SK37499A3

SK37499A3 - Method of crystallization with the particle size distribution being controlled

Info

Publication number: SK37499A3
Application number: SK374-99A
Authority: SK
Inventors: Hiroshi Ueda; Hiroshi Fukushi; Muneyuki Ozawa
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 1998-03-23
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2000-03-13
Also published as: CN1236657A; HUP9900718A2; EP0945158B1; EP0945158A1; KR100554858B1; DE69925660D1; JPH11267402A; US6364914B1; KR19990077903A; CN1331550C; SK285281B6; HU9900718D0; DE69925660T2; JP3807086B2; HUP9900718A3

Description

Spôsob kryštalizácie s kontrolovanou distribúciou veľkosti častíc

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu kryštalizácie vákuovou koncentráciou. Konkrétnejšie sa týka spôsobu kryštalizácie vákuovou koncentráciou, pri ktorom sa dajú získať kryštály s rovnakou veľkosťou častíc v úzkom rozsahu distribúcie veľkosti častíc periodickou zmenou teploty nahor a nadol alebo kolísaním teploty suspenzie (teplota masy) počas koncentrácie suspenzie (t.j. kryštalizačného materského lúhu), z ktorej kryštály majú precipitovať.

Doterajší stav techniky

Spôsob kryštalizácie kontrolovaním distribúcie veľkosti častíc (t.j., keď sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc), pri ktorom sa dajú získať kryštály s rovnakou veľkosťou častíc v úzkom rozsahu distribúcie veľkosti častíc, je užitočný napríklad v nasledujúcich oblastiach a vyvinutie vynikajúcej metódy kryštalizácie kontrolovaním distribúcie veľkosti častíc je mimoriadne potrebné. Uvedenými nasledujúcimi oblasťami sú:

(1) Keď kryštalický produkt musí vyhovovať štandardu veľkosti častíc, kryštalizácia sa kontroluje tak, aby veľkosť častíc precipitovaných kryštálov spadala do štandardu, pričom sa výťažok (t.j. štandardná priepustnosť) produktu zlepší.

(2) Kryštalizácia sa kontroluje tak, že tvorba jemných kryštálov sa potlačí, čím sa zlepší separovateľnosť precipitovaných kryštálov v tuhej látke-kvapaline a ich čistota sa zasa zvýši (znížením množstva materského lúhu, ktorý na nich priľne).

(3) Podobne sa zlepší separovateľnosť, aby sa znížila doba, potrebná na separáciu, čo zasa zlepšuje produktivitu.

(4) Keď sa separácia tuhej látky-kvapaliny s použitím látkového filtra opakuje, na látke filtra zostane hustá uložená vrstva, takže separovateľnosť sa postupne znižuje. V súlade s tým sa separovateľnosť musí obnoviť premývaním alebo podobne. V tomto okamihu sa ale obsah, ktorý sa presunul do výplachu, stane

-2stratou. Ak sa separovateľnosť kryštálov zlepší, táto strata sa zníži a výťažok sa zvýši, čo prispieva k zvýšeniu produktivity.

V tejto súvislosti, čo sa týka spôsobu kryštalizácie kontrolovaním distribúcie veľkosti častíc, alebo pri ktorej sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc, sa napríklad doposiaľ navrhli nasledujúce metódy:

(a) Metóda, opísaná v JP-B-49-29 821:

Tento sa týka metódy, pri ktorej sa obsah oxidu hlinitého extrahuje z hlinitého minerálu pôsobením kyselinou sírovou a síran hlinitý sa produkuje ako vysokokvalitné kryštály z extraktu. Špecificky je to metóda produkcie síranu hlinitého, zahrnujúca v kombinácii prvý krok precipitácie kryštálov síranu hlinitého ochladením časti roztoku kyseliny sírovej - kyslého síranu hlinitého z vysokej teploty, ktorá sa dosiahla pôsobením kyselinou sírovou na hlinitý minerál, druhý krok zvýšenia teploty roztoku, v ktorom kryštály síranu hlinitého precipitovali, do takej miery, aby sa kryštály v ňom čiastočne rozpustili, udržiavajúc túto teplotu vopred určený čas, potom opätovného ochladenia roztoku, aby precipitovali ďalšie kryštály síranu hlinitého, a opakovania tohto postupu, aby sa získali hexagonálne platničkovité kryštály, a tretí krok pridania vzniknutých hexagonálnych platničkovitých kryštálov k nasýtenému alebo takmer nasýtenému roztoku kyseliny sírovej - kyslého roztoku, ktorý je zvyškovou časťou roztoku síranu hlinitého, získaného v prvom kroku na precipitáciu hexagonálnych platničkovitých kryštálov síranu hlinitého a ich separáciu.

Ďalej sa tvrdí, že podľa tejto metódy nie je potrebné vybrať hlinitú rudu, ktorá má vysoký obsah oxidu hlinitého, vytvorené kryštály síranu hlinitého sú hrubé hexagonálne platničkovité kryštály s dobrou filtrovateľnosťou a nečistoty, ktoré priľnuli ku kryštálom, sa dajú ľahko odstrániť premývaním.

(b) Metóda, opísaná v JP-A-62-247 802:

Tento sa týka dávkovej chladiacej kryštalizačnej metódy (t. j. dávkovej metódy kryštalizácie chladením) a konkrétnejšie metódy, pri ktorej sa získajú hrubšie kryštály. Konkrétne je to dávková chladiaca kryštalizačná metóda, ktorá sa

-3vyznačuje tým, že po začatí chladenia a vykryštalizovaní časti rozpustenej látky sa chladenie zastaví a vykoná sa zahrievanie; a predtým, než sa precipitované kryštály úplne rozpustia, zahrievanie sa zastaví a vykoná sa opätovné chladenie.

Dôvody pre navrhnutie takejto metódy sú opísané nasledovne. Pri dávkovej chladiacej kryštalizácii bežná metóda, používaná na zväčšenie veľkosti kryštálov, zahrnuje nastavenie rýchlosti chladenia, nastavenie koncentrácie rozpustenej látky, nastavenie zloženia rozpustenej látky a podobne. Ďalej sa niekedy študuje kryštalizačné médium. Avšak v prípade, že pri štúdiu týchto metód sa zlepšenia neočakávajú, alebo je ťažké zmeniť zloženie a koncentráciu z hľadiska procesu, produkcia môže byť nemožná, ale táto metóda podľa vynálezu je jednoduchou, celkom užitočnou kryštalizačnou metódou pri riešení problémov.

(c) Metóda, opísaná v JP-A-5-111 602

Tento sa týka metódy tvorby častíc kryštálov s rovnakou veľkosťou častíc, ktorá metóda sa vyžaduje na výrobu cukru a podobne, a konkrétnejšie metódy kryštalizácie častíc kryštálov z roztoku, ktorá zahrnuje vedenie kryštalizácie v kryštalizátore, pričom sa meria distribúcia veľkosti častíc kryštálov meračom veľkosti častíc, umiestneným v kryštalizátore, a zníženie stupňa nasýtenia roztoku na základe detekcie, keď sa zistí, že počet častíc v distribúcii veľkosti častíc presiahne vopred stanovenú hodnotu.

Dôvody pre navrhnutie takejto metódy sú opísané nasledovne. Tak napríklad pri bežnej metóde kryštalizácie cukru bolo ťažké získať častice kryštálov s rovnakou veľkosťou častíc s dobrou účinnosťou. Tak, aby sa skrátila doba kryštalizácie, rýchlosť rastu častíc kryštálov sa dá zvýšiť zvýšením stupňa presýtenia roztoku. Avšak, keď sa stupeň presýtenia roztoku zvýši príliš, tvoria sa mimetické kryštály, t.j. kryštálové zárodky, novovytvorené popri zárodočných kryštáloch, ktoré spôsobia nehomogénnu veľkosť častíc kryštálov. Aby sa odstránili vytvorené mimetické kryštály, k roztoku sa pridá rozpúšťadlo, aby sa znížil stupeň presýtenia, čo umožní odstrániť mimetické kryštály rozpustením. Avšak, keď sa takéto opätovné rozpúšťanie uskutočňuje po tom, čo už mimetické kryštály narástli, vyžaduje sa určitá doba na opätovné rozpustenie a žiaduce častice kryštálov sa rozpustia tiež. V

-4súlade s tým sa celková doba kryštalizácie zväčší, čo znemožní efektívnu produkciu. Preto na to, aby sa získali kryštály s rovnakou veľkosťou častíc, je dôležité, že popri sledovaní podmienok kryštalizácie sa rozpúšťadlo a roztok pridávajú alebo odoberajú, aby sa roztok kontroloval na optimálny stupeň presýtenia. Kryštalizácia sa doteraz viedla na základe vizuálneho pozorovania a skúseností pracovníkov. Alebo sa stupeň presýtenia kontroloval na účely automatizácie meraním viskozity, korelovanej s hustotou a veľkosťou častíc kryštálov s použitím denzitometra. Avšak takáto kontrola je problematická v tom, že reprodukovateľnosť kryštalizačného kroku je malá. Mimochodom, veľkosť častíc kryštálov v roztoku v kryštalizátore sa nedá presne merať bežným meračom veľkosti častíc, ktorým sa meria rýchlosť precipitácie častíc. To preto, že keď sa roztok a častice kryštálov odoberú z kryštalizátora na meranie, teplota a podobne sa zmenia, aby zmenili stupeň presýtenia, takže dochádza k rozpúšťaniu a rastu častíc kryštálov. Medzitým spôsob podľa vynálezu vyriešil takéto problémy a snaží sa poskytnúť kryštalizačnú metódu, pri ktorej sa dajú získať častice kryštálov s rovnakou veľkosťou častíc s dobrou reprodukovateľnosťou (pozri odseky [0003] až [0007] toho istého dokumentu).

Napriek tomu takýto spôsob kryštalizácie kontrolovaním distribúcie veľkosti častíc, ako bol navrhnutá doteraz, stále zahrnuje viaceré problémy (ktoré opíšeme neskôr) a žiadalo sa ďalšie zlepšenie.

Z hľadiska doterajšieho stavu techniky takýchto bežných spôsobov je cieľom tohto vynálezu poskytnúť vynikajúci spôsob kryštalizácie kontrolovaním distribúcie veľkosti častíc, t.j. pri ktorom sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc, pričom tento spôsob nemá nedostatky bežných spôsobov.

Vytrvalo sa viedol výskum, aby dosiahol tento a iné ciele, a napokon sa zistilo, že zatiaľ čo sa kryštalizačný materský lúh koncentruje, aby precipitovali kryštály, teplota suspenzie, t.j. materského lúhu, (teplota masy) sa periodicky mení nahor a nadol počas koncentrácie, pričom sa dajú získať kryštály s rovnakou veľkosťou častíc s úzkou distribúciou veľkosti častíc. Tieto zistenia viedli k riešeniu podľa tohto vynálezu.

-5Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob kryštalizácie s kontrolou distribúcie veľkosti častíc, to znamená, že sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc, ktorého podstatou je, že zatiaľ čo kryštály precipitujú kryštalizáciou vákuovou koncentráciou, teplota suspenzie sa periodicky mení nahor a nadol počas koncentrácie kryštalizačného materského lúhu, t.j. uvedenej suspenzie.

Kryštalizačná metóda, pri ktorej určitá látka kryštalizuje z roztoku tejto látky, zahrnuje napríklad koncentračnú kryštalizačnú metódu, chladiacu kryštalizačnú metódu, a podobne, ako je dobre známe. Metóda kryštalizácie kontrolovaním distribúcie veľkosti častíc (t.j., keď sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc) podľa tohto vynálezu patrí ku koncentračnej kryštalizačnej metóde.

Koncentračná kryštalizačná metóda sa zhruba klasifikuje do dvoch kategórií, t.j. jednou je metóda, pri ktorej sa kryštalizácia uskutočňuje pri atmosférickom tlaku v otvorenom systéme, a druhou je metóda kryštalizácie, ktorá sa uskutočňuje pri zníženom tlaku s použitím vákuového koncentračného kryštalizátora, pričom táto metóda sa nazýva vákuovou koncentračnou kryštalizáciou. Kryštalizačná metóda podľa tohto vynálezu sa obmedzuje na vákuovú koncentračnú kryštalizáciu s ohľadom na kontrolu teploty, keď sa kryštalizácia uskutočňuje pri periodickej zmene teploty suspenzie (teploty masy) nahor a nadol. To preto, lebo v otvorenom systéme pri atmosférickom tlaku je teplota varu určená atmosférickým tlakom, čo znemožňuje voliteľne meniť teplotu. Pretože teplota suspenzie sa periodicky mení nahor a nadol počas koncentrácie kryštalizačného materského lúhu alebo suspenzie podľa koncentračnej kryštalizačnej metódy podľa tohto vynálezu, ako sme opísali vyššie, táto sa niekedy skrátene označuje ako (koncentračná) kryštalizačná metóda s kolísaním teploty. Ďalej sa procedúra periodickej zmeny teploty nahor a nadol (t.j. kolísania) niekedy skrátene označuje ako procedúra kolísania teploty.

Koncentračná kryštalizačná metóda sa obyčajne uskutočňuje pri stálej teplote v dôsledku svojej povahy, takže suspenzia, t.j. kryštalizačný materský lúh, má stálu teplotu. Podľa kryštalizačnej metódy podľa tohto vynálezu sa teplota

-6periodicky mení nahor a nadol v pevnom rozmedzí (stanovenom hornou hranicou a spodnou hranicou), a preto sa z makroskopického hľadiska dá povedať, že kryštalizácia podľa tohto vynálezu sa uskutočňuje pri stálej teplote. Ďalej sa koncentračná kryštalizácia dá vykonávať kontinuálnym spôsobom, dávkovým spôsobom alebo fed-batch spôsobom, o ktorom sa dá povedať, že je to medzispôsob medzi prvými dvoma spôsobmi (posledne uvedený spôsob je spôsob, pri ktorom sa koncentračná kryštalizácia vykonáva kontinuálne po určitú dobu, potom sa zastaví, po čom sa celá suspenzia z kryštalizátora vypustí a nanovo sa začne nasledujúci proces kryštalizácie). Tieto spôsoby sa rozlišujú na základe rozličných spôsobov dodávania kryštalizačného materského lúhu (od ktorého závisí spôsob vypúšťania precipitovaných kryštálov). Koncentračná kryštalizácia podľa tohto vynálezu sa môže uskutočňovať ktorýmkoľvek z týchto spôsobov.

Podľa kryštalizačnej metódy s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu sa teplota vnútri koncentrátora (teplota suspenzie) periodicky mení nahor a nadol počas koncentračnej kryštalizácie. Teplotný diagram tohto postupu s kolísaním teploty je znázornený na obr. 1. Na obr. 1 (a) je priebeh narastania teploty, a (b) priebeh klesania teploty (chladenia).

Teplota môže ľahko kolísať alebo sa periodicky meniť nahor a nadol vo vákuovom koncentrátore nastavením tlaku sacím lineárnym ventilom.

Rozpúšťanie a precipitácia sa opakujú vo vákuovom koncentrátore kolísaním teploty. Vzťah medzi koncentráciou suspenzie a rozpustnosťou v tomto čase je znázornený na obr. 2.

Na obr. 2 (1) keď prírastok rozpustnosti v čase vzrastania teploty (dráha (a)) prekročí prírastok v koncentrácii zavedením koncentrovaného dodávaného roztoku (kryštalizačný materský lúh), vznikne nenasýtený stav a časť kryštálov v suspenzii sa rozpustí. V tomto čase sa jemné kryštály rozpúšťajú a miznú rýchlejšie v dôsledku menšej hmotnosti a povrchovej plochy. (2) Keď koncentrácia kvapaliny v suspenzii prekročí rozpustnosť chladením (dráha (b)), začne sa rast kryštálov v závislosti od stupňa presýtenia. Ako chladenie postupuje a stupeň presýtenia sa zväčšuje, rýchlosť rastu kryštálov sa zvyšuje. V tomto čase, pretože koncentrácia v kvapaline v suspenzii je v oblasti metastabilného presýtenia, nedochádza k takmer

-7žiadnej spontánnej sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov. (3) Keď sa stupeň presýtenia ďalej zvyšuje chladením a koncentráciou (dráha (c)), dochádza k sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov. Keď sa tento cyklus opakuje, dochádza k rozpúšťaniu jemných kryštálov a k rastu kryštálov v oblasti metastabilného presýtenia. V dôsledku toho sa množstvo jemných kryštálov zníži o množstvo jemných kryštálov, rozpustených v (1), mínus množstvo jemných kryštálov, ktoré vznikli pri sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov v (3). Taký je princíp, v súlade s ktorým sa distribúcia veľkosti častíc kontroluje kryštalizačnou metódou s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu.

Ako faktory, ktoré ovplyvňujú distribúciu veľkosti častíc kryštálov pri kryštalizačnej metóde s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu, možno uviesť rozsah zmeny teploty (rozsah alebo amplitúdu kolísania) a periódu. Napríklad, čo sa týka vzrastu teploty, prinajmenšom k vzrastu rozpustnosti musí dôjsť rýchlejšie než k vzrastu (presýtenej) koncentrácie obyčajným koncentračným postupom. Ďalej, perióda alebo rozsah kolísania pri zmene teploty sa dá stanoviť v rozsahu, prispôsobiteľnom požadovanej distribúcii veľkosti častíc v závislosti od rýchlosti dodávania (konkrétne rýchlosti koncentrovania) látky. Keď sa tieto faktory nastavia týmto spôsobom, je možné viesť kryštalizáciu, pri ktorej sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc, s použitím dokonca iba obyčajného jednoduchého vákuového kryštalizátora dávkového typu.

Preto kryštalizačná metóda s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu umožňuje kryštalizáciu, pri ktorej sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc len pridaním kolísania teploty k ovládaniu teploty v jednoduchom vákuovom koncentrátore bez potreby ďalšieho zariadenia a bez zmeny v prevádzkových podmienkach, ako je predĺženie času koncentrácie. Teda nájde mimoriadne široké použitie a je celkom praktická.

Kryštalizačná metóda podľa tohto vynálezu je zvlášť účinná pre kryštalizáciu látok s veľkou závislosťou ich rozpustnosti od teploty.

Hlavné znaky kryštalizačnej metódy s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu boli opísané vyššie. V ďalšom, aby sme uľahčili pochopenie kryštalizačnej metódy s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu, opíšeme (1) špeciálne charakteristiky

-8kolísania teploty, (2) špeciálne charakteristiky kolísania teploty pri koncentračnej kryštalizácii, (3) kolísanie chladiacej teploty a kolísanie koncentračnej teploty, a (4) stanovenie a kontrolu podmienok vedenia kryštalizačnej metódy s kolísaním teploty.

(1) Špeciálne charakteristiky kolísania teploty:

Pri obyčajnej vákuovej koncentračnej kryštalizácii je teplota (tlak) suspenzie stála z nasledujúcich dôvodov (mimochodom, pri vákuovej koncentračnej kryštalizácii určitý vnútorný tlak (atmosférický tlak) zodpovedá špecifickej teplote (teplote suspenzie) a naopak). To znamená, (a) konštantný vnútorný tlak má tendenciu udržiavať konštantné presýtenie suspenzie. Vo všeobecnosti by sme sa mali vyhnúť postupu, ktorý pravdepodobne spôsobí rýchly vzrast presýtenia, pretože je tendencia objavovania sa jemných kryštálov, (b) Rýchla zmena (pokles) tlaku pravdepodobne spôsobí stratu v dôsledku búrlivého varu. (c) Keď sa koncentrácia (odparovanie) vedie pri nižšej teplote (nižšom tlaku), energetická účinnosť je vo všeobecnosti lepšia. V súlade s tým sa obyčajne vedie pri najnižšom možnom tlaku zariadenia s použitím vákuovej pumpy, pričom sa zabezpečí vzduchotesnosť a podobne, v dôsledku čoho sa operácia vedie pri takmer konštantnom tlaku.

(2) Špeciálne charakteristiky kolísania teploty pri koncentračnej kryštalizácii:

(a) Aby teplota nútene kolísala alebo sa menila nahor a nadol, vyžaduje sa špeciálne ovládanie (z prístrojového hľadiska) v porovnaní s ovládaním pri stálom tlaku a teplote. Avšak pri metóde podľa tohto vynálezu sa takéto ovládanie uskutoční celkom jednoducho.

(b) Obyčajne sa nedá vyhnúť tvorbe jemných kryštálov počas koncentrácie. Pri kolísaní koncentračnej teploty sa kolísanie opakuje počas koncentrácie tak, aby sa kontinuálne zmenšovalo množstvo jemných kryštálov. Ďalej je pri kolísaní teploty pravdepodobné, že počas poklesu teploty dôjde k presýteniu väčšiemu, než je presýtenie pri koncentračnej kryštalizácii, a to môže urýchliť tvorbu jemných kryštálov. Pri metóde s kolísaním teploty sa teplota zvýši predtým, než dôjde k búrlivej tvorbe zárodočných kryštálov, s využitím čakacej doby po tvorbe

-9zárodočných kryštálov, aby sa potlačil prírastok jemných kryštálov (opätovné rozpustenie sa vykoná pred stabilným rastom kryštálových zárodkov).

(c) Keď je žiaduce, aby jemné kryštály zmizli, pri existujúcej metóde sa použije kryštalizátor so schopnosťou samostatne rozpustiť jemné kryštály samotné, ako je DTB kryštalizátor. Keď sa zavedie kolísanie teploty, vznikajú výhody, že zariadenie sa stane jednoduchým bez pridania takéhoto zložitého zariadenia, hygienickosť sa zvýši, strata pri premývaní a výťažku sa zníži a podobne. Tieto sú zvlášť výhodné pri dávkovej kryštalizácii liečiv.

(3) Rozdiely medzi kolísaním chladiacej teploty a kolísaním koncentračnej teploty:

Pretože teplota sa počas kryštalizácie opakovane zvyšuje pri kolísaní chladiacej teploty, vyžaduje sa dodatková energia v porovnaní s obyčajnou chladiacou kryštalizáciou. V dôsledku toho sú tu nedostatky, že kryštalizácia trvá dlhšie a produktivita sa znižuje. Medzitým pri kolísaní teploty vákuovej koncentrácie sa nevyžaduje takmer žiadna dodatková energia v porovnaní s obyčajnou kryštalizáciou vákuovou koncentráciou a jemné kryštály sa môžu nechať zmiznúť bez predlžovania kryštalizačnej doby. Teda nie sú tu takmer žiadne nedostatky.

Kolísanie teploty vákuovej koncentrácie takmer nemá nedostatky, ktoré vznikajú pri kolísaní chladiacej teploty, ktoré opíšeme nasledovne. To jest, potrebná doba koncentrácie zodpovedá rozdielu v celkovej spotrebe energie, keď rýchlosť privádzania tepla je stála. Celková spotreba energie je zasa (celková vnútorná energia pri skončení koncentrácie) - (celková vnútorná energia pri začatí koncentrácie). Ak teplota pri začatí koncentrácie je 50 °C tak v prípade uskutočňovania kolísania teploty (50 až 60 °C), ako aj v prípade jeho neuskutočňovala, rozdiel v spotrebe energie sa stane rozdielom v energii v čase skončenia koncentrácie. Keď sa koncentrácia skončí, systém je v stave suspenzie a vodnej pary. Ak sú príslušné kvapalné časti suspenzií v oboch prípadoch pri tých istých podmienkach, rozdiel medzi nimi je v rozdiele podmienok pre vodnú paru pri skončení koncentrácie. Objem vodnej pary je rovnaký v oboch prípadoch. Avšak, keď sa kolísanie neuskutoční, teplota vodnej pary je 50 °C. Medzitým, keď sa

-10kolísanie uskutoční, je približne 55 °C. Presne povedané, dodatková energia sa spotrebuje týmto rozdielom v prípade uskutočnenia kolísania. Ak sa kolísanie neuskutoční, pri 50 °C je potrebná tepelná energia odparovania 569 cal/g. Na druhej strane, ak sa kolísanie uskutoční, spotrebuje sa viac o asi 2 cal/g energie, ktoré sú potrebné na zahriatie vodnej pary z 50 °C na 55 °C. Tento rozdiel je prakticky zanedbateľný. V súlade s tým sú doba koncentrácie a spotreba energie takmer rovnaké tak v prípade uskutočnenia kolísania teploty, ako aj v prípade neuskutočnenia kolísania teploty.

(4) Stanovenie a kontrola podmienok uskutočnenia kryštalizácie s kolísaním teploty:

(a) Pri vákuovej kryštalizácii tlak v kryštalizátore (stupeň vákua) zodpovedá špecifickej koncentračnej teplote (teplote suspenzie) a naopak. Vnútorný tlak v kryštalizátore (t.j. tlak v kryštalizátore) sa mení nahor a nadol (nastavením sacieho ventilu) spoločne s koncentračnou kryštalizáciou, čím sa spôsobí kolísanie teploty a kryštály v suspenzii sa rozpúšťajú alebo precipitujú. Tlak sa nastavuje kontinuálne priamym monitorovaním tlaku alebo teploty tak, aby sa prudko nemenili. Ak sa prudko zníži tlak, je tu nebezpečenstvo, že by mohol nastať búrlivý var.

(b) Na dočasné rozpustenie suspenzie sa teplota musí zvýšiť rýchlejšie, než sa zvyšuje koncentrácia v dôsledku koncentrovania. Teplota sa musí zvyšovať, kým sa z presýteného stavu nedosiahne nenasýtený stav. To, či sa dosiahne nenasýtený stav alebo nie, sa dá identifikovať skutočnosťou, že rýchlosť vzrastu koncentrácie kvapalnej časti presiahne vzrast koncentrácie v dôsledku koncentrovania (kryštály sa rozpustia). Rýchlosť vzrastu koncentrácie kvapalnej časti sa dá pozorovať sledovaním indexu lomu v koncentrátore pre látky, ktorých koncentrácia koreluje s indexom lomu, ako sú roztoky aminokyselín a cukrov.

(c) Pri chladení (pokles tlaku), aby sa minimalizoval výskyt jemných kryštálov, vznikajúcich pri chladení, sa vyžaduje, aby sa suspenzia chladila tak rýchlo, ako je možné, predtým, než sa tvorba zárodkov stabilizuje, ak vezmeme do úvahy čakaciu dobu tvorby zárodočných kryštálov pri kryštalizácii, a aby sa presunula ku kroku zvýšenia teploty. Ďalej, na zvýšenie účinku následného kroku

-11 zvýšenia teploty sa koncentrácia kvapaliny znižuje až takmer po rozpustnosť, keď sa chladenie skončí. Pri stanovení podmienok chladenia (pokles tlaku) sa zvolí najvyššia možná chladiaca (pokles tlaku) rýchlosť, pri ktorej sa koncentrácia zníži takmer k rozpustnosti pri skončení chladenia, sledovaním zmeny koncentrácie v kvapaline pomocou indexu lomu alebo podobne.

(d) Rozsah teploty sa stanoví dosiahnutím podmienok na rozpustenie rozpúšťanej látky v množstve, zodpovedajúcom množstvu kryštálov s veľkosťou častíc, ktoré majú zmiznúť, z prírastku indexu lomu, keď sa zvyšuje teplota.

(e) Stanovenie týchto podmienok sa dá celkom ľahko uskutočniť odborníkmi v tejto oblasti s použitím vlastného výrobného zariadenia alebo simulačným testom v laboratóriu alebo poloprevádzke.

Napokon, kryštalizačné metódy, opísané vo vyššie citovaných patentových dokumentoch doterajšieho stavu techniky, sa porovnávajú s kryštalizačnou metódou podľa tohto vynálezu, čo pomôže pochopiť kryštalizačnú metódu podľa tohto vynálezu.

(a) Pri metóde výroby síranu hlinitého, ako je opísaná v JP-B-49-29 821, sa len tvorba zárodočných kryštálov z kryštalizačného materského lúhu uskutočňuje postupom kolísania teploty (prvý a druhý krok). Väčšina požadovanej konečnej látky, zostávajúcej po zárodočných kryštáloch, precipituje metódou inou, než je postup kolísania teploty. To nemôže uskutočniť účinky metódy kryštalizácie s kontrolou distribúcie veľkosti častíc, hoci by sa použilo kolísanie teploty podľa tohto vynálezu, kde všetka požadovaná látka precipituje kryštalizáciou s kolísaním teploty. Ďalej, metóda, opísaná v tomto dokumente, je chladiaca kryštalizácia, ktorá sa zásadne odlišuje od vákuovej koncentračnej kryštalizácie s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu.

(b) Kryštalizačná metóda, opísaná v JP-A-62-247 802, je dávková chladiaca kryštalizačná metóda. Cieľom tejto metódy je získať hrubé kryštály chladiacou kryštalizáciou. Spomedzi kryštálov, vytvorených spontánnou kryštalizáciou, sa pri zvýšení teploty (kolísaní teploty) počas chladiaceho kroku rozpustia len jemné kryštály, aby vznikli zárodočné kryštály. To nemôže stačiť na sekundárnu tvorbu zárodočných kryštálov v priebehu postupu kryštalizácie. Na druhej strane,

-12kryštalizačná metóda podľa tohto vynálezu je koncentračnou kryštalizačnou metódou a snaží sa odstrániť jemné kryštály, vytvorené v dôsledku nevyhnutnej kontinuálnej sekundárnej tvorby zárodočných kryštálov v priebehu koncentračnej kryštalizácie. Líši sa od kryštalizačnej metódy, opísanej vo vyššie uvedenom patentovom dokumente, z hľadiska cieľa a postupu. Naviac, ako sme uviedli vyššie, nie je takmer žiadny rozdiel v potrebnej energii medzi prípadom uskutočnenia kolísania teploty pri vákuovej koncentračnej kryštalizačnej metóde podľa tohto vynálezu a prípadom neuskutočnenia kolísania teploty pri bežnej vákuovej koncentračnej kryštalizačnej metóde. Avšak pri chladiacej kryštalizačnej metóde je potrebná energia vyššia v prípade uskutočnenia kolísania teploty než v prípade jeho neuskutočnenia.

(c) Metóda, opísaná v JP-A-5-111 602, sa vyznačuje tým, že sekundárna kryštalizácia sa objaví v ranom štádiu a v ňom vytvorené kryštály sa rozpustia, aby zmizli, pridaním rozpúšťadla. Táto metóda má také nedostatky, že potrebná energia sa zvyšuje a doba koncentrácie sa predlžuje, pretože sa zvyšuje množstvo rozpúšťadla. Na rozdiel od toho podľa metódy s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu sa kolísanie teploty dá uskutočniť len uvedením do činnosti sacieho ventilu počas koncentrácie s tým výsledkom, že neexistujú žiadne z týchto nedostatkov. Ďalej bolo známe, že jemné kryštály zmiznú (rozpustia sa) zahrievaním. Keď sa uskutoční kolísanie teploty, dôjde k veľkému presýteniu v čase poklesu teploty, aby sa vytvorili jemné kryštály. Avšak podľa metódy s kolísaním teploty je tento problém vyriešený kontinuálnym periodickým uskutočňovaním kolísania teploty a nastavením rozsahu kolísania.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje teplotný diagram pri procese s kolísaním teploty.

Obr. 2 znázorňuje vzťah medzi koncentráciou suspenzie a rozpustnosťou pri metóde s kolísaním teploty.

Obr. 3 znázorňuje zariadenie na meranie účinkov kolísania teploty (experimentálny príklad 1), ktorom 1 je označená vzorka (detegujúca časť), 2 je

-13TSUBTEC - merač distribúcie veľkosti častíc, 3 je miešač, 4 snímač teploty, 5 osobný počítač, 6 regulátor, 7 plášť na nastavovanie teploty, 8 teplotný regulátor programového typu, 9 nádoba na vzorku (asi 21).

Obr. 4 znázorňuje blokový diagram experimentu (experimentálny príklad 1). Obr. 5 znázorňuje distribúcie veľkosti častíc kryštálov (experimentálny príklad 1).

Obr. 6A znázorňuje zmenu počtu častíc s časom pri podmienkach č. 1 (experimentálny príklad 1).

Obr. 6B znázorňuje zmenu v distribúcii veľkosti častíc s časom pri podmienkach č. 1 (experimentálny príklad 1).

Obr. 7A znázorňuje zmenu počtu častíc s časom pri podmienkach č. 2 (experimentálny príklad 1).

Obr. 7B znázorňuje zmenu v distribúcii veľkosti častíc s časom pri podmienkach č. 2 (experimentálny príklad 1).

Obr. 8 znázorňuje rozdiel v teplotnej amplitúde a teplote sekundárnej tvorby zárodočných kryštálov (experimentálny príklad 1).

Obr. 9A znázorňuje zmenu počtu častíc s časom pri podmienkach č. 3 (experimentálny príklad 1).

Obr. 9B znázorňuje zmenu v distribúcii veľkosti častíc s časom pri podmienkach č. 3 (experimentálny príklad 1).

Obr. 10A znázorňuje zmenu počtu častíc s časom pri podmienkach č. 4 (experimentálny príklad 1).

Obr. 10B znázorňuje zmenu v distribúcii veľkosti častíc s časom pri podmienkach č. 4 (experimentálny príklad 1).

Obr. 11A znázorňuje zmenu počtu častíc s časom pri podmienkach Č. 5 (experimentálny príklad 1).

Obr. 11B znázorňuje zmenu v distribúcii veľkosti častíc s časom pri podmienkach č. 5 (experimentálny príklad 1).

Obr. 12 znázorňuje fotografie (x 1) kryštálov (experimentálny príklad 1).

Obr. 13A znázorňuje teplotný diagram pri koncentračnej kryštalizácii (príklad

1)·

-14Obr. 13B znázorňuje teplotný diagram pri koncentračnej kryštalizácii (príklad

1).

Obr. 13C znázorňuje teplotný obrazec pri koncentračnej kryštalizácii (príklad

DObr. 13D znázorňuje teplotný obrazec pri koncentračnej kryštalizácii (príklad

1).

Obr. 13E znázorňuje teplotný obrazec pri koncentračnej kryštalizácii (príklad

1).

Obr. 14 znázorňuje distribúciu veľkosti častíc produktu.

Obr. 15 znázorňuje fotografie (x 26) kryštálov (príklad 1).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález ilustrujeme špecifickejšie s odkazom na experimentálny príklad a príklad.

Experimentálny príklad 1

Vplyv kolísania teploty na veľkosť častíc kryštálov:

(1) Účel experimentu:

Tento pokus sa uskutočnil, aby sa identifikovala zmena v distribúcii veľkosti častíc kryštálov uskutočnením kolísania teploty v priebehu koncentrácie pri koncentračnej kryštalizácii L-arginínhydrochloridu (Arg-HCI) a aby sa preskúmal vplyv tejto zmeny v niektorých faktoroch kolísania teploty na distribúciu veľkosti častíc kryštálov.

-15(2) Metóda experimentu:

Použilo sa zariadenie, znázornené na obr. 3, a kolísanie teploty sa aplikovalo na suspenziu. Skúmali sa distribúcia veľkosti častíc a zmena počtu zárodkov kryštálov v dôsledku kolísania teploty.

Čo sa týka podmienok miešania, otáčanie sa uskutočňovalo s 200 ot./min. s použitím miešacej lopatky s rotačným polomerom 2 cm a výškou 1 cm. Počet častíc a distribúcia veľkosti častíc sa sledovali s použitím zariadenia TSUBTEC, ktoré dodala firma Laser Sensor Technology. Údaje o distribúcii veľkosti častíc sa získali s použitím zariadenia na výpočet guľového objemu, pripojeného k 'TSUBTEC.

Čo sa týka blokovej schémy, použila sa bloková schéma, znázornená na obr. 4. To znamená, že modelové kryštály, ktoré opíšeme neskôr, sa vložili do nasýteného roztoku pri 50 °C, a kolísanie teploty sa uskutočňovalo pomocou programovej kontroly teploty. Ako roztok, do ktorého sa vložia kryštály, je výhodný úplne nasýtený roztok alebo mierne presýtený roztok, aby sa vložené kryštály nerozpustili. Tu sa použila ako roztok, blízky k nasýtenému roztoku, riedka suspenzia, ktorá sa získala takým spôsobom, že kryštály v množstve, zodpovedajúcom nasýteniu pri 60 °C, sa rozpustili pri 60 °C a ochladili na 50 °C. Kvapalná časť tejto suspenzie sa považovala za blízku nasýtenému (mierne presýtenému) roztoku.

Modelové kryštály, na ktoré tu odkazujeme, boli zmesou 80 hmotnostných dielov produktu Arg-HCI v určitej šarži pred preosievaním a 20 hmotnostných dielov kryštálov toho istého produktu, ktorý prešiel sitom 125 pm alebo menším (jemné kryštály). Distribúcie veľkosti častíc produktu pred preosiatím a modelových kryštálov, obsahujúcich veľké množstvo jemných kryštálov, ako sa odmerali pomocou zariadenia ROBOT SHIFTER, ktoré dodala firma Seishin Kigyo, sú znázornené na obr. 5.

Kolísanie teploty sa uskutočnilo s piatimi rozličnými obrazcami (č. 1 až 5) na kontrolu, uvedenú v tabuľke 1.

-16Tabuľka 1

	Program	AC	Poznámky
1	50 °C -> 60 °C -> 50 °C sa opakuje každých 30 minút	16g/100gH₂0
2	50 °C -> 65 °C -> 50 °C sa opakuje každých 30 minút	27 g/100gH₂0
3	Chladenie v č. 1 sa uskutočňuje 30 minút (ten istý teplotný rozsah)	16g/100gH₂0	Malá chladiaca rýchlosť v č. 1
4	Stály pri 50 °C	0g/100gH₂O	Kontrola
5	Stály po zahriatí na 60 °C (kryštály sa vložia pri 60 °C	0g/100gH₂Q	Kontrola

AC : množstvo rozpustených kryštálov (3) Výsledky a diskusia:

Obrazce (kolísania) teploty (merané v nádobe) a zmena v počte kryštálov s časom sú znázornené na obr. 6A, 7A, 9A, 10A a 11 A. Ďalej, distribúcie veľkosti častíc (zmeny v distribúciách veľkosti častíc s časom) pri (a) až (d), znázornené na týchto obrázkoch, sú znázornené na obr. 6B, 7B, 9B, 10B a 11 B.

Mimochodom, čo sa týka TSUBTEC, počet častíc (absolútny počet) sa mení v závislosti od podmienok miešania, polohy vzorky (detekčný člen) a podobne. Pri podmienkach tohto pokusu bol počet častíc nestabilný a zvyšoval sa pre čas od 5 do 10 minút v začiatočnom štádiu po vložení kryštálov v dôsledku uvoľňovania kryštalických agregátov a malej tvorby zárodočných kryštálov a podobne. V súlade s tým bol počet kryštálov v maxime začiatočného vzrastu počtu častíc definovaný ako 1 a relatívny počet sa udával na základe tohto.

(a) Teplotný obrazec č. 1:

Obr. 6A ukazuje, že počet častíc sa znižoval so vzrastom teploty a že po stálych podmienkach častíc počas chladenia sa počet častíc mierne zvýšil

-17sekundárnou tvorbou zárodočných kryštálov. Sekundárna tvorba zárodočných kryštálov sa znížila, kedykoľvek sa opakovalo kolísanie teploty. Pravdepodobne je to dôsledok toho, že podiel jemných kryštálov s vyššou rýchlosťou rozpúšťania sa kolísaním teploty znižuje a podiel rozpustených kryštálov sa znižuje pri každom rozkmite.

Na obr. 6B maximum teplotného rozkmitu nie je konzistentné s minimom počtu častíc. To je pravdepodobne dôsledkom toho, že rozpustnosť pri nasýtení sa nedosiahla pri skončení vzrastu teploty a rozpúšťanie stále pokračuje dokonca i po začatí chladenia. Ďalej, minimum teplotného rozkmitu a sekundárnej tvorby zárodočných kryštálov (maximum počtu častíc) nie sú konzistentné. To je pravdepodobne dôsledkom toho, že existuje čakacia doba pre sekundárnu tvorbu zárodočných kryštálov a detekcia sa uskutočňovala 10 minút po skončení chladenia (50 °C). Pozorovalo sa, že opakovaným kolísaním teploty sa podiel kryštálov s veľkosťou častíc 100 pm alebo menšou znížil a maximum veľkej veľkosti častíc vzrastalo.

(b) Teplotný obrazec č. 2:

Pri podmienkach č. 2, znázornených na obr. 7A, došlo k sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov bezprostredne po chladení v porovnaní s podmienkami č. 1, znázornenými na obr. 6A. To znamená, že k sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov došlo skôr. To je pravdepodobne dôsledkom toho, že ΔΟ pri podmienkach č. 2 je väčšie než pri podmienkach č. 1, takže dodatkové rozpúšťanie sa dosiahne skôr počas chladenia (pozri obr. 8). Po štvrtom chladení sa masa udržiavala pri 50 °C. Počas tejto doby sa počet častíc kontinuálne zvyšoval. To je pravdepodobne dôsledkom toho, že existuje čakacia doba pre sekundárnu tvorbu zárodočných kryštálov, ako sme uviedli pod (a), týkajúcim sa podmienok č. 1.

V porovnaní s podmienkami č. 1, znázornenými na obr. 6B, podiel jemných kryštálov s veľkosťou častíc približne 100 pm sa tak veľmi neznížil dokonca ani pri opakovaní teplotného rozkmitu. To je pravdepodobne dôsledkom toho, že, ako je znázornené na obr. 8, amplitúda kolísania teploty je zvýšená, aby sa zvýšil stupeň

-18presýtenia pri sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov, a tiež zvyšuje množstvo sekundárne vytvorených zárodočných kryštálov.

(c) Teplotný obrazec č. 3:

Pri podmienkach č. 3, znázornených na obr. 9A, je amplitúda kolísania teploty taká istá ako pri podmienkach č. 1. Avšak, vzrast v počte častíc, ktorý indikuje sekundárnu tvorbu zárodočných kryštálov, začína vzhľadom na minimum chladenia (v blízkosti skončenia chladenia) v porovnaní s podmienkami č. 1. To sa považuje za dôkaz toho, že existuje čakacia doba pre tvorbu zárodočných kryštálov, ako sme už uviedli. Alebo, zdanlivá dodatková rozpustnosť sa považuje za znižujúcu sa s poklesom rýchlosti chladenia. Na druhej strane, vzrast v rýchlosti chladenia vedie k zníženiu časového intervalu na udržiavanie suspenzie v metastabilnej oblasti, a síce v stave stabilného rastu kryštálov. Teda sa predpokladá, že existuje optimálna chladiaca rýchlosť v závislosti od vlastností látky a podmienok kryštalizácie.

Ako je znázornené na obr. 9B, chladiaca rýchlosť je menšia a rýchlosť sekundárnej tvorby zárodočných kryštálov je vyššia než pri podmienkach č. 1, takže počet jemných kryštálov s veľkosťou častíc približne 100 gm sa príliš neznížil. V časovom okamihu (d) na obr. 9A sa počet častíc, indikujúci sekundárnu tvorbu zárodočných kryštálov, mierne zvýšil, takže podiel jemných kryštálov sa znížil.

(d) Teplotné obrazce č. 4 a 5:

Zmena v počte častíc s časom a zmena v distribúcii veľkosti častíc s časom pri takých kontrolných podmienkach, že teplota bola konštantné nastavená na 50 °C alebo 60 °C, sú znázornené na obr. 10A až obr. 11 B.

S ohľadom na zmenu počtu častíc obrázky ukazujú, že tento má tendenciu vzrastať pri podmienkach č. 4 a má tendenciu klesať pri podmienkach č. 5. Tendenciu vzrastať pri podmienkach č. 4 má preto, lebo, ako je znázornené v blokovom diagrame pokusu (obr. 4), teplota sa raz zvýšila na 60 °C ako predspracovanie, takže presýtený stav stále pokračuje dokonca aj po ochladení na 50 °C. Má tendenciu znižovať sa pri podmienkach č. 5, pretože napriek tomu, že

-19východisková suspenzia sa vložila pri 60 °C, koncentrácia nasýtenia sa nedosiahne a rozpúšťanie postupne pokračuje.

Ako je zrejmé z obr. 10B a 11 B, distribúcia veľkosti častíc sa v týchto prípadoch s časom málo zmenila.

(e) Fotografie kryštálov:

Fotografie (x 1) kryštálov, získané tak, že sa suspenzie podrobili po skončení experimentu pri podmienkach č. 1 a 4 separácii tuhá látka-kvapalina s použitím separátora tuhej látky a kvapaliny a uskutočnilo sa sušenie, sú znázornené na obr. 12. V porovnaní s veľkosťou častíc kryštálov (kontrola), získaných pri podmienkach č. 4, pri ktorých sa teplota udržiavala pri 50 °C, sa veľkosť častíc kryštálov (podľa tohto vynálezu), získaných kolísaním teploty, veľmi zvýšila.

(4) Súhrn experimentu:

Arg-HCI kryštály sa suspendovali v nasýtenom roztoku a uskutočnila sa metóda s kolísaním teploty, ktorá umožnila znížiť množstvo jemných kryštálov a zvýšiť veľkosť častíc kryštálov.

Účinky metódy s kolísaním teploty sú ovplyvnené čakacou dobou tvorby zárodočných kryštálov, rýchlosťou rozpúšťania kryštálov, AC (množstvo rozpustených kryštálov), výskytom sekundárnej tvorby zárodočných kryštálov (množstvom a rýchlosťou), rýchlosťou rastu kryštálov a podobne. Tieto sa stanovia z materiálových vlastností látky, ktorá má kryštalizovať, podmienok kryštalizácie, charakteristiky zariadenia a podobne. Parametre (amplitúda a perióda) metódy s kolísaním teploty sa dajú stanoviť, ak sa vezmú do úvahy také faktory, aké treba.

Príklad 1

Arg-HCI sa čistil kryštalizačnou metódou s kontrolou distribúcie veľkosti častíc podľa tohto vynálezu.

-20(1) Aby sme uľahčili vysvetľovanie, najprv opíšeme bežnú vákuovú koncentračnú kryštalizáciu. To jest, ako vákuový koncentrátor sa použil existujúci vákuový koncentrátor s kapacitou približne 25 kilolitrov. Koncentrácia sa uskutočnila fed-batch metódou. Počas koncentrácie sa 260 g/liter roztoku Arg-HCI zavádzalo takým spôsobom, že množstvo roztoku suspenzie sa udržiavalo na úrovni 6,5 kilolitrov. Ako kondenzátor sa použil barometrický kondenzátor.

(2) Kryštalizačná metóda podľa tohto vynálezu sa praktizovala opakovaním takejto bežnej metódy bez zmeny koncentračnej doby a podobne s výnimkou toho, že sa pridalo kolísanie teploty ako podmienky pri koncentrácii. Kontrola teploty pre kolísanie teploty sa uskutočňovala nastavením stupňa vákua za predpokladu, že množstvo vodných pár (pary) bolo približne 2 t/h pred zavedením zárodočných kryštálov a zmenšilo sa na približne 1,3 t/h po zavedení zárodočných kryštálov. V tomto prípade bola rýchlosť vzrastu koncentrácie približne 50 g/(liter.h). Aby sa realizovali účinky metódy s kolísaním teploty, rýchlosť vzrastu koncentrácie v dôsledku vzrastu teploty pri teplotnom rozkmite musí prekročiť 50 g/(liter.h) (pozri vyššie opísaný princíp metódy s kolísaním teploty). Po skončení zavádzania sa teplota zvýšila na 60 °C a koncentrovanie sa zastavilo.

Aby sa potvrdili účinky tohto vynálezu v porovnaní s účinkami bežnej metódy pri praktizovaní bežnej metódy a kryštalizačnej metódy podľa tohto vynálezu, preskúmal sa vzťah medzi teplotným obrazcom a koncentráciou kvapaliny v suspenzii počas koncentračnej kryštalizácie a distribúcia veľkosti častíc výsledných kryštálov produktu.

Teplotné obrazce a zmena v teplote sa skúmali po inštalácii in-line refraktometra, dodaného firmou K-PATENTS, do koncentrátora. Ako index koncentrácie sa použil index lomu (Brix). Arg-HCI koncentrácia (10 g/liter) = Brix (50 °C) x 0,98. Zmena v Brix hodnote pri 50 °C a 60 °C sa merala tiež a táto zmena bola len približne 1 %.

S ohľadom na distribúciu veľkosti častíc kryštálov sa kryštály odseparovali zo suspenzie sifónovou škrabačkou a vysušili v kužeľovej sušičke. Potom sa merala distribúcia veľkosti kryštálov pred preosiatím, použijúc ROBOT SHIFTER, dodaný

-21 firmou Seishin Kigyo. Každý záznam na obr. 14 indikuje pomer hmotnosti na site, zodpovedajúcej každej veľkosti častíc, a celkovej hmotnosti.

Celkove sa realizovalo 5 šarží kryštalizácie (šarže (1) až (5)), vrátane koncentračnej kryštalizácie podľa bežnej metódy a koncentračnej kryštalizácie podľa tohto vynálezu.

Teplotné obrazce v uvedených 5 šaržiach sú znázornené na obr. 13A až 13E a distribúcie veľkosti častíc kryštálov v týchto šaržiach na obr. 14. V každej šarži sa zistilo, že Brix sa zvyšuje so vzrastom koncentrácie v dôsledku koncentrovania, a klesá chvíľu po pridaní zárodočných kryštálov v dôsledku kryštalizácie. Fotografie (x 26) kryštálov v šarži (1) (bežná metóda) a šarži (2) (metóda podľa tohto vynálezu) sú znázornené na obr. 15.

Aby sme doplnili, šarža (1) na obr. 13A je šarža podľa bežnej metódy, pri ktorej sa kolísanie teploty neuskutočnilo. Distribúcia veľkosti častíc má typický obrazec podľa bežnej metódy, v ktorom sú maximá v blízkosti 100 pm a v blízkosti 200 pm. Podiel kryštálov s veľkosťou častíc približne 100 pm dosahuje až približne 10%.

V šarži (2) na obr. 13B je podiel kryštálov s veľkosťou častíc približne 100 pm nízky, približne len 3 %. Veľkosť častíc je veľká ako celok, a účinky kolísania teploty sú vysoké. Teda, toto je šarža podľa tohto vynálezu. Teplotný obrazec tejto šarže bol medzi 49 a 58 °C (ΔΤ = 9 °C) a perióda bola približne 30 minút. Amplitúda začiatočnej koncentrácie bola 20 g/liter a rýchlosť vzrastu koncentrácie v dôsledku vzrastu teploty bola 80 g/(liter.h). Pretože vzrast koncentrácie v dôsledku koncentrovania bol 50 g/(liter.h), vyššie uvedená hodnota ju mala prekročiť.

Šarža (3) na obr. 13C bola podobná šarži (2) niekoľko hodín po kryštalizácii. Avšak v druhej polovici kryštalizácie bola amplitúda kolísania teploty menšia a perióda sa zväčšila. Teda šarža (3) neposkytla také pozoruhodné výsledky ako šarža (2). Z tejto skutočnosti usudzujeme, že k sekundárnej tvorbe zárodočných kryštálov došlo v druhej polovici koncentrácie.

Medzi šaržou (4) na obr. 13D a šaržou (5) na obr. 13E nebola takmer žiadna zmena v distribúcii veľkosti častíc. To je pravdepodobne dôsledkom toho, že

-22perióda bola väčšia v šarži (4) a amplitúda bola menšia v šarži (5), takže rýchlosť vzrastu koncentrácie pri vzraste teploty bola menšia než rýchlosť vzrastu koncentrácie koncentrovaním a jemné kryštály do istej miery zmizli.

Fotografie na obr. 15 ukazujú, že v šarži (2) nie sú prítomné takmer žiadne jemné kryštály a veľkosť častíc sa zväčšila v dôsledku kolísania teploty.

Z takýchto výsledkov sa dá vidieť, že metóda s kolísaním teploty podľa tohto vynálezu umožňuje nastaviť veľkosť častíc kryštálov len pridaním kolísania teploty k bežnému koncentračnému postupu bez zmeny v podmienkach koncentrácie, ako je doba koncentrácie a podobne pri bežnej metóde, čím je zasa možné znížiť podiel jemných kryštálov a zväčšiť veľkosť častíc. Pri kolísaní teploty s amplitúdou od 48 do 59 °C a periódou 30 minút medzi podmienkami, použitými v tomto príklade, bol podiel jemných kryštálov najmenší a veľkosť častíc kryštálov bola najväčšia. Podiel jemných kryštálov pod sitom sa zmenšil až na 3 %. Ako vidieť z výsledkov pre šarže (2) až (5), účinky metódy s kolísaním teploty sú ovplyvnené amplitúdou, periódou kolísania teploty a podobne. Teda je nevyhnutné ich vhodne zvoliť. Ďalej, aby sme dosiahli účinky metódy s kolísaním teploty, rýchlosť vzrastu koncentrácie v čase vzrastu teploty musí presiahnuť rýchlosť vzrastu koncentrácie koncentrovaním.

Keď sa koncentračná kryštalizácia uskutočnila podľa tohto príkladu s výnimkou toho, že sa použil L-lyzínacetát (LysAcOH) namiesto Arg-HCI, kontrolou distribúcie veľkosti častíc sa dali dosiahnuť tie isté účinky. V tomto prípade sa ako kondenzátor použil povrchový kondenzátor.

Podľa tohto vynálezu, ako sme opísali vyššie, kryštalizácia s kontrolou distribúcie veľkosti častíc (t.j., keď sa kontroluje distribúcia veľkosti častíc) sa dá viesť v jednoduchom vákuovom koncentrátore len pridaním kolísania teploty ku kontrole teploty bez potreby ďalšieho zariadenia a bez zmeny v podmienkach postupu, ako je predĺženie koncentračnej doby. Teda nachádza široké použitie a je praktická.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob kryštalizácie s kontrolovanou distribúciou veľkosti častíc, vyznačujúci sa tým, že zatiaľ čo kryštály precipitujú vákuovou koncentračnou kryštalizáciou, teplota suspenzie sa periodicky mení nahor a nadol počas koncentrácie kryštalizačného materského lúhu t.j. suspenzie.