UA62924C2 - Silanzetron-containing dosage forms - Google Patents
Silanzetron-containing dosage forms Download PDFInfo
- Publication number
- UA62924C2 UA62924C2 UA98074202A UA98074202A UA62924C2 UA 62924 C2 UA62924 C2 UA 62924C2 UA 98074202 A UA98074202 A UA 98074202A UA 98074202 A UA98074202 A UA 98074202A UA 62924 C2 UA62924 C2 UA 62924C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- acid
- cilanzetron
- pharmaceutical dosage
- fact
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 63
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 12
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- -1 2-methyl-imidazol-2-yl Chemical group 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000158728 Meliaceae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Даний винахід стосується твердих і рідких силанзетрон-вмісних фармацевтичних лікарських форм, що містять кількість фізіологічно стерпних водорозчинних кислих добавок, достатню для стабілізації силанзетрону стосовно рацемізації. Крім того, винахід стосується застосування цих кислих добавок для стабілізації силанзетрону щодо рацемізації у фармацевтичних лікарських формах.
Силанзетрон має родову назву / В-(-)5,6,9,10-тетрагідро-10-((2-метил-імідазол-2-іл)уметил|-4н- піридої3,2,1-іКІкарбазол-11(8Н)-он, відому з ЕР-В 0 297 651. Сполука може бути отримана відомим способом зазначеним в цьому патенті або аналогічним чином. Далі, з ЕР-А 0 768 309 відомий спосіб одержання чистих енантіомерів силанзетрону. Силанзетрон має 5 Нт-антагоністичних властивостей і може застосовуватися в якості фармацевтично активної речовини. З ЕР-В 0 601 345 відоме застосування силанзетрону для лікування захворювань нижніх кишкових шляхів.
Силанзетрон є оптично активною сполукою. У фармацевтичних лікарських формах силанзетрон може згодом, особливо при відкритому зберіганні під впливом навколишнього середовища піддаватися частково рацемізації, так що в цьому випадку у фармацевтичних лікарських формах поряд із силанзетроном може існувати також його оптичний ізомер. Однак для фармацевтичних лікарських форм бажано, щоб активна речовина, що міститься в них, знаходилася в значній мірі в постійній, стандартній формі.
Тому завданням цього винаходу є одержання рідких і твердих фармацевтичних лікарських форм, що містять силанзетрон або його фізіологічно стерпні адитивні солі кислот у якості активної речовини, в яких силанзетрон стабілізований стосовно рацемізації.
Предметом винаходу є фармацевтичні лікарські форми, що містять у якості активної речовини силанзетрон або його фізіологічно прийнятні адитивні солі кислот у звичайних терапевтично ефективних кількостях, які відрізняються тим, що лікарські форми містять додатково придатну для стабілізації силанзетрону стосовно рацемізації кількість щонайменше однієї фізіологічно стерпної водорозчинної кислої додаткової речовини. Крім того, предметом винаходу є застосування цих кислих добавок для стабілізації силанзетрону або його адитивних солей кислот щодо рацемізації, особливо у фармацевтичних лікарських формах.
Згідно з винаходом силанзетрон і його фізіологічно стерпні адитивні солі кислот стабілізують стосовно рацемізації. У якості адитивних солей кислот придатні солі силанзетрону з неорганічними кислотами, наприклад, сірчана кислота або галоїдоводневі кислоти, особливо хлористоводнева кислота, або з фізіологічно стерпними органічними кислотами. Переважно в якості адитивної солі кислот застосовують силанзетрон-гідрохлорид, що у твердій формі існує звичайно як моногідрат.
Для стабілізації силанзетрону або його адитивних солей кислот стосовно рацемізації у твердих або рідких лікарських формах застосовуються в якості фізіологічно стерпних водорозчинних кислих добавок одноосновні або багатоосновні органічні кислоти з 2-12 атомами вуглецю і з першою рКевеличиною між 1,1 і 4,8, кислої солі багатоосновних вищезгаданих органічних кислот і кислої солі багатоосновних неорганічних кислот із першою наявною рКевеличиною між 1,5 і 7,5 і також суміші цих сполук. У твердих фармацевтичних лікарських формах застосовують тверді водорозчинні кислі добавки. У рідких фармацевтичних лікарських формах можна застосовувати тверді або рідкі водорозчинні добавки.
У якості твердих кислих добавок можна застосовувати, наприклад, малонову кислоту, мигдальну кислоту, щавлеву кислоту, молочну кислоту, лактобіонову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, або фізіологічно стерпної солі цих кислот.
Застосовують також кислі солі неорганічних кислот, наприклад, кислої солі фосфорної кислоти або сірчаної кислоти, а також суміші цих сполук, переважно кислої солі фосфорної кислоти, як фізіологічно стерпні дигідрофосфати. У рідких фармацевтичних лікарських формах поряд із вищезгаданими твердими кислими добавками можна застосовувати також фізіологічно стерпні рідкі органічні кислоти, наприклад, оцтову кислоту.
У якості кислих солей багатоосновних кислот беруть до уваги, наприклад, їх фізіологічно стерпні солі лужних або лужноземельних металів, особливо солі натрію, калію або кальцію або солі амонію.
Фармацевтичні лікарські форми силанзетрону згідно з винаходом містять силанзетрон у звичайних фармацевтично ефективних кількостях. Наприклад, тверді фармацевтичні лікарські форми можуть містити силанзетрон у кількостях між приблизно 10мг і приблизно 250мг на грам лікарської форми, у той час як рідкі лікарські форми містять силанзетрон звичайно в кількостях від 1мг до 1О0мг на мілілітр лікарської форми.
Стабілізовані згідно з винаходом лікарські форми містять переважно адитивні солі кислот і силанзетрону, особливо силанзетрон-гідрохлорид. Виявляється, що необхідна для утворення адитивних солей кислот і силанзетрону кількість самих кислот звичайно недостатня, щоб ефективно захищати силанзетрон стосовно рацемізації. Тому в якості водорозчинних кислих компонентів фармацевтичні лікарські форми містять кислоти і додаткові кислі добавки, необхідні для утворення адитивних солей кислот і силанзетрону. Тільки завдяки складу фармацевтичних лікарських форм згідно з винаходом з фізіологічно стерпною водорозчинною кислою добавкою надійно досягають задовільної стабілізації силанзетрону щодо рацемізації.
Оскільки у твердих фармацевтичних лікарських формах у якості кислих добавок застосовують органічні кислоти з першою рКевеличиною між 1,1 і 4,8, молярне співвідношення водорозчинних кислих компонентів до силанзетрону повинно становити між 1,02:1 і 5,01, переважно між 1,15:1 і 3,0:1. Оскільки існує адитивна сіль кислоти і силанзетрону, відповідна частина утримування кислот у лікарській формі забезпечується наявним вмістом кислоти в адитивній солі кислот. Тому у твердих фармацевтичних формах адитивних солей кислот і силанзетрону молярне відношення доданих водорозчинних кислих добавок до адитивної солі кислот і силанзетрону становить переважно між 0,02:1 і 4,01, зокрема, між 0,15:1 і 2,011. Так, наприклад, силанзетрон у звичайних таблетках по 150мг, що містять силанзетрон-гідрохлорид-моногідрат у кількості 4,68мг, ефективно стабілізований стосовно рацемізації завдяки вмісту лимонної кислоти між
О,О5мг ії 10,О0мг, переважно між 0,З3мг і 4,0мг. Застосування твердих органічних кислот із перший рКк- розміром між 1,1 і 4,8 віддають перевагу у твердих фармацевтичних лікарських формах. Зокрема, можна застосовувати аскорбінову кислоту і/або лимонну кислоту.
Оскільки у твердих фармацевтичних лікарських формах застосовують кислі добавки з більш високою рКевеличиною, наприклад, між 4,8 і 7,5, молярне відношення водорозчинних кислих компонентів до силанзетрону доцільно повинно складати між 4:1 і 10:11, переважно між 5:1 і 8:1. Застосування цих більш слабких кислих добавок у твердих фармацевтичних лікарських формах силанзетрону може викликати також помітну стабілізацію активної речовини стосовно рацемізації, особливо при доступі вологи.
Оскільки тверді фармацевтичні лікарські форми містять адитивні солі кислоти і силанзетрону, силанзетрон у цих лікарських формах тим стійкіший щодо рацемізації, чим вищий вміст адитивної солі кислоти і силанзетрону в розглянутій лікарській формі. Тому в залежності від вмісту адитивної солі кислоти і силанзетрону у твердій лікарській формі можна добавляти в зазначеному кількісному діапазоні підвищені або знижені кількості кислих добавок. Так, наприклад, у твердих лікарських формах із більш високим вмістом адитивної солі кислоти і силанзетрону, наприклад, у таблетках вагою 150мг із вмістом 18,72мг силанзетрону-гідрохлорида-моногірдату, можна досягти також добавкою кислої додаткової речовини ще додаткової стабілізації активної речовини стосовно рацемізації.
У цілому, масова частка кислих добавок не повинна була перевищувати 5095 твердих лікарських форм, щоб гарантувати гарну оброблюваність сумішей, наприклад, добре формування у таблетки.
Віддають перевагу таким твердим лікарським формам згідно з винаходом, водні розчини або суспензії яких, утворені розчиненням у 2500-кратній масовій кількості води, у перерахуванні на кількість силанзетрону, що міститься в лікарській формі, мають величину рН між 2,5 і 4,5, переважно між 3,0 і 4,0.
Так, одержують, наприклад, величину рнН від 3,8 до 4,0, якщо розчиняють у 10,0мл води звичайні таблетки вагою 150мг із вмістом силанзетрону 4мг зазначених у таблиці 1 композицій 1-4 згідно з винаходом і після повного розчинення водорозчинних компонентів визначають відомим способом значення рн. Навпаки, одержують величину рН від 5,0 до 5,3, якщо замість таблеток 1-4 згідно з винаходом досліджують при однакових умовах нестабілізовані порівняльні композиції, наприклад, таблетки 1а-4а таблиці 1.
Щоб стабілізувати силанзетрон у твердих фармацевтичних лікарських формах стосовно рацемізації, у більшості випадків досить загального вмісту водорозчинних кислих компонентів між 5-10 мол і 2,5-10Змол, переважно між 6:10 мол і 8-107мол, на грам твердих лікарських форм. Можливий також більш високий вміст кислих добавок, але він, як правило, не дає додаткового стабілізуючого ефекту.
У якості прикладів твердих фармацевтичних лікарських форм повинні бути названі орально застосовувані препарати, такі як таблетки, драже, капсули, порошки або грануляти.
Звичайно тверді фармацевтичні лікарські форми згідно з винаходом містять ще звичайні допоміжні речовини і/або носії, такі як відомі наповнювачі, зв'язуючі, розприскувальні засоби, засоби, що регулюють плинність, або змазувальні засоби.
У якості наповнювачів можна застосовувати цукор, як лактоза, замінники цукру, наприклад, маніт або ксиліт, целюлозу або похідні мікрокристалічної целюлози, у разі потреби модифіковані крохмали, наприклад, у разі потреби попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль, або загальноприйняті неорганічні наповнювачі, наприклад, бентоніт.
У якості інших допоміжних речовин, що можна застосовувати, наприклад, зв'язуючі речовини, розприскувальні засоби, засоби, що регулюють плинність і/або змажувальні засоби, беруть до уваги зшиті полімери похідних крохмалю, як, наприклад, зшита кармелоза-натрію або похідні полівінілпіролідону, наприклад, зшитий сітчастий полівінілпіролідон, переважно зшитий полівінілпіролідон, колоїдний двоокис кремнію або амфіфільні органічні сполуки з довгим ланцюгом, такі як стеаринова кислота або складний ефір гліцеринової жирної кислоти. У твердих лікарських формах згідно з винаходом повинні міститися тільки, в основному, нейтрально реагуючі допоміжні речовини і/або носії.
Згідно з винаходом силанзетрон або його кисла адитивна сіль міститься у твердих фармацевтичних лікарських формах разом щонайменше з однією фізіологічно стерпною водорозчинною кислою добавкою і щонайменше з однією із вищевказаних допоміжних речовин і/або носіїв. Активну речовину можна змішувати і формувати готові форми відомим способом із кислою добавкою і з фармацевтичними допоміжними речовинами або/ носіями. Для одержання твердих лікарських форм силанзетрон можна змішувати відомим способом з іншими названими компонентами і гранулювати в сирому або сухому вигляді. Оскільки кислі добавки застосовують із величиною рКк між 4,8 і 7,5, вигідно проводити гранулювання в сирому вигляді.
Гранулят або порошок можна вводити безпосередньо в капсули або формувати звичайним способом у зерна таблеток. Останні за бажанням можна відомим способом дражувати або покривати плівкою.
При одержанні твердих лікарських форм згідно з винаходом силанзетрон або його адитивну сіль кислот спочатку гранулюють відомим способом тільки з частиною допоміжних речовин і/або носіїв, переважно приблизно з 5-50мас.95 усього необхідного для виготовлення твердої лікарської форми кількості допоміжних речовин і/або носіїв, і з, щонайменше, одною кислою добавкою до одержання попередньої суміші і до цієї попередньої суміші додають решту допоміжних речовин і/або носіїв окремо або у вигляді змішаного грануляту. У результаті цього досягають ретельного перемішування і прямого контакту силанзетрону з кислими добавками у твердих лікарських формах, завдяки чому справляють особливо сприятливий вплив на стабілізацію силанзетрону стосовно рацемізації. Цим способом особливо вигідно одержувати тверді фармацевтичні лікарські форми, зокрема, таблетки, із відносно низьким вмістом активної речовини, наприклад, таблетки вагою 150мг із вмістом силанзетрону 2мг, або також тверді лікарські форми, що у якості кислих добавок містять тільки добавки з величиною рКх між 4.8 і 7,5.
У якості рідких лікарських форм застосовують водні розчини, суспензії або емульсії силанзетрону, які можна вводити в звичайні форми для рідкого застосування, наприклад, в ампули. Активна речовина і кислі компоненти гомогенно розподілені в цих рідких лікарських формах.
Звичайно для виготовлення рідких фармацевтичних форм застосовують адитивну сіль кислоти і силанзетрону, переважно гідрохлорид. Оскільки силанзетрон застосовують як основу, потрібна відповідно більш висока кількість добавок, для досягнення стабілізації активної речовини стосовно рацемізації згідно з винаходом. Величина рН рідких лікарських форм повинна бути встановлена до бажаної величини рН між 2,5 і 4,5, переважно між рН 3,0 і 4,0. Для цього використовують особливо відомі, встановлювані в області між рН 2,5 ї рН 4,5 буферні системи, що фізіологічно переносяться, такі як цитратний буферний розчин, фосфатний буферний розчин і/або ацетатний буферний розчин. Переважно можна застосовувати цитратний буферний розчин.
Для утворення відповідної буферної системи можна застосовувати фізіологічно стерпні водорозчинні кислі добавки переважно разом із відповідною основою в кількості достатній для утворення фізіологічно стерпної буферної системи. У якості основ застосовують, наприклад, слабкі основи, такі як слабоосновні солі застосовуваних органічних кислот згідно з винаходом. Можна застосовувати також більш сильну основу, як гідроокис лужного металу, наприклад, гідроокис натрію, у кількості, придатній для утворення іп зіш основної солі або фізіологічної буферної системи. Оскільки, наприклад, лимонну кислоту застосовують як кислу добавку до рідкої фармацевтичної лікарської форми, можна досягти утворення фізіологічно стерпної буферної системи шляхом додавання відповідної кількості гідроокису натрію або шляхом додавання відповідної кількості цитрату натрію.
У стабілізованих рідких лікарських формах згідно з винаходом загальна кількість кислих добавок і співвідношення кислих добавок до силанзетрону може змінюватися в порівняно широкому діапазоні. Так, кислі добавки можуть міститися в кількості приблизно від 2,5:10мол до приблизно 10,0-107мол, переважно від 7,5-106мол до 1,1-10мол на 1 мілілітр лікарської форми. Співвідношення кислих добавок до адитивної солі кислот і силанзетрону може становити, наприклад, від 0,15:1 до 8,011. Таким чином, молярне співвідношення розчинених кислих компонентів до силанзетрону в рідких лікарських формах становить в цьому випадку від 1,15:1 до 9,011. Через кращу фізіологічну переносимість можуть бути кращими рідкі лікарські форми, де співвідношення кислих добавок до адитивної солі кислот і силанзетрону становить від 0,31 до 2,0:1.
Рідкі препарати можуть містити в разі потреби звичайні розріджувачі, такі як воду, масла, емульгатори і/або агенти, що суспендують, як поліетиленгліколі і т.п. Додатково можна в разі потреби добавляти інші допоміжні речовини і/або добавки, як наприклад, консерванти, речовини, що коригують неприємний смак ліків, і т.п. За бажанням рідкі лікарські форми перед внесенням або після внесення в ампули можна ще стерилізувати. При виготовленні рідких фармацевтичних лікарських форм переважно працюють за відсутності світла.
Нижченаведені приклади докладніше пояснюють винахід, не обмежуючи його об'єм.
У прикладах застосовували очищену воду відповідно до вимог Німецької фармакопеї (-ОАВ). Величину рН використовуваної води визначали перед проведенням кожного досліду у відповідності з інструкціями "Американської фармакопеї" (5О5Р) і рН складала у усіх випадках між 6,0 і 7,0. Звичайно вимірювали рн- величину застосованої води 6,5.
Визначення вмісту (К)- або (5)-енантіомеру активної речовини здійснювали відповідно методом високоефективної рідинної хроматографії (-НІ РОС) на хіральному матеріалі колонки (Хірадекс, фірма Мерк).
Таблиця 1
Склади деяких твердих фармацевтичних форм із кислими добавками і без кислих добавок
Компоненти в масових
ПК ВВ рних ин ние ння нини зни нє зання пон ня поля о пеарлтол3О0ОС! | 8052 | 8052 | 0 | 0 | 8082 | 78,52 о окукурудзялнийкрохмаль/ | 0 | 0 | 0 | 0 | 495 | 0 ( о крохмальї500 З | 536 | 0 | 0 | 556 | 0 | 466 о авцелрнгоо!./-/ | 0 | 5356 | 536 | 0 | 0 | о лактоза | 0 | 0 | 8052 | 8052 | 0 | 0 КЗЗ 1 колдон2ої/З | 0 | 0 | 0 | 0 | 49 | 0 о00лимоннакислота.д/// | 0 | 2 щЩщ.0 | 0 | 0 | 20 | 0 / о аскорбіновакислота./ | 10 | 10 | 10 | 10 | 0 | о о МанеРОгаНЬОЇГ/З | 0 | 0 | 0 | 0 | що | 100
Продовження таблиці 1
Ши ні ЗВИНННЕ: НИШШ-- таблетка гранулят компоненти у вагових
От еатря ІТ я 1 50 5 5 7 85 -О Ло 1 пеарлтол3О0 ОС | 81,52 | 8152 | 0 .рДБЮрььо 1 22532 о кукурудзянийкрохмаль.-/:./ / | 0 | 0 | 0 | 0 1 1300 11111 крохмальї500//-/-/-: | 536 | 0 | 0 1. фю5356 1 БЮД жщ 0 г ( 7 авіцелрн2боя///////// |Ї7770 115356 | 536 | 0 БЮД щ мог 0 г Ф 11111111 лактоза. | 770717 Ї77110 | 8152 | 8152 | 0 1111111 колідонаЗАЇГ/-//Ї1011 11011011 0 1. 17135 2 щЩ 11111лимоннакислота.д//7///Г/ | 0 ЇЇ 0 | щ0 .Бж кро 1 0 1 аскорбновакислотаїд//:/ | 0 | 0 | 0 1 0 1 0 ( о мМаюРогаО ЇЇ 0 | 0 ЇЇ 0 | 0 1 фо 2 Ф "У/«
Приклади 1, 2, 3, 4, 5 і 6 представляють композиції згідно з винаходом. У прикладах 1а, га, За, 4а і 7а мова йде про порівняльні композиції не згідно з винаходом.
Приклади 1-4 і 6 і порівняльні композиції 1а-4а;
Одержання таблеток із кислою компонентою і без кислої компоненти прямим таблетуванням.
Зазначені в таблиці 1 таблеткові форми 1-4, 1а-4а і 6 виготовляли прямим таблетуванням. Для цього активну речовину або попередню суміш, що містить активну речовину і кислу добавку, перемішували із зазначеним допоміжними речовинами з групи маніту (Пеарлітол 300 ОС", фірма Рокетт), тонкоподрібненою лактозою, кукурудзяним крохмалем, попередньо желатинованим кукурудзяним крохмалем (крохмаль 15004, фірма Колоркон) і/або мікрокристалічною целюлозою (Авіцел рН 201", фірма ФМС). Потім домішували високодисперсний двоокис кремнію (Аерозил 200", фірма Дегусса), стеарилову кислоту і злитий сітчастий полівінілпіролідон (поліплаздон ХІР, фірма ГАФф Кемікалс), і отримані суміші формували на круглому пресі в таблетки вагою по 150мг, так що кожна таблетка містила 4мг чисті активні речовини.
Приклади 5 і 7а:
Одержання таблеток і капсул із кислою добавкою і без кислої добавки гранулюванням.
Зазначені в таблиці 1 таблеткова форма 5 і гранулят 7а одержували способом гранулювання. Для цього активну речовину з манітом і з кукурудзяним крохмалем перемішували в змішувачі, і у випадку прикладу 5 утворену суміш із лимонною кислотою, розчинену в необхідній кількості 2095-ного розчину полівінілпіролідону (колідон 25", фірма БАСФ), просочували знесоленою водою. Якщо потрібно, в обох прикладах, 5 і 7а, добавляли знесолену воду. Вологу суміш гранулювали у змішувачі з високим числом оборотів (фірма Діосна), і утворений сирий гранулят сушать при 40"С в сушарках і подавали на сито. Потім домішували високодисперсний двоокис кремнію, стеарилову кислоту і полівінілпіролідон. Потім готовий гранулят, у залежності від фармацевтичної форми, або вносили частинами по 400мг за допомогою автоматичної капсульної машини в капсули з твердого желатину розміром 0, так щоб кожна капсула містила 4мг чисті активні речовини (гранулят 7а) або формували на круглому пресі в таблетки вагою по 150мг, так що кожна таблетка містила 4мг силанзетрону (таблетка 5).
Приклад 8
Одержання рідких фармацевтичних лікарських форм (ампули) з кислою добавкою.
Одержували рідку лікарську форму силанзетрону з цитратним буферним розчином у якості кислої добавки такого складу: силанзетрон- НСІ-НгО 234мг моногідрат лимонної кислоти бомг
Масі 900мг маон ЗМ демінералізована вода 99,296г
Величина рН розчину складала 3,6. Для цього активна речовина і допоміжні речовини при світлозахисті розчиняли у воді, причому розчин постійно насичували азотом. Потім фільтрували розчин через мембранний фільтр із розміром пор 0,2мкм і за допомогою автоматичної установки для введення в ампули частинами по 2мл вводили в ампули розміром 2мл, так щоб кожна ампула містила 4мг основи силанзетрону.
Приклад 9
Порівняння величини рН у водних розчинах або суспензіях різних твердих фармацевтичних лікарських форм із кислими добавками і без кислих добавок.
Тверді фармацевтичні композиції 1-6 згідно з винаходом і порівняльні композиції не згідно з винаходом 1а-4а і 7а, що зазначені вище в таблиці 1, вводили при кімнатній температурі в 10,0мл води (рн-б,5).
Композицію прикладу 7а вводили при таких же умовах у 25,0мл води. Після розпаду лікарських форм і повного розчинення водорозчинних компонентів вимірювали відповідно величину рН утворених водних розчинів або суспензій за допомогою скляного електрода. Отримані значення рн зазначені в нижченаведеній таблиці 2.
Таблиця 2
Тверда фармацевтична композиція Ме | 1 | 2 | з | 4 | 5 | 6 | та | 2а | За | ла | 7а
Моногірдат силанзетрон-гідрохлориду в кількості 4,68мг відповідній кількості активної речовини вищевказаних сполук при зазначених вище умовах розчиняли в 10,0мл води. Визначали величину рн утвореного розчину, рівну 5,45.
Дослідження стабілізації 1:
Порівняння швидкостей рацемізації силанзетрону в таблетках із кислою компонентою і без кислої компоненти.
Приведені в таблиці З композиції таблеток (відносяться до таблеток 1-4) із добавкою і без добавки (відносяться до таблеток 1а-4а) кислої речовини були піддані тесту на зберігання. Через 4 тижні визначали відповідно збільшення вмісту утвореного рацемізацією 5-(-)-ізомеру силанзетрону в окремих композиціях.
Результати тесту на зберігання приведені в таблиці 3.
Таблиця З
Збільшення вмісту 5-(-)-ізомеру силанзетрону в таблетках із кислою добавкою і без кислої добавки після 4-тижневого зберігання
777717 77171717171717171717171717171 1 | 2 | з | 4 | 6 | ла | га | За | ча о ЗО'закрита | 60 | оло | оло | оло | 020 | - | бо | 020 | 020 | 030 о Зб'відкрита | 60 | оо | оо | 040 | 020 | - | 170 | 020 | 020 | 050 5О0'закрита | невизначена | 1,60 | 110 | 1.60 | 1,70 | - | 0,70 | 3,50 | 230 | 220
Як показують наведені в таблиці З дані, уже після 4-тижневого зберігання можна установити виразні різниці в складі утвореного рацемізацією 5-(-)-енантіомеру, особливо при відкритому зберіганні, тобто при доступі повітря і вологи і також при підвищеній температурі. При цьому в стабілізованих композиціях згідно з винаходом вміст 5-(-)-енантіомеру значно нижче, ніж у нестабілізованих порівняльних композиціях.
Дослідження стабілізації ІІ:
Швидкість рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах із різними значеннями рн.
Одержували водний, цитратний буферний основний розчин силанзетрону такого складу: силанзетрон- НСІ-НгО 6,684г лимонна кислота - моногідрат 30,2г
Масі 9,0г маон 11,5г 1н НС 1566,0г
З цього основного розчину добавкою відповідно необхідної кількості 1н НСІ одержували розчини проб із величиною рН 2,9; 3,3; 3,6; 3,8 і 4,0. Проби піддавали тесту на зберігання при двох різних температурах (26"С ії 41"С) і визначали вміст утвореного рацемізацією активного 5-(-)-енантіомеру через 8 тижнів (температура зберігання 267С) або через 12 тижнів і після 12 місяців (температура зберігання 4120).
Результати цього тестування на зберігання наведені в таблиці 4.
Таблиця 4
Швидкість рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах у залежності від величини рн і від температури у до до моменту часу рн-величина 11171298 7717117125 | 7771272 | 777-11-11 11117140 | 77171773 | 7771116 | 1144 | 7777-77
Із зазначених у таблиці 4 даних видно, що силанзетрон у досліджуваній області рН ефективніше усього захищений стосовно рацемізації міжрН Збірна.
Дослідження стабілізації ПІ:
Вплив величини рН і температури на швидкість рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах.
Силанзетрон-гідрохлорид-моногірдат розчиняли при концентрації 195 у 0,065-молярному фосфатному буферному розчині. З цього основного розчину добавкою необхідної кількості 1/15-молярної водної гідроокиси натрію одержували розчини проб із величиною рн 2, 3, 4, 5 і 6. Окремі розчини проб зберігали при 61"С відповідно 1, 1, 14 і 28 днів і відомим способом визначали константи швидкості рацемізації силанзетрону, припускаючи кінетику 1-го порядку. Результати цього тесту наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Константи швидкості рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах при різних величинах рн і при 617 о розмррн// | (2 2 Щ | 3 | 4 | 5 | 6
З приведених у таблиці 5 даних видно, що швидкість рацемізації силанзетрону при величинах рн більше, ніж рН 2 і менше ніж рН 5, переважно між рН З і рН 4, значно менша, ніж при інших величинах рн.
Дослідження стабілізації ІМ:
Стабілізація при зберіганні силанзетрону в рідких лікарських формах.
Одержували зазначеним у прикладі 8 способом нітратно-буферну рідку лікарську форму силанзетрону із вмістом активної речовини 2мг/мл і розливали в дві різні ампули розмірами 2мл і 4мол. Величина рн розчинів складала відповідно 3,7. Ампули піддавали тестуванню на зберігання. Через 6 місяців і через 24 місяця визначали відповідно вміст 5-(-)-енантіомеру в ампулах. Отримані дані приведені в таблиці 6.
Таблиця 6
Визначення стабілізації при зберіганні силанзетрону в рідких фармацевтичних композиціях, стабілізованих згідно з винаходом 407 к 10311/а 2576 к 10511/а
З обчислених констант швидкості К виходить, що при середній температурі зберігання 257С частка 5- (ї4)-енантіомеру в кількості активної речовини в ампулах із терміном зберігання З роки не буде перевищувати 5905.
Claims (16)
1. Фармацевтична лікарська форма, що містить як активну речовину силанзетрон або його фізіологічно прийнятні адитивні солі кислот в звичайних терапевтично ефективних кількостях, яка відрізняється тим, що вона містить додатково, щонайменше, одну фізіологічно прийнятну водорозчинну кислу добавку в кількості, придатній для стабілізації силанзетрону відносно рацемізації.
2. Фармацевтична лікарська форма за п. І, яка відрізняється тим, що водорозчинна кисла добавка вибрана з групи, що складається з одно- або багатоосновних органічних кислот з 2- 12 атомами вуглецю і з першою рКк-величиною між 1,1 1 4,8, кислих солей багатоосновних названих органічних кислот і кислих солей фізіологічно прийнятних багатоосновних мінеральних кислот з першою рКк-величиною між 1,5 1 7,5.
3. Фармацевтична лікарська форма за п.2, яка відрізняється тим, що вона як кислі добавки містить аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, мигдалеву кислоту, молочну кислоту, щавлеву кислоту, винну кислоту і/або кислі солі багатоосновних названих органічних кислот 1/або фізіологічно прийнятні дигідрофосфати 1/або гідросульфати; у разі рідкої лікарської форми також фізіологічно прийнятні рідкі органічні кислоти.
4. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона як адитивну сіль кислоти і силанзетрону містить силанзетрон-гідрохлорид.
5. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що лікарська форма є твердою і молярне співвідношення водорозчинних кислих компонентів до силанзетрону в лікарській формі складає від 1,02:1 до 10:1, при цьому частка рідких добавок складає не вище за 5 9о ваг. лікарської форми.
б. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що лікарська форма є твердою і як кислі добавки містить тверді одно- або багатоосновні органічні кислоти з 2-12 атомами вуглецю і з першою рКк-величиною між 1,1 1 4,8.
7. Фармацевтична лікарська форма за п. б, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення водорозчинних кислих компонентів до силанзетрону в лікарській формі складає між 1,02:1 1 5,0:1, при цьому частка кислих добавок не перевищує 50 90 ваг. лікарської форми.
8. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що являє собою розчини або суспензії зі значенням рН між 2,5 1 4,5, отримані розчиненням твердої лікарської форми в 2500-кратній ваговій кількості води, в перерахунку на кількість, що міститься в лікарській формі силанзетрону.
9, Фармацевтична лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,15 до 2,0 молей аскорбінової кислоти і/або лимонної кислоти на 1 моль силанзетрон- гідрохлориду і додатково звичайні фармацевтичні допоміжні речовини і/або носії.
10. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що вона є рідкою, в основному, водною лікарською формою і містить таку кількість кислих добавок, що величина рН лікарської форми складає від 2,5 до 4,5.
11. Фармацевтична лікарська форма за п. 10, яка відрізняється тим, що вона містить фізіологічно прийнятну буферну систему з величиною рН між 2,5 1 4,5.
12. Фармацевтична лікарська форма за п. 11, яка відрізняється тим, що вона містить, щонайменше, одну буферну систему, вибрану з цитратного буфера, фосфатного буфера 1 ацетатного буфера.
13. Фармацевтична лікарська форма за п. 10, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення розчинених кислих компонентів до силанзетрону в рідкій лікарській формі складає від 1,15:1 до 9,0:1.
14. Фармацевтична лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,3 до 2,0 молей аскорбінової кислоти і/або лимонної кислоти і/або їх фізіологічно прийнятні солі на І моль силанзетрону-гідрохлориду і також у разі необхідності додатково звичайні фармацевтичні допоміжні речовини 1/або добавки.
15. Спосіб стабілізації силанзетрону відносно рацемізації в фармацевтичних лікарських формах, який відрізняється тим, що застосовують фізіологічно прийнятні водорозчинні кислі добавки, вибрані з органічних одно- або багатоосновних кислот з 2-12 атомами вуглецю і з першою рКк-величиною між 1,1 1 4,8, з кислих солей багатоосновних названих органічних кислот і з кислих солей фізіологічно прийнятних багатоосновних мінеральних кислот з першою рКк-величиною між 1,5 1 7,5.
16. Спосіб отримання твердої фармацевтичної лікарської форми, що містить як активну речовину силанзетрон або його фізіологічно прийнятні адитивні солі кислот, який відрізняється тим, що спочатку силанзетрон або адитивну сіль кислоти і силанзетрону змішують, щонайменше, з однією фізіологічно прийнятною твердою водорозчинною кислою добавкою, вибраною з групи, що включає одно- або багатоосновні органічні кислоти з 2-12 атомами вуглецю і з першою рКк-величиною між 1,1 1 4,8, кислі солі багатоосновних названих органічних кислот і кислі солі багатоосновних мінеральних кислот з першою рКк- величиною між 1,5 1 7,5, 13 5-50 9Уо ваг. усієї необхідної для отримання твердої лікарської форми кількості допоміжних речовин 1/або носіїв до отримання попередньої суміші, отриману попередню суміш у разі необхідності гранулюють, потім додають допоміжні речовини, що залишилися, і/або носії, і у випадку необхідності отриманий гранулят або порошок формують в таблетки або вносять в звичайні дозувальні форми.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733271 | 1997-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA62924C2 true UA62924C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=7837672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98074202A UA62924C2 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-31 | Silanzetron-containing dosage forms |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977127A (uk) |
| EP (1) | EP0895782B1 (uk) |
| JP (1) | JP4324260B2 (uk) |
| KR (1) | KR100515201B1 (uk) |
| CN (1) | CN1117565C (uk) |
| AR (1) | AR010178A1 (uk) |
| AT (1) | ATE283706T1 (uk) |
| AU (1) | AU743043B2 (uk) |
| BR (1) | BR9803730A (uk) |
| CA (1) | CA2244389C (uk) |
| CZ (1) | CZ295072B6 (uk) |
| DE (2) | DE19813661A1 (uk) |
| DK (1) | DK0895782T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2560A1 (uk) |
| ES (1) | ES2234051T3 (uk) |
| HK (1) | HK1017611A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9801712A3 (uk) |
| ID (1) | ID20685A (uk) |
| IL (1) | IL125403A (uk) |
| NO (1) | NO323229B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ331083A (uk) |
| PL (1) | PL191767B1 (uk) |
| PT (1) | PT895782E (uk) |
| RU (1) | RU2199318C2 (uk) |
| SK (1) | SK284916B6 (uk) |
| TR (1) | TR199801432A3 (uk) |
| TW (1) | TW509570B (uk) |
| UA (1) | UA62924C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA986715B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
| AU2002304784A1 (en) * | 2001-03-26 | 2002-10-08 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble active ingredient, a surfactant and a water-soluble polymer |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| EP1567163B1 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-11 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| EP1558081A4 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-14 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS |
| JP2006522144A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 下部尿路障害の治療方法 |
| US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| EP2327406A4 (en) * | 2008-08-14 | 2014-04-09 | Kyorin Seiyaku Kk | STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| EP4062973A4 (en) | 2019-11-20 | 2023-11-29 | Shionogi & Co., Ltd | SOLID FORMULATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAND DERIVATIVE |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059491T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-11-16 | Duphar Int Res | Derivados de indol con anillos condensados. |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
-
1998
- 1998-03-27 DE DE19813661A patent/DE19813661A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-05 CN CN98109652A patent/CN1117565C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-17 TW TW087109651A patent/TW509570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 AR ARP980102904A patent/AR010178A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-11 KR KR10-1998-0028014A patent/KR100515201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DZ DZ980170A patent/DZ2560A1/xx active
- 1998-07-20 IL IL12540398A patent/IL125403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 ES ES98113643T patent/ES2234051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 PT PT98113643T patent/PT895782E/pt unknown
- 1998-07-22 DE DE59812317T patent/DE59812317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 DK DK98113643T patent/DK0895782T3/da active
- 1998-07-22 EP EP98113643A patent/EP0895782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98113643T patent/ATE283706T1/de active
- 1998-07-23 TR TR1998/01432A patent/TR199801432A3/tr unknown
- 1998-07-24 SK SK1009-98A patent/SK284916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 NZ NZ331083A patent/NZ331083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CZ CZ19982367A patent/CZ295072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ZA ZA986715A patent/ZA986715B/xx unknown
- 1998-07-29 RU RU98114668/14A patent/RU2199318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 HU HU9801712A patent/HUP9801712A3/hu unknown
- 1998-07-31 UA UA98074202A patent/UA62924C2/uk unknown
- 1998-07-31 AU AU78630/98A patent/AU743043B2/en not_active Ceased
- 1998-07-31 BR BR9803730-7A patent/BR9803730A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 US US09/126,751 patent/US5977127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 CA CA002244389A patent/CA2244389C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 JP JP21707598A patent/JP4324260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 PL PL327786A patent/PL191767B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 NO NO19983540A patent/NO323229B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 ID IDP981075A patent/ID20685A/id unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102775A patent/HK1017611A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94214C (fi) | Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi | |
| US4248856A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| SK116097A3 (en) | A pharmaceutical composition stabilized by alkaline agent | |
| AU630536B2 (en) | Pimobendan compositions | |
| JPH11514629A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有薬剤 | |
| MXPA05006513A (es) | Farmaco solido para uso oral. | |
| EA016593B1 (ru) | ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛ-7-КАРБОКСИЛАТА И pH РЕГУЛИРУЮЩИЙ АГЕНТ | |
| UA62924C2 (en) | Silanzetron-containing dosage forms | |
| PT571973E (pt) | Comprimidos de valproato de sodio de libertacao retardada | |
| JP6320260B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US6465477B1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| RU2287328C2 (ru) | Твердый препарат с высоким всасыванием | |
| KR20040091135A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(건식) | |
| EP1818050A1 (de) | Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor | |
| JP2009209137A (ja) | 服用性が改善された錠剤 | |
| EP1825848A2 (de) | Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor | |
| JP2018027987A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| JP2002097131A (ja) | 溶出性が改善された錠剤 | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
| HU191851B (en) | Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates |