zložky: a) t-BuLi, THF, -20C; Etl, -78°C až izbová teplota, 2 hod.; b) 2N NaoH, MeOH, reflux, 40 hod. c) 1-(dimetylamino)-2-nitroetylén, TFA, 0°C, o,5 hod.; d) LiAIH4, THF, izbová teplota, 6 hod.; e) NaCNBH3, 40% HCHO, MeoH, AcOH, izbová teplota, 2,5 hod..
N-(benzénsulfonyl)-5-chlór-2-etylindol (2) t-BuLi (3,7 ml 1,7 M roztoku vpentáne) bolo pridané po kvapkách k roztoku N(benzénsulfonyl)-5-chlórindo!u (1) (J. Org. Chem. 1981, 46, 3859) (1,5 g, 5,14 mmol) v THF (35 ml) pri -70°C, v dusíkovej atmosfére. Zmes bola miešaná po dobu 15 minút, ponechaná 20 minút zohriať na izbovú teplotu, potom ochladiť na -70°C a reagovať a roztokom etyljodidu (0,84 ml, 10,5 mmol) v suchom THF (5 ml). Zes bola miešaná pri -78°C po dobu 1 hodiny, ponechaná zohriať na izbovú teplotu, miešaná po dobu 2 hodín, vyliata do ľadu (15 g) a nasýteného vodného roztoku NH4CI a potom extrahovaná etérom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené (Na2SO4) a odparené vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý bol prečistený svetelnou chromatografiou (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 8:2) a kryštalizáciou z etylacetát/cyklohexánu.
Výťažok: 80%
T.t.: 108°C(dek.) 1H-NMR ( MHz)(CDCI3): δ 1,33 (τ, 3H), 3,01 (q, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,397,74 (m, 6H), 8,11 (d, 1H).
EIMS: m/z 319 (M+), 178, 143 (100%).
5-chlór-2-etylindol (3)
Zmes 2 (1,3 g, 4,07 mmol), 2N NaOH (12 ml) a MeOH (62 ml) bola refluxovaná po dobu 40 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odparené ostávajúci zvyšok bol extrahovaný EtOAc. Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené (Na2SO4) a odparené vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý bol prečistený svetlenou chromatografiou (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 8:2) a kryštalizáciou z éter/cyklohexánu.
T.t.: = 89°C
Výťažok: 90% 1H-NMR (CDCI3): δ 1,35 (t, 3H), 2,79 (q, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (brs, 1H).
EIMS: m/z 179 (M+), 164 (100).
(E)-5-chlór~2-etyl-3-(2-nitroetenyl)-1 H-indol (4)
Indol (3) (5 mmol) bol pridaný k miešanému ľadom chladenému roztoku 1(dimetylamino)-2-nitroetylénu (0,58 g, 5 mmol) v trifluóroctovej kyseline (5 ml). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote v N2 po dobu 0,5 hodiny a potom vyliata na ľadovú vodu. Vodný roztok bol extrahovaný etylacetátom, spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom NaHCO3 a potom vodou. Po vysušení nad Na2SO4 bolo rozpúšťadlo odparené pri redukovanom tlaku za vzniku surovej oranžovej pevnej látky, ktorá bola suspendovaná v zmesi EtOAc-Et2O a prefiltrovaná, alebo chromatografovaná na silikagéle (cyklohexán/EtOAc, 1:1, ako eluent).
Výťažok: 89%
T.t.: 188°C dek.
1H (CDCI3): δ 1,42 (t, 3H), 3,02 (q, 2H), 7,21-7,34 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,3 (d, 1 H), 8,68 (brs, 1H).
EIMS: m/z 250 (M+), 203, 188 (100).
5-chlór-2-etyltryptamín (5)
Roztok nitroetenylindolu 4 (6 mmol) v suchom THF (25 ml) bol pridaný po častiach k miešanému ľadom chladenej suspenzii LiAIH4 (1,2 g, 36 mmol) v suchom THF (65 ml) v dusíku a zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 5 hodín. Po ochladení na 0°C bol nezreagovaný LiALH4 zničený pozorným pridávaním vody. Výsledná zmes bola prefiltrovaná cez Celit® blok; filtrát bol koncentrovaný vo vákuu, potom okyslený 2N HCI a rozdelený na časti medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza bola alkalizovaná 6N NaOH a potom extrahovaná (3x) EtOAc; spojené organické vrstvy boli premyté soľným roztokom, vysušené (Na2SO4) a koncentrované pri redukovanom tlaku za vzniku surového olejového amínu.
(olej); EIMS: m/z 222 (M+); 192 (100), 177
5-chlór-2-etyl-N,N-dimetyltryptamín (6) (ST 2253)
40% HCHO (0,95 ml) v MeOH (16 ml) bol pridaný po kvapkách k miešanému ochladenému (0°C) roztoku (5) (3,16 mmol), AcOH (0,47 mmol) a kyanobórhydridu sodného (0,35 g). Výsledná zmes bola miešaná pri 25°C po dobu 2,5 hodiny. Bol pridaný nasýtený vodný roztok K2CO3 (5 ml), MeoH bol odstránený vo vákuu a vodná fáza bola extrahovaná EtOAc. Po vysušení nad Na2SO4 bolo rozpúšťadlo odparené pri redukovanom tlaku za vzniku surového zvyšku, ktorý bol prečistený filtráciou na silikagéle.
(amorfná pevná látka); 1H-NMR (CDCI3): δ 1,3 (t, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H).
EIMS: m/z 250 (M+); 192, 177, 58 (100).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú ligandy 5-HT6 a / alebo 5-HT7 serotonínergických receptorov; preto sú užitočné ako lieky, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológií zahŕňajúcich kardiocirkulačný systém (hypertenzia), gastrointestinálneho traktu choroba dráždivého čreva).
Medzi patológie liečené zlúčeninami predkladaného vynálezu patria: migréna, depresia, hypertenzia, psychóza a iné procesy zahrnuté s funkčnými zmenami, ktoré nesie so sebou desynchronizácia a / alebo strata 24-hodinového rytmu (cyklus bdenia/spánku, melatonínová syntéza).
Pokiaľ ide o jednu prednostnú skupinu zlúčenín vzorca (I), v ktorom R3 je metyl a R4 je bróm alebo chlór, a najmä ak R4 je bróm, molekula získava afinitu pre 5-HT7 receptorový podtyp. Prostredníctvom tejto vlastnosti je použitie zlúčeniny nazvanej ST 1938 indikované na liečbu depresie, migrény a hypertenzie, najmä na uľahčenie a zlepšenie poznávacích procesov jednotlivcov, a pôsobenie proti desynchronizácii ľudského biologického rytmu, čo prináša mentálnu vyčerpanosť, depresiu a poruchy spánku.
Inhibícia viazania 5-HT receptorov bola determinovaná v súlade s publikovanými spôsobmi (Monsma, F. J. et al., Molecular Pharm., 1993, 43: 320-327). Analyzovaná vzorka viazania sa vykonala u 5-HT6 potkanov stabilne preneseného do HEK293 (obličkové bunky ľudského embrya) s [3H]-LSD (dimetylamid kyseliny lysergovej) ako rádioligandom. Predtým každá zlúčenina bola rozpustená v H2O na výslednú koncentráciu 0,1 mM. Po sérii zriedení, osem rozdielnych koncentrácií (od 10 μΜ až 0,001 nM) duplicitne boli zapojené do získania konkurenčnej krivky, ktorou bola testovaná afinita viazania pre 5-HT6 receptor každej zlúčeniny. Experimentálne podmienky umožňovali : 2nM [3H]-LSD, 100 μΜ serotonínkreatinínsulfát na definoavnie nešepecifického viazania a 60 minút, pri 37°C, na inkubáciu každej vzorky. Po inkubácii boli membrány rýchle prefiltrované vo vákuu cez sklené vláknové filtre (GF/B, Packard). Viazaná rádioaktivita bola meraná scintilačným počítačom (Topcount, Packard) použitím kvapalného scintilačného koktejlu (Microscint 0, Packard). IC50 každej zlúčeniny bolo determinované nelineárnou regresnou analýzou konkurenčných kriviek použitím krivky vhodnosti Hillovej rovnice. Potom boli tieto hodnoty použité na vypočítanie hodnôt konštanty inhibície (Ki), ktorými afinita pre 5-HT6 receptor každej testovanej zlúčeniny bola vyjadrená. Hodnota Ki bola definovaná Cheng Prosoff rovnicou: Ki=IC50/1 +([L]/Kd) v ktorej hodnota IC50 je tá koncentrácia (nM) testovaných zlúčenín, ktorou je 50% špecifický rádioligand vytlačený z receptora, [L] je koncentrácia špecifického rádioligandu v analyzovanej vzorke a Kd je afinita rádioligandu pre receptor.
Experimenty vytlačenia boli uskutočnené na determinovanie afinity látky k 5-HT7 receptoru, podľa publikovaného spôsobu (Shen, Y. et al. (1993) Journal Biological Chemistry 268: 18220-18204). Na vykonanie testu bol ľudský 5-HT7 receptor stabilne prenesený do CHO buniek (ľudské vaječníkové bunky) a [3H]-LSD (4 nM) ako rádioligandom. Ďalšie experimentálne podmienky umožnili 10 μΜ serotonín ako nešpecifický ligand a 120' pri 22°C na inkubáciu každej vzorky. Príslušné testované zlúčeniny boli vyšetrované v 8 rozdielnych koncentráciách (od 10'5 M do 10'12 M) duplicitne, pre získanie konkurenčnej krivky. Každá zlúčenina bola predtým rozpustená v DMSO pre získanie 10'3 zásobného roztoku, a potom rozpustená v H2O na výslednú koncentráciu 10'5 M. Reakcia viazania každej zlúčeniny bola prerušená rýchlym prefiltrovaním vo vákuu cez sklené vláknové filtre (GF/B, Packard). Filtre boli potom premyté niekoľkokrát s ľadom ochladeným pufrom. Viazaná rádioaktivita bola meraná scintilačným počítačom (Topcount, Packard) použitím kvapalného scintilačného koktejlu (Microscint 0, Packard). Ako bolo popísané vyššie, hodnoty IC50 boli determinované nelineárnou regresnou analýzou každej konkurenčnej krivky a hohnoty Ki boli vypočítané z Cheng Prosoff rovnice (Ki=IC50/1 +([L]/Kd).
V Tabuľke 1 sú zaznamenané hodnoty afinity viazania 5-HT6 a 5-HT7 každej testovanej zlúčeniny.
Tabuľka 1
Afinita pre 5-ΗΚ a 5-HT7
| 5-HT6 | 5-HT7 | |||
| Zlúčeniny | IC50 (nM) | Ki (nM) | IC50 (nM) | Ki (nM) |
| ST 1936 | 62 | 31 | 527 | 168 |
| ST 1938 | 62 | 32 | 158 | 47 |
| ST 2253 | 52 | 26 | >1000 nM | >1000 nM |
| Serotonín | 171 | 87 | 0,64 | 0,19 |
ST 1936, ST 1938, ST 2253 ukazujú vysokú afinitu pre potkaní rekombinantný 5HT6 receptor. Popri tom, ich afinita viazania je tiež väčšia než bolo pozorované pre serotonín.
Spomedzi týchto zlúčenín aj jedna nazvaná ST 1938 zoobrazuje vysokú afinitu pre ľudská rekombinantný 5-HT7 receptor, pričom ST 1936 a ST 2253 ukazujú nie príliš veľkú a nepatrnú afinitu.
Vyfarbené zlúčeniny boli preverené na determinovanie ich špecifickosti viazania 5-HT receptoru. Predtým bola hodnotená afinita viazania pre iné serotonínové miesta.
V Tabuľke 2 sú zastúpené hodnoty afinity (Ki, nM) vybraných zlúčenín pre niekoľko serotoninových podtypov.
Tabuľka 2
| ST 1936 | Afinita (Ki, nM) ST 1938 ST 2253 | referenčné zlúčeniny | |||
| 5-HT6 | 31 | 32 | 26 | serotonín | 171 |
| 5-HT7 | 168 | 47 | >1μΜ | serotonín | 0,19 |
| 5-HT1a | >1μΜ | 947 | 1μΜ | 8-OH-DPAT | 3 |
| 5-HT1b | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | serotonín | 15,4 |
| 5-HT1d | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | serotonín | 1,41 |
| 5-HT2a | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | Ketaserín | 0,93 |
| 5-HT2b | >1μΜ | 154 | 84 | serotonín | 16 |
| 5-HT2c | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | mesulergín | 0,56 |
| 5-HT3 | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | MDL72222 | 10,3 |
| 5-HT4 | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | serotonín | 57,5 |
| 5-HTSa | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | serotonín | 156 |
| 5-HT prevod | >1μΜ | >1μΜ | >1μΜ | zimelidín | 9,28 |
Je ukázané, že zlúčeniny ST 1936 a ST 2253 sú schopné selektívne viazať 5-HT6 receptory. Ďalej bola preverená špecifickosť viazania 5-HT6 receptoru v ST 1936 a ST 2253 po vyhodnotení afinity viazania pre niektoré receptory týkajúce sa neuroprenášačov.
ST 1936 a ST 2253 boli preverené v 23 miestach. U väčšiny týchto receptorov vybrané zlúčeniny ukazujú nepatrnú afinitu. Najmä u nasledujúcich receptorov sú hodnoty afinity v ST 1936 a ST 2253 sú podobné alebo väčšie než 1000 nM: adrenergický alfaia a beta-n dopamínergický D-i, D2, D3, D44 D5; muskarinický (neselektívny); N neuronálny (a-BGTX-senz.), N neuronálny (a-BGTX-ins.), nikotinický, histaminický H , opiát (neselektívny), Via, Vib, V2 vazopresínu, Ml_i a ML2 melatonínu, NA prenášač, DA prenášač. Ďalej zlúčeniny ukazujú nie príliš vysokú afinitu pre alfa^ adrenergický receptor 53 nM a 69 nm v ST 1936 a ST 2253. Avšak interakčná schopnosť u alfaib receptoru vybraných zlúčenín bola asi 2-krát a 3-krát nižšia než ako bola vyhodnotená pre 5-HT6 receptor. Celkové údaje ukazujú, že zlúčeniny ST 1936 a ST 2253 majú selektívnu afinitu pre 5-HT6 receptor.
Relatívne pre vybranú zlúčeninu nazvanú ST 1938, ktorá mala zmiešanú aktivitu pre 5-HT6 a 5-HT7 serotonínové receptory, to neukázalo nepatrnú afinitu (Ki > 1000 nM) pre tieto miesta: NMDA; PCP; muskarinické receptory; nikotinické receptory;
opiát; vazopresín \A a V2; D2, D3, D44 D5; DA prenášač, NA prenášač.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívnu zložku, aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I), samostatne alebo v spojení s jednou alebo viacerými zlúčeninami vzorca (I), alebo zlúčeninu/zlúčeniny tohto vzorca (I) v spojení s inými aktívnymi zložkami pri liečbe tu popísaných patológií, napríklad iných produktov s aktivitami pre 5-HTe a / alebo 5-HT7 serotonínergické receptory, buď ako jednotlivé dávky alebo vo formách prispôsobených na kombinovanú terapiu. Aktívna podľa predkladaného vynálezu bude zmiešaná s príslušným nosičom a / alebo excipientami obvykle používanými vo farmaceutických technikách, ako je napríklad popísané v Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, posledné vydanie. Prípravky podľa predkladaného vynálezu budú obsahovať terapeutické účinné množstvo aktívnej zložky. Dávka bude determinovaná odborníkmi v stave techniky, napríklad sú liečené klinickým lekárom alebo lekárom podľa typu patológie a stavov pacientov, alebo v súlade a podávaním iných aktívnych zložiek.
Príklady farmaceutických prípravkov sú tie, ktoré umožňujú orálne, parenterálne, intraenózne, intramuskulárne, subkutánne, transdermálne podávanie.
Farmaceutické prípravky vhodné na tieto účely sú pilule, tuhé alebo mäkké kapsule, prášky, roztoky, suspenzie, sirupy, pevné formy pre kvapalné prípravky pripravené podľa receptu. Prípravky pre parenterálne podávanie sú, napríklad, všetky injektovateľné formy, či už intramuskulárne, intravenózne, subkutánne, vo forme roztokov, suspenzií a emulzií. Lipozomálne formulácie nie sú uvedené. Zahrnuté sú aj formy s kontrolovaným uvoľňovaním aktívnej zložky, tak pre orálne podávanie, ako sú tie, ktoré sú potiahnuté príslušnými povlakovými materiálmi, mikrokapsulované prášky, cyklodextrínové komplexy, ako aj depotné formy, ako sú pre subkutánne použitie, alebo pre použitie ako implantáty.
Claims (18)
1. Použitie zlúčenín vzorca (I) v ktorom:
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo Ci-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl;
R3 = Ο^Οβ priamy alebo rozvetvený alkyl;
R4 = halogén;
a ich farmaceutický prijateľné soli na prípravu liekov, užitočných ako ligandy 5-HT6 a / alebo 5-HT7 receptorov.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom tieto lieky sú použité pri liečbe patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológií zahrňujúcich kardiovaskulárny systém, a gastrointestinálneho traktu.
3. Použitie podľa nároku 2, v ktorom tieto lieky sú užitočné pri liečbe hypertenzie.
4. Použitie podľa nároku 2, v ktorom tieto lieky sú užitočné pri liečbe choroby dráždivého čreva.
5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom tieto lieky sú užitočné pri liečbe migrény, depresie, hypertenzie, psychózy a symptómov vznikajúcich z desynchronizácie a / alebo straty 24-hodinového rytmu (cyklus bdenia/spánku, melatonínová syntéza).
6. Použitie podľa nároku 1, v ktorom tieto lieky sú ligandy 5-HT6 serotonínergického receptoru a sú užitočné pri liečbe porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.
7. Použitie podľa nároku 1, v ktorom v zlúčenine vzorca (I) R1 sa rovná R2.
8. Použitie podľa nárokov 1 až 4, v ktorom v zlúčenine vzorca (I) R3 je metyl a R4 je bróm alebo chlór.
9. Použitie podľa nárokov 1 až 5, v ktorom v zlúčeninách vzorca (I) R4 je bróm.
10. Použitie podľa nároku 9, v ktorom zlúčenina vzorca (I) je 5-bróm-2-metyl-N,Ndimetyltryptamín.
11. Použitie podľa nárokov 1 až 6, v ktorom v zlúčenine vzorca (I) R4 je chlór.
12. Použitie podľa nároku 11, v ktorom zlúčenina vzorca (I) je 5-chlór-2-metyl-N,Ndimetyltryptamín alebo S-chlór^-etyl-N.N-dimetyltryptamín.
13. Použitie podľa nároku 9, v ktorom tieto lieky sú užitočné ako ligandy 5-HT7 serotonínového receptoru.
14. Použitie podľa nároku 11 alebo 12, v ktorom tieto lieky sú užitočné ako ligandy 5-HT6 seretonínových receptorov.
15. Použitie podľa nároku 13 na prípravu liekov užitočných pri liečbe depresie, migrény a hypertenzie, najmä na napomáhanie alebo zlepšenie individuálnych poznávacích procesov a proti pôsobeniu desynchronizácie ľudských biologických rytmov, ktoré spôsobujú mentálnu vyčerpanosť, depresiu a poruchy spánku.
16. Použitie podľa nároku 14 na prípravu liekov užitočných pri liečbe depresie, porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.
17. Zlúčeniny vzorca (I) v ktorom:
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo CrC6 alkyl;
R3 = CrCe alkyl;
R4 = halogén;
a ich farmaceutický prijateľné soli, s výhradou, že ak R4 je fluór, chlór alebo bróm, R3 je metyl, R1 a R2, sú buď rovnaké alebo rozdielne, a nie sú H alebo metyl.
18. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 17, v súlade s nasledujúcou schémou:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001RM000356A ITRM20010356A1 (it) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina. |
| PCT/IT2002/000398 WO2003000252A1 (en) | 2001-06-21 | 2002-06-17 | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK382004A3 true SK382004A3 (en) | 2004-05-04 |
| SK287828B6 SK287828B6 (sk) | 2011-11-04 |
Family
ID=11455609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK38-2004A SK287828B6 (sk) | 2001-06-21 | 2002-06-17 | 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7098233B2 (sk) |
| EP (1) | EP1404317B1 (sk) |
| JP (2) | JP4683839B2 (sk) |
| KR (1) | KR100885308B1 (sk) |
| CN (1) | CN100482223C (sk) |
| AT (1) | ATE416767T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002317482B2 (sk) |
| BR (1) | BR0210538A (sk) |
| CA (1) | CA2455296C (sk) |
| CY (1) | CY1108879T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20033314A3 (sk) |
| DE (1) | DE60230270D1 (sk) |
| DK (1) | DK1404317T3 (sk) |
| ES (1) | ES2319107T3 (sk) |
| HK (1) | HK1068792A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400250A3 (sk) |
| IT (1) | ITRM20010356A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03011510A (sk) |
| PL (1) | PL367618A1 (sk) |
| PT (1) | PT1404317E (sk) |
| SK (1) | SK287828B6 (sk) |
| WO (1) | WO2003000252A1 (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL209872B1 (pl) | 2002-03-27 | 2011-10-31 | Glaxo Group Ltd | Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja |
| DE602004000260T2 (de) | 2003-07-22 | 2006-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen |
| US8086315B2 (en) | 2004-02-12 | 2011-12-27 | Asap Medical, Inc. | Cardiac stimulation apparatus and method for the control of hypertension |
| US20080161419A1 (en) * | 2004-02-20 | 2008-07-03 | Shinobu Akuzawa | Prophylactic Antimigraine Agents |
| US20080171788A1 (en) * | 2005-02-08 | 2008-07-17 | Shinobu Akuzawa | Medicament For Irritable Bowel Syndrome |
| KR20080044273A (ko) * | 2005-08-08 | 2008-05-20 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염 |
| WO2007046112A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Suven Life Sciences Inc. | Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands |
| CN101384549B (zh) * | 2006-02-20 | 2011-04-13 | 安斯泰来制药株式会社 | 吡咯衍生物或其盐 |
| WO2008113818A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Glaxo Group Limited | Use of quinoline derivatives in the treatment of pain and irritable bowel syndrome |
| EP2209380A4 (en) * | 2007-10-09 | 2011-09-14 | Mark T Hamann | METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFICACY, MOOD EFFICACY AND OTHER NEUROLOGICAL EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THEREOF |
| EP2508177A1 (en) | 2007-12-12 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
| KR20140076551A (ko) * | 2011-08-05 | 2014-06-20 | 수캄포 아게 | 정신분열증의 치료 방법 |
| CN102816103B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-05-07 | 冉瑞琼 | 硫化天冬氨酸修饰的退黑素衍生物及其应用 |
| US9008769B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-04-14 | Backbeat Medical, Inc. | Methods and systems for lowering blood pressure through reduction of ventricle filling |
| US9370662B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-06-21 | Backbeat Medical, Inc. | Methods and systems for controlling blood pressure by controlling atrial pressure |
| CN104529865B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 苄胺类衍生物及其在药物上的应用 |
| JP2018516992A (ja) | 2015-06-12 | 2018-06-28 | アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ | レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 |
| RU2018103338A (ru) | 2015-07-15 | 2019-08-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием |
| US10342982B2 (en) | 2015-09-11 | 2019-07-09 | Backbeat Medical, Inc. | Methods and systems for treating cardiac malfunction |
| US10485658B2 (en) | 2016-04-22 | 2019-11-26 | Backbeat Medical, Inc. | Methods and systems for controlling blood pressure |
| CN108926565A (zh) * | 2017-05-26 | 2018-12-04 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用 |
| CA3144504A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-21 | Robert John Petcavich | Method of inducing dendritic and synaptic genesis in neurodegenerative chronic diseases |
| US20230219889A1 (en) | 2020-05-19 | 2023-07-13 | Cybin Irl Limited | Deuterated tryptamine derivatives and methods of use |
| US20230346811A1 (en) * | 2020-09-18 | 2023-11-02 | Mydecine Innovations Group Inc. | Novel Formulations of Psilocybin And Psilocin Compounds as Serotonin Agonists in Combination With 3,4 Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) |
| WO2023018480A1 (en) * | 2021-08-09 | 2023-02-16 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Selective psychedelic compounds |
| WO2023129956A2 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | ATAI Life Sciences AG | Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs |
| CN114573578B (zh) * | 2022-02-16 | 2023-11-17 | 烟台宁远药业有限公司 | 一种烷基取代氮杂吲哚的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2825734A (en) * | 1955-04-11 | 1958-03-04 | Upjohn Co | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| FR2315277A1 (fr) * | 1975-06-25 | 1977-01-21 | Anvar | Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4428877A (en) * | 1978-07-12 | 1984-01-31 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Cis-10-bromo-E-homoeburnanes |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| US5300645A (en) * | 1993-04-14 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-pyrido-indole |
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| US5688807A (en) * | 1994-03-11 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating 5HT2B receptor related conditions |
| US5504101A (en) * | 1994-05-06 | 1996-04-02 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT-1D receptor ligands |
| WO1998000400A1 (fr) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Composes de tetrahydrobenzindole |
| US6100291A (en) * | 1998-03-16 | 2000-08-08 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| US6403808B1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-06-11 | Virginia Commonwealth University | Selective 5-HT6 receptor ligands |
| WO2000034242A1 (en) * | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Virginia Commonwealth University | Selective 5-ht6 receptor ligands |
| DE69937372T2 (de) * | 1999-04-21 | 2008-06-26 | Nps Allelix Corp., Mississauga | Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität |
| WO2001012629A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Nps Allelix Corp. | Azaindoles having serotonin receptor affinity |
| WO2004041781A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-21 | Suven Life Sciences Limited | Preparation of 3-aminoalkyl-substituted indole derivatives from phenylhydrazines and aminoketones |
-
2001
- 2001-06-21 IT IT2001RM000356A patent/ITRM20010356A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-17 EP EP02745793A patent/EP1404317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 PT PT02745793T patent/PT1404317E/pt unknown
- 2002-06-17 PL PL02367618A patent/PL367618A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-17 US US10/481,433 patent/US7098233B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-17 SK SK38-2004A patent/SK287828B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-17 CZ CZ20033314A patent/CZ20033314A3/cs unknown
- 2002-06-17 JP JP2003506898A patent/JP4683839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-17 BR BR0210538-1A patent/BR0210538A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-17 CA CA2455296A patent/CA2455296C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-17 HU HU0400250A patent/HUP0400250A3/hu unknown
- 2002-06-17 DE DE60230270T patent/DE60230270D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 ES ES02745793T patent/ES2319107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 CN CNB02814337XA patent/CN100482223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-17 KR KR1020037016564A patent/KR100885308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-17 DK DK02745793T patent/DK1404317T3/da active
- 2002-06-17 AU AU2002317482A patent/AU2002317482B2/en not_active Ceased
- 2002-06-17 AT AT02745793T patent/ATE416767T1/de active
- 2002-06-17 WO PCT/IT2002/000398 patent/WO2003000252A1/en active Application Filing
- 2002-06-17 MX MXPA03011510A patent/MXPA03011510A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101226.9A patent/HK1068792A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-06 CY CY20091100260T patent/CY1108879T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-13 JP JP2010204733A patent/JP2011016835A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004534816A (ja) | 2004-11-18 |
| KR100885308B1 (ko) | 2009-02-24 |
| DE60230270D1 (de) | 2009-01-22 |
| BR0210538A (pt) | 2004-06-22 |
| EP1404317A1 (en) | 2004-04-07 |
| CZ20033314A3 (cs) | 2004-08-18 |
| AU2002317482B2 (en) | 2007-08-16 |
| JP4683839B2 (ja) | 2011-05-18 |
| ITRM20010356A0 (it) | 2001-06-21 |
| CA2455296A1 (en) | 2003-01-03 |
| HUP0400250A2 (hu) | 2004-08-30 |
| WO2003000252A1 (en) | 2003-01-03 |
| HK1068792A1 (en) | 2005-05-06 |
| HUP0400250A3 (en) | 2008-03-28 |
| PL367618A1 (en) | 2005-03-07 |
| SK287828B6 (sk) | 2011-11-04 |
| CY1108879T1 (el) | 2014-07-02 |
| ES2319107T3 (es) | 2009-05-04 |
| EP1404317B1 (en) | 2008-12-10 |
| CA2455296C (en) | 2010-08-17 |
| DK1404317T3 (da) | 2009-02-23 |
| PT1404317E (pt) | 2009-02-23 |
| CN1535146A (zh) | 2004-10-06 |
| ITRM20010356A1 (it) | 2002-12-23 |
| US7098233B2 (en) | 2006-08-29 |
| ATE416767T1 (de) | 2008-12-15 |
| JP2011016835A (ja) | 2011-01-27 |
| CN100482223C (zh) | 2009-04-29 |
| MXPA03011510A (es) | 2004-03-18 |
| KR20040032113A (ko) | 2004-04-14 |
| US20040235899A1 (en) | 2004-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK382004A3 (en) | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
| AU2002317482A1 (en) | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
| TW520989B (en) | Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer's type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder | |
| JP4671123B2 (ja) | 新規三環性複素環化合物 | |
| WO2005047286A1 (ja) | スピロ複素環化合物 | |
| JP2011503120A (ja) | 内臓痛を治療するためのインドール化合物および方法 | |
| BR112013000783A2 (pt) | derivados arilamídicos tendo propriedades antiandrogênicas | |
| KR20130091362A (ko) | 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민 | |
| MXPA01005905A (es) | Ligandos selectivos de receptores de 5-ht6. | |
| JP6340103B2 (ja) | ベンゾチアゾロン化合物 | |
| EA006604B1 (ru) | Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции | |
| MXPA06001229A (es) | Derivados de 1-sulfonilindol, su preparacion y su uso como ligandos de 5-ht6. | |
| CA3149989A1 (en) | Methods of treating epilepsy using the same | |
| JPS63119464A (ja) | 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法 | |
| BRPI0417858B1 (pt) | Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it | |
| JP4740152B2 (ja) | 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子 | |
| AU2009330131A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| FR2930249A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JP2014514259A (ja) | 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 | |
| SK9002001A3 (en) | 5ht1 antagonists for antidepressant therapy | |
| JP2004512364A (ja) | 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド | |
| US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| JP2009545555A (ja) | 置換インダニルスルホンアミド化合物、それらの調製、および薬剤としての使用 | |
| JPH0753376A (ja) | 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用 | |
| JP4563817B2 (ja) | インドール誘導体およびその５−ｈｔ配位子としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110927 |