SK286775B6

SK286775B6 - Použitie fluorovaných triazolov na prípravu liečiva na použitie na liečenie poruchy vybranej z afektívnych porúch a porúch pozornosti

Info

Publication number: SK286775B6
Application number: SK5002-2008A
Authority: SK
Inventors: Markus Schmutz
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 2000-02-28
Publication date: 2009-05-07
Also published as: HU1000576D0; EP1609505A1; HU230044B1; PL199660B1; NO20014180D0; CA2362411C; RU2238725C2; AU3425300A; JP2002538100A; CN1636562A; KR20080003944A; KR100839766B1; SI1609505T1; KR100839765B1; SK12252001A3; ID29891A; DE60022317T2; DK1156856T3; DK1609505T3; KR20010108285A

Abstract

Opisuje sa použitie triazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie afektívnych porúch a porúch pozornosti. Výhodnou zlúčeninou na uvedené použitie je 1-(2,6-difluórfenyl)metyl-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid, t. j. rufinamid.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových farmaceutických použití fluorovaných triazolov.

Najmä sa vynález týka nových farmaceutických použití zlúčenín všeobecného vzorca (I)

(I), v ktorom

Ph je o-flurovaný fenylový zvyšok, ktorý môže byť ďalej substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu zvolenými z fluóru a chlóru,

R¹ je atóm vodíka, karbamoylová skupina, A-(C₂-C₅)alkanoylkarbamoylová skupina alebo N.N-diiCrCJáikylkarbamoylová skupina a

R² je karbamoylová skupina, X-iCb-Csjalkanoylkarbamoylová skupina alebo N,A-í/z(C|-C₄)alkylkarbamoylová skupina.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj spôsob ich výroby, sú známe napríklad z európskeho patentu č. 199 262. Tento patent opisuje taktiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na liečbu kŕčov rôzneho pôvodu, napríklad epilepsie.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu sa teraz neočakávane zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné na liečbu porúch nálady vrátane bipolámych porúch nálady, a porúch pozornosti.

Vzhľadom na ich behaviorálnu desinhibíciu (= obdobnú anxiolytickej/antidepresívnej) a sociotropnú účinnosť sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) užitočné pri liečbe afektívnych porúch vrátane bipolámych porúch, napríklad manicko-depresívnych psychóz, extrémnych psychotických stavov, napr. mánie, schizofrénie a excesívnych výkyvov nálady, kde je žiaduca behaviorálna stabilizácia. Okrem toho sú zlúčeniny indikované pri ADHD (poruchy pozornosti sprevádzané hyperaktivitou) a pri iných poruchách pozornosti, napr. autizme, úzkostných stavoch, generalizovanej úzkosti a agorafóbii, ako aj pri behaviorálnych stavoch vyznačujúcich sa sociálnym utiahnutím, napr. negatívne symptómy.

Vo výhodnej skupine všeobecného vzorca (I) na použitie podľa vynálezu je Ph o-fluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl alebo 2-chlór-6-fluórfenyl, R¹ je atóm vodíka alebo karbamoylová skupina a R² je karbamoylová skupina. Obzvlášť výhodná je zlúčenina l-(2,6-difluórfenyl)metyl-lŕŕ-l,2,3-triazol-4-karboxamid.

Pre indikácie uvedené pred týmto bude vhodné dávkovanie samozrejme rôzne v závislosti napríklad od použitej zlúčeniny, od hostiteľa, spôsobu podávania a povahy a závažnosti stavu, ktorý je liečený. Všeobecne sa však uvádza, že sa u zvierat dosahujú vyhovujúce výsledky pri dennej dávke asi od 1 asi do 50 mg/kg telesnej hmotnosti živočícha. U väčších cicavcov, napríklad ľudí je indikovaná denná dávka v rozmedzí asi od 50 asi do 3500 mg zlúčeniny podľa vynálezu vhodne podanej napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát za deň.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať ľubovoľným spôsobom, napríklad orálne, napr. vo forme tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií.

Vynález sa taktiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v spojení najmenej s jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom, na požitie pri liečbe porúch nálady a sústredenia. Takéto prípravky sa môžu vyrobiť obvyklým spôsobom. Jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať napríklad asi od 10 mg asi do 1500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Napríklad tablety, z ktorých každá obsahuje 50 mg, alebo fdmom potiahnuté tablety, z ktorých každá obsahuje 100 mg l-(2,6-difluórfenyl)metyl-lŕŕ-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v príkladoch 15 a 16 EP 199262.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu farmaceutického prípravku na liečbu porúch nálady a sústredenia.

Ďalej sa vynález týka spôsobu liečby porúch nálady a sústredenia u pacienta, u ktorého je takáto liečba indikovaná, ktorý spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tomuto pacientovi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri liečbe porúch nálad a sústredení je preukázaná napríklad v nasledujúcich testoch vhodných na detekciu liečiv, ktoré majú potenciálne behaviorálne disihibítomé a/alebo sociotropné účinky, ktoré sa považujú za relevantné pre vyliečenie zo sociálneho utiahnutia, čo je podstatný znak depresie a s ňou spojených psychiatrických stavov.

a) Test s platformou do polovice uzavretou

Tento test je v zásade opísaný v Psychopharmacology, 1986, 89:31-37.

Skupinám 12 samčích myší OF 1 sa podá 1 hodinu pred testovaním na platforme nosič substancie. Prístroj pozostáva z transparentnej platformy perforovanej 25 rovnako od seba vzdialenými 1 cm otvormi. Platforma je rozdelená na rovnaké polovice 15 cm vysokou, polopravouhlou stenou uzatvárajúcou jednu polovicu platformy, pričom druhá polovica má otvorené okraje. Celá platforma spočíva na štyroch 15 cm vysokých nohách. Čiara podľa stredu prebieha od okraja jednej steny k okraju protiľahlej steny. Pokus spočíva v umiestnení myši na stredovú čiaru a zaznamenania jej správania počas 5 minút, keď skúma platformu. Zaznamenávajú sa najmä stredné frekvencie a trvanie behaviorálnych prvkov a stanovia sa štatistické porovnania použitím Kruskal-Wallisovho „H“ testu nasledovaného párovými porovnaniami medzi kontrolnou a liečenou skupinou použitím Mann-Whitneyovho U-testu. Sú uvedené pravdepodobnosti (p=/ 0,05) s dvomi možnosťami.

V dávkach asi 0,3 až asi 10 mg/kg p.o. zvyšujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významne prieskumné správame, ako natiahnutú pozíciu v strehu so zdvihnutou hlavou a zmenu miesta dopredu v otvorenej polovici platformy so znižujúcou sa frekvenciou stacionárnych prvkov, ako je sedenie ticho a inaktivita v uzavretej polovici platformy.

b) Test s myšou votrelcom

Tento test je v zásade opísaný v Triangle, 1982, 21:95-105 a J.Clin.Psychiatry, 1994, 55:9 (dodatok B) 4-7.

Myšiam „votrelcom“, zostaveným do skupiny sa podá substancia alebo nosič 1 hodinu pred tým, ako sa privedú do styku počas 6 minút s neošetrenou izolovanou, agresívnou myšou (usadlou) v neutrálnej klietke. Každá skupina pozostávala z 8 myši. Sociálne stretnutie sa natočí na video a pozorovateľ zaznamená výskyt a trvanie cez 60 behaviorálnych prvkov zahŕňajúcich nesociálne a sociálne formy správania zvierat. Zaznamená sa frekvencia, trvanie a prípadne následnosť prvkov správania. Stredná frekvencia a trvanie prvkov správania sa zaznamenajú pre každú ketegóriu a uskutočnia sa štatistické porovnania použitím Kruskal-Wallisovho testu „H“, nasledovaného párovými porovnaniami kontrolných a ošetrených skupín použitím Mann-Whitneyovho „U“ testu. Sú uvedené pravdepodobnosti (p=/ 0,5) dvomi možnosťami.

V dávkach asi 1 až asi 10 mg/kg p.o. zvyšujú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) výrazne nesociálne správanie a sociálny prieskum u ošetrenej myši votrelca pri znížení defenzívnej ambivalencie, zastavení úteku a úniku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny vzorca (I) (I), v ktorom

Ph je o-flurovaný fenylový zvyšok, ktorý môže byť ďalej substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z fluóru a chlóru;

R¹ je atóm vodíka, karbamoylová skupina, /v'-fCj-Csjalkanoylkarbamoylová skupina alebo Ä/N-ďí(Ci-C₄)al3 kylkarbamoylová skupina; a

R² je karbamoylová skupina, A'-(C2-C5)alkanoylkarbamoylová skupina alebo 7V,A^ľ-íZz(C1-C₄)alkylkarbamoylová skupina, na prípravu liečiva na použitie na liečenie poruchy vybranej z afektívnych porúch a porúch pozornosti.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca (I) je l-(2,6-difluórfenyl)metyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2,vyznačujúce liečenie poruchy vybranej z afektívnych porúch.
4. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce liečenie poruchy vybranej z bipolámych porúch.
5. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce liečenie poruchy vybranej z bipolámych porúch nálady.
6. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačuj úce liečenie poruchy vybranej z extrémnych psychotických stavov.
7. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce liečenie poruchy vybranej z manicko-depresívnych psychóz.
8. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačuj úce liečenie poruchy vybranej z mánie.
9. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce t ý m , že liečivo je na použitie na t ý m , že liečivo je na použitie na t ý m , že liečivo je na použitie na t ý m , že liečivo je na použitie na t ý m , že liečivo je na použitie na t ý m , že liečivo je na použitie na t ý m , že poruchou je schizofréma.
10. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z excesivnych výkyvov nálady, kde je žiaduca behaviorálna stabilizácia.
11. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa t ý m, že liečivo je na použitie na liečenie sociálneho utiahnutia ako znaku depresie a súvisiacich psychiatrických stavov.
12. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa t ý m, že liečivo je na použitie obdobné antidepresívnemu.
13. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie sociálneho utiahnutia ako znaku psychiatrických stavov spojených s depresiou.
14. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z porúch pozornosti.
15. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z porúch pozornosti sprevádzaných hyperaktivitou (ADHD) a iných porúch pozornosti.
16. Použitie podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z porúch pozornosti sprevádzaných hyperaktivitou (ADHD).
17. Použitie podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že pomeha je vybraná z porúch pozornosti iných ako poruchy pozornosti sprevádzané hyperaktivitou (ADHD).
18. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa t ý m, že poruchou je autizmus.
19. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z úzkostných stavov.
20. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že poruchou je generalizovaná úzkosť.
21. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2,vyznačujúce sa tým, že poruchou je agorafóbia.
22. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z behaviorálnych stavov vyznačujúcich sa sociálnym utiahnutím.
23. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že porucha je vybraná z negatívnych symptómov.
24. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že denná dávka lieku je od 1 do 50 mg zlúčeniny vzorca (I) na kg telesnej hmotnosti.
25. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že pre človeka denná dávka lieku je od 50 mg do 3500 mg zlúčeniny vzorca (I).
26. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že denná dávka lieku je podávaná v až štyroch rozdelených dávkach.
27. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že liek je v perorálnej dávkovej forme.
28. Použitie podľa nároku 27, vyznačujúce sa t ý m, že liek je vo forme tablety.
29. Použitie podľa nároku 27, vyznačujúce sa t ý m, že liek je vo forme kapsuly.
30. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že liek je v parenterálnej dávkovej forme.
31. Použitie podľa nároku 30, vyznačujúce sa t ý m, že liek je vo forme injekčného roztoku.
32. Použitie podľa nároku 30, vyznačujúce sa tým, že liek je vo forme injekčnej suspenzie.
33. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že liekom je jednotková dávková forma obsahujúca od 10 do 1500 mg zlúčeniny vzorca (I).
34. Použitie podľa nároku 33, vyznačujúce sa tým, že dávka lieku vo forme tablety je

5 50 mg zlúčeniny vzorca (I) uvedenej v nároku 2.
35. Použitie podľa nároku 33, vyznačujúce sa t ý m, že dávka lieku vo forme tablety potiahnutej povlakom je 100 mg zlúčeniny vzorca (I) uvedenej v nároku 2.