SK284916B6 - Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón, použitie kyslých prísad na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii v týchto farmaceutických prípravkoch a spôsob ich prípravy - Google Patents
Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón, použitie kyslých prísad na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii v týchto farmaceutických prípravkoch a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK284916B6 SK284916B6 SK1009-98A SK100998A SK284916B6 SK 284916 B6 SK284916 B6 SK 284916B6 SK 100998 A SK100998 A SK 100998A SK 284916 B6 SK284916 B6 SK 284916B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- cilansetron
- pharmaceutical preparations
- solid
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adičné soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvách, ktoré navyše obsahujú vhodné množstvo najmenej jednej fyziologicky znesiteľnej vo vode rozpustnej kyslej prísady na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii, pričom v pevných farmaceutických prípravkoch je molárny pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,02 : 1 až 10 : 1, pričom podiel kyslých prísad neprekračuje 50 % hmotnostných prípravku a kvapalné farmaceutické prípravky predstavujú vodné roztoky, ktorých hodnota pH je v rozsahu 2,5 až 4,5.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka pevných a kvapalných farmaceutických prípravkov s cilansetrónom ako účinnou látkou, obsahujúcich dostačujúce množstvo fyziologicky znesiteľných, vo vode rozpustných kyslých prísad, stabilizujúcich ciiansetrón proti racemizácii. Ďalej sa vynález týka použitia týchto kyslých prísad na stabilizovanie cilansetrónu proti racemizácii vo farmaceutických prípravkoch a spôsobu prípravy týchto prípravkov.
Doterajší stav techniky
Ciiansetrón je generické označenie pre R-(-)5,6,9,10-tetrahydro-10[(2-metyl-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8H)-on, ktorý je známy z EP-B 0 297 651. Zlúčenina môže byť pripravená známym spôsobom postupom uvedeným v tomto patente alebo postupom analogickým. Ďalej je z dokumentu EP-A 0 768 309 známy postup pre enantioméme čisté získavanie cilansetrónu. Ciiansetrón má 5 HT-antagonistické vlastnosti a je použiteľný ako farmaceutická účinná látka. Z EP-B 0 601 345 je známe použitie cilansetrónu na liečenie chorôb dolných zažívacích ciest.
Ciiansetrón je opticky aktívna zlúčenina. Vo farmaceutických prípravkoch môže ciiansetrón počas doby, predovšetkým pri otvorenom skladovaní, vplyvom okolitého prostredia čiastočne racemizovať, takže potom sa môžu vo farmaceutických prípravkoch vedľa cilasterónu vyskytovať tiež jeho optické izoméry. Pre farmaceutické prípravky je však žiaduce, aby sa v nich obsiahnutá látka vyskytovala v ďalekosiahlo nemennej, jednotvárnej forme.
Podstata vynálezu
Základom pre predložený vynález je preto úloha poskytnúť kvapalné a pevné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku ciiansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adične soli, v ktorých jc ciiansetrón stabilizovaný proti racemizácii.
Predmetom vynálezu sú pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku ciiansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adičné soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvách, ktoré navyše obsahujú vhodné množstvo najmenej jednej fyziologicky znesiteľnej vo vode rozpustnej kyslej prísady na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii, pričom v pevných farmaceutických prípravkoch je molárny pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,02 : 1 až 10 : 1, pričom podiel kyslých prísad neprekračuje 50 % hmotnostných prípravku a kvapalné farmaceutické prípravky predstavujú vodné roztoky, ktorých hodnota pH je v rozsahu 2,5 až 4,5.
Ciiansetrón a jeho fyziologicky znesiteľné adičné soli sa proti racemizácii podľa vynálezu stabilizujú. Ako kyselinové adičné soli sú vhodné soli cilansetrónu s anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou sírovou alebo s kyselinami halogénovodíkovými, najmä s kyselinou chlorovodíkovou alebo s fyziologicky znesiteľnými organickými kyselinami. Výhodne sa ako kyselinová adičná soľ používa cilansetrónhydrochlorid, ktorý sa v pevnej forme vyskytuje ako monohydrát.
Na stabilizáciu cilansetrónu alebo jeho kyselinových adičných solí proti racemizácii v pevných alebo kvapalných farmaceutických prípravkoch sú ako fyziologicky znesiteľ né vo vode rozpustné kyslé prísady vhodné jedno- alebo viacsýtne organické kyseliny s 2 až 12 uhlíkovými atómami a prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8, kyslé soli viacsýtnych uvedených organických kyselín a kyslé soli viacsýtnych anorganických kyselín s prvou použiteľnou pKs hodnotou v rozsahu 1,5 až 7,5, ako aj zmesi týchto zlúčenín. V pevných farmaceutických prípravkoch sa používajú pevné vo vode rozpustné kyslé prísady. V kvapalných farmaceutických prípravkoch môžu byť použité pevné alebo kvapalné vo vode rozpustné kyslé prísady.
Ako pevné kyslé prísady môžu byť napr. použité kyselina malonová, kyselina mandľová, kyselina šťaveľová, kyselina mliečna, kyselina laktobionová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová alebo fyziologicky znesiteľné kyslé soli týchto kyselín. Do úvahy prichádzajú tiež kyslé soli anorganických kyselín, napr. kyslé soli kyseliny fosforečnej alebo kyseliny sírovej a zmesi týchto zlúčenín, výhodné kyslé soli kyseliny fosforečnej ako fyziologicky znesiteľné dihydrogenfosforečnany. Okrem menovaných pevných kyslých prísad môžu byť v kvapalných farmaceutických prípravkoch tiež použité fyziologicky znesiteľné kvapalné organické kyseliny, napr. kyselina octová.
Ako kyslé soli viacsýtnych kyselín prichádzajú do úvahy fyziologicky znesiteľné soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné, draselné alebo vápenaté soli, alebo soli amónne.
Farmaceutické prípravky cilansetrónu v zmysle tohto vynálezu obsahujú ciiansetrón v obvyklých farmaceutický účinných množstvách. Napríklad môžu pevné farmaceutické prípravky ciiansetrón v množstvách 10 mg až 250 mg na gram prípravku, zatiaľ čo kvapalné prípravky obvykle obsahujú ciiansetrón v množstvách od 1 mg do 10 mg na mililiter prípravku.
Podľa vynálezu stabilizované prípravky obsahujú výhodne kyselinové adičné soli cilansetrónu, najmä cilansetrónhydrochlorid. Ukazuje sa, že množstvo kyselín, potrebných na tvorbu kyselinových adičných solí cilansetrónu, samých osebe obvykle samo nestačí, aby ciiansetrón bol proti racemizácii účinne chránený. Farmaceutické prípravky preto obsahujú kyseliny a prídavné kyslé prísady ako vo vode rozpustné kyselinové zložky, potrebné na tvorbu kyselinových adičných solí cilansetrónu. Až zložením farmaceutického prípravku podľa vynálezu s fyziologicky znesiteľnou vo vode rozpustnou kyslou prísadou sa dosiahne uspokojujúca stabilizácia cilansetrónu proti racemizácii.
Pokiaľ sú v pevných farmaceutických prípravkoch ako kyslé prísady použité organické kyseliny s prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8, mal by byť molárny pomer vo vode rozpustných kyslých zložiek k cilansetrónu v rozsahu 1,02 : 1 až 5,0 : 1, výhodne v rozsahu 1,15 : 1 až 3,0 : 1. Pokiaľ je k dispozícii kyselinová adičná soľ cilansetrónu, je zodpovedajúca časť kyselinového obsahu prípravku dodávaná kyselinovou adičnou soľou k dispozícii existujúceho kyselinového obsahu. V pevných zloženiach farmaceutických prípravkov kyselinových adičných solí cilansetrónu je preto molárny pomer pridaných vo vode rozpustných kyslých prísad kyselinových adičných solí cilansetrónu výhodne v rozsahu 0,15 : 1 až 2,0 : 1. Tak je napríklad ciiansetrón účinne stabilizovaný proti racemizácii v obvyklých 150 mg tabletách s monohydrátom cilansetrónhydrochloridu v množstve 4,68 mg obsahom kyseliny citrónovej 0,05 mg až 10 mg, výhodne 0,3 mg až 4,0 mg. V pevných farmaceutických je výhodné použitie pevných organických kyselín s prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8 prípravkoch. Môže byť použitá najmä kyselina a/alebo kyselina citrónová.
SK 284916 Β6
Pokiaľ v pevných farmaceutických prípravkoch sú použité kyslé prísady s vyššou hodnotou pKs, napríklad v rozsahu 4,8 až 7,5, mal by molámy pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu účelne byť v rozsahu 4 : 1 až 10 : 1, výhodne v rozsahu 5 : 1 až 8 : 1. Také použitie týchto slabších kyslých prísad v pevných farmaceutických prípravkoch cilansetrónu môže spôsobiť badateľnú stabilizáciu účinnej látky proti racemizácii, najmä za prístupu vlhkosti.
Pokiaľ pevné farmaceutické prípravky obsahujú kyselinové adičné soli cilansetrónu, je cilansetrón v týchto prípravkoch o to stabilnejší proti racemizácii, o čo vyšší je obsah kyselinových adičných solí cilansetrónu v uvažovanom prípravku.
V závislosti od obsahu kyselinovej adičnej soli cilansetrónu v pevnom prípravku môžu preto v uvedenom rozsahu množstva byť pridané vyššie alebo nižšie množstvo kyslých prísad. Tak môže byť napríklad tiež v pevných prípravkoch s vyšším obsahom kyselinových adičných solí cilansetrónu, napríklad v tabletkách s hmotnosťou 150 mg s obsahom 18,72 monohydrátu cilansetrónhydrochloridu, prídavkom kyslej prísady dosiahnutá ešte ďalšia stabilizácia účinnej látky proti racemizácii.
Aby bola zaistená dobrá spracovateľnosť zmesí, napríklad dobrá lisovateľnosť do tabletiek, nemal by podiel kyslých prísad prekročiť celkovo 50 % hmotnostných pevných prípravkov.
Výhodné sú podľa vynálezu také pevné prípravky, ktorých rozpustením v 2500 násobnom hmotnostnom množstve vody, týkajúce sa množstva cilansetrónu obsiahnutého v prípravku, má mať vzniknutý vodný roztok alebo suspenzia hodnotu pH 2,5 až 4,5, výhodne 3,0 až 4,0. Tak sa dostanú napríklad hodnoty pH od 3,8 do 4,0, pokiaľ sa obvyklé tabletky s hmotnosťou 150 mg a s obsahom cilansetrónu 4 mg so zložením podľa vynálezu 1 až 4, uvedeného v tabuľke 1, nechajú rozpadnúť v 10,0 ml vody a po úplnom rozpustení vo vode rozpustných zložiek sa hodnota pH stanoví známym spôsobom. Napriek tomu sa dostávajú hodnoty pH 5,0 až 5,3, ak miesto tabletiek 1 až 4 podľa vynálezu sa za rovnakých podmienok skúmajú nestabilizované porovnávacie zloženia, napríklad tabletky la až 4a z tabuľky 1.
Aby bol cilansetrón v pevnom farmaceutickom prípravku stabilizovaný proti racemizácii, je väčšinou postačujúci celkový obsah vo vode rozpustných kyselinových zložiek 5.10'5 mol až 2,5.10'4 mol, výhodne 6.10’5 mol až 8.10‘4 mol na gram pevného prípravku. Vyšší obsah kyslých prísad je tiež možný, spravidla sa na ňom však nezakladá žiadny dodatočný stabilizačný efekt.
Ako príklady pevných farmaceutických prípravkov nech sú menované orálne aplikovateľné preparáty ako tabletky, dražé, kapsuly, prášky a granuláty.
Pevné farmaceutické prípravky podľa vynálezu ešte zvyčajne obsahujú obvyklé pomocné látky a/alebo nosiče známe ako plnidlá, spojivá, napučiavadlá, prostriedky na riadenie tekutosti alebo separátory.
Ako plnidlá môžu byť použité cukry ako laktóza, cukrové náhrady ako mannit a xylit, celulóza, prípadne modifikované škroby ako pripadne predželatínovaný kukuričný škrob alebo bežné anorganické plnidlá, napríklad bentonit.
Ako ďalšie pomocné látky, ktoré napríklad môžu byť použité ako spojivá, napučiavadlá, prostriedky na riadenie tekutosti a/alebo separátory, prichádzajú do úvahy zosieťované polyméry škrobových derivátov ako napr. erossearmelosenatrium alebo deriváty polyvinylpyrrolidonu ako zosíeťovaný polyvinylipyrolidón, výhodne cross-PVP, koloidný oxid kremičitý alebo dlhoreťazcové amfifilné organic ké zlúčeniny ako kyselina stearová alebo glycerínester mastnej kyseliny. Výhodne by mali byť v pevných prípravkoch podľa vynálezu obsiahnuté iba v podstate neutrálne reagujúce pomocné látky a/alebo nosiče.
Podľa vynálezu je cilansetrón alebo kyselinová aditívna soľ v pevných farmaceutických prípravkoch obsiahnutá spoločne s najmenej jednou fyziologicky znesiteľnou kyslou prísadou a najmenej jednou z uvedených pomocných látok a/alebo nosičov. Účinná látka môže byť s kyslou prísadou a farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi zmiešaná a formulovaná známymi spôsobmi. Na výrobu pevných foriem liekov môže cilansetrón s ďalšími menovanými zložkami byť zmiešaný a mokrý alebo suchý granulovaný obvyklým spôsobom. Pokiaľ sú použité kyslé prísady s hodnotou pKs v rozsahu 4,8 až 7,5, môže byť výhodná granulácia za mokra. Granulát alebo prášok môže byť plnený priamo do kapsúl alebo obvyklým spôsobom zlisovaný do tabletkových jadier. Tie môžu byť, ak je to žiaduce, známym spôsobom dražované alebo potiahnuté filmom.
Pri výrobe pevných prípravkov podľa vynálezu je výhodné najprv cilansetrón alebo jeho kyselinovú aditívnu soľ granulovať známym spôsobom ako predzmes iba s časťou pomocných látok a/alebo nosičov, výhodne s 5 až 50 hmotnostnými % na výrobu pevného prípravku celkovo potrebného množstva pomocných látok a/alebo nosičov a s najmenej jednou kyslou prísadou a iba potom pridať ďalšie zostávajúce pomocné látky a/alebo nosiče jednotlivo alebo ako premiestnený granulát. Tým sa v pevných prípravkoch docieli hlboké premiesenie a priamy styk cilansetrónu s kyslými prísadami, čo obzvlášť priaznivo ovplyvňuje stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii. Obzvlášť výhodné môžu byť týmto spôsobom vyrábané pevné farmaceutické prípravky, najmä tabletky s hmotnosťou 150 mg a obsahom 2 mg cilansetrónu alebo tiež pevné prípravky, ktoré ako kyslé prísady obsahujú len také, ktoré majú hodnotu pKs v rozsahu 4,8 až 7,5.
Ako kvapalné prípravky prichádzajú do úvahy vodné roztoky, suspenzie alebo emulzie cilansetrónu, ktoré môžu byť plnené v obvyklých kvapalných aplikačných formách, napríklad v ampulkách. Účinná látka a kyselinové zložky sú v týchto kvapalných prípravkoch distribuované prirodzene homogénne.
Zvyčajne sa na výrobu kvapalných farmaceutických prípravkov použije kyselinová adičná soľ cilansetrónu, výhodne jeho hydrochlorid. Pokiaľ je cilansetrón použitý ako zásada, je na docielenie stabilizácie účinnej látky proti racemizácii podľa vynálezu potrebné zodpovedajúce vyššie množstvo kyslých prísad. Hodnota pH kvapalného prípravku by mala byť nastavená na žiadanú hodnotu pH 2,5 až 4,5, výhodne pH 3,0 až 4,0. Obzvlášť vhodné pre to sú známe, v oblasti pH 2,5 až 4,5 nastaviteľné, fyziologicky znesiteľné pufrové systémy ako je citránový pufor, fosfátový pufor a/alebo acetátový pufor. Výhodne môže byť použitý citránový pufor.
Na vytvorenie vhodného pufrového systému môžu byť použité fyziologicky znesiteľné vo vode rozpustné kyslé prísady výhodne spoločne s postačujúcim množstvom vhodnej zásady na vytvorenie fyziologicky znesiteľného pufrového systému. Ako zásady sú vhodné napríklad slabé zásady ako slabo zásadité soli podľa vynálezu použiteľných organických kyselín. Na in situ vytvorenie zásaditej soli alebo fyziologického pufrového systému môže byť tiež použité vhodné množstvo silnejšej zásady ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný. Pokiaľ je ako kyslá prísada ku kvapalnému farmaceutickému prípravku použitá napríklad kyselina citrónová, môže byť vytvorenie
SK 284916 Β6 fyziologicky znesiteľného pufrového systému dosiahnuté prídavkom vhodného množstva hydroxidu sodného alebo prídavkom vhodného množstva citránu sodného.
V kvapalných prípravkoch stabilizovaných podľa vynálezu sa môže celkový obsah kyslých prísad a pomer kyslých prísad k cilansetrónu meniť v pomerne širokej oblasti. Tak môžu byť obsiahnuté kyslé prísady v množstve od 2,5. IO“6 mol do 10,0.10-5 mol, výhodne od 7,5.10-6 mol do 1,5.10 5 mol na mililiter prípravku. Pomer kyslých prísad ku kyselinovým adičným soliam cilansetrónu môže byť napríklad 0,15 : 1 až 8,0 : 1. Podľa toho sa potom v kvapalných prípravkoch pohybuje molámy pomer rozpustených kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,15 : 1 až 9,0 : 1. Z dôvodu lepšej fyziologickej znesiteľnosti môžu byť výhodné kvapalné prípravky, v ktorých pomer kyslých prísad ku kyselinovej adičnej soli cilansetrónu je 0,3 : 1 až 2,0 : 1.
Kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať obvyklé riedidlá ako vodu, oleje, emulgátory a/alebo suspenzné činidlá ako polyetylénglykol a pod. Doplnkovo môžu podľa potreby byť pridané ďalšie pomocné látky a/alebo prísady, ako napr. konzervačné činidlá, korigenciá a pod. Podľa potreby môžu byť kvapalné prípravky pred alebo po plnení ešte sterilizované. Pri výrobe kvapalných farmaceutických prípravkov môže byť výhodné pracovať za ochrany pred svetlom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú bližšie osvetliť vynález bez toho, aby tým bol obmedzovaný do rozsahu.
V príkladoch bola použitá vyčistená voda, podľa požiadaviek publikácie Nemecký liekopis (Deutsches Arzneibuch=DAB). Hodnota pH použitej vody bola pred uskutočnením každého pokusu stanovovaná podľa predpisu „United Statcs Pharmacopoeia“ (=USP) a bola vo všetkých prípadoch 6,0 až 7,0. Zvyčajne bola nameraná hodnota pH použitej vody 6,5.
Stanovenie obsahu (R)- resp. (S) - enantioméru účinnej látky bolo uskutočňované metódou vysokoúčinnej kvapalnej chromatografie (High Performance Liquid Chromatography = HLPC) na chĺrálnom materiáli kolóny (Chiradex, firma Merck).
Tabuľka 1
Zloženie niektorých pevných farmaceutických zložení s kyslými prísadami a bez kyslých prísad
| príklad č. | tabletka | granulát | |||||||||
| zložka v hmotnostnom podiele [mg] | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | la | 2a | 3a | 4a | 7a |
| cilansetrón.HCl.H2O | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 | 4,68 |
| Pearlitol 300 DC® | 80,52 | 80,52 | 0 | 0 | 80,52 | 78,52 | 81,52 | 81,52 | 0 | 0 | 225,32 |
| kukuričný škrob | 0 | 0 | 0 | 0 | 49,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 130,0 |
| Starch 1500 | 53,6 | 0 | 0 | 53,6 | 0 | 46,6 | 53,6 | 0 | 0 | 53,6 | 0 |
| Avicel PH 200® | 0 | 53,6 | 53,6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 53,6 | 53,6 | 0 | 0 |
| laktóza | 0 | 0 | 80,52 | 80,52 | 0 | 0 | 0 | 0 | 81,52 | 81,52 | 0 |
| Polyplasdone XL® | 5,1 | 5,1 | 5,1 | 5,1 | 3,0 | 5,1 | 5,1 | 5,1 | 5,1 | 5,1 | 13,0 |
| Kollidone 25® | 0 | 0 | 0 | 0 | 4,9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 13,5 |
| Aerosil 200® | 1,0 | 1,0 | l,o | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | l,o | 2,5 |
| kyselina stearová | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 11,0 |
| kyselina citrónová | 0 | 0 | 0 | 0 | 2,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2,1 |
| kyselina askorbová | l,o | 1,0 | 1,0 | l,o | 0 | 0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0 |
| NaH2PO4.2H2O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| celkom [mg] | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 400,0 |
Príklady 1,2, 3,4, 5 a 6 majú zloženie podľa vynálezu.
Pri príkladoch la, 2a, 3a, 4a a 7a ide o porovnávacie zloženia, ktoré nezodpovedajú vynálezu.
Príklady 1 - 4 a 6 a porovnávacie zloženie I a - 4a Výroba tabletiek s a bez kyslej zložky priamym tabletovaním
V tabuľke 1 udané zloženia tabletiek 1 až 4, la až 4a a 6 boli pripravené priamym tabletovaním. Na tento účel bola účinná látka alebo predzmes z účinnej látky a kyslé prísady zmiešané s uvedenými pomocnými látkami zo skupiny mannitu (Pearlitol 300 DC (R), firma Roquette), jemne práškovanej laktózy, kukuričného škrobu, predželatínovaného kukuričného škrobu (Starch 1500<R), firma Colorcon) a/alebo mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 201(R), firma FMC). Potom boli primiešané vysokodisperzný oxid kremičitý (Acrosil 200(r), firma Dcgussa), kyselina stcarová a zosietený polyvinylpyrolidón (Polyplasdone XL(R), firma GAF Chemicals) a vzniknuté zmesi boli zlisované v rotačnom lise na tabletky s hmotnosťou po 150 mg, takže každá tabletka obsahovala 4 mg čistej účinnej látky.
Príklady 5 a 7a
Výroba tabletiek a kapsúl granuláciou s kyslou prísadou a bez kyslej prísady
V tabuľke 1 uvedené zloženia tabletiek a granulát 7a boli pripravené granulačným postupom. Na to bola účinná látka v miešačke zmiešaná s mannitom a kukuričným škrobom a v prípade príkladu 5 bola vzniknutá zmes prevlhčená kyselinou citrónovou, rozpustenou v potrebnom množstve 20 % roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 25<R), firma BASF) v demineralizovanej vode. V prípade potreby bola v oboch prípadoch 5 a 7a pridaná demineraiizovaná voda. Vlhká zmes bola granulovaná vo vysokootáčkovej miešačke (firma Diosna) a vzniknutý surový granulát bol usušený na lieskach pri 40 °C a preosiaty na site. Potom boli primiešané vysokodisperzný oxid kremičitý, kyselina stearová a polyvinylpyrrolidon. Hotový granulát potom bol v závislosti od zloženia buď v dávkach 400 mg pomocou automatického kapsulovacieho stroja naplnený do kapsúl veľkosti č. 0 z tvrdej želatíny, takže každá kapsula obsahovala 4 mg čistej účinnej látky (granulát 7a), alebo bol lisovaný v rotačnom lise na tabletky s hmotnosťou 150 mg, takže každá tabletka obsahovala 4 mg cilansetrónu (tabletka 5).
Príklad 8
Výroba kvapalného farmaceutického prípravku (ampuly) s kyslou prísadou
Pripravený bol kvapalný prípravok cilansetrónu s citránovým pufrom ako kyslou prísadou so zložením:
cilansetrón.HCl.H2O 234mg monohydrát kyseliny citrónovej 60mg
NaCl 900mg
NaOH 5mg demineralizovaná voda 99,296 g
Hodnota pH roztoku tvorila 3,6. Pritom bola účinná látka a pomocné látky rozpustené vo vode za ochrany pred svetlom, pričom roztok bol trvalo zásobovaný dusíkom. Potom bol roztok prefiltrovaný membránovým filtrom s veľkosťou pórov 0,2 T m s pomocou automatickej plničky ampúl v dávkach 2 ml plnený do ampúl s veľkosťou 2 ml, takže každá ampula obsahovala 4 mg cilansetrónovej zásady.
Príklad 9
Porovnanie hodnôt pH vo vodných roztokoch alebo suspenziách rôznych pevných farmaceutických prípravkov s kyslými prísadami alebo bez kyslých prísad
Pevné farmaceutické prípravky podľa vynálezu so zložením 1-6 a porovnávacie zloženie la-4a nezodpovedajúce vynálezu, ktoré sú uvedené v tabuľke 1, boli pri teplote miestnosti dané do 10,0 ml vody (pH 6,5). Zloženie príkladu 7a bolo dané za rovnakých podmienok do 25,0 mol vody. Po rozpadnutí prípravkov a dokonalom rozpustení vo vode rozpustných zložiek boli hodnoty pH vzniknutých vodných roztokov alebo suspenzii každého vzorku merané sklenou elektródou. Získané hodnoty pH sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 2
| Pevný farmaceutický prípravok č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | la | 2a | 3a | 4a | 7a |
| hodnota pH | 4,0 | 4,0 | 3,9 | 3,9 | 3,3 | 4,8 | 5,3 | 5,0 | 5,2 | 5,1 | 5,2 |
Množstvo účinnej látky uvedených prípravkov, zodpovedajúcich 4, 68 mg monohydrátu cilansetrónhydrochloridu, bolo rozpustené pri uvedených podmienkach v 10, 0 ml vody. Bola stanovená hodnota pH vzniknutého roztoku 5,45.
Zisťovanie stability I
Porovnávanie rýchlosti racemizácie cilansetrónu v tablet kách s a bez kyslej zložky.
V tabuľke 3 uvedené zloženia tabletiek s (týka sa tabletiek 1 až 4) a bez (týka sa tabletiek 1 a až 4a) prídavku kyslej prísady boli podrobené testu skladovania. Po 4 týždňoch bol stanovovaný prírastok obsahu S-(+)-izoméru vzniknutého racemizáciou z cilansetrónu v jednotlivých zloženiach. Výsledky teste skladovania sú dokumentované v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Prírastok obsahu S-(+)-izoméru v tabletkách s kyslou prísadou a bez kyslej prísady po štvortýždňovom skladovaní
| podmienky skladovania | relat. vlhkosť % | prírastok obsahu enantioméru S-(+) v % | ||||||||
| tabletka | ||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | la | 2a | 3a | 4a | ||
| 30 °C uzavreté | 60 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,20 | - | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,30 |
| 30 °C otvorené | 60 | 0,10 | 0,10 | 0,40 | 0,20 | - | 1,70 | 0,20 | 0,20 | 0,50 |
| 40 °C otvorené | 75 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,10 | 1,70 | 0,70 | 0,70 | 1,70 |
| 50 °C uzavreté | nestanovená | 1,60 | 1,10 | 1,60 | 1,70 | - | 0,70 | 3,50 | 2,30 | 2,20 |
Ako namerané hodnoty v tabuľke 3 ukazujú, je možné už po štvordennom skladovaní zistiť zreteľné rozdiely v obsahu S-(+)-enantioméru vzniknutého racemizáciou, najmä pri otvorenom skladovaní, t. j. pri prístupe vzduchu a vlhkosti a prípadne pri zvýšenej teplote. V zloženiach stabilizovaných podľa vynálezu je pritom prírastok obsahu S(+)-enantioméru významne nižší ako v nestabilizovaných porovnávacích zloženiach.
Zisťovanie stability II Rýchlosť racemizácie cilansetrónu v kvapalných prípravkoch s rôznymi hodnotami pH
Bol pripravený vodný, citránom pufrovaný základný roztok cilansetrónu so zložením:
cilansetrón.HCl.H2O 6,684 g monohydrát kyseliny citrónovej 30,2g
NaCl 9,0g
NaOH 11,5g
IN HCI 1566,0g
Z tohto základného roztoku boli prídavkom potrebných množstiev IN HCI pripravené skúšobné roztoky s hodnotami pH 2,9; 3,3; 3,6; 3,8; a 4,8. Skúšobné roztoky boli podrobené testu skladovania pri dvoch rôznych teplotách (26 °C a 41 °C) a obsah S-(+)-enantioméru, vzniknutého racemizáciou z účinnej látky, bol stanovovaný v časových intervaloch 8 týždňov (teplota skladovania 26 °C), resp. po 12 týždňoch a po 12 mesiacoch (teplota skladovania 41 °C). Výsledky tohto testu skladovania sú zachytené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
| hodnota pH | obsah (+)-enantioméru v [%] v čase | |||
| teplota skladovania | ||||
| 26 °C | 41 °C | |||
| t = 0 | 8 týždňov | 12 týždňov | 12 mesiacov | |
| 2,9 | 1,25 | 2,72 | - | - |
| 3,3 | 1,26 | 2,20 | 1,50 | 3,63 |
| 3,6 | 1,21 | 1,66 | 1,41 | 3,55 |
| 3,8 | 1,21 | 1,92 | 1,29 | 3,19 |
| 4,0 | 1,13 | 1,76 | 1,44 | - |
Z nameraných hodnôt uvedených v tabuľke 4 je vidieť, že cilansetrón v skúmanej oblasti pH je najúčinnejšie chránený proti racemizácii pH 3,6 až pH 4,0.
Zisťovanie stability III
Vplyv hodnoty pH a teploty na rýchlosť racemizácie cilansetrónu v kvapalných prípravkoch
Monohydrát cilansetrónhydrochloridu bol rozpustený v koncentrácii 1% v 0,065 molámom fosforečnanovom pufre. Z tohto základného roztoku boli po pridaní potrebných množstiev 1/15 molámeho vodného hydroxidu sodného pripravené skúšobné roztoky s hodnotami pH 2, 3, 4, 5 a 6. Jednotlivé skúšobné roztoky boli skladované pri 61 °C v čase 1,7, 14 a 28 dní a konštanty rýchlosti racemizácie cilansetrónu boli stanovované známym spôsobom za predpokladu kinetiky 1. rádu. Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Konštanty rýchlostí racemizácie cilansetrónu v kvapalných prípravkoch pri rôznych hodnotách pH a 61 °C
| hodnota pH | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| k’lO'3 [1/d] | 8,86 | 3,00 | 2,21 | 7,18 | 21,05 |
Z nameraných hodnôt uvedených v tabuľke 5 je vidieť, že rýchlosť racemizácie cilansetrónu pri hodnotách pH vyšších ako pH 2 a nižších ako pH 5, výhodne pH 3 až pH 4, je významne nižší ako pri iných hodnotách pH.
Zisťovanie stability IV
Stabilita cilansetrónu v kvapalných prípravkoch pri skladovaní
Spôsobom, ktorý je uvedený v príklade 8, bol pripravený citránom pufrovaný kvapalný prípravok cilansetrónu s obsahom účinnej látky 2 mg/ml a bol naplnený po 2 ml a 4 ml do dvoch rôznych veľkostí ampúl. Hodnota pH roztokov bola 3,7. Ampuly boli podrobené testu skladovania. Po 6 mesiacoch a po 24 mesiacoch bol v ampuliach stanovovaný obsah S-(+)-enantioméru. Namerané hodnoty sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Dôkaz stability cilansetrónu pri skladovaní kvapalných farmaceutických zložení stabilizovaných podľa vynálezu
| produkt | hodnota pH | obsah (+)-enantioméru v [%] | ||||
| t = 0 | 6 mesiacov | 24 mesiacov | ||||
| 40 °C k | O'3 f 1/d] | 5 °C k 1 | 0'5[l/d] | |||
| ampula 4 mg/2 ml | 3,7 | 1,6 | 4,0 | 1,37 | 3,7 | 3,0 |
| ampula 8 mg/4 ml | 3,7 | 1,5 | 3,8 | 1,31 | 3,9 | 3,4 |
Z vypočítanej konštanty rýchlosti k vyplýva, že pri priemernej teplote skladovania 25 °C podiel S-(+)-enantioméru na množstvo účinnej látky v ampuliach po 3 rokoch neprekročí hodnotu 5 %.
Claims (14)
1. Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adičné soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvách, vyznačujúce sa tým, že navyše obsahujú vhodné množstvo najmenej jednej fyziologicky znesiteľnej vo vode rozpustnej kyslej prísady na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii, pričom v pevných farmaceutických prípravkoch je molárny pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu 1,02 : 1 až 10 : 1, pričom podiel kyslých prísad neprekračuje 50 % hmotnostných prípravku a kvapalné far maceutické prípravky predstavujú vodné roztoky, ktorých hodnota pH je v rozsahu 2,5 až 4,5.
2. Farmaceutické prípravky podľa nároku I, vyznačujúce sa tým, že vo vode rozpustná kyslá prísada je vybraná zo skupiny, ktorá sa skladá z jedno- alebo viacsýtnych organických kyselín s 2 až 12 uhlíkovými atómami a prvou hodnotou pKs v rozsahu 1,1 až
4,8 kyslých solí uvedených viacsýtnych organických kyselín a kyslých solí fyziologicky znesiteľných viacsýtnych minerálnych kyselín s prvou použiteľnou hodnotou pKs v rozsahu 1,5 až 7,5.
3. Farmaceutické prípravky podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že ako kyslé prísady obsahujú kyselinu askorbovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, kyselinu laktobionovú, kyselinu maleínovú, kyselinu malónovú, kyselinu mandľovú, kyselinu mliečnu, kyselinu šťaveľovú, kyselinu vínnu a/alebo kyslé soli uvedených viacsýtnych organických kyselín a/alebo fyziologicky znesiteľné dihydrogenfosforečnany a/alebo hydro6 gensírany alebo, ak je prípravok kvapalný, tiež fyziologicky znesiteľné kvapalné organické kyseliny.
4. Farmaceutické prípravky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že adičná soľ cilansetrónu s kyselinami je cilansetrónhydrochlorid.
5. Pevné farmaceutické prípravky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že ako kyslé prísady obsahujú jedno- alebo viacsýtne organické kyseliny s 2 až 12 uhlíkovými atómami a prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8.
6. Pevné farmaceutické prípravky podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že molámy pomer vo vode rozpustných kyselinových zložiek k cilansetrónu v prípravkoch je v rozsahu 1,02 : 1 až 5,0: 1.
7. Pevné farmaceutické prípravky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že vodné roztoky alebo suspenzie, vzniknuté rozpustením pevných prípravkov v 2500 násobnom hmotnostnom množstve vody, vztiahnuté na množstvo cilansetrónu obsiahnuté v prípravku, majú hodnoty pH v rozsahu 2,5 až 4,5.
8. Pevné farmaceutické prípravky podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 0,15 až 2,0 mol kyseliny askorbovej a/alebo kyseliny citrónovej na jeden mol cilansetrónhydrochloridu, ako aj zvyčajné farmaceutické pomocné látky a/alebo nosiče.
9. Kvapalné farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú fyziologicky znesiteľný pufrový systém, nastavený na hodnotu pH v rozsahu 2,5 až 4,5.
10. Kvapalné farmaceutické prípravky podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že obsahujú najmenej jeden pufrový systém, vybraný z citrónového pufru, fosforečnanovcho pufru a octanového pufru.
11. Kvapalné farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že molámy pomer rozpustenej kyselinovej zložky k cilansetrónu v prípravku je v rozsahu 1,15 : 1 až 9,0 : 1.
12. Kvapalné farmaceutické prípravky podľa nároku II, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 0,3 až 2,0 mol kyseliny askorbovej a/alebo kyseliny citrónovej, a/alebo ich fyziologicky znesiteľné soli na jeden mol cilansetrónhydrochloridu a tiež prípadne prídavné zvyčajné farmaceutické pomocné látky a/alebo nosiče.
13. Použitie fyziologicky znesiteľných vo vode rozpustných kyslých prísad, vybraných z organických jedno- a viacsýtnych kyselín s 2 až 12 uhlíkovými atómami a prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8, kyslých soli uvedených viacsýtnych organických kyselín a kyslých solí fyziologicky znesiteľných viacsýtnych minerálnych kyselín s prvou použiteľnou pKs hodnotou v rozsahu 1,5 až 7,5 na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii vo farmaceutických prípravkoch podľa nároku 2.
14. Spôsob prípravy pevných farmaceutických prípravkov, obsahujúcich ako účinnú látku cilansetrón alebo jeho fyziologicky znesiteľné kyselinové adičné soli a prídavkom najmenej jednej fyziologicky znesiteľnej, pevnej, vo vode rozpustnej kyslej prísady, ktorá je vybraná zo skupiny skladajúcej sa z jedno- a viacsýtnych organických kyselín s 2 až 12 uhlíkovými atómami a prvou pKs hodnotou v rozsahu 1,1 až 4,8, kyslých solí viacsýtnych uvedených organických kyselín a kyslých solí viacsýtnych minerálnych kyselín s prvou použiteľnou pKs hodnotou v rozsahu 1,5 až 7,5 podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že najprv sa na predzmes zmieša cilansetrón alebo kyselinová adičná soľ cilansetrónu s najmenej jednou kyslou prísadou a s 5 až 50 hmotnostnými % z celkového potrebného množstva pomocných látok a/alebo nosičov a získaná predzmes sa prípadne granuluje, potom sa pridajú zostávajúce pomocné látky a/alebo nosiče a podľa potreby sa takto získaný granulát alebo prášok zlisuje na tabletky alebo plní do zvyčajných dávkovacích foriem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733271 | 1997-08-01 | ||
| DE19813661A DE19813661A1 (de) | 1997-08-01 | 1998-03-27 | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK100998A3 SK100998A3 (en) | 1999-02-11 |
| SK284916B6 true SK284916B6 (sk) | 2006-02-02 |
Family
ID=7837672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1009-98A SK284916B6 (sk) | 1997-08-01 | 1998-07-24 | Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón, použitie kyslých prísad na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii v týchto farmaceutických prípravkoch a spôsob ich prípravy |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977127A (sk) |
| EP (1) | EP0895782B1 (sk) |
| JP (1) | JP4324260B2 (sk) |
| KR (1) | KR100515201B1 (sk) |
| CN (1) | CN1117565C (sk) |
| AR (1) | AR010178A1 (sk) |
| AT (1) | ATE283706T1 (sk) |
| AU (1) | AU743043B2 (sk) |
| BR (1) | BR9803730A (sk) |
| CA (1) | CA2244389C (sk) |
| CZ (1) | CZ295072B6 (sk) |
| DE (2) | DE19813661A1 (sk) |
| DK (1) | DK0895782T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2560A1 (sk) |
| ES (1) | ES2234051T3 (sk) |
| HK (1) | HK1017611A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9801712A3 (sk) |
| ID (1) | ID20685A (sk) |
| IL (1) | IL125403A (sk) |
| NO (1) | NO323229B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ331083A (sk) |
| PL (1) | PL191767B1 (sk) |
| PT (1) | PT895782E (sk) |
| RU (1) | RU2199318C2 (sk) |
| SK (1) | SK284916B6 (sk) |
| TR (1) | TR199801432A3 (sk) |
| TW (1) | TW509570B (sk) |
| UA (1) | UA62924C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA986715B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
| AU2002304784A1 (en) * | 2001-03-26 | 2002-10-08 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble active ingredient, a surfactant and a water-soluble polymer |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| EP1567163B1 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-11 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| EP1558081A4 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-14 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS |
| JP2006522144A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 下部尿路障害の治療方法 |
| US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| EP2327406A4 (en) * | 2008-08-14 | 2014-04-09 | Kyorin Seiyaku Kk | STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| EP4062973A4 (en) | 2019-11-20 | 2023-11-29 | Shionogi & Co., Ltd | SOLID FORMULATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAND DERIVATIVE |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059491T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-11-16 | Duphar Int Res | Derivados de indol con anillos condensados. |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
-
1998
- 1998-03-27 DE DE19813661A patent/DE19813661A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-05 CN CN98109652A patent/CN1117565C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-17 TW TW087109651A patent/TW509570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 AR ARP980102904A patent/AR010178A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-11 KR KR10-1998-0028014A patent/KR100515201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DZ DZ980170A patent/DZ2560A1/xx active
- 1998-07-20 IL IL12540398A patent/IL125403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 ES ES98113643T patent/ES2234051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 PT PT98113643T patent/PT895782E/pt unknown
- 1998-07-22 DE DE59812317T patent/DE59812317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 DK DK98113643T patent/DK0895782T3/da active
- 1998-07-22 EP EP98113643A patent/EP0895782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98113643T patent/ATE283706T1/de active
- 1998-07-23 TR TR1998/01432A patent/TR199801432A3/tr unknown
- 1998-07-24 SK SK1009-98A patent/SK284916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 NZ NZ331083A patent/NZ331083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CZ CZ19982367A patent/CZ295072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ZA ZA986715A patent/ZA986715B/xx unknown
- 1998-07-29 RU RU98114668/14A patent/RU2199318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 HU HU9801712A patent/HUP9801712A3/hu unknown
- 1998-07-31 UA UA98074202A patent/UA62924C2/uk unknown
- 1998-07-31 AU AU78630/98A patent/AU743043B2/en not_active Ceased
- 1998-07-31 BR BR9803730-7A patent/BR9803730A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 US US09/126,751 patent/US5977127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 CA CA002244389A patent/CA2244389C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 JP JP21707598A patent/JP4324260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 PL PL327786A patent/PL191767B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 NO NO19983540A patent/NO323229B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 ID IDP981075A patent/ID20685A/id unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102775A patent/HK1017611A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
| AU616066B2 (en) | Effervescent preparations | |
| CA2470668C (en) | 5ht4 partial agonist pharmaceutical compositions | |
| SK6102001A3 (en) | Pharmaceutical moxifloxacin preparation | |
| NZ236834A (en) | Oral medicaments comprising pimobendan in dry mixture with citric acid | |
| SK8632002A3 (en) | Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration | |
| KR20110074613A (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제 | |
| SK284916B6 (sk) | Pevné alebo kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku cilansetrón, použitie kyslých prísad na stabilizáciu cilansetrónu proti racemizácii v týchto farmaceutických prípravkoch a spôsob ich prípravy | |
| US5322698A (en) | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| US20070155780A1 (en) | Stabilized composition containing 4-amino-5-chloro-n-[(1r, 3r, 5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1]-2-[1-methylbut-2-ynyloxy]benzamide | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| US5384323A (en) | Stabilized dopaminergic compositions | |
| HU222497B1 (hu) | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| US6861071B2 (en) | Highly absorptive solid preparation | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120724 |