KR100839765B1 - 신경통 및 정동 또는 주의력 장애 치료용 플루오르화트리아졸의 용도 - Google Patents
신경통 및 정동 또는 주의력 장애 치료용 플루오르화트리아졸의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신경통 및 양극성 기분 장애를 비롯한 정동 장애 및 주의력 장애의 치료에 있어서 플루오르화 트리아졸의 용도에 관한 것이다.
동통, 신경통, 정동 장에, 주의력 장애, 양극성 기분 장애, 플루오르화 트리아졸, 통각과민
Description
본 발명은 플루오르화 트리아졸의 신규한 제약 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 신규한 제약 용도에 관한 것이다.
식중,
Ph는 불소 및 염소중에서 선택된 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는 o-플루오르화 페닐 라디칼이고,
R1은 수소, 카르바모일, N-(C2-C5)알카노일카르바모일 또는 N,N-디(C1
-C4)알킬카르바모일이고,
R2는 카르바모일, N-(C2-C5)알카노일카르바모일 또는 N,N-디(C1-C
4)알킬카르바모일이다.
화학식 I의 화합물과 또한 그들의 제조 방법은 예를 들어, 유럽 특허 제199262호에 공지되어 있다. 이 특허 문헌에는 또한 상이한 기원의 경련, 예를 들어, 간질의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 개시되어 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 발명자들은 이제 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 신경통, 양극성 기분 장애를 비롯한 정동(情動) 장애 및 주의력 장애의 치료에 유용함을 밝혀내었다.
신경통 치료에서 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어, 쥐 및 기니아 피그에서의 하기 신경통 모델에 의해 입증된다.
위스타(Wistar) 쥐 또는 던킨 하틀리(Dunkin Hartley) 기니아 피그를 엔플루렌(기니아 피그의 경우에는 N2O:O2중의 엔플루렌)으로 마취시키고, 좌 좌골 신경을 노출시키고, 일부분을 실로 묶는다. 이 과정은 2 내지 3일 내에 발병되어 4 주 이상 지속되는 기계적 통각과민을 일으킨다. 압박 자극에 대한 발 빼기 역치(Paw withdrawal threshold)는 진통측정기를 이용하여 측정한다. 기계적 역치는 동측 (묶음) 및 대측(묶지 않음)발 모두에서 약물 또는 부형제를 투여하기 전 내지 투여 후 6 시간까지 측정한다. 통각과민의 반전을 매 시점마다 산정한다. 6 마리로 이루어진 군들을 이용한다. 통계학적 분석은 ANOVA에 이어 터키의 에이치에스디(Tukey's HSD) 시험을 하여 빼기 역치 판독값으로 수행한다.
쥐 모델에서, 화학식 I의 화합물은 약 10 내지 약 300 ㎎/kg(경구)의 투여량에서 신경성 기계적 통각과민을 현저히 반전시킨다. 예를 들어, 화합물 1-(2,6-디 플루오로페닐)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 사용하면 10 ㎎/kg(경구)을 투여한 지 3 시간 후에 30%라는 신경성 기계적 통각과민의 최대 반전이 달성된다.
기니아 피그 모델에서, 화학식 I의 화합물은 약 3 내지 약 100 ㎎/kg(경구)의 투여량에서 신경성 기계적 통각과민을 현저히 반전시킨다. 예를 들어, 상기 카르복스아미드를 사용하면 30 ㎎/kg(경구)을 투여한 지 3 시간후에 60%라는 신경성 기계적 통각과민의 최대 반전이 달성된다.
신경통 치료에서 화학식 I의 화합물의 활성은 임상 시험, 예를 들어 당뇨병성 신경병 환자의 만성 동통 치료시 상기 화합물의 효능을 평가하는 것을 목표로 하는 연구를 수행하여 확인할 수 있다.
환자에 1:1 비율의 상기 화합물 또는 위약을 2400 ㎎/일로 무작위 투여한다.
이 연구는 예비 무작위기(1주) 및 이중 맹검기(5주)로 이루어진다. 이중 맹검기는 3 기, 즉 1주간의 역가기, 3주간의 유지기 및 1주간의 추적 조사기로 이루어진다.
1주간의 예비 무작위기 동안, 환자의 적합성을 평가한다. 모든 포괄/배제 표준을 만족하는 환자에 이중 맹검기에서 상기 화합물 또는 위약을 무작위 투여한다. 1주간의 역가기 동안, 약물 치료 연구는 800 ㎎/일(1일 2회) 내지 2400 ㎎/일(1일 2회)로 상향 적정하여 수행한다. 1주간의 역가기를 완료한 환자는 이어서 3주간의 유지기로 접어든다. 3주간의 유지기를 완료하거나 또는 이중 맹검 치료를 시기상조적으로 중지한 환자는 이어서 1주간의 추적 조사기로 접어든다. 약 물치료 연구는 추적 조사기로 접어들때 완전히 중단한다. 이중 맹검기 동안, 연속 효능 및 안전성 평가를 얻는다.
임상적으로 당뇨병(유형 I 및 II)으로 진단되고 연구 시작전 6 개월 내지 3 년 동안 당뇨병성 신경병과 관련된 동통의 병력이 있는 18 내지 65세의 120명의 남성 및 여성 외래환자에 상기 화합물 또는 위약을 1:1로 무작위 투여한다.
유지기 말기에 간단한 맥길 동통 질문서(Short-Form McGill Pain Questionnaire, SF-MPQ)의 총 점수를 제1 효능 매개변수로 이용한다. 무작위 치료 시작에서 유지기 말기까지의 평균 주간 동통 심도 등급(매일의 환자 동통 일지), 역가 및 유지기 동안의 구제 약물의 사용량, 추적 조사기(반발 동통) 동안의 평균 동통 심도 등급을 제2 효능 매개변수로 이용한다.
유지기 말기의 SF-MPQ 총 동통 점수는 기준선 SF-MPQ 총 동통 점수를 공변량으로 이용하여 처치 후 점수에 미치는 처치 효과를 조절하는 공분산 모델 분석에 의해 분석한다. 평균 주간 동통 심도는 예비 무작위화기 동안 처치 주간 및 평균 동통 심도 등급을 공변량으로 이용하여 공분산 모델 분석을 반복 평가하여 분석한다. 이중 맹검기 동안 구제 약물의 사용량은 중심점을 잡기 위한 코크란-만텔-헨스젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 시험을 이용하여 분석한다. 추적 조사기(반발 동통) 동안의 평균 동통 심도 등급은 예비 무작위화기 동안의 평균 동통 심도 등급을 공변량으로 이용하여 추적 조사기의 평균 동통 심도 등급에 미치는 처치 효과를 조절하는 공분산 모델을 이용하여 분석한다.
이 연구에서, 화학식 I의 화합물, 더욱 구체적으로 1-(2,6-디플루오로페닐) 메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드는 유지기 및 추적 조사기 동안 위약에 비해 동통 심도 등급을 통계학적으로 유의성 있는 방식으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 삼차신경통 및 포진성 신경통, 당뇨병성 신경통, 편두통, 작열통 및 구로심차단 증후군, 예를 들어, 와신경총 적출을 비롯한 신경통 및 관련 통각과민의 치료에 유용하다.
정동 장애 및 주의력 장애 치료에서 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어, 사회적 은둔, 우울증의 주요한 특징 및 관련 정신의학적 증상으로부터의 회복과 관련된 것으로 여겨지는 잠재적 거동 비억제 및(또는) 사회지향적 효과가 있는 약물을 검출하기에 적합한 하기 시험을 수행하여 입증한다.
a) 반밀폐 플랫폼(half enclosed platform) 시험
이 시험은 기본적으로 문헌(Psychopharmacology, 1986, 89:31-37)에 기재되어 있다.
12 마리의 수컷 OF-1 생쥐로 이루어진 군들에 부형제 또는 물질 1을 플랫폼상에서 시험하기 1 시간 전에 투여한다. 장치는 동일 간격을 두고 떨어진 1 cm 구멍 25 개가 천공된 투명 플랫폼으로 이루어져 있다. 플랫폼은 한쪽 반은 밀폐된 반직사각형 벽이고, 다른 반쪽은 개방된 모서리이도록 절반으로 15 cm 높이로 분할한다. 플랫폼 전체는 15 cm 높이의 다리 4개 위에 세워져 있다. 중심 아래선은 한쪽 벽의 모서리에서 반대쪽 벽의 모서리로 이어진다. 실험은 생쥐를 중앙선에 위치시키고, 이들이 플랫폼을 탐험해갈 때의 거동을 5 분 동안 기록하는 것으로 이 루어져 있다. 구체적으로, 거동 요소의 평균 빈도수 및 지속 기간을 기록하고 크루스칼-월리스 "에이치" (Kruskal-Wallis "H") 시험에 이어 맨-휘트니 유(Mann-Whitney U) 시험을 이용한 대조군 및 처치군간의 짝을 이룬 비교 시험을 하여 통계학적 비교치를 결정한다. 인용된 확률(p=/<0.05)은 2-테일(tail)이다.
약 0.3 내지 약 10 ㎎/kg(경구)의 투여량에서, 화학식 I의 화합물은 플랫폼의 개방된 반쪽에서 탐험적 거동, 예를 들어, 팔다리등을 쭉 펴고 지나가는 거동, 머리 들기 및 전방향 진행을 두드러지게 증가시키고, 플랫폼의 밀폐된 반쪽에서는 정지 요소, 예를 들어, 조용히 앉아있기 및 비활동의 빈도수를 감소시킨다.
b) 침입자 생쥐 시험
이 시험은 기본적으로 문헌(Triangle, 1982, 21:95-105 및 J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7)에 기재되어 있다.
중립적인 우리에서 독립된 공격적 비처리 생쥐(거주형)와 6분 동안 맞부딪히기 1 시간 전에 "침입자" 군의 생쥐에 물질 또는 부형제를 수여한다. 각 군은 8 마리의 생쥐로 이루어져 있다. 사회적 맞부딪힘 비디오테이프에 녹화하고, 관찰자는 동물의 거동 방식들의 비사회적 및 사회적 형태를 망라하는 60회 이상의 거동 요소의 발생 및 지속 기간을 기록한다. 빈도수, 지속 기간 및 필요하다면 요소의 순서를 기록한다. 거동 요소의 중간 빈도수 및 지속 기간을 각 방식들에 대해 기록하고, 크루스칼-월리스 "에이치" 시험에 이어 맨-휘트니 유 시험을 이용한 대조군 및 처치군간의 짝을 이룬 비교 시험을 하여 통계학적 비교치를 결정한다. 인용된 확률(p=/<0.05)은 2-테일이다.
화학식 I의 화합물은 약 1 내지 약 10 ㎎/kg(경구)의 투여량에서 처치된 침입자 생쥐의 비사회적 거동 및 사회적 조사를 두드러지게 증가시키는 반면 방어적 동요, 정지성 도피 및 탈출을 감소시킨다.
생쥐의 거동 비억제(불안 완화/우울증 방지 등) 및 사회지향적 활동의 측면에서, 화학식 I의 화합물은 양극성 장애를 비롯한 정동 장애, 예를 들어, 조울정신증, 극단적인 정신병적 상태, 예를 들어, 조증, 정신분열증 및 거동 안정화가 요구되는 과도한 기분 동요의 치료에 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 ADHD(주의력 결핍 과다활동 장애) 및 다른 주의력 장애, 예를 들어, 자폐증, 불안 상태, 범불안증 및 광장공포증 뿐만 아니라 사회적 은둔, 예를 들어, 무증상을 특징으로 하는 거동 상태에 처방한다.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물의 군은 Ph가 o-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고, R1이 수소 또는 카르바모일이고, R2가 카르바모일인 화합물이다. 화합물 1-(2,6-디플루오로페닐)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드가 특히 바람직하다.
상술된 바와 같은 처방에서, 적합한 투여량은 물론 예를 들어, 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 증상의 특성 및 심도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할만한 결과는 1일 투여량이 약 1 내지 약 50 ㎎/동물 체중 kg인 투여량에서 얻어진다. 체중이 보다 큰 포유동물, 예를 들어, 사람에 서 지정된 1일 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 편리하게 투여되는 본 발명에 따른 화합물 약 50 내지 약 3500 mg 범위이다.
화학식 I의 화합물은 어떠한 통상의 방식으로든지, 예를 들어, 경구적으로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주사액 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 1 종 이상의 제약 담체 또는 희석제를 포함하는, 신경통 치료용 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 단위 투여형은 예를 들어 화학식 1의 화합물 약 10 ㎎ 내지 약 1500 ㎎을 함유할 수 있다.
예를 들어, 1-(2,6-디플루오로페닐)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 50 mg 함유하는 정제 또는 100 ㎎ 함유하는 필름 코팅형 정제 각각은 유럽 특허 제199262호의 실시예 15 및 16에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로 신경통 및 정동 장애 및 주의력 장애 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 신경통 및 정동 장애 및 주의력 장애의 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는, 상기 신경통 및 정동 장애 및 주의력 장애의 치료가 필요한 환자의 신경통 및 정동 및 주의력 장애의 치료 방법을 제공한다.
Claims (6)
- 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 신경통 치료용 제약 조성물.<화학식 I>
식중,Ph는 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는 o-플루오르화 페닐 라디칼이고,R1은 수소, 카르바모일, N-(C2-C5)알카노일카르바모일 또는 N,N-디(C1-C4)알킬카르바모일이고,R2는 카르바모일, N-(C2-C5)알카노일카르바모일 또는 N,N-디(C1-C4)알킬카르바모일이다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 1-(2,6-디플루오로페닐)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 1 종 이상의 제약 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 신경통이 삼차신경통, 포진성 신경통, 당뇨병성 신경통, 편두통, 작열통, 구로심차단 증후군, 와신경총 적출 및 관련 통각과민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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