SK3799A3 - Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment - Google Patents
Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment Download PDFInfo
- Publication number
- SK3799A3 SK3799A3 SK37-99A SK3799A SK3799A3 SK 3799 A3 SK3799 A3 SK 3799A3 SK 3799 A SK3799 A SK 3799A SK 3799 A3 SK3799 A3 SK 3799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- dimethyl
- methylcarbamoylpropylcarbamoyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 6
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 title description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 title description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 cis-platinim Chemical compound 0.000 claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 25
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- KATBPZLMXQIZLF-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 KATBPZLMXQIZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CAGLAGPATIPDHK-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-(cyclohexylmethyl)-3-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phosphinic acid Chemical compound C1CCCCC1CC(CP(O)(=O)CC=1C=CC(CC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 CAGLAGPATIPDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHXYDMMVEDLUPK-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-5,5,5-trifluoropentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CCC(F)(F)F)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IHXYDMMVEDLUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQECQHIRGFLISY-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-6-phenoxyhexyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCCCC(CP(O)(=O)CC=1C=CC(CC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 NQECQHIRGFLISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVOARZLBLIHNAH-UHFFFAOYSA-N (5-benzylthiophen-2-yl)methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound S1C(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 KVOARZLBLIHNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TTZWROSODOHYKZ-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclobutylmethyl)-3-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]-[[4-[(2-fluorophenyl)methyl]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C(=CC=CC=2)F)C=CC=1CP(O)(=O)CC(C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)CC1CCC1 TTZWROSODOHYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKOQZTZLLAIOGB-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethyl)-3-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]-[[4-[(2-fluorophenyl)methyl]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C(=CC=CC=2)F)C=CC=1CP(O)(=O)CC(C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)CC1CC1 LKOQZTZLLAIOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLNWMQOPZKKAIQ-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound CNC(=O)C(C(C)(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)CP(O)(=O)CC1=CC=C(CC(C)C)C=C1 YLNWMQOPZKKAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQHBOKCURQRVCG-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-5,5,5-trifluoropentyl]-[[4-[(2-fluorophenyl)methyl]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CCC(F)(F)F)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1F YQHBOKCURQRVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VWYWYCIQBGGPKK-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-6-phenoxyhexyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCCCC(CP(O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 VWYWYCIQBGGPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000006537 (C6-C10)-aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 abstract description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 17
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 17
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ARLZJQLYNLYIRF-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3-aminophenyl)methyl-methoxyphosphoryl]methyl]-n-[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1CP(=O)(OC)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 ARLZJQLYNLYIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZIHYPJFCNCLDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 XZIHYPJFCNCLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100515514 Arabidopsis thaliana XI-F gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBMHLLLAGWURKN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(CC(C)C)CP(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(CC(C)C)CP(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O WBMHLLLAGWURKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHGYONMMSBBXTF-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 JHGYONMMSBBXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXSHPLYRNPKSJF-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(CP(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)CC(CP(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BXSHPLYRNPKSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WUAKTFGESAYJLZ-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 WUAKTFGESAYJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZKCMFXKCFHGYKS-UHFFFAOYSA-N (4-benzamidophenyl)methyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 ZKCMFXKCFHGYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDHQVJPGDBOJR-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-(cyclohexylmethyl)-3-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CP(O)(=O)CC(C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)CC1CCCCC1 LQDHQVJPGDBOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSFQPTVPZNJJH-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-phenylbutyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CP(O)(=O)CC(C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 UTSFQPTVPZNJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCUQHJJAOKKHJS-UHFFFAOYSA-N (4-benzylphenyl)methyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 XCUQHJJAOKKHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAFICSMUDJNQS-UHFFFAOYSA-N (5-benzylpyridin-2-yl)methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=NC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 JAAFICSMUDJNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006663 (C1-C6) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZATYDBOLFZXEV-UHFFFAOYSA-N 2-[[[3-(benzylamino)phenyl]methyl-methoxyphosphoryl]methyl]-n-[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=CC=1CP(=O)(OC)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 FZATYDBOLFZXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKWGLPLTOKHBA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC)=O QLKWGLPLTOKHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCYZNVQKGHGEL-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CCOP(=O)CC(CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(CCOP(=O)CC(CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RBCYZNVQKGHGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXAZDALQXLCBK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CCOP(=O)CC(CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(CCOP(=O)CC(CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CQXAZDALQXLCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOLZTIYIWFIEE-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=CC=1CCOP(=O)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=CC=1CCOP(=O)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BBOLZTIYIWFIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVYOIOFSRJYJO-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCCC1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCCC1=CC=C(N)C=C1 DOVYOIOFSRJYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQJTEVCOVTGPG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(CP(OCCC(C=C1)=CC=C1N)=O)C(O)=O Chemical compound CC(C)CC(CP(OCCC(C=C1)=CC=C1N)=O)C(O)=O SLQJTEVCOVTGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBWFGZYRWUYQFQ-UHFFFAOYSA-N CCCN=C=NCCN(CC)CC Chemical compound CCCN=C=NCCN(CC)CC GBWFGZYRWUYQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RZCUXEUZVQVHEL-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RZCUXEUZVQVHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UIDGVVHMECJXAX-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]-[[4-[(2-fluorophenyl)methyl]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1F UIDGVVHMECJXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYKUPXVMBIHEO-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]-[[4-[(3-fluorophenyl)methyl]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC(F)=C1 VNYKUPXVMBIHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXGCYPTRHGHPT-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 OWXGCYPTRHGHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTOUDVFURPARB-UHFFFAOYSA-N [3-(benzylamino)phenyl]methyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=CC=1CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 LHTOUDVFURPARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANDHPLNSAENJU-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)phenyl]methyl-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=CC=1CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 PANDHPLNSAENJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYULULVJWLRDQH-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RYULULVJWLRDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHQFSSBHXZZQD-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclohexylmethyl)phenyl]methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1CCCCC1 BQHQFSSBHXZZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLPYIKNEXPCSX-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-chlorophenyl)methyl]phenyl]methyl-[2-[[3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)C(C)(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1Cl WVLPYIKNEXPCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UIWOZHBYBSGCOS-UHFFFAOYSA-N methoxy(oxido)phosphanium Chemical compound CO[PH2]=O UIWOZHBYBSGCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- DDEHDRBJXWPVCW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[methoxy-[[3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]methyl]phosphoryl]methyl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=1CP(=O)(OC)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 DDEHDRBJXWPVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOIFBLHHSUDGN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[methoxy-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-methylpentyl]phosphoryl]methyl]phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CP(=O)(OC)CC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(OC)C=C1 LMOIFBLHHSUDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
- C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Fosfinátové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov a spôsob liečby
Oblasl techniky
Vynález sa týka fosfinátových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (ďalej TNF), a ako také sú užitočné pri liečbe choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu, ulcerácie tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu TNF. Okrem toho je zlúčeniny podlá vynálezu možné používal pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adria mycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a ďalšie alkaloidy, ako je vinkristin, pri liečbe rakoviny.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Doteraiší stav techniky
Existuje rad enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteínov a ktoré sú štruktúrne príbuzné metaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako je želatináza, stromelyzin a kolagenáza, sa podieíajú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad na zrúcaní kolagénu) a sú uvádzané v súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahŕňajú abnormálny metabolizmus spojivového tkanivá a tiež základnej membránovej matrice, ako je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulceráciä tkaniva (napríklad korneálna, epidermálna a gastrická ulceráciä), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, choroba kostí (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza), metastázy alebo invázia nádorov, ako tiež infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
faktori nekrózy nádorov je známe, že sa podiela na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF je prvotný mediátor zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoku (c. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, tienyl-, furyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolylalebo imidazolylskupinu;
R1 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloakylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti;
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinou s 1 sž 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxamoylskupinou;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo alkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylove j a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu s 6 až atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 äž 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylNHSO2 s 6 až 10 atómami uhlíka, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo R4 predstavuje skupinu alkylCR9R10 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyQ 1 Λ lovej časti, arylCRR s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo arylalkylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R9 a R10 predstavuje každý nezávisle fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R9 a R10, brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvorít skupinu vzorca
kde a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
b predstavuje číslo 0 alebo l;
R5 a R6
R1 a R16
R5 a R6, c predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
d predstavuje číslo 0 alebo 1? a e predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v aklylovej časti, perf luóralkyl· skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo keď sú pripojené k susedným atómom uhlíka, brané dohromady, môžu tvoriť skupinu všeobecného vzorca
kde prerušovaná čara vždy predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;
h predstavuje číslo 1 alebo 2;
f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
Y a Z predstavuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2, nhco alebo NHSO2; a
R11 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu;
pričom kečf jeden zo symbolov a a e predstavuje číslo 0, druhý musí prestavovať číslo 1;
ked b a d predstavuje každý číslo 1, potom súčet a + c + e nemôže byt 5, 6 alebo 7;
keď b a d predstavuje každý číslo 0, potom súčet a + c + e nemôže byt 7;
uhlík metylénovej skupiny pripojený k atómu fosforu musí byt viazaný k uhlíkovému atómu kruhu Ar; a
R5 a R6 musia byt viazané k uhlíkovým atómom kruhu Ar;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhlovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centra chirality, a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu.
Väčšia prednosť: sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu; R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje benzyl-, 2chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu.
Ako konkrétne zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviest:
(4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluórpentyl]fosfínovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl ]-[4-(3-fluórbenzylJbenzyl]fosfínovú kyselinu;
benzyl-{2—[2—(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)-1metylkarbamoyletylkarbamoyl]propyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[3-cyklohexyl-2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosfinovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfinovú kyselinu;
(4-cyklohexylmetylbenzyl)—[2—(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-(4-izobutylbenzyl)fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-[4-(4-fluórbenzyl)benzyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-[4-(2-fluórbenzyl)benzyl]fosf inovú kyselinu;
(4-bénzylbenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfinovú kyselinu;
[4-(2-chlórbenzyl)benzyl]-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoyl 1-propylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
(5-benzylpyridin-2-ylmetyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )-5,5,5trif luórpentyl ] — [ 4 — (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínovú kyselinu;
[ 3-cyklopropyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )propyl ] - [ 4 - (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf í novú kyselinu;
[ 3-cyklobutyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) propyl ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínovú kyselinu a (5-benzyltiofén-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] f osf ínovú kyselinu.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok a) pre liečbu choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodonálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) alebo b) pre inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takú liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcia faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri kto rom sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná εοϊ v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
Nasleduje podrobný opis tohto vynálezu.
Výroba zlúčenín podlá vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Pokial to nie je uvedené inak, majú symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6 a Ar v týchto reakčných schémach a v pripojenej diskusii hore uvedený význam.
Schéma 1
VI.
IV
III
'r
I ~ 14 -
IV
V reakcii 1 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu (2-benzyloxykarbonyljfosfínovú kyselinu všeobecného vzorca V reakciou s bistrimetylsilylfosfonitom v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa asi 8 až asi 48 hodín, prednostne asi 18 hodín, mieša pri teplote miestnosti.
V reakcii 2 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať: s arylmetylhalogenidom všeobecného vzorca
a N,0-bis(trimetylsilyl)acetamidom v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti alebo zahrieva na teplotu spätného toku počas asi 18 až asi 72 hodín, prednostne počas asi 24 hodín. K vzniknutému surovému produktu sa potom počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút, pridáva prebytok trimetylsilyldiazometánu v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3.
V reakcii 3 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca IV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III tak, že sa (1) zlúčenina všeobecného vzorca IV hydrogenuje v prítomnosti katalyzátoru, ako 5% paládia na sírane bárnatom, a protického rozpúšťadla, ako metanolu, za tlaku asi 206,1 až asi 412,2 kPa, prednostne asi 309,15 kPa, počas asi 15 minút až asi 3 hodín, prednostne počas asi 1 hodiny, (2) získaný medziprodukt sa nechá reagovať s hydroxysukcínimidom a hydrochloridom 2-dietylaminoetylpropylkarbodiimidu v polárnom aprotickom rozpúš16 ťadle, ako dimetylformamide, pri teplote miestnosti, počas asi 8 až asi 48, prednostne asi 20 hodín a (3) vzniknutý 2,5-dioxopyrolidín-l-ylový medziprodukt sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca
v aprotickém rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote miestnosti počas asi 16 až asi 48, prednostne asi 18, hodín.
V reakcii 4 postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca III premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať s 10% vodnou kyselinou trifluóroctovou. Reakčná zmes sa asi 30 až asi 24 hodín, prednostne 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti.
V schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV.
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s 2-(trimetylsilyl)etoxymetylchloridom a N,0-bis(trimetylsilyl)acetamidom v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa asi 8 až asi 48, prednostne asi 18, hodín mieša pri teplote asi 20 až asi 40, prednostne asi 25eC. K vzniknutému surovému produktu sa potom počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút, pridáva prebytok trimetylsilyldiazometánu v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať dietyléterátom fluoridu boritého v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 0 až asi 40, prednostne asi 25°C, počas asi 1 až asi 8, prednostne asi 3 hodín.
Pri reakcii 3 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s tetrabrómmetánom v prítomnosti trifenylfosf ínu a dietylazodikarboxylátu v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 40°C, prednostne pri asi 25’C, počas asi 2 až asi 24 hodín, prednostne asi 4 hodín.
Pri reakcii 4 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať s arylhalogenidom všeobecného vzorca R\
R5-~fli- X R4/ kde X predstavuje bróm alebo jód, v prítomnosti n-butyllítia a j odídu medfného v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi -70 do asi 60’C, prednostne pri asi O’C, počas asi 1 až asi 48, prednostne asi 18 hodín.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podlá vynálezu sú soli, ktoré tieto zlúčeniny tvoria s bázami, tzn. soli s katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetylJmetylamóniové soli.
Pokial je súčasnou štruktúry zlúčenín podlá vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom zlúčeniny podlá vynálezu) inhibovat matričné metaloproteinázy alebo produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF), čiže účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri liečbe chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním matričnej metaloproteinázy alebo produkciou faktoru nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomeru 10 trypsínu na 100 μ9 kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 μ9/10 μg trypsínu) sójového inhibítoru trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibítoru po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 4 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztok na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislost fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Pre stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnoty v čase 0 sa používajú v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčné hodnoty, ktoré sa odčítajú od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentuálnemu potlačení (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC5Q sa určia z koncentrácie inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa vykonáva pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10μΜ) za rovnakých podmienok, aké sú opísané hore v súvislosti so skúškou inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Želatináza (72 kD) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodín pri 4°C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1), takže sa dosiahnu koncové skúškové koncentrácie 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrácia sa skúša s tromi replikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty IC50 sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Pokiaľ sa uvádza koncentrácia IC50 nižšia ako 0,03μΜ, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Skúška inhibície aktivity stromelyzínu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú opísali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza tiopeptolidového substrátu [Ac-Pro Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3) 2 ]CO-Leu-Gly-OC2H5) poskytuje merkaptánový fragment, ktorý je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 μΐ trypsínového rezervného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 μg stromelyzínu. Trypsín a stromelyzín sa inkubujú pri teplote 37C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí počas 10 minút pri 37’C 10 μΐ sójového inhibítoru trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, za účelom eliminácie trypsínovej aktivity.
Skúšky sa vykonávajú v celkovom objeme skúškového tlmivého roztoku (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250μ1 v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom na koncentráciu 25 μ9/ιη1. Ellmanovho činidlo (3karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM rezervný roztok v dimetylformamide a potom zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým tlmivým roztokom. Do každej jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 μΐ, takže koncová koncentrácia je lmM.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa urobí ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom tak, aby sa pri prídavku 50 μΐ príslušného zriedeného roztoku do vhodnej jamky dosiahla konečná koncentrácia 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a
0,0003μΜ. Pri všetkých podmienkach sa skúšky vykonávajú vždy s tromi opakovaniami.
Dimetylsulfoxidový rezervný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým tlmivým roztokom zriedi na 15mM koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá koncová koncentrácia substrátu je teda 3mM). Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovho činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri .405 nm pri použití zariadenia Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΆΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37eC a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7, 5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 ng/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítoru, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (3 replikácie). Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia ΙΟμΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisa 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítoru, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC5Q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovat produkciu TNF, a teda ich použitelnost pre liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ludskej krvi sa izolujú ludské jednojadrové buny pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom solnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analy zátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Čostar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štyr hodinovej inkubácii pri 37’C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Pre podávanie človeku za účelom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg.
V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podlá vynálezu prítomné v kon centrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi napúčiacimi látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú pre tabletovanie tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použil ako náplne pre želatínové kapsuly; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesl tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na orálne podávanie použil vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chut pigmentmi alebo farbivami a ked je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo vody na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Pre parenterálne podávanie, napr. intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použil roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byl, pokial je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byl najskôr izotonizované Také vodné roztoky sa hodia pre podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sa hodí pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byt tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávat vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
S,S a R,S (4-Benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl ]fosfínová kyselina
Stupeň A: 4-Benzoylbenzylbromid (2,75 g, 10,0 mmol) a trietylsilán (2,33 g, 20 mmol) v trifluóroctovej kyseline (4,56 g, 40 mmol) sa 18 hodín zahrieva na 60°C, ochladí a zriedi etylacetátom (50 ml). Zriedená zmes sa opatrne premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranom horečnatým. Extrakt sa prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 0,5 : 99,5 až 2 : 98, ako elučného činidla. Získa sa 1,37 g (52 %) 4-benzylbenzylbromidu vo forme bezfarbého oleja.
Stupeň B: (2-Benzyloxykarbonyl-4-metylpentyl)fosfínová kyselina (1,14 g, 4,0 mmol), 4-benzylbenzylbromid (1,31 g, 5,0 mmol) a N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (2,44 g, 12 mmol) sa spoja v suchom metylénchloride (40 ml). Reakčná zmes sa odplyní prúdom suchého dusíka, potom 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Metylénchloridová vrstva sa oddelí a premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysuší síra27 nom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Kalný olejovítý zvyšok sa rozpustí v zmesi metanolu (10 ml) a toluénu (40 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s prebytkom trimetylsilyldiazometánu (vo forme roztoku v hexáne dostupného na trhu). Po 30 minútach sa prebytok trimetylsilyldiazometánu rozloží kyselinou octovou. Reakčný roztok sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 75 : 25, ako elučného činidla. Získa sa 1/18 g (62 %) benzylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metyl-pentánovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja.
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (650 mg, 1,36 mmol) v metanole (50 ml) sa 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 309,15 kPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 5% paládia na sírane bárnatom (650 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje, zvyšok sa zriedi metylénchloridom a opäť skoncentruje. Tento postup sa zopakuje, čím sa zo zvyšku odstránia stopy metanolu. Intermediárna 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina sa rozpustí v suchom dimetylformamide (14 ml) ak vzniknutému roztoku sa pridá hydroxysukcínimid (235 mg, 2,04 mmol) a hydrochlorid dimetylaminopropyletylkarbodiimidu (391 mg, 2,04 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a zriedi éterom (50 ml). Éterová zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, x 25 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 566 mg (86 %) 2,5-dioxopyrolidín-l-ylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]4-metylpentánovej kyseliny vo forme oleja.
Stupeň D: 2,5-Dioxopyrolidín-l-ylester 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (120 mg, 0,25 mmol), hydrochlorid (S)-2-amino-3,3,N-trimetylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylamín (39 mg, 0,30 mmol) sa zmieša a vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti v suchom metylénchloride (10 ml). Potom sa k nej pridá ďalší hydrochlorid (S)-2amino-3,3,N-trimetylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylamín (39 mg, 0,30 mmol). Po 4 hodinách sa vzniknutý roztok premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 10 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi metanolu a chloroformu v pomere 3 : 97, ako elučného činidla. získa sa 77 mg (60 %) metylesteru (4-benzylbenzyl)[ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl]fosfínovej kyseliny.
Stupeň E: Metylester (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metyl-pentyl ] fosfínové kyseliny (77 mg, 0,15 mmol) sa rozpustí v 10% vodnej kyseline trifluóroctovej (6 ml). Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje. Zvyškové množstvo vody sa odstráni tak, že sa zvyšok zriedi toluénom a opäť skoncentruje. Tento postup odparenia s toluénom sa zopakuje a získa sa 75 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme tvrdého skla, ako zmes S,S a R,S izomérov v pomere 63 : 37.
Hmotnostné spektrum m/e: M++l 501, M++ Na+ 523, M++ K+ 540, M++ 2Na 555, retenčný čas HPLC: 13,00/15,90 min
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 4 sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1.
w 5 | + Q. X .. + ω 2 2 to un _j m | ♦ ♦ CO CO . Z2^ , + + + * ♦ * * g 2 2 2 ž »- n o W to r- co _i io to m | ·» « CO X 2 + + é ♦ 5 2 T- CO IO > O in in | 4 X + 4 2 to o S |
w <0 >o B * a +* π ω K | CM co l'J T— CM CO t— | •V K f-“ 00 v (d T“ | CO T- in o b· co“ | CO cq^ co S iď |
O CO o co | CO 5 CM IO | o v U) | 5 CD CO | |
o: | X | X | rM f? .OJ «t-t | F? o +> § |
n o: | rH >» c .«J Ή | x | X | X |
IM ~CĹ | X | r-1 >> tí .OJ Ή | x | X |
>1 N C <U XI >1 X o 4-) <u f •«r | rM ►, M C OJ Ί- ο +J ? | rM >1 M a o XI F? o 4-> ? <· | r—1 >1 M C OJ XI F? o P § 1 «sr | |
·* K | —1 >1 +J 0 XJ 0 N •H | •-H >1 +» a XJ o N H | r—4 ľ 1 Ή | r“4 +> a Λ O N •H |
¢4 pH | CM | n | M | CO |
ω 5 | ♦ ♦ ro X 2 . + + §*22 — m nW r~ en JY v | ♦ x . + ω ·$ := in CO CO _J co | LSIMS: 565 M*+H* | LSIMS: 579 M*+H* | + • n X 2 ,· ♦+.+ §55 -no CO co oo —j to to | * x .. + <0 2 CO cn _J CO | ♦ x .. + §2 55 2 _J CO | LSIMS: 567 M‘+H‘ | + * n X 2 + + §2*2 — cn xtn in oo -J xr v | |
Ret. čas | CM XT_ sf w o r-“ | CO CO co“ X— x— xr^ vT X“ | CM CM Co“ T“ CO CO v | Tf CO * v?5 xr co* x— | xr n •X» xr o CT~ x— | CO CO cn“ Τ- Ο co ·>» 00 | xr cn co“ CM CO cn“ x— | xr cn_ x— ôo n o“ x— | CO cn to“ χ- Ο io_ V | N- w cm“ x— ·»» in CO o“ |
-K & c/) | in cn v | CM CO cn | co 00 N X~ | cn xr χ- ιό | χ- ιό cn xr | r- C*í cn | N- x«r <*i IO | O CO O io | o in o m | cn 5 55 |
*r or | X | N c (U 43 | >1 N C 0) 43 | X | X | ν' c Q) 43 | >» N C 0) 43 | Λ > «1 0) 3 «Η U) | >» H o 3 a> «Η | >» N C (U 43 |
ť» or | X | X | X | 4ζρΗ &£· Ä ® • | z x | X | X | X | X | X |
«Μ or | X | X | X | x | x | x | x | X | x | x |
ff*4 or | pH >, N C to Λ 5? o ', +1 . (U Ť | r-í >, N a (U Λ $? O P to f | pH >, N 3 0) O 44 (U s 1 <· | r—1 >1 N 3 0) 43 5? 5 E xľ | rH >1 N a o £ o +> ? xr | rH >, N 3 0) 43 äľ o 44 § 1 · xf | ŕH N 3 ai § o 44 <u f xľ | rH >1 N 3 to 43 5? o ω | pH >1 N 3 0) f O ω «? Ό· | r—1 +J to e |
or | pH £* 3 § N •rl | (H ►x -P 3 43 O N H | rH £ a 0 N •H | i—1 >1 44 3 40 O N -H | B 3. 1? o c <a «Η | Ί>» 3 i ú) «Η | rH ľ 43 O N -p4 | pH £ 1 H | pH >1 44 3 43 O N •H | pH ÍH 44 3 43 O N -H |
• '3 A< | CO | N· | o | cn | O | r- | CM | CO «r— | xr | IO T— |
w 2 | + * CO X 2 .. + + 1Λ ·* * gSŽ ~ U) t'W O CM -J CO to | XX ;a*+-+ §22 (fí O CM _J CO CO | + . CO X 2 .. + + §22 — t- CO W O CM _J to io | LSIMS: 515 M*+H* | + . (0 X Z .. * + §22 ~ T- CO W V <0 -J UJ IO | « x . + W -5 2 J 25 uj _-l XT | LSIMS: 677 M*+Na+ | 4 X ώ -s 2 J (/) σ> -J m | + • CO X 2 .. + + .A ♦ ♦ §22 -O) r- w v s -J IO IO |
Ret. čas i | -i. X“ <θ oď v- | CM cn of δ u> CO | O OJ uf δ o co“ | OJ u> CO o o CM | XT CO 0) T- ·*. CO V uf t— | CO s CO V V cn | CM in δ CD CO r— | v- £ v <O <O_ t- | o cn o r— CD °í co“ |
ttľ *25 | o o o r- | CO cn v— | n- <o δ CO | O JO δ in | V 5 (O in | v £2 CO CO | x— UJ δ XT | co 5 CM U) | co in b- xr |
* X | ν' c (U JO | N* C V 30 | ν’ c OJ JO | X | >. N c OJ JO | X | 1 >» Έ? Ľ Φ □ <M </> | φ 3 <H (Z) | 1 τ; c >> o P — OJ 3 <H W |
n CC | x | X | x | X | T | X | X | x | x |
CM CC | X | X | X | x | x | X | x | x | X |
1 | •-H >1 N fí 0) ja 5? 0 +J 1 M· | r-{ >1 N C a> JO S? 0 P ? ^3· | rH >» +J 0 33 C) h OJ +j | rM >1 N C OJ XI 5? o P OJ e 1 XJ1 | H 3 33 Ó h OJ +J | s P 33 • CJ h OJ •H | T“í >, N C OJ 33 & O •P OJ T «Φ | >> 4-> P 30 • CJ h OJ +J | r-t >. · -P 0> e |
CC. | oj £g cj | OJ o £ ä1 CJ K | í—1 >1 +1 3 JO o M -H | 1 >» M OJ o ’i s# O E | 1 rď & OJ Xí d 3 ť >» g CJ » | ľ s OJ Ä 5 2 -p é» g O s | 1 & 0) -S-1 s +* TZ ω μ» e CJ ” | 1 & CJ 1¾ O K | 1 r-4 & 2 +· E O e |
• Λ | CO Ύ- | r- | CO | o ^r· | o CM | w— n | CM CM | CO CM | xr CM |
ω 5 | CI: 369 Μ* 370 Μ*+Η* | ♦ + w ♦ x X2 ♦+♦+ 52 v- CO TT v- CM O V V | ♦ *r X 2 . <+ 5 5 cn o ~ in <o O v v | ♦ áf ♦ x X <M ♦+4+ 55 m co “ to to O v v | 4 X + « 5 cn ň O m | 4 X CM + ♦ 5 .. o o S | LSIMS: 423 M‘+H‘ | LSIMS: 531 M‘+H* | + . CO X 2 .. + + §55 ~ m x W t\ v -J v v |
Μ σ) »ο • -ρ 03 Κ | Ο τ- <2 CM CM. cm | n co T*“ f In o o | Ej o Ύ- cn CO* | xr tf> ľ- r* CO O to” T“ | cn IO *- v m ·» v | CD v— | to xr X V“ LO CO K. in V“ | XT CO (0 T- (3 ?5 V | ^J· co ΓΓ ·»«. r- CO «· t— T“ |
CM to co xr | cn gr T“ lO | co £3 CM to | O 12 o IO | o 12 o to | Cľ> o o | o 12 δ to | o S2 o to | in 12 δ xr | |
*c X | X | X | x | X | X | X | i-t >1 -P a -Q o N H | (-4 >1 •P a . Λ o N ’ ·Η | r-4 S Jn o N •H |
η DČ | X | X | x | X | X | X | X | X | X |
ΓΜ x | X | x | x | X | x | X | x | x | x |
QÍ . | i—1 ►v P d) e | +J ,a • o fc o H | >> +J ó £» • o h v +J | 4-» 3 & • o M d) +J | r4 >1 N a tu f o ω <« | >1 P e | rM ►n N C d) t o P (U f | +J Ó X> • o h d) +J | r-1 x •P d) e |
Οί | r—1 +> ď Ä o N ••4 | r—1 >1 +> a Λ o N -H | r-i >1 +» d) r-l >. C d) Ή | l-f 1 >» r-fi-P >t’g d) f-t . “r co O C § m rí1 -P o | l .'i >1 ω +>· e or-H í & d) Ä ra o C Ή fd Λί M X P O | rH 1 >1 ·—1 -P p~i ® ? K ·«* tu Λ m o C r—l «J aí H P o | «-Μ £ a Λ O N -H | r—| • x .+> a X) o N •H | r-t ξ -H |
• Í4 Α< | m CM | CO CM | K CM | co CM | cn CM | •o CO | r- CO | CM n | ω o |
— 03 S | X ωΖ ť/5 O _j to | LSIMS: 571 M‘+H‘ | X CM + + < * 2 2 cn o xr *n O to to | e * x X CM *+ Λ 2 2 CO M- O co <o | ♦ v χ X CM + + ♦ ♦ 2 2 r- co ŕ°° O to to | ♦ *1 X CM + + ♦ ♦ 2 2 to co 7T t- τϋ in to | e * X X CM + + e * 22 cn o N· CO O to to | 4 X + 4 2 O ío | « x ♦+ 2 ..05 o S |
CO <d >υ • š | co μ·_ t“ CM čo CO to | eo_ t- CÍ V CM o CM | CO to r·— Τ- Ο CO to | CO 00 «*« ί- ο o co | v CO v v cn CM | cn co N-~ ·*. CM O) V | en o co~ τ- α) co co | CO co~ V £M V V co t- | to IO. T“ CM CO CM o CM |
03 3Γ CM to 1 | 03 £ CM V | o LO o to | 03 CO ·*. CM CO | cn čo | N- 5 CO to | CO 5 M· to | N 5 co to | N CO IO | |
w CC | >> *^C S o ω 3 e É» o | 1 O >i J--P o e r u | ν' c (U 30 | S. N C CD 33 | 7>» N C CD 33 | >. N C CD 33 | >. N C CD 33 | >. N C CD 33 | c CD 33 |
r* a: | x | X | X | X | X | X | X | X | X |
r* č: | x | X | X | X | X | x | X | X | x |
i K | »—t >» p 33 • o F4 . v +J | r—1 >1 N C Q) 33 F? o p ? Tŕ | >> +J p 33 6 M ω +» | r-4 ►, N C Q) 33 F? O P g 1 | 1-1 -p1 B | >> +J 0 33 • o p o H | r—t >. N a <D 33 F? § 1 «* | £ 4J 3 33 • o P ω H | pH >1 N § £ X 0 •P § 1 M* |
CC | pH t- 1 •Η | r-l >1 P a 33 O N •H | r-f >1 43 <U a CD «Η | r-4 +J CD a (U «Η | i—C +> (D a ω *H | +> g o4 N -H | pH 43 g g4 N •H | r—1 S* (D rH £ CD 33 O r-1 >1 U | r—1 >1 •P (D rH £ CD 33 O pH >1 U |
• h PL | •v CO | in CO | CO CO | N- co | 00 CO | cn co | O xr | V· v | CM V |
w 5 | 4 x + 4 4 55 O r· ~ '«f “* O uí in | ♦ x + 4 5 ..05 o 5) | 4 • x X CM + + 4 4 55 m co — r- ΤΟ m io | 4 X ♦+ 5 Ó v | 4 X + * 5 .. °> O uj | 4 X + 5 .. 01 O uj |
ω (0 >o • +» S | co o in o co” | co in uf CO cm” | CO in v CO O co” | IO •t— <*ŕ Ύ— ?5 v* •m O t— | cn m uf T“ in co cm” t— | m TO uf v- u> cn cm” |
w | Vi IO rT v | CO in | CO 5 v to | o in ô m | CM in TO v | in co Ό |
•r CĹ | c ω ja | 1 'O g* ž c i 0) Vi J3 | ió tí o c «Η | c (U XJ | ž s 4·° | v- *>» so N <=j CM |
n CC | X | X | X | X | x | X |
CM br | X | X | x | X | x | x |
br | >> H-> P . XJ • o p <D H-> | B 3 X» • o δ H | »—I ŕ»» +J 3 X) • o Ch v +J | £» +j 3 XJ • o h Φ +j | +J 3 XJ • o Ch O +j | £ 3 B x n * u o I Ch 1 <u w 1 |
br | >» « δ CO p< co' xg 3 a β +J | l“i $· a •8 N •H | r—Í >1 +> 3 Λ O N •H | *>. Q. S Q. | I“i >1 +J 3 X) O N •rH | r-H ξ ja o N •H |
• Ch Λ | CO Xf | V M- | in v | CO V | r^ M- | CO v |
ω S | * x »á 2^ <0 O _J <£> | « * X -i + + ♦ + 2 2 .. CM CO — co co O m in | * ♦ (0 X 2 .. + + §22 Žz CO o CZ) o cw -J CO CSC | * 4 n X 2 .. + + .· * * §22 CO o <0 o n _J CO CO |
Ret. čas | CO h-_ o~ v CM o? | 15,35/16,68 | v •o. CO v* ci V“ ΊΓ | v v v- v r*- c? o |
& & aj | 57/43 | 48/52 | 49/51 | 47/53 |
V» o: | x | X | X | X |
*r x | i benzylamino- karbonyl 1 | metylamino- karbonyl | x | X |
Π ·< DĹ | x | X | x | benzylamlno- karbonyl I |
im X | x | x | benzylamlno- karbonyl | x' |
4-metoxy- benzyl | 4-metoxy- benzy! | 4-metoxy- benzyl | 4-metoxybenzyl · | |
x | izobutyl 1 | I izobutyl | izobutyl | izobutyl I |
• h CU | O) v | o m | T“ io | Ol U) |
co 2 | * X + ω «§ 2 S CD co ν _ι m | LSIMS: 546 M*+H* | ♦ x ••4+ CO 5: 2 := CM CO CM _J CO | * * n X 2 ;a * ♦* 252 CM V CO CM V _l CO CO | 4 • n -5 z 2 CM Ζλ*+·+ §22 É O CM CO CD r_j co r- | ♦ CO t_ 2 X CM .. + + §22 čô v S _j tn tn | é x + CO ·§ 2 CO CM _l CO | ♦ x + ♦ 2 CM CO in | ♦ENZ+.W 99S |
10 <0 »ϋ | v (O cm“ | CD X. CO y- | CO v— oT v— | O CM co“ v- | to Ύ- Ύ- | v V tn“ x— | <O CO ν' | CD o cm“ | v “L CO* |
Ρ 0) κ | r^. o“ | S CO. Ύ— | v CD ·» o | u5 to v T“ T | CO CO O)~ | v tn cď x— | CO- | CM O~ o“ | čo CO CD~ |
- £ | CO CD | CO CD | tn tn | o tp | CO tO | in in | r^- .s: | V m | O jn |
βί to | V co | V | in v | O m | oi M | tn v | CO tn | CD v | o in |
Μ Cť | X | X | X | X | o r> x o | X | X | X | X |
χ | i o β is» sí. £.8 g £ .5 01 4j -M | X | —1 P k. dl i S* E O fí Ξ. c o H ‘r í n n S S * Λ | X | ó c >» p β m ° •2 P C? N 3 C m a, P | X | X | X | 1 O 'h' Β·« c 5 d) 3 PA4 |
η X | X | ó e. 6- -t s pp e 3 Ό | X | r—1 ΪΗ »r< P , >> g O β B, C O N ” S C Ä <u P | o P dl E | x | x | t o S·? §c ι-d o >>P p P aj 3 Bä | X |
CM X | X | x | x | X | X | 1 O β Ή’ c! £ >i o “S 73 | r-4 4-> rr4 ω · >> B 2 β 27 £ o >, i-s S ro 3 C M φ r4 Λ | X | X |
«Η Κ. | o n tjs ?·° | $? 2? P C aj aj V | ŕ >» P c OJ 0) f Ä M· | 1 >1 ~ κ >. O N p c aj a) E n 1 ^r | o N ti s | l’ 5? >> β c a) e> í * V | 1 ‘ έ1 >· 5 c ω « E 1 v | έ1 >> O N S s f v | >> +j 3 P t o d) ·»» |
X | «Η >1 p 3 Λ O •-3· | r-) >1 P 3 P O N H | ·—1 >1 P 3 P O N •H | r-d S 3 •8 N •H | r-4 >1 P 0 N •H | r4 >1 P 3 P O N •H | r-4 >, P 3 P O N •i-l | r-4 >1 P 3 P O N H | r-4 >1 P 3 P O N •H |
« · ρ Ρ4 | <0 m | V in | in tn | CO tn | N m | CO <n | co tn | O CO | v- CO |
Príklad 65
S,S a R,S (4-Benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)1- metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpentyl} f osf ínová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[metoxy-(4-nitrobenzyl)fosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (pripravený z 4-nitrobenzylbromidu a (2-benzyloxykarbonyl-4-metylpentyl)fosfínovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B) (900 mg, 2,08 mmol) v zmesi etanolu (25 ml) a vody (6 ml) sa pri teplote spätného toku zmieša s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 kvapky) a železným prachom (1,14 g, mmol). Po 2 hodinách sa ochladená reakčná zmes prefiltruje cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 444 mg (53 %) benzylesteru
2- [ (4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny vo forme žltého oleja.
Stupeň B. Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (230 mg, 0,57 mmol), benzoylchlorid (96 mg, 0,68 mmol) a trietylamín (69 mg, 0,68 mmol) sa spoja v chladnom (ladový kúpe!) chloroformu (10 ml). Po jednohodinovom miešaní za chladenia v ladovom kúpeli sa reakčná zmes zriedi chloroformom (150 ml) a premyje vodou (20 ml), IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a žltý zvyšok sa chromatografuje pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 190 mg (66 %) benzylesteru 2-[ (4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]4-metylpentánovej kyseliny vo forme svetle žltého oleja.
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (226 mg, 0,44 mmol) v metanole (20 ml) sa 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (300 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 2-[(4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina (154 mg, 83 %) vo forme oleja.
Stupeň D: 2-[(4-Benzoylaminobenzyl)metoxyfosfinoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina (154 mg, 0,37 mmol), (S)-2-amino-3-(4-metoxyfenyl)-N-metylpropiónamid (100 mg, 0,41 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (180 mg, 0,41 mmol) a diizopropyletylamín (238 mg, 1,85 mmol) sa 18 hodín miešajú v suchom metylénchloride (10 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje a zriedi etylacetátom (100 ml). Výsledný roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Získa sa metylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4metylpentyljfosfínovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Stupeň E: Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni E sa metylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl) 1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny (153 mg, 0,25 mmol) premení na 100 mg (67 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,s izomérov v pomere 50 : 50. Hmtnostné spektrum m/e: M++ H+ 594, M++ Na+ 616, retenčný čas HPLC 8,32/10,33 min
Zlúčeniny uvedené v tabuíke 5 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 65.
ro o
MS | 4 * (3 X 2 + + ^55 =; xt <o tf) O) v_J ΙΛ O | 4 4 n X 2 + + * 4 2 5 CM TÍCO in m in | ♦ 4 (0 X 2 ♦+ 4+ 55 v co CD v— W CO | 4 4 (0 X 2 + + 4 4 5 5 CM ΤΓ ro m m in |
w (0 >o • +> v os | CO CO •X o CM CO (X)' | 9,93/11,81 | V CO T- V **x in O) o? | 11,16/12,96 |
- or | 50/50 | in m m v | 48/52 | 43/57 |
» ΪΖ | benzamido | acelamldo | X | X |
n or | x | x | • benzamido | acelamido |
M k | x | x | X | X |
k | izobutyl | izobutyl | izobutyl | izobutyl |
• h Ot | CO CO | r~ CO | CO CO | o (O |
ω 5 | * . CO X Z + + 5 5 xf CO cn tΏ (O | 4 x z + + « ♦ 55 xr co cn »10 to | 4 (Q z + 4 5 CM to CD |
i Ret. čas 1_ | 8,80/11,30 | CM CO n v S cn. Ύ— r· | 16,38/17.35 1 |
- θ' | v CO čo CO | 51/49 | 51/49 |
*r CC | x | X | X |
n θ' | X | X | fenylsulfonyl- amino |
CM or : | benzamido | acetamldo | x |
*· DZ | izobutyl | izobutyl | izobutyl |
• *4 · P4 | o r*- | v- b- | CM h* |
Príklad 73
S,S a R,S [4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)benzyl]{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]4-metylpentyl}fosfínová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (pripravený spôsobom opísaným v príklade 2 stupni A) (242 mg, 0,60 mmol) a anhydrid kyseliny ftalovej (133 mg, 0,90 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa 1 hodinu zahrievajú k spätnému toku. Ochladená reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Svetle žltý olejovitý zvyšok sa prečistí chromátografiou pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 162 mg (51 %) benzylesteru 2-{[4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl) benzyl]metoxyfosfínoylmetyl}-4-metylpentánovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky.
Stupeň B: Spôsobom opísaným v príklade 2 stupňoch C až E sa benzylester 2-{ [ 4-( 1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2yl)benzyl]metoxyfosfínoylmetyl}-4-metylpentánovej kyseliny premení na 61 mg (20 % - z 3 stupňov) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 50 : 50.
Hmostnostné spektrum m/e: M++ H+ 620, M++ Na+ 642, retenčný čas HPLC: 10,12/11,92 min
Zlúčeniny uvedené v tabuíke 6 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 73.
«ο eä
X “ΐ-t
A
Gj
H
ω 5 | ♦ « ra Z 2 + + »5 S ~ O o; W oj v _J (0 <0 | * * (0 X 2 .. + + §55 ω ° ™ _j to to | 4 « n X 2 + + ♦ ♦ §55 — O OJ U) CV rr j to to |
(Q (d >ϋ • S | CM r- T- **» M o T- | m to~ of CO in ô | o- to~ v v 4- ΊΓ- |
Kto | o «n δ in | -«r <n δ ΊΤ | to 'ϊ 'f in |
OĹ | Ό •M E a ¢3 ¢5 | X | X |
n z | I | Ό •i-l E •r( *3 «Κ | Z |
n Ľ | z | x | Ό •H E /3 «Η |
« X | rM >1 +> a X) O N •H | r—J >1 +> a A O N -H | l-J >, 4-> a A o N “H |
• 4í Ph | V 0- | m o- | to b- |
Príklad 77
S,S a R,S (3-Aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoy1 ] - 4 -mety lpenty 1} f os f í nová ky se 1 ina
Stupeň A: Metylester {2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpenty 1} - [ 3- (2,2,2-trifluóracetylamino)benzyl]fosfínovej kyseliny (pripravený zo zodpovedajúcich východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 2 stupňoch A až D) (105 mg, 0,18 mmol) sa 18 hodín nechá reagovať s uhličitanom draselným (242 mg,
1,75 mmol) v 10% vodnom metanole (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá IM hydroxid sodný (1 ml). Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje a k zvyšku sa pridá etylacetát (25 ml) a voda (5 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 56 mg (64 %) metylesteru (3aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny vo forme svetložltého oleja.
Stupeň B. Spôsobom opísaným v príkladu 1 stupni E sa metylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny (56 mg, 0,11 mmol) premení na 40 mg (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 44 : 56.
Hmotnostné spektrum m/e: M++ H+ 490, retenčný čas HPLC (gradient 20% až 80%): 6,17/8,94 min
Príklad 78
S,S a R,S (3-Benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-lmetylkarbamoyletylkarbamoy1 ] - 4 -mety lpenty 1} f osf í nová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metyl-pentyl}fosfínovej kyseliny (pripravený postupom opísaným v príklade 4 stupni A) (150 mg, 0,30 mmol), benzaldehyd (38 mg, 0,36 mmol), nátriumkyánbórhydrid (23 mg, 0,357 mmol) a kyselina octová (1 kvapka) v metanole sa 3 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (niekolko mililitrov) a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a etylacetátový roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 3 : 97, ako elučného činidla. Získa sa 133 mg (75 %) metylesteru (3-benzylaminobenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny vo forme oleja.
Stupeň B: Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni E sa metylester (3-benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)1-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpentyl) fosfxnovej kyseliny (133 mg, 0,22 mmol) premení na 100 mg (64 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 67 : 33. Hmotnostné spektrum m/e: M++ H+ 580, M++ Na+ 602, retenčný čas HPLC: 7,29/9,61 min
Príklad 79
Oddelenie S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínové j kyseliny
Zmes S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl1-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] fosfínové j kyseliny (pripravená spôsobom opísaným v príklade 1) (609 mg) sa podrobí preparatívnej chromátografii s obrátenými fázami na stĺpci C-18 pri použití najskôr 40% vodného acetonitrilu obsahujúceho 0,1 % trif luóroctovej kyseliny a potom 50% vodného acetonitrilu obsahujúceho 0,1 % trif luóroctovej kyseliny, ako elučného činidla. Tým sa dosiahne takmer úplné rozdelenie dvoch diastereomérov. Frakcie obsahujúce dve čisté zložky sa skoncentrujú, čím sa získa 304 mg S,S (4-benzylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metyl pentyl]fosfínovéj kyseliny vo forme bielej pevnej látky:
1HNMR (CD-jOD): δ 0,83 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,32 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,69 (s, 3H) , 2,81 (m, 1H), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 9H), hmotnostné spektrum m/e: 501 M++ H+, retenčný čas HPLC: 12,96 min;
a 208 mg R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metyl-karbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovéj kyseliny vo forme bielej pevnej látky: 1H HNMR (CD3OD): δ 0,86 (d, 3H,
J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,22 (m, 1H), 1,4 - 1,7 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,64 (s, 3H) , 2, (m, 1H), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 9H); hmotnostné spektrum m/e: 501 M++ H+, retenčný čas HPLC: 15,84 min
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 7 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 79.
ω 2 | ♦ x 4 ♦ 5 s s | x + 2 5 8 | 4 x + ♦ 2 .. cn O S | ♦ x + ♦ 2 .. cn O í) | Cl: 540 M* 541 M*+H* | x + 4 4 2 2 . . O P ΤΪ v v O to m |
W (0 >ο . • P v OJ | v CO vT r | CO CD CM x— | 1 ΧΓ vn «> CO V | o OJ co“ v- Ύ | CO CO n T” | CO T“ *· m Ύ |
- £ ω | O O O | o •M. O o T“ | o δ o | o o v- δ | O O o T“ | o o δ |
v «Ν θ' | >» N C <u JO | >. N C <u JO | f—I >» N tí V JO P \o 3 <H 1 eo | M >> N 3 W JO . H so s 1 n | >» N C <u JO | > N c (U JO |
η CC | I | I | X | X | x | X |
ÍX CC | X | I | X | X | X | X |
«k | β. p P 33 • o h ω p | >> P b JO o h <u P | pM >> P 3 JO ó h v p | I—< ŕ* +J 3 JO « o h v P | >> p 3 JO cí tí Q) p | >> P. 3 JO • o © P |
T· CC | r—1 >. •P 3 JO O N •H | rH P '3 JO O N .•H | r4 >1 -P 3 JO O N H | r-4 íl -P 3 Xi O N H | •fc a o Λ *2. Q, ω J? cí'g a β | >> ft « & o H cT° a ’EJ 4-> |
1 *-h B | O CO | τ- α | cv CO | n co | v 03 | io 8 co n |
TV M-Tf
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I kdeAr predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, tienyl-, furyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl- alebo imidazolylskupinu;R1 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloakylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti;R2 predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl^alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinou s 1 sž 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxamoylskupinou;R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylNHSO2 s 6 až 10 atómami uhlíka, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo R4 predstavuje skupinu alkyl- CR9R10 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo arylalkylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R9 a R10 predstavuje každý nezávisle fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo R9 a R10, brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť sku- kde a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;b predstavuje číslo 0 alebo 1;c predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;d predstavuje číslo 0 alebo 1; a e predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;R5 a R6 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; aleboR1 a R16 brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykloalkylskupinu s3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo • r5 a R®, kedf sú pripojené k susedným atómom uhlíka, brané dohromady, môžu tvoriť skupinu všeobecného vzorca prerušovaná čara vždy predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;h predstavuje číslo 1 alebo 2;f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;Y a Z predstavuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2,NHCO alebo NHSO2; aR11 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu;pričom keď jeden zo symbolov a a e predstavuje číslo 0, druhý musí prestavovať číslo 1;ked b a d predstavuje každý číslo 1, potom súčet a + c + e nemôže byt 5, 6 alebo 7;ked b a d predstavuje každý číslo 0, potom súčet a + c + e nemôže byt 7;uhlík metylénovej skupiny pripojený k atómu fosforu musí byt viazaný k uhlíkovému atómu kruhu Ar; aR5 a R6 musí byt viazaný k uhlíkovým atómom kruhu Ar;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 2. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 3. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropyImetyl-, cyklobutyImetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexyImetyl- alebo fenyletylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 4. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R2 predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 5. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 6. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 , kde R4 predstavuje vodík, benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 7. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetylety1-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu;R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje vodík, benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4fluórbenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 8. Fosfinátové zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovej kyseliny;(4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluórpentyl]fosfínovej kyseliny;[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl 3 — [4 —(3-fluórbenzyl)benzyl]fosfínovej kyseliny;benzyl-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosf ínovej kyseliny;(4-benzylbenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoy1]-6-fenoxyhexy1}fosf ínovej kyse1iny;(4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-metoxyfenyl) -1metylkarbamoyletylkarbamoyl]propyl}fosfínovej kyseliny;(4-benzylbenzyl) - [ 3-cyklohexyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosf xnovej kyseliny;(4-benzylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-mety lkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfxnovej kyseliny;(4-cyklohexylmetylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;[ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ]-(4-izobutylbenzyl)fosfxnovej kyseliny;[ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl] — [4 —(4-fluórbenzyl)benzyl]fosf xnovej kyseliny;[ 2- (2,2-dimetyl-l-mety lkarbamoy lpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ]-[4-(2-fluórbenzyl)benzyl]fosfxnovej kyseliny;(4-benzylbenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfxnovej kyseliny;[ 4- (2-chlórbenzyl) benzyl ] - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoyl 1-propylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;(5-benzylpyridin-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )-5,5,5trif luórpentyl ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínove j kyseliny;[ 3-cyklopropyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propy1 ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínove j kyseliny;[ 3-cyklobutyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoy1) propy 1 ] — [ 4 — (2-f luórbenzyl )benzy 1 ] fosf ínove j kyseliny a (5-benzyltiofén-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] f osf ínove j kyseliny.
- 9. Farmaceutický prostriedok a) pre liečbu choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodonálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) alebo b) pre inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fosfinátovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pre takú liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
- 10. Spôsob inhibície (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo fosfinátovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
- 11. Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metáloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva fosfinátové zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2195996P | 1996-07-18 | 1996-07-18 | |
PCT/IB1997/000800 WO1998003516A1 (en) | 1996-07-18 | 1997-06-30 | Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3799A3 true SK3799A3 (en) | 2000-03-13 |
Family
ID=21807061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK37-99A SK3799A3 (en) | 1996-07-18 | 1997-06-30 | Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6147061A (sk) |
EP (1) | EP0923585B1 (sk) |
JP (1) | JP3299975B2 (sk) |
KR (1) | KR20000067904A (sk) |
CN (1) | CN1225639A (sk) |
AP (1) | AP761A (sk) |
AR (1) | AR008260A1 (sk) |
AT (1) | ATE217315T1 (sk) |
AU (1) | AU712973B2 (sk) |
BG (1) | BG103111A (sk) |
BR (1) | BR9710381A (sk) |
CA (1) | CA2260898C (sk) |
CO (1) | CO4890852A1 (sk) |
CZ (1) | CZ11899A3 (sk) |
DE (1) | DE69712496T2 (sk) |
DK (1) | DK0923585T3 (sk) |
EA (1) | EA199900036A1 (sk) |
ES (1) | ES2175415T3 (sk) |
GT (1) | GT199700085A (sk) |
HN (1) | HN1997000099A (sk) |
HR (1) | HRP970391A2 (sk) |
HU (1) | HUP9903014A3 (sk) |
ID (1) | ID19443A (sk) |
IL (1) | IL127567A0 (sk) |
IS (1) | IS4928A (sk) |
MA (1) | MA24270A1 (sk) |
NO (1) | NO990184L (sk) |
NZ (1) | NZ333303A (sk) |
OA (1) | OA10956A (sk) |
PA (1) | PA8433701A1 (sk) |
PE (1) | PE88198A1 (sk) |
PL (1) | PL331254A1 (sk) |
PT (1) | PT923585E (sk) |
SI (1) | SI0923585T1 (sk) |
SK (1) | SK3799A3 (sk) |
TN (1) | TNSN97122A1 (sk) |
TR (1) | TR199900066T2 (sk) |
WO (1) | WO1998003516A1 (sk) |
YU (1) | YU1899A (sk) |
ZA (1) | ZA976330B (sk) |
Families Citing this family (267)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID27347A (id) | 1998-07-15 | 2001-04-05 | Hassan Jomaa | Senyawa organik fosfor dan manfaatnya |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
FR2788525B1 (fr) | 1999-01-19 | 2002-11-29 | Commissariat Energie Atomique | Pseudo-peptides phosphiniques, utilisables comme inhibiteurs des metalloproteases a zinc matricielles |
IL132315A0 (en) * | 1999-10-11 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
WO2002053596A2 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
EP1469860A4 (en) * | 2002-01-24 | 2005-09-07 | Yissum Res Dev Co | ANTICANCER COMBINATION AND USE THEREOF |
AU2003206068A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Pfizer Inc. | Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents |
CN101486682B (zh) | 2002-03-13 | 2013-08-14 | 阵列生物制药公司 | 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物 |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
EA008501B1 (ru) | 2002-12-19 | 2007-06-29 | Пфайзер Инк. | 2-(1н-индазол-6-иламино)бензамидные соединения как ингибиторы протеинкиназ, полезные для лечения офтальмологических заболеваний |
CA2511521C (en) | 2002-12-30 | 2012-02-07 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
JP4638870B2 (ja) | 2003-08-13 | 2011-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | 修飾ヒトigf−1r抗体 |
BRPI0413876A (pt) | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Pfizer | tienopiridin-fenilacetamidas e seus derivados úteis como agentes antiangiogênicos |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
PT1682138E (pt) | 2003-11-19 | 2011-02-28 | Array Biopharma Inc | Inibidores heterocíclicos de mek |
CA2547283C (en) * | 2003-11-26 | 2010-11-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
AU2005276135B2 (en) | 2004-08-26 | 2011-04-28 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
RS52243B (en) | 2005-05-18 | 2012-10-31 | Astrazeneca Ab | HETEROCYCLIC MELT INHIBITORS AND PROCEDURES FOR THEIR USE |
US20090028925A1 (en) * | 2005-05-26 | 2009-01-29 | Erion Mark D | Novel Phosphinic Acid-Containing Thyromimetics |
CA2606499C (en) | 2005-05-26 | 2017-06-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
US7820664B2 (en) | 2007-01-19 | 2010-10-26 | Bayer Schering Pharma Ag | Inhibitors of MEK |
EP1926996B1 (en) | 2005-09-20 | 2011-11-09 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
ES2354182T3 (es) | 2006-04-18 | 2011-03-10 | Ardea Biosciences, Inc. | Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek. |
AR064275A1 (es) * | 2006-12-14 | 2009-03-25 | Solvay Pharm Bv | Inhibidores selectivos de enzimas que degradan la neurotensina |
EP2121626A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-11-25 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
BRPI0810411B8 (pt) | 2007-04-18 | 2021-05-25 | Pfizer Prod Inc | derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
EP2175885B1 (en) | 2007-07-30 | 2016-10-12 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
JP5421925B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-02-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 5−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法 |
KR20100099185A (ko) | 2007-12-21 | 2010-09-10 | 제넨테크, 인크. | 아자인돌리진 및 이용 방법 |
EP2240452B1 (en) | 2008-01-04 | 2019-05-29 | Intellikine, LLC | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives as pi3 kinase modulators, their compositions and uses |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
EP2271347B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
US8895546B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-11-25 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
CA2737597C (en) | 2008-10-16 | 2017-03-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
RU2683325C2 (ru) | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
SG172857A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-29 | Supergen Inc | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のemtステータスをモニターするためのinsitu法 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010098866A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Supergen, Inc. | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
CN102448938A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-09 | 阿迪生物科学公司 | 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
PE20121148A1 (es) | 2009-08-17 | 2012-09-07 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
EP2488507B1 (en) | 2009-10-13 | 2014-12-17 | Allostem Therapeutics LLC | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
SG10201500895XA (en) | 2009-11-05 | 2015-04-29 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators |
CA2789629A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
KR20120127495A (ko) | 2010-02-12 | 2012-11-21 | 화이자 인코포레이티드 | 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6h-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 염 및 다형체 |
WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011109572A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
JP5960688B2 (ja) | 2010-05-17 | 2016-08-02 | インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド | プロテインキナーゼ調節物質としての新規3,5−二置換−3h−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン化合物 |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
ES2611479T3 (es) | 2010-06-16 | 2017-05-09 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
JP5802756B2 (ja) | 2010-10-20 | 2015-11-04 | ファイザー・インク | スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−2−誘導体 |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
NZ612909A (en) | 2011-01-10 | 2015-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
MX2013008833A (es) | 2011-02-02 | 2013-12-06 | Amgen Inc | Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r). |
CN107335061B (zh) | 2011-02-15 | 2021-09-07 | 伊缪诺金公司 | 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物 |
WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
CA2830972C (en) | 2011-04-19 | 2018-11-20 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
MY168757A (en) | 2011-05-04 | 2018-12-04 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Novel compounds as modulators of protein kinases |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
MX2014000648A (es) | 2011-07-19 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
JP5914667B2 (ja) | 2011-09-22 | 2016-05-11 | ファイザー・インク | ピロロピリミジンおよびプリン誘導体 |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
CA2848842C (en) | 2011-10-04 | 2020-09-29 | King's College London | Ige anti -hmw-maa antibody |
MX2014005570A (es) | 2011-11-08 | 2014-05-30 | Pfizer | El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios. |
WO2013126617A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
EP3135690A1 (en) | 2012-06-26 | 2017-03-01 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
PL2890402T3 (pl) | 2012-08-31 | 2019-08-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową |
DK2909181T3 (da) | 2012-10-16 | 2017-11-20 | Tolero Pharmaceuticals Inc | PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
KR102229478B1 (ko) | 2012-11-01 | 2021-03-18 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절인자를 사용하는 암의 치료 |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
MX2015012062A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-05 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso. |
UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
JP6473133B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの共有結合性阻害剤 |
EP2970194A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
CA2906542A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
BR112015029969A2 (pt) | 2013-05-30 | 2017-07-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3019522B1 (en) | 2013-07-10 | 2017-12-13 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
DK3052096T3 (en) | 2013-10-03 | 2018-03-12 | Kura Oncology Inc | INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG10201902074UA (en) | 2013-10-04 | 2019-04-29 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20160076519A (ko) | 2013-10-10 | 2016-06-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras g12c 억제제 |
TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Kras g12c之抑制劑 |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
HUE046518T2 (hu) | 2014-04-30 | 2020-03-30 | Pfizer | Cikloalkilcsoporthoz kapcsolt diheterociklusos származékok |
SI3157916T1 (sl) | 2014-06-19 | 2019-05-31 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
JP6811706B2 (ja) | 2014-07-31 | 2021-01-13 | ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー | Epha4に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用 |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
US9862701B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-01-09 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
ES2746839T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-03-09 | Pfizer | Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL |
JP2018513853A (ja) | 2015-04-10 | 2018-05-31 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP6789239B2 (ja) | 2015-04-15 | 2020-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 |
WO2016172214A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
MX2017013956A (es) | 2015-05-01 | 2018-09-05 | Cocrystal Pharma Inc | Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer. |
EP4086264B1 (en) | 2015-05-18 | 2023-10-25 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs having increased bioavailability |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
MX2018001289A (es) | 2015-08-03 | 2018-04-30 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer. |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356353A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
EP3377481A1 (en) | 2015-11-16 | 2018-09-26 | Araxes Pharma LLC | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
MX2018006781A (es) | 2015-12-03 | 2018-11-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap. |
US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
CN109069664B (zh) | 2016-01-27 | 2022-05-13 | 苏特罗生物制药公司 | 抗cd74抗体偶联物,包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法 |
RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
JP7000333B2 (ja) | 2016-03-16 | 2022-02-10 | クラ オンコロジー,インク. | メニン-mllの架橋された二環式阻害剤及びその使用方法 |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
US11883381B2 (en) | 2016-05-12 | 2024-01-30 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
JP2019534260A (ja) | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
MX2019005730A (es) | 2016-11-21 | 2019-10-21 | Viking Therapeutics Inc | Metodo para tratar enfermedad de almacenamiento de glucogeno. |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
KR20190099260A (ko) | 2016-12-19 | 2019-08-26 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법 |
CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
JP2020505395A (ja) | 2017-01-26 | 2020-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法 |
JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ-ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
KR102607101B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-29 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 |
WO2018140514A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
CN110869357A (zh) | 2017-05-25 | 2020-03-06 | 亚瑞克西斯制药公司 | 化合物及其用于治疗癌症的使用方法 |
CN110996966A (zh) | 2017-06-05 | 2020-04-10 | 维京治疗公司 | 用于治疗纤维化的组合物 |
WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
CN116003405A (zh) | 2017-09-08 | 2023-04-25 | 美国安进公司 | Kras g12c的抑制剂及其使用方法 |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
WO2019055909A1 (en) | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF |
US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2021502388A (ja) | 2017-11-10 | 2021-01-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
EP3720439A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE |
MX2020009843A (es) | 2018-03-22 | 2020-12-11 | Viking Therapeutics Inc | Formas cristalinas y metodos de produccion de formas cristalinas de un compuesto. |
WO2019195753A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
MX2020010836A (es) | 2018-05-04 | 2021-01-08 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso. |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CA3099045A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP2021527064A (ja) | 2018-06-07 | 2021-10-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Prc1阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
WO2019241157A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
US20210317127A1 (en) | 2018-08-01 | 2021-10-14 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
AU2019364417A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-05-20 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1H-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of G12C mutant KRAS protein for inhibiting tumor metastasis |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US11053226B2 (en) | 2018-11-19 | 2021-07-06 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
EP3887373A1 (en) | 2018-11-29 | 2021-10-06 | Araxes Pharma LLC | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
AR117490A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
JP2022513967A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CA3140392A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Solid state forms |
CA3145864A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
EP4007756A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
US20220402916A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
TW202126636A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | 作為menin抑制劑之六氫吡啶化合物 |
EP4048671A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-08-31 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
KR20220106980A (ko) | 2019-10-28 | 2022-08-01 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Kras g12c 돌연변이체의 소분자 억제제 |
US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
CA3159561A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
MX2022005357A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
CR20220243A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
BR112022008858A2 (pt) | 2019-11-08 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
WO2021204159A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
KR20230031926A (ko) | 2020-07-15 | 2023-03-07 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합 |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
EP4267250A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
BR112023021111A2 (pt) | 2021-04-13 | 2023-12-19 | Nuvalent Inc | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2 |
EP4329818A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
CN118234731A (zh) | 2021-05-05 | 2024-06-21 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
TW202412755A (zh) | 2022-04-25 | 2024-04-01 | 美商耐斯泰德醫療公司 | 促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制劑 |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW23187A1 (en) * | 1986-12-15 | 1988-06-29 | Hoffmann La Roche | Phosphinic acid derivatives |
CA2058797A1 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
JPH07503016A (ja) * | 1992-01-15 | 1995-03-30 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体 |
UA48121C2 (uk) * | 1993-11-04 | 2002-08-15 | Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. | Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі |
-
1997
- 1997-06-30 CZ CZ99118A patent/CZ11899A3/cs unknown
- 1997-06-30 JP JP50673698A patent/JP3299975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-30 AU AU31042/97A patent/AU712973B2/en not_active Ceased
- 1997-06-30 NZ NZ333303A patent/NZ333303A/en unknown
- 1997-06-30 EP EP97926182A patent/EP0923585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 YU YU1899A patent/YU1899A/sh unknown
- 1997-06-30 BR BR9710381A patent/BR9710381A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-30 PT PT97926182T patent/PT923585E/pt unknown
- 1997-06-30 EA EA199900036A patent/EA199900036A1/ru unknown
- 1997-06-30 IL IL12756797A patent/IL127567A0/xx unknown
- 1997-06-30 DK DK97926182T patent/DK0923585T3/da active
- 1997-06-30 WO PCT/IB1997/000800 patent/WO1998003516A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-30 AT AT97926182T patent/ATE217315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 SI SI9730325T patent/SI0923585T1/xx unknown
- 1997-06-30 CA CA002260898A patent/CA2260898C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-30 SK SK37-99A patent/SK3799A3/sk unknown
- 1997-06-30 DE DE69712496T patent/DE69712496T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-30 KR KR1019997000356A patent/KR20000067904A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-30 CN CN97196455A patent/CN1225639A/zh active Pending
- 1997-06-30 PL PL97331254A patent/PL331254A1/xx unknown
- 1997-06-30 HU HU9903014A patent/HUP9903014A3/hu unknown
- 1997-06-30 TR TR1999/00066T patent/TR199900066T2/xx unknown
- 1997-06-30 ES ES97926182T patent/ES2175415T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 PA PA19978433701A patent/PA8433701A1/es unknown
- 1997-07-11 PE PE1997000608A patent/PE88198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-14 HN HN1997000099A patent/HN1997000099A/es unknown
- 1997-07-14 US US08/892,417 patent/US6147061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 GT GT199700085A patent/GT199700085A/es unknown
- 1997-07-16 AR ARP970103192A patent/AR008260A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-16 ID IDP972461A patent/ID19443A/id unknown
- 1997-07-16 TN TNTNSN97122A patent/TNSN97122A1/fr unknown
- 1997-07-16 MA MA24717A patent/MA24270A1/fr unknown
- 1997-07-17 HR HR60/021,959A patent/HRP970391A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-07-17 AP APAP/P/1997/001043A patent/AP761A/en active
- 1997-07-17 ZA ZA976330A patent/ZA976330B/xx unknown
- 1997-07-18 CO CO97040976A patent/CO4890852A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-18 IS IS4928A patent/IS4928A/is unknown
-
1999
- 1999-01-13 OA OA9900007A patent/OA10956A/en unknown
- 1999-01-15 NO NO990184A patent/NO990184L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-01-25 BG BG103111A patent/BG103111A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK3799A3 (en) | Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment | |
KR100372138B1 (ko) | 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
SK101299A3 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives, a pharmaceutical composition, method of matrix metalloproteinases inhibition or production of tnf | |
SK14892000A3 (sk) | Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie | |
PL184158B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania | |
SK21499A3 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
WO1998030566A1 (en) | Cyclic sulfone derivatives | |
JPH10507466A (ja) | Mmpおよびtnf抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
US5854275A (en) | Cyclic imide derivatives | |
JP4584952B2 (ja) | スルホン酸の新規ストロンチウム塩、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
US7498319B2 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
CZ267699A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
MXPA99007315A (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
MXPA99006301A (en) | Cyclic sulfone derivatives | |
EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
CZ58999A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení |