CZ295072B6 - Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron - Google Patents
Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295072B6 CZ295072B6 CZ19982367A CZ236798A CZ295072B6 CZ 295072 B6 CZ295072 B6 CZ 295072B6 CZ 19982367 A CZ19982367 A CZ 19982367A CZ 236798 A CZ236798 A CZ 236798A CZ 295072 B6 CZ295072 B6 CZ 295072B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- cilansetron
- solid
- pharmaceutical preparations
- salts
- Prior art date
Links
- NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N cilansetron Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229960002099 cilansetron Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- JXQUEAGLZNCBHC-QCUBGVIVSA-N cilansetron hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 JXQUEAGLZNCBHC-QCUBGVIVSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- XBNFOAOCJWQKPX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;octadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XBNFOAOCJWQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNFDKWULDWJDS-UHFFFAOYSA-N ac1q6nik Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 NCNFDKWULDWJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích podle řešení obsahují navíc vhodné množství nejméně jedné fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci, přičemž molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu v přípravcích je mezi 1,02:1 a 10:1 a kapalné přípravky tvoří vodné roztoky, jejichž hodnota pH je mezi 2,5 a 4,5. Dále je předmětem řešení použití kyselých přísad ve farmaceutických přípravcích pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci a rovněž způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetron.ŕ
Description
Předložený vynález se týká pevných nebo kapalných farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích. Dále se vynález týká použití fyziologicky snesitelných ve vodě rozpustných kyselých přísad pro stabilizování cilansetronu proti racemizacive farmaceutických přípravcích. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetron.
Dosavadní stav techniky
Cilansetron je genetické označení pro R-(5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-methyl-imidazol-l-yl)methyi]-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8H)-on, který je znám zEP-B 0 297 651. Sloučenina může být připravena známým způsobem postupem uvedeným v tomto patentu nebo postupem analogickým. Dále je z dokumentu EP-A 0 768 309 znám postup pro enantiomemě čisté získávání cilansetronu. Cilasetron má 5 HT-antagonistické vlastnosti a je použitelný jako farmaceutická účinná látka. Z EP-B 0 601 345 je známo použití cilansetronu pro léčení chorob dolních cest zažívacích.
Cilansetron je opticky aktivní sloučenina. Ve farmaceutických přípravcích může cilansetron během doby, zejména při otevřeném skladování, vlivem okolního prostředí částečně racemizovat, takže potom se mohou ve farmaceutických přípravcích vedle cilansetronu vyskytovat také jeho optické izomery. Pro farmaceutické přípravky je však žádoucí, aby se v nich obsažená účinná látka vyskytovala v dalekosáhle neměnné, jednotvárné formě.
Základem pro předložený vynález je proto úkol, dát k dispozici kapalné a pevné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli, v nichž je cilansetron stabilizován proti racemizaci.
Podstata vynálezu
Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích spočívají podle vynálezu vtom, že přípravky navíc obsahují vhodné množství nejméně jedné fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci, přičemž v pevných přípravcích je molámí poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu mezi 1,02:1 a 10:1 a kapalné přípravky tvoří vodné roztoky, jejichž hodnota pH je mezi 2,5 a 4,5.
Dále je předmětem vynálezu použití fyziologicky snesitelných ve vodě rozpustných kyselých přísad vybraných z organických jedno- a vícesytných kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí fyziologicky snesitelných vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5 pro stabilizaci cilansetronu nebo jeho kyselinových adičních solí proti racemizace, zejména ve farmaceutických přípravcích.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli a přídavkem nejméně jednu fyziologicky snesitelnou pevnou ve vodě rozpustnou kyselou přísadu, která je vybrána ze skupiny skládající se z jedno- a vícesytných organických kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5. Ten podle vynálezu spočívá vtom, že nejprve je na předsměs smíšen cilansetron nebo kyselinová adiční sůl cilansetronu s nejméně jednou kyselou přísadou a s 5 až 20 hmotnostními % pro přípravu pevného přípravku celkem potřebného množství pomocných látek a/nebo nosičů a získaná předsměs se případně granuluje, potom se přidají zbývající pomocné látky a/nebo nosiče a podle potřeby se takto získaný granulát nebo prášek slisuje na tablety nebo plní do obvyklých dávkovačích forem.
Cilansetron a jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli se proti racemizaci podle vynálezu stabilizují. Jako kyselinové adiční soli jsou vhodné soli cilansetronu s anorganickými kyselinami, například s kyselinou sírovou nebo s kyselinami halogenvodíkovými, zejména s kyselinou chlorovodíkovou nebo s fyziologicky snesitelnými organickými kyselinami. Výhodně se jako kyselinová adiční sůl používá cilansetronhydrochlorid, který se v pevné formě vyskytuje obvykle jako monohydrát.
Pro stabilizaci cilansetronu nebo jeho kyselinových adičních solí proti racemizaci v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích jsou jako fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady vhodné jedno- nebo vícesytné organické kyseliny se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselé soli vícesytných shora uvedených organických kyselin a kyselé soli vícesytných anorganických kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5, jakož i směsi těchto sloučenin. V pevných farmaceutických přípravcích se používají pevné ve vodě rozpustné kyselé přísady. V kapalných farmaceutických přípravcích mohou být použity pevné nebo kapalné ve vodě rozpustné kyselé přísady.
Jako pevné kyselé přísady mohou být např. použity kyselina malonová, kyselina mandlová, kyselina šťavelová, kyselina mléčná, kyselina laktobioonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo fyziologicky snesitelné kyselé soli těchto kyselin. V úvahu přicházejí také kyselé soli anorganických kyselin, kyselé soli kyseliny fosforečné nebo kyseliny sírové a směsi těchto sloučenin, výhodně kyselé soli kyseliny fosforečné jako fyziologicky snesitelné dihydrogenfosforečnany. Kromě shora jmenovaných pevných kyselých přísad mohou být v kapalných farmaceutických přípravcích také použity fyziologicky snesitelné kapalné organické kyseliny, např. kyselina octová.
Jako kyselé soli vícesytných kyselin přicházejí v úvahu fyziologicky snesitelné soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné, draselné nebo vápenaté soli nebo soli amonné.
Farmaceutické přípravky cilansetronu ve smyslu tohoto vynálezu obsahují cilansetron obvyklých farmaceuticky účinných množstvích. Například mohou pevné farmaceutické přípravky obsahovat cilansetron v množstvích mezi 10 mg a 250 mg na gram přípravku, zatímco kapalné přípravky obvykle obsahují cilansetron v množstvích od 1 mg do 10 mg na mililitr přípravku.
Podle vynálezu stabilizované přípravky obsahují výhodně kyselinové adiční soli cilansetronu, zejména cilansetronhydrochlorid. Ukazuje se, že množství kyselin, potřebné ke tvorbě kyselinových adičních solí cilansetronu, jako takové obvykle samo nestačí, aby cilansetron byl proti racemizaci účinně chráněn. Farmaceutické přípravky proto obsahují kyseliny a přídavné kyselé přísady jako ve vodě rozpustné kyselinové složky, potřebné pro tvorbu kyselinových adičních solí cilansetronu. Teprve složením farmaceutického přípravku podle vynálezu s fyziologicky snesitelnou ve vodě rozpustnou kyselou přísadou se dosáhne uspokojující stabilizace cilansetronu pro racemizaci.
Pokud jsou v pevných farmaceutických přípravcích jako kyselé přísady použity organické kyseliny s první pKs hodnotou mezi 1,1a 4,8, měl by molární poměr ve vodě rozpustných kyse
-2CZ 295072 B6 lých složek k cilansetronu být mezi 1,02:1 a 5,0:1, výhodně mezi 1,15:1 a 3,0:1. Pokud je k dispozici kyselinová adiční sůl cilansetronu, je odpovídající část kyselinového obsahu přípravku dodávána kyselinovou adiční solí k dispozici jsoucího kyselinového obsahu. V pevných složeních farmaceutických přípravků kyselinových adičních solí cilansetronu je proto molární poměr přidaných ve vodě rozpustných kyselých přísad kyselinových adičních cilansetronu výhodně mezi 0,15:1 a 2,0:1. Tak je například cilansetron účinně stabilizován proti racemizaci v obvyklých 150 mg tabletách s monohydrátem cilansetronhydrochloridu v množstvích 4,68 mg obsahem kyseliny citrónové mezi 0,05 mg a 10,0 mg, výhodně mezi 0,3 mg a 4,0 mg. V pevných farmaceutických je výhodné použití pevných organických kyselin s první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8 přípravcích. Zejména může být použita kyselina askorbová a/nebo kyselina citrónová.
Pokud v pevných farmaceutických přípravcích jsou použity kyselé přísady s vyšší hodnotou pKs, například mezi 4,8 a 7,5, měl by molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu účelně být mezi 4:1 a 10:1, výhodně mezi 5:1 a 8:1. Také použití těchto slabších kyselých přísad v pevných farmaceutických přípravcích cilansetronu může způsobit patrnou stabilizaci účinné látky proti racemizaci, zejména při přístupu vlhkosti.
Pokud pevné farmaceutické přípravky obsahují kyselinové adiční soli cilansetronu, je cilansetron v těchto přípravcích o to stabilnější proti racemizaci, oč vyšší je obsah kyselinových adičních solí cilansetronu ve zvažovaném přípravku.
V závislosti na obsahu kyselinové adiční soli cilansetronu v pevném přípravku mohou proto v uvedeném rozsahu množství být přidána vyšší nebo nižší množství kyselých přísad. Tak může být například také v pevných přípravcích s vyšším obsahem kyselinových adičních solí cilansetronu, například v tabletách s hmotností 150 mg s obsahem 18,72 mg monohydrátu cilansetronhydrochloridu přídavkem kyselé přísady dosaženo ještě další stabilizace účinné látky proti racemizaci.
Aby byla zajištěna dobrá zpracovatelnost směsí, například dobrá lisovatelnost do tablet, neměl by podíl kyselých přísad překročit celkem 50% hmotnostních pevných přípravků.
Výhodné jsou podle vynálezu takové pevné přípravky, jejichž rozpuštěním ve 2500 násobném hmotnostním množství vody, vztaženo na množství cilansetronu obsažené v přípravku, má mít vzniklý vodný roztok nebo suspenze hodnotu pH mezi 2,5 a 4,5, výhodně mezi 3,0 a 4,0. Tak se dostanou například hodnoty pH od 3,8 do 4,0, jestliže se obvyklé tablety o hmotnosti 150 mg a s obsahem cilansetronu 4 mg o složení podle vynálezu 1 až 4, uvedeného v tabulce 1, nechají rozpadnout v 10,0 ml vody a po úplném rozpuštění ve vodě rozpustných složek se hodnota pH stanoví známým způsobem. Naproti tomu se dostávají hodnoty pH 5,0 až 5,3, jestliže místo tablet 1 až 4 podle vynálezu se za stejných podmínek zkoumají nestabilizovaná srovnávací složení, například tablety 1 a až 4a z tabulky 1.
Aby byl cilansetron v pevném farmaceutickém přípravku stabilizován proti racemizaci, je většinou postačující celkový obsah ve vodě rozpustných kyselinových složek mezi 5.10’5 mol a 2,5.10'3 mol, výhodně mezi 6.10“5 mol a 8.10“4 mol na gram pevného přípravku. Vyšší obsah kyselých přísad je rovněž možný, zpravidla se na něm však nezakládá žádný dostatečný stabilizační efekt.
Jako přísady pevných farmaceutických přípravků budiž jmenovány orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, dražé, kapsle, prášky a granuláty.
Pevné farmaceutické přípravky podle vynálezu ještě obvykle obsahují obvyklé pomocné látky a/nebo nosiče jako známá plnidla, pojivá, bubřidla, prostředky pro řízení tekutosti nebo separátory.
-3CZ 295072 B6
Jako plnidla mohou být použity cukry jako laktosa, cukrové náhrady jako mannit a xylit, celulóza nebo celulózové deriváty jako mikrokrystalická celulóza, případně modifikované škroby jako případně předželatinovaný kukuřičný škrob nebo běžná anorganická plnidla, například bentonit.
Jako další pomocné látky, které například mohou být použity jako pojivá, bubřidla, prostředky pro řízení tekutosti a/nebo separátory, přicházejí v úvahu zesíťované polymery škrobových derivátů jako např. kroskaramelóza sodná nebo deriváty polyvinylpyrrolidonu jako zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, výhodně cross-PVP, koloidní oxid křemičitý nebo dlouhořetězcové amfifilní organické sloučeniny jako kyselina stearová nebo glycerinester mastné kyseliny. Výhodně by měly být v pevných přípravcích podle vynálezu obsaženy jen v podstatě neutrálně reagující pomocné látky a/nebo nosiče.
Podle vynálezu je cilansetron nebo kyselinová aditivní sůl v pevných farmaceutických přípravcích obsažena společně s nejméně jednou fyziologicky snesitelnou kyselou přísadou a nejméně jednou ze shora uvedených pomocných látek a/nebo nosičů. Účinná látka může být s kyselou přísadou a farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči smíchána a formulována známými způsoby. K výrobě pevných forem léků může cilansetron s dalšími jmenovanými složkami smíchán a mokrý nebo suchý granulován obvyklým způsobem. Pokud jsou použity kyselé přísady s hodnotou pKs mezi 4,8 a 7,5, může být výhodná granulace za mokra. Granulát nebo prášek může být plněn přímo do kapslí nebo obvyklým způsobem slisován do tabletových jader. Ta mohou být, je-li to žádoucí, známým způsobem dražována nebo potažena filmem.
Při výrobě pevných přípravků podle vynálezu je výhodné nejprve cilansetron nebo jeho kyselinovou aditivní sůl granulovat známým způsobem jako předsměs jen s částí pomocných látek a/nebo nosičů, výhodně s 5 až 50 hmotnostními % pro výrobu pevného přípravku celkem potřebného množství pomocných látek a/nebo nosičů a s nejméně jednou kyselou přísadou a teprve potom přidat další zbývající pomocné látky a/nebo nosiče jednotlivě nebo jako předmísený granulát. Tím se v pevných přípravcích docílí hluboké promísení a přímý styk cilansetronu s kyselými přísadami, což obzvláště příznivě ovlivňuje stabilizaci a přímý styk proti racemizaci. Obzvláště výhodně mohou být tímto způsobem vyráběny pevné farmaceutické přípravky, zejména tablety, s poměrně nepatrným obsahem účinné látky, například tablety s hmotností 150 mg a obsahem 2 mg cilansetronu nebo také pevné přípravky, které jako kyselé přísady obsahují jen takové, které mají hodnotu pKs mezi 4,8 a 7,5.
Jako kapalné přípravky přicházejí v úvahu vodné roztoky, suspenze nebo emulze cilansetronu, které mohou být plněny v obvyklých kapalných aplikačních formách, například ampulích. Účinná látka a kyselinové složky jsou v těchto kapalných přípravcích distribuovány přirozeně homogenně.
Obvykle se pro výrobu kapalných farmaceutických přípravků použije kyselinová adiční sůl cilansetronu, výhodně jeho hydrochlorid. Pokud je cilansetron použit jako zásada, je pro docílení stabilizace účinné látky proti racemizaci podle vynálezu potřebné odpovídající vyšší množství kyselých přísad. Hodnota pH kapalného přípravku by měla být nastavena na žádanou hodnotu mezi pH 2,5 a 4,5, výhodně mezi pH 3,0 a pH 4,0. Zejména vhodné pro to jsou vhodné, v oblasti mezi pH 2,5 a pH 4,5 nastavitelné, fyziologicky snesitelné pufrové systémy jako je citranový pufr, fosfátový pufr a/nebo acetátový pufr. Výhodně může být použit citranový pufr.
Pro vytvoření vhodného pufrovaného systému mohou být použity fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady výhodně společně s dostačujícím množstvím vhodné zásady pro vytvoření fyziologicky snesitelného pufrového systému. Jako zásady jsou vhodné například slabé zásady jako slabě zásadité soli podle vynálezu použitelných organických kyselin. Pro in šitu vytvoření zásadité soli nebo fyziologického pufrového systému může být také použito vhodné množství silnější zásady jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný. Pokud je jako kyselá přísada ke kapalnému farmaceutickému přípravku použita například kyselina citrono·
-4CZ 295072 B6 vá, může být vytvoření fyziologicky snesitelného pufrového systému dosaženo přídavkem vhodného množství hydroxidu sodného nebo přídavkem vhodného množství citranu sodného.
V kapalných přípravcích stabilizovaných podle vynálezu se může celkový obsah kyselých přísad a poměr kyselých přísad k cilansetronu měnit v poměrně široké oblasti. Tak mohou být obsaženy kyselé přísady v množství od 2,5.10-6 mol do 10,0.r5mol, výhodně od 7,5.10-6 mol do 1,5.10-5 mol na mililitr přípravku. Poměr kyselých přísad ke kyselinovým adičním solím cilansetronu může být například mezi 0,15:1 a 8,0:1. Podle toho se potom v kapalných přípravcích pohybuje molární poměr rozpuštěných kyselinových složek k cilansetronu mezi 1,15:1 a 9,0:1. Z důvodů lepší fyziologické snesitelnosti mohou být výhodné kapalné přípravky, ve kterých poměr kyselých přísad ke kyselinové adiční soli cilansetronu je mezi 0,3:1 a 2,0:1.
Kapalné přípravky mohou případně obsahovat obvyklá ředidla jako vodu, oleje, emulgátory a/nebo suspenzní činidla jako polyethylenglykol apod. Doplňkově mohou podle potřeby být přidány další pomocné látky a/nebo přísady, jako např. konzervační činidla, korigencia apod. Podle potřeby mohou být kapalné přípravky před nebo po plnění ještě sterilizovány. Při výrobě kapalných farmaceutických přípravků může být výhodné pracovat při ochraně před světlem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají blíže osvětlit vynález, aniž by tím byl omezován co do rozsahu.
V příkladech byla použita vyčištěná voda podle požadavků publikace Německý lékopis (Deutsches Arzneibuch = DAB). Hodnota pH použité vody byla před provedením každého pokusu stanovována podle přepisu „United States Pharmacopoeia“ (=USP) a byla ve všech případech mezi 6,0 a 7,0. Obvykle byla naměřena hodnota pH použité vody 6,5.
Stanovení obsahu (R)— resp. (S) - enantiomeru účinné látky bylo prováděno metodou vysokoúčinné kapalné chromatografíe (High Performance Liquid Chromatography = HLPC) na chirálním materiálu kolony (Chiradex, firma Měrek).
-5CZ 295072 B6
Tabulka 1
Složení některých pevných farmaceutických směsí s kyselými přísadami a bez kyselých přísad.
| granulát | ctí Γ* | 00 © | 225,32 | O o cn | O | O | O | O cn ♦—4 | VY CY | £ | o | © m | O | © | 400 |
| tableta | ctí τΓ | 00 'D | O | o | so cn VY | © | CM vy 00 | VY | © | O | rf | © | Φ | © | 150,0 |
| ctí | 00 M3 τΓ | o | O | o | MY fY VY | 81,52 | VY | O | o | o | o | o | 150,0 | ||
| ctí n | 00 © | 81,52 | O | O | γυ VY | G | VY | O | ©, | o | © | © | O o VY | ||
| 00 | 81,52 | © | 53,6 | O | © | VY | O | <o | o | o | o | o o VY f»· | |||
| SD | 00 M· | 78,52 | o | VY ’Τ | O | © | VY | © | © | o | o | © © | 150,0 | ||
| VY | 4,68 | CM oo s | 49,5 | o | O | © | o ΓΥ | Ch xt | o | © CM | o | o | 150,0 | ||
| 00 | o | O | 53,6 | © | γμ VY © oo | f· vy | O | o | O | o | o | 150,0 | |||
| rY | 00 Μ- | © | o | O | sp cy VY | 80,52 L. ' | VY | Φ | c> | o | ©> | O © VY | |||
| cm | 00 KO 'T | 80,52 | o | o | cn νγ | O | VY | O | o | © | o | 150,0 | |||
| -> | 4,68 | CM VY <D 00 | O | SO VY | © | o | VY | © | o | tT | © | o | © | O c> VY | |
| Příklad δ | Složky v hmotn. dílech (mg) | O ac č> X g t/l § 0 | Perlitol 300 DC* | Kukuřičný škrob | Škrob 1500 | j Avicel PH 200® | Laktóza | š X o c o Ό V) ctí £ | Kollidon 25* | 8 CM *55 o < | Kyselina stearová | Kyselina citrónová | Kyselina askorbová | o X r-4 ď cu X os Z | Celkem (mg) |
Příklady 1, 2,3,4, 5 a 6 jsou složení podle vynálezu.
U příkladů 1 a, 2a, 3a, 4a a 7a se jedná o srovnávací složení, která neodpovídají vynálezu.
-6CZ 295072 B6
Příklady 1 až 4 a 6 a srovnávací složení 1 a až 4a
Výroba tablet s a bez kyselé složky přímým tabletováním
V tabulce 1 udaná složení tablet 1 až 4, 1 a až 4a a 6 byla připravena tabletováním. Za tím účelem byla účinní látka nebo předsměs z účinné látky a kyselé přísady smíšeny s uvedenými pomocnými látkami ze skupiny mannitu (Pearlitol 300 DC®, firma Roquette), jemně práškované laktosy, kukuřičného škrobu, předželatinovaného kukuřičného škrobu (Starch 1500®, firma Colorcon) a/nebo mikrokrystalické celulózy (Avicel 200®, firma Degussa), kyselina stearová a zesítěný polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone XL®, firma GAF Chemicals) a vzniklé směsi byly slisovány v rotačním lisu na tablety o hmotnosti po 150 mg, takže každá tableta obsahovala 4 mg čisté účinné látky.
Příklady 5 a 7a
Výroba tablet a kapslí granulaci s kyselou přísadou a bez kyselé přísady
V tabulce 1 uvedená složení tablet 5 a granulátu 7a byla připravena granulačním postupem. K tomu byl účinná látka v míchačce smíšena s mannitem a kukuřičným škrobem a v případě příkladu 5 byla vzniklá směs provlhčena kyselinou citrónovou, rozpuštěnou v potřebném množství 20% roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 25®, firma BASF) v demineralizované vodě.
V případě potřeby byla v obou případech 5 a 7a přidána demineralizovaná voda. Vlhká směs byla granulována ve vysokootáčkové míchačce (firma Diosna) a vzniklý surový granulát byl usušen na lískách při 40 °C a prosát na sítu. Potom byly přimíšeny vysokodisperzní oxid křemičitý, kyselina stearová a polyvinylpyrrolidon. Hotový granulát pak byl v závislosti na složení buď v dávkách 400 mg pomocí automatického kapslovacího stroje naplněn do kapslí velikosti č. 0 z tvrdé želatiny, takže každá kapsle obsahovala 4 mg čisté účinné látky (granulát 7a), nebo byl slisován v rotačním lisu na tablety s hmotností 150 mg, takže každá tableta obsahovala 4 mg cilansetronu (tableta 5).
Příklad 8
Výroba kapalného farmaceutického přípravku (ampule) s kyselou přísadou
Připraven byl kapalný přípravek cilansetronu s citranovým pufrem jako kyselou přísadou o složení:
cilansetron.HCl.H2O 234 mg monohydrá kyseliny citrónové 60 mg NaCl 900 mg
NaOH 5 mg demineralizovaná voda 99,296 g
Hodnota pH roztoku činila 3,6. Ktomu byla účinná látka a pomocné látky rozpuštěny ve vodě při ochraně před světlem, přičemž roztok byl trvale v dusíkovém prostředí. Potom byl roztok přefiltrován membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2 pm a pomocí automatické plničky ampulí v dávkách 2 ml plněn do ampulí velikosti 2 ml, takže každá ampule obsahovala 4 mg cilansetronové zásady.
Příklad 9
Porovnání hodnot pH ve vodných roztocích nebo suspenzích různých pevných farmaceutických přípravků s kyselými přísadami nebo bez kyselých přísad.
Pevné farmaceutické přípravky podle vynálezu o složení 1 až 6 a srovnávací složení 1 a až 4a a 7a neodpovídající vynálezu, které jsou shora uvedeny v tabulce 1, byly při teplotě místnosti dány do 10,0 ml vody (pH = 6,5). Složení příkladu 7a bylo dáno za stejných podmínek do 25,0 ml vody. Po rozpadnutí přípravků a dokonalém rozpuštění ve vodě rozpustných složek byly hodnoty pH vzniklých vodných roztoků nebo suspenzí každého vzorku měřeny skleněnou elektrodou. Získané hodnoty pH jsou uvedeny v následující tabulce
Tabulka 2
| Pevný farmaceutický přípravek č | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | la | 2a | 3A | 4a | 7a |
| Hodnota pH | 4,0 | 4,0 | 3,9 | 3,9 | 3,3 | 4,8 | 5,3 | 5,0 | 5,2 | 5,1 | 5,2 |
Množství účinné látky shora uvedených přípravků, odpovídající 4,68 mg monohydrátu cilansetronhydrochloridu, bylo rozpuštěno za shora uvedených podmínek v 10,0 ml vody. Byla stanovena hodnota pH vzniklého roztoku 5,45.
Zjišťování stability I
Srovnávání rychlosti racemizace cilansetronu v tabletách s a bez kyselé složky.
V tabulce 3 uvedená složení tablet s (týká se tablet 1 až 4) a bez (týká se tablet la až 4a) přídavku kyselé přísady byly podrobeny testu skladování, po 4 týdnech byl stanovován přírůstek obsahu (-(+)-izomeru vzniklého racemízací z cilansetronu v jednotlivých složeních. Výsledky testu skladování jsou dokumentovány v tabulce 3.
Tabulka 3
Přírůstek obsahu S-(+)-izomeru cilansetronu v tabletách s kyselou přísadou a bez kyselé přísady po čtyřtýdenním skladování.
| Podmínky skladování | Relativní vlhkost | Přírůstek obsahu enantiomerů S-(+)- v % | ||||||||
| % | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | la | 2a | 3a | 4a | |
| 30 °C uzavřené | 60 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,20 | -- | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,30 |
| 30 °C otevřené | 60 | 0,10 | 0,10 | 0,40 | 0,20 | - | 1,70 | 0,20 | 0,20 | 0,50 |
| 40 °C otevřené | 75 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,10 | 1,70 | 0,70 | 0,70 | 1,70 |
| 50 °C uzavřené | nestanovena | 1,60 | 1,10 | 1,60 | 1,70 | 0,70 | 3,50 | 2,30 | 2,20 |
Jak naměřené hodnoty v tabulce 3 ukazují, je možno již po čtyřtýdenním skladování zjistit zřetelné rozdíly v obsahu S-(+)-enantiomeru vzniklého racemízací, zejména při otevřeném skladování, tzn. za přístupu vzduchu a vlhkosti a případně za zvýšené teploty. Ve složeních stabi
-8CZ 295072 B6 lizovaných podle vynálezu je přitom přírůstek obsahu S S-(+)-enantiomeru významně nižší než v nestabilizovaných srovnávacích složeních.
Zjišťování stability II
Rychlost racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích s různými hodnotami pH.
Byl připraven vodný, citranem pufrovaný základní roztok cilansetronu o složení:
cilansetro.HCl.H2O 6,684 g monohydrát kyseliny citrónové 30,2 g NaCl 9,0 g
NaOH ll,5g
1NHC1 1566,0 g
Z tohoto základního roztoku byly přídavkem potřebných množství IN HC1 připraveny zkušební roztoky s hodnotami pH 2,9; 3,3; 3,6; 3,8; a 4,0. Zkušební roztoky byly podrobeny testu skladování při dvou různých teplotách (26 °C a 41 °C) a obsah S-(+)-enantiomeru, vzniklého racemizací z účinné látky, byl stanovován v časových intervalech 8 týdnů (teplota skladování 26 °C), resp. po 12 týdnech a po 12 měsících (teplota skladování 41 °C). Výsledky tohoto testu skladování jsou zaneseny v tabulce 4.
Tabulka 4
Rychlost racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích v závislosti na hodnotě pH a na teplotě.
| Hodnota pH | Obsah (+)-enantiomeru v (%) v čase | |||
| Teplota skladování | ||||
| 26 °C | 41 °C | |||
| t = 0 | 8 týdnů | 12 týdnů | 12 měsíců | |
| 2,9 | 1,25 | 2,72 | - | -- |
| 3,3 | 1,26 | 2,20 | 1,50 | 3,63 |
| 3,6 | 1,21 | 1,66 | 1,41 | 3,55 |
| 3,8 | 1,21 | 1,92 | 1,29 | 3,19 |
| 4,0 | 1,13 | 1,76 | 1,44 | - |
Z naměřených hodnot uvedených v tabulce 4 je vidět, že cilansetron ve zkoumané oblasti pH je nejůčinněji chráněn proti racemizaci mezi pH 3,6 a pH 4,0.
Zjišťování stability III
Vliv hodnoty pH a teploty na rychlost racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích.
Monohydrát cilansetronhydrochloridu byl rozpuštěn v koncentraci 1 % v 0,065 molárním fosforečnanovém pufru. Z tohoto základního roztoku byly po přidání potřebných množství 1/15 molárního vodného hydroxidu sodného připraveny zkušební roztoky s hodnotami pH 2, 3, 4, 5 a 6. Jednotlivé zkušební roztoky byly skladovány při 61 °C po dobu 1, 7,14 a 28 dní a konstanty
-9CZ 295072 B6 rychlosti racemizaci cilansetronu byly stanovovány známým způsobem za předpokladu kinetiky
1. řádu. Výsledky těchto testů jsou zaneseny v tabulce 5.
Tabulka 5
Konstanty rychlosti racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích při různých hodnotách pH a 61 °C.
| Hodnota pH | 2 | š | 4 | 5 | 6 |
| k*10 J [1/d] | 8,86 | 3,00 | 2,21 | 7,18 | 21,05 |
Z naměřených hodnot uvedených v tabulce 5 je vidět, že rychlost racemizace cilansetronu při hodnotách pH vyšších než pH 2 a nižších než pH 5, výhodně mezi pH 3 a pH 4, je významně nižší než při jiných hodnotách pH.
Zjišťování stability IV
Stabilita cilansetronu v kapalných přípravcích při skladování.
Způsobem, který je uveden v příkladu 8, byl připraven citranem pufrovaný kapalný přípravek cilansetronu s obsahem účinné látky 2 mg/ml a byl naplněn po 2 ml a 4 ml do dvou různých velikostí ampuli. Hodnota pH roztoků byla 3,7. Ampule byly podrobeny testu skladování. Po 6 měsících a po 24 měsících byl v ampulích stanovován obsah S-(+)-enantiomeru. Naměřené hodnoty jsou zaneseny v tabulce 6.
Tabulka 6
Důkaz stability cilansetronu při skladování kapalných farmaceutických složení stabilizovaných podle vynálezu.
| Produkt | Hodnota PH | Obsah (+)-enantiomeru v (%) | ||||
| t=0 | 6 měsíců 40 °C kl0'3[l/d] | 24 měsíců | ||||
| 50 °C k | I0’5 [1/d] | |||||
| Ampule 4 mg/2 ml | 3,7 | 1,6 | 4,0 | 1,37 | 3,7 | 3,0 |
| Ampule 8 mg/2 ml | 3,7 | 1,5 | 3,8 | 1,31 | 3,9 | 3,4 |
Z vypočítané konstanty rychlosti k vyplývá, že při průměrné teplotě skladování 25 °C podíl S-(+)-enantiomeru na množství účinné látky v ampulích po 3 letech nepřekročí hodnotu 5 %.
Claims (15)
1. Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích, vyznačující se tím, že přípravky navíc obsahují vhodné množství nejméně jedné fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci, přičemž v pevných přípravcích je molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu mezi 1,02:1 a 10:1 a kapalné přípravky tvoří vodné roztoky, jejichž hodnota pH je mezi 2,5 a 4,5.
2. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustná kyselá přísada je vybrána ze skupiny, která se skládá z jedno- nebo vícesytných organických kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první hodnotou pK§ mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí fyziologicky snesitelných vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou hodnotou pKs mezi 1,5 a 7,5.
3. Farmaceutické přípravky podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako kyselé přísady obsahují kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu laktobionovou, kyselinu maleinovou, kyselinu malonovou, kyselinu mandlovou, kyselinu mléčnou, kyselinu šťavelovou, kyselinu vinnou a/nebo kyselé soli vícesytných uvedených organických kyselin a/nebo fyziologicky snesitelné dihydrogenfosorečnany a/nebo hydrogensírany nebo, je-li přípravek kapalný, také fyziologicky snesitelné kapalné organické kyseliny.
4. Farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků 1 až 3, vyznačující se t í m , že kyselinová adiční sůl cilansetronuje cilansetronhydrochlorid.
5. Pevné farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků laž4, vyznačující se t í m, že podíl kyselých přísad nepřekračuje 50 % hmotnostních přípravku.
6. Pevné farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků laž5, vyznačující se t í m, že jako kyselé přísady obsahují jedno- nebo vícesytné organické kyseliny s 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8.
7. Pevné farmaceutické přípravky podle nároku 6, vyznačující se tím, že molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu v přípravku je mezi 1,02:1 a 5,0:1, přičemž podíl kyselých přísad nečiní více než 50% hmotnostních přípravku.
8. Pevné farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků laž7, vyznačující se tí m , že vodné roztoky nebo suspenze, vzniklé rozpuštěním pevných přípravků ve 2500 násobném hmotnostním množství vody, vztaženo na množství cilansetronu, obsažené v přípravku, vykazují hodnoty pH mezi 2,5 a 4,5.
9. Pevné farmaceutické přípravky podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahují 0,15 až 2,0 mol kyseliny askorbové a/nebo kyseliny citrónové najeden mol cilansetronhydrochloridu, jakož i obvyklé farmaceutické pomocné látky a/nebo nosiče.
10. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahují fyziologicky snesitelný pufrový systém, nastavený na hodnotu pH mezi 2,5 a 4,5.
11. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že obsahují nejméně jeden pufrový systém, vybraný z citranového pufru, fosforečnanového pufru a octanového pufru.
- 11 CZ 295072 B6
12. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 1,vyznačující se tím, že molární poměr rozpuštěné kyselinové složky k cilansetronu v přípravku je mezi 1,15:1 a 9,0:1.
13. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahují 0,3 až 2,0 mol kyseliny askorbové a/nebo kyseliny citrónové a/nebo jejich fyziologicky snesitelné soli na jeden mol cilansetronhydrochloridu a rovněž případně přídavné obvyklé farmaceutické pomocné látky a/nebo nosiče.
14. Použití fyziologicky snesitelných ve vodě rozpustných kyselých přísad, vybraných z organických jedno- a vícesytných kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí fyziologicky snesitelných vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5 pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci ve farmaceutických přípravcích.
15. Způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetronu nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli a přídavkem nejméně jednu fyziologicky snesitelnou pevnou ve vodě rozpustnosti kyselou přísadu, která je vybrána ze skupiny skládající se z jedno- a vícesytných organických kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5 podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejprve je na předsměs smíšen cilansetron nebo kyselinová adiční sůl cilansetronu s nejméně jednou kyselou přísadou a s 5 až 50 hmotnostními % pro přípravu pevného přípravku celkem potřebného množství pomocných látek a/nebo nosičů a získaná předsměs se případně granuluje, potom se přidají zbývající pomocné látky a/nebo nosiče a podle potřeby se takto získaný granulát nebo prášek slisuje na tablety nebo plní do obvyklých dávkovačích forem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733271 | 1997-08-01 | ||
| DE19813661A DE19813661A1 (de) | 1997-08-01 | 1998-03-27 | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ236798A3 CZ236798A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ295072B6 true CZ295072B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=7837672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982367A CZ295072B6 (cs) | 1997-08-01 | 1998-07-27 | Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977127A (cs) |
| EP (1) | EP0895782B1 (cs) |
| JP (1) | JP4324260B2 (cs) |
| KR (1) | KR100515201B1 (cs) |
| CN (1) | CN1117565C (cs) |
| AR (1) | AR010178A1 (cs) |
| AT (1) | ATE283706T1 (cs) |
| AU (1) | AU743043B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803730A (cs) |
| CA (1) | CA2244389C (cs) |
| CZ (1) | CZ295072B6 (cs) |
| DE (2) | DE19813661A1 (cs) |
| DK (1) | DK0895782T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2560A1 (cs) |
| ES (1) | ES2234051T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801712A3 (cs) |
| ID (1) | ID20685A (cs) |
| IL (1) | IL125403A (cs) |
| NO (1) | NO323229B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331083A (cs) |
| PL (1) | PL191767B1 (cs) |
| PT (1) | PT895782E (cs) |
| RU (1) | RU2199318C2 (cs) |
| SK (1) | SK284916B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801432A2 (cs) |
| TW (1) | TW509570B (cs) |
| UA (1) | UA62924C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA986715B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
| JP4330343B2 (ja) * | 2001-03-26 | 2009-09-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 低水溶性活性成分、界面活性剤および水溶性ポリマーを含んでなる医薬組成物 |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| WO2004062624A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| EP1558081A4 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-14 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF FUNCTIONAL ENDURANCE DISEASES |
| JP2006522144A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 下部尿路障害の治療方法 |
| US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
| WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| CA2733778A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
| WO2021100728A1 (ja) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 塩野義製薬株式会社 | ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0297651B1 (en) * | 1987-06-29 | 1993-11-03 | Duphar International Research B.V | Anellated indole derivatives |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
-
1998
- 1998-03-27 DE DE19813661A patent/DE19813661A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-05 CN CN98109652A patent/CN1117565C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-17 TW TW087109651A patent/TW509570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 AR ARP980102904A patent/AR010178A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-11 KR KR10-1998-0028014A patent/KR100515201B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DZ DZ980170A patent/DZ2560A1/xx active
- 1998-07-20 IL IL12540398A patent/IL125403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 DK DK98113643T patent/DK0895782T3/da active
- 1998-07-22 DE DE59812317T patent/DE59812317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 PT PT98113643T patent/PT895782E/pt unknown
- 1998-07-22 EP EP98113643A patent/EP0895782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 ES ES98113643T patent/ES2234051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98113643T patent/ATE283706T1/de active
- 1998-07-23 TR TR1998/01432A patent/TR199801432A2/xx unknown
- 1998-07-24 SK SK1009-98A patent/SK284916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 NZ NZ331083A patent/NZ331083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CZ CZ19982367A patent/CZ295072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ZA ZA986715A patent/ZA986715B/xx unknown
- 1998-07-29 RU RU98114668/14A patent/RU2199318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 HU HU9801712A patent/HUP9801712A3/hu unknown
- 1998-07-31 BR BR9803730-7A patent/BR9803730A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 AU AU78630/98A patent/AU743043B2/en not_active Ceased
- 1998-07-31 PL PL327786A patent/PL191767B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/126,751 patent/US5977127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 CA CA002244389A patent/CA2244389C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 UA UA98074202A patent/UA62924C2/uk unknown
- 1998-07-31 NO NO19983540A patent/NO323229B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 JP JP21707598A patent/JP4324260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-03 ID IDP981075A patent/ID20685A/id unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6635278B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR100196209B1 (ko) | 안정화된 고형화학 조성물 | |
| KR101682963B1 (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제 | |
| NZ227032A (en) | Stabilised ace inhibitors, a process for their preparation and stable pharmaceutical compositions therefrom | |
| US20100120815A1 (en) | Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative | |
| CZ295072B6 (cs) | Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron | |
| CA2355239C (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP2502849B2 (ja) | 製薬配合物 | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| US5384323A (en) | Stabilized dopaminergic compositions | |
| HU222497B1 (hu) | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
| KR20110092804A (ko) | 피타바스타틴 칼슘염을 함유하는 약학 조성물 | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
| HK1017611B (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against racemization | |
| JP2003095939A (ja) | 安定なプラバスタチンナトリウム錠 | |
| HK1040488B (en) | Pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120727 |