CN1117565C - 西兰塞特隆的抗外消旋的稳定的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

说明了含有西兰塞特隆或其酸加成盐作为活性物质的固态或液态药物制剂，它们含有为稳定西兰塞特隆足够剂量的生理耐受的水溶性酸性添加剂，酸性添加剂选自带有2至12个碳原子和第一pKs-值为1.1至4.8之间的一元或多元有机酸、上述的多元有机酸的酸性盐和其第一可使用的pKs-值为1.5至7.5之间的生理耐受多元无机酸的酸性盐。此外还说明了酸性添加剂在药物制剂中使西兰塞特隆抗外消旋稳定化的应用。

Description

西兰塞特隆的抗外消旋的稳定的药物制剂
本发明涉及含有西兰塞特隆(Cilansetron)作为活性物质的、固态和液态的药物制剂，它含有足量的生理耐受性水溶性酸性添加剂，以使西兰塞特隆具有抗外消旋的稳定性。此外本发明还涉及这种酸性添加剂的应用，用于使西兰塞特隆在药物制剂中抗外消旋稳定。
由EP-B 0 297 651已知，西兰塞特隆是R-(-)5，6，9，10-四羟基-10-[(2-甲基-咪唑基-1-基)甲基]-4H-吡啶并-[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮的发生学名称。该化合物可以按照本专利中说明的已知方法或与此类似的方法制备。此外由EP-A 0 768 309已知由西兰塞特隆获得对映体的方法。西兰塞特隆具有5HT-拮抗的特性并且可以作为药物活性物质应用。由EP-B 0 601 345已知西兰塞特隆用于治疗下消化道疾病。
西兰塞特隆是一种光学活性化合物。在药物制剂中，西兰塞特隆可以随着时间、尤其是当开放贮存时通过环境影响而部分地被外消旋化，使其药物制剂中除西兰塞特隆以外还存在光学活性异构体。因此对药物制剂而言，希望其中所含有的活性物质以持续不变的统一形式存在。
本发明的目的是，制备含有西兰塞特隆或者其生理耐受酸加成盐作为活性物质的液态或固态的药物学制剂，其中西兰塞特隆是抗外消旋稳定的。
本发明的目的是在常规治疗作用剂量中含有活性西兰塞特隆或者其生理耐受酸加成盐的药物学制剂，其特征在于，该制剂还含有使西兰塞特隆抗外消旋稳定的、合适剂量的至少一种生理耐受水溶性的酸性添加剂。此外本发明的目的还包括该酸性添加剂的应用，以使西兰塞特隆或者其酸加成盐是抗外消旋稳定的，尤其是在药物制剂中稳定的。
按照本发明，西兰塞特隆或其生理耐受盐被施以抗外消旋的稳定化处理。作为酸加成盐合适的有西兰塞特隆与无机酸例如硫酸或卤氢酸、尤其是氯氢酸、或者与生理性耐受的有机酸的盐。优选应用的酸加成盐为西兰塞特隆-氢氯化物，它通常以固态的形式作为单水合物存在。
为了在固态或液态的药物学制剂中使西兰塞特隆或其酸加成盐抗外消旋稳定化，合适作为生理性耐受的水溶性酸性添加剂的有带有2至12个碳原子和第一pKS-值在1.1和4.8之间的一元或多元有机酸、前述多元有机酸的酸性盐和其第一可使用的pKS-值在1.5和7.5之间的多元无机酸的酸性盐、以及这些化合物的混合物。在固态药物制剂中，应用固态水溶性的酸性添加剂。在液态药物制剂中，可以应用固态或液态水溶性酸性添加剂。
作为固态酸性添加剂例如可以应用丙二酸、扁桃酸、草酸、乳酸、乳糖酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或者这些酸的生理耐受的酸性盐。还可以考虑无机酸的酸性盐例如磷酸或硫酸的酸性盐以及这些化合物的混合物，优选磷酸的酸性盐例如生理耐受的二氢磷酸盐。在液态药物学制剂中，可以应用上述固态酸性添加剂，此外还可以应用生理耐受的液态有机酸，例如醋酸。
多为多元酸的酸性盐考虑例如其生理耐受的碱金属-或碱土金属盐，尤其是其钠-、钾-或钙盐或其铵盐。
本发明的西兰塞特隆的药物学制剂含有通常药物学作用剂量的西兰塞特隆。例如的固态药物制剂中西兰塞特隆剂量可以是每克制剂中含有约10mg至约250mg之间，而液态制剂中西兰塞特隆的通常剂量为每毫升制剂中含有约1mg至约10mg。
按照本发明的稳定化制剂优选含有西兰塞特隆的酸加成盐，尤其是西兰塞特隆-氢氯化物。事实证明，生成西兰塞特隆的酸加成盐所必需的酸的剂量本身通常是不足以有效地保护西兰塞特隆避免外消旋化。因此作为水溶性的酸性成份，本药物制剂含有形成西兰塞特隆的酸加成盐所必需的酸以及酸性添加剂。只有通过本发明来配制具有生理耐受的水溶性酸性添加剂进行的药物制剂，方使西兰塞特隆有满意可靠的对抗外消旋化的稳定性。
只要在固态药物制剂中应用其第一pKS-值为1.1和4.8之间的有机酸作为酸性添加剂，则水溶性酸成份对西兰塞特隆的分子比约在1.02∶1至5.0∶1之间，优选在1.15∶1至3.0∶1之间。只要存在一种西兰塞特隆的酸加成盐，则制剂中的酸含量由酸加成盐中存在的酸性部份提供。因此在西兰塞特隆的酸加成盐的固态药物制剂中，添加的水溶性酸性添加剂对西兰塞特隆-酸加成盐的分子比约在0.02∶1至约4.0∶1之间有利，优选约在0.15∶1至2.0∶1之间。这样在通常的西兰塞特隆-氢氯化物-单水合物含量为4.68mg的150mg的片剂形式中，例如通过使之含有约0.05mg至10.0mg的柠檬酸、优选约0.3mg至4.0mg的柠檬酸，则能有效地使西兰塞特隆抗外消旋化稳定。优选在固态药物制剂中应用第一pKS-值为1.1至4.8之间的固态有机酸。尤其可以应用抗坏血酸和/柠檬酸。
如果在固态药物制剂中应用具有较高pKS-值、例如在4.8至7.5之间的酸性添加剂，则水溶性酸成份对西兰塞特隆的分子比适于为大约4∶1至10∶1之间，优选在大约5∶1至8∶1之间。将该弱酸性添加剂应用于西兰塞特隆的固态药物制剂中，可以使活性物质明显地抗外消旋化稳定，尤其是当出现潮湿时。
如果固态药物制剂含有西兰塞特隆酸加成盐，则在所观察的制剂中西兰塞特隆-酸加成盐的含量越高，则该制剂中的西兰塞特隆越稳定地抗外消旋化。因此根据固态制剂中西兰塞特隆-酸加成盐的含量不同，可以在所给定的剂量范围内添加或高或低剂量的酸性添加剂。这样例如在具有较高西兰塞特隆-酸加成盐含量的固态制剂中，例如在150mg重量的片剂中含有18.72mg西兰塞特隆-氢氯化物-单水合物，可以通过添加酸性添加剂，使活性物质获得更好的抗外消旋化的稳定性。
总的来说，酸性添加剂的成份不应超过固态制剂的50％重量，以保障混合物有良好的可处理性，例如能较好地压制成片剂。
优选这样一些的按本发明固态制剂，它们通过溶解于2500倍重量水中，这基于制剂中所含有的西兰塞特隆的量计，形成的水溶性溶液或悬浮液的pH值在2.5至4.5之间，优选在3.0和4.0之间。如果将通常的150mg重量和西兰塞特隆含量为4mg的表1中所说明的本发明组合物1至4的片剂在10.0ml水中分解，并且待水溶性成份充分溶解后按照已知的方法确定pH-值，则这样pH-值例如为3.8至4.0。如果在相同的条件下代替本发明片剂1至4而测定不稳定的对比组合物，例如表1中的片剂1a至4a，则pH-值为5.0至5.3。
为使固态药物制剂中的西兰塞特隆抗外消旋化稳定，大多数情况下，于每克固态制剂中使水溶性酸性成份的总含量在大约5·10-5摩尔至2.5·10-3摩尔之间，优选在6·0-5摩尔至8·10-4摩尔之间即已足够。同样地也可以提高酸性添加剂的含量，但一般这不再提高稳定性效应。
固态药物制剂例如有口服用药制剂如片剂、糖衣丸剂、胶囊、粉剂或粒剂。
此外本发明固态药物制剂还含有常见的佐剂和/或载体物质如已知的填充剂、黏合剂、崩解剂、流动性调节剂或分离剂。
作为填充剂可以应用糖类如乳糖、代用糖如甘露糖醇或木糖醇、纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素、必要时改性淀粉如必要时明胶化的玉米淀粉，或者常用的无机填充剂例如膨润土。
作为可应用的黏合剂、崩解剂、流动性调节剂和/或分离剂等其它佐剂，可考虑淀粉衍生物的横向交联的聚合物如Crosscarmelose-钠或聚乙烯吡咯烷酮衍生物如相互交联的聚乙烯吡咯烷酮，优选cross-PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，胶体二氧化硅或长链的两亲有机化合物如硬脂酸或甘油酸酯。优选在本发明固态药剂中只含有主要起中性反应的佐剂和/或载体物质。
按照本发明，西兰塞特隆或其酸加成盐与至少一种生理耐受的水溶性酸性添加剂和至少一种以上说明的佐剂和/或载体物质共同包含于固态药剂中。活性物质可以与酸性添加剂和制药学佐剂和/或载体物质按照已知的方法相混合并配制。可以将西兰塞特隆与其它所列举的成份按照通常的方式相混合和制成湿或干的粒剂，以制备固态药物制剂。如果应用pKS-值为4.8至7.5之间的酸性添加剂，则有利于制备湿的粒剂。粒剂或粉剂可以直接充填进胶囊或以通常的方式挤压成片剂核。必要时可以将这些以已知的方式制成糖衣丸剂或膜衣片剂。
在制备本发明固态药剂时较为有利的是，首先将西兰塞特隆或其酸加成盐与仅仅一部分佐剂和/或载体物质、优选用占制备固态制剂所需要的总量约5-50％重量的佐剂和/或载体物质、以及与至少一种酸性添加剂按照已知的方式预先混合，以制备粒剂；然后将其它剩余的佐剂和/或载体物质分别单独地或作为预先混合的粒剂添加至该预先混合物中。由此使西兰塞特隆与酸性添加剂在固态制剂中均匀地混合和直接接触，并由此更能加强西兰塞特隆抗外消旋化的稳定性。按照这种方式，尤其有利于用较小比例含量的活性物质制备固态药物制剂、尤其是片剂，例如含有2mg西兰塞特隆的150mg重量的片剂；或者制备只含有pKS-值在4.8至7.5之间的酸性添加剂的固态药物制剂。
作为液态制剂，可考虑西兰塞特隆的水性溶液、悬浮液或乳液，用它们可以灌制成通常的液态药剂形式，例如安瓿。活性成份和酸性成份在这种液态制剂中自然地均匀分布。
通常应用西兰塞特隆的酸加成盐，优选其氢氯化物，以制备液态药物制剂。如果应用西兰塞特隆作为碱，则需要相应较高剂量的酸性佐剂，以获得活性物质按照本发明抗外消旋化的稳定性。液态制剂的pH值应调节至所希望的值即pH2.5和4.5之间，优选在pH3.4和pH4.0之间。对此尤其合适的是已知的、在pH2.5和4.5之间的范围内可调节的生理耐受的缓冲系统如柠檬酸缓冲剂、磷酸缓冲剂和/或乙酸缓冲剂。优选应用柠檬酸缓冲剂。
为了形成合适的缓冲系统，可以应用生理耐受的水溶性酸性添加剂优选与其剂量足以形成生理耐受的缓冲系统合适的碱。作为碱合适的例如有按照本发明可应用的有机酸的弱碱和弱碱盐。也可以应用合适剂量的强碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠以在原位形成碱盐或生理性缓冲系统。如果应用例如柠檬酸作为酸性添加物以制备液态药物制剂，可以通过添加合适剂量的氢氧化钠或合适剂量的柠檬酸钠，以形成生理耐受的缓冲系统。
在按照本发明稳定化了的液态制剂中，酸性添加剂的总含量以及酸性添加剂对西兰塞特隆的比例可以在相对较宽的范围内变动。例如每微升制剂中可以含有酸性添加剂的剂量约为2.5·10-6摩尔至10.0·10-5摩尔，优选7.5·10-6摩尔至1.5·10-5摩尔。酸性添加剂对西兰塞特隆的酸加成盐的比例可以例如在0.15∶1至8.0∶1之间。由此，液态制剂中溶解的酸性成份对西兰塞特隆的分子比则为1.15∶1和9.0∶1。由于具有较好的生理耐受性，可以优选液态制剂，其中酸性添加剂对西兰塞特隆的酸加成盐的比例在0.3∶1至2.0∶1之间。
液态制剂必要时可以含有通常的稀释剂如水、油、乳剂和/或悬浮剂如聚乙二醇和类似物质。必要时还可以添加其它的佐剂和/或添加剂，例如贮藏剂、矫味剂和类似物质。必要时还可以在灌注药剂前或后对液态制剂进行消毒。液态药物制剂以在避光保护下制备较佳。
以下实施例能进一步说明本发明，但并非局限于此。
在实施例中按照德国药典(＝DAB)应用纯净水。在每个实验进行前按照相应的“美国药典(＝USP)”中的规则测定所应用的水的pH值，在所有实施例中其值为6.0和7.0之间。所应用水的pH值通常为6.5。
活性物质的(R)-和(S)-对映体的含量测定分别按照高效液相色谱法(＝HLPC)在手性柱材料(Chiradex，Merck公司)上进行。表1：一些带有或不带有酸性添加剂的固态药物制剂的组成
实施例号                                                          片剂                                                              粒剂
按重量(mg)的组成     1    2     3     4     5    6    1a   2a     3a     4a     7a
西兰塞特隆·HCl·H2O     4.68    4.68     4.68     4.68     4.68    4.68    4.68   4.68     4.68     4.68     4.68
Pearlitol 300DC     80.52    80.52     0     0     80.82    78.52    81.52   81.52     0     0     225.32
玉米淀粉     0    0     0     0     49.5    0    0   0     0     0     130.0
淀粉1500     53.6    0     0     53.6     0    46.6    53.6   0     0     53.6     0
微晶纤维素PH200     0    53.6     53.6     -     0    0    0   53.6     53.6     0     0
乳糖     0    0     80.52     80.52     0    0    0   0     81.52     81.52     0
Polyplasdone XL     5.1    5.1     5,1     5.1     3.0    5.1    5.1   5.1     5.1     5.1     13.0
Kollidon 25     0    0     0     0     4.9    0    0   0     0     0     13.5
Aerosil 200     1.0    1.0     1.0     1.0     1.0    1.0    1.0   1.0     1.0     1.0     2.5
硬脂酸     4.1    4.1     4.1     4.1     4.1    4.1    4.1   4.1     4.1     4.1     11.0
柠檬酸     0    0     0     0     2.0    0    0   0     0     0     0
抗坏血酸     1.0    1.0     1.0     1.0     0    0    0   0     0     0     0
NaH2PO4·2H2O     0    0     0     0     0    10.0    0   0     0     0     0
总量[mg]     150.0    150.0     150.0     150.0     150.0    150.0    150.0   150.0     150.0     150.0     400
实施例1、2、3、4、5和6为按照本发明的组合物。实施例1a、2a、3a、4a和7a中为非本发明的对比组合物。实施例1-4和6以及对比组合物1a-4a：通过直接压片，制备带有和不带有酸性成份的片剂
表1中说明的片剂剂型1至4、1a至4a和6通过直接压片制备。为此将活性物质或者含有活性物质和酸性添加剂的预混合物与上述给定的佐剂甘露糖醇(Pearlitol 300DC，Roquette公司)、细粉末状的乳糖、淀粉、明胶化的玉米淀粉(Starch 1500，Colorcon公司)和/或微晶纤维素(Avicel PH201，FMC公司)相混合。然后混合加进高度分散的二氧化硅(Aerosil200，Degussa公司)、硬脂酸和相互交联的聚乙烯吡咯烷酮(PolyplasdoneXL，GAF化学公司)，并且将所形成的混合物在旋转压缩机上压制成每片重150mg的片剂，使每个片剂含有4mg纯的活性物质。实施例5和7a：通过造粒制备带有和不带有酸性添加剂的片剂和胶囊
表1中说明的片剂剂型5和粒剂7a通过一种造粒法制备。为此将活性物质与甘露糖醇和玉米淀粉在混合器中混合，并且在实施例5的情况下将所形成的混合物用柠檬酸完全湿润，该柠檬酸溶于必要剂量的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25，BASF公司)于软化水中的20％的溶液。如果有必要，则在二个实施例，即5和7a中添加软化水。将润湿的混合物在高转数混合器(Diosna公司)中制成粒剂，将所形成的粗颗粒在40℃下干燥成块并过筛。接着混合加入高分散的二氧化硅、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮。将成品颗粒按照400mg的等份、借助于自动胶囊机充填至大小为0的硬质明胶胶囊中，使每粒胶囊含有4mg纯净活性物质(粒剂7a)；或者将成品颗粒在旋转压片机上压制成150mg重量的片剂，使每个片剂含有4mg西兰塞特隆(片剂5)。实施例8带有酸性添加剂的液态药物制剂(安瓿)的制备
用西兰塞特隆与作为酸性添加剂的柠檬酸缓冲剂制备以下组成的液态制剂：西兰塞特隆·HCl·H2O         234       mg柠檬酸-单水合物               60        mgNaCl                          900       mgNaOH               5       mg软化水             99.296  g。该溶液的pH值约为3.6。为此将活性物质和佐剂在避光保护下溶于水中，同时将溶液不断地用氮气充气。然后将溶液通过孔径为0.2μm的膜滤过器过滤，并借助于自动安瓿灌注装置按照每2ml的等份灌注进2ml大小的安瓿中，使每安瓿含有4mg西兰塞特隆-碱。实施例9：比较带有和不带有酸性添加剂的各种固态药物制剂的水溶液或悬浮液的pH值。
将本发明固态药物制剂1-6以及表1中所给定的非本发明的对比组合物1a-4a和7a在室温下分别加进10.0ml水中(pH＝6.5)。在相同条件下于25.0ml水中配制实施例7a的制剂。当制剂溶化和水溶性成份完全溶解以后，用玻璃电极分别测定所生成的水溶液或悬浮液的pH值。所测定的pH值于以下表2中给出。
                                 表2：
固体药物制剂号   1   2   3   4    5   6   1a    2a   3a   4a   7a
pH-值   4.0   4.0   3.9   3.9    3.3   4.8   5.3    5.0   5.2   5.1   5.2
将上述剂型的活性物质剂量、即相当于4.68mg西兰塞特隆-氢氯化物-单水合物的量，在以上说明的条件下溶于10.0ml水中。测定所形成的溶液的pH值为5.45。稳定性试验I：比较表中带有和不带有酸性成份的西兰塞特隆的外消旋化速度
对表3所列举的带有(涉及片剂1至4)和不带有(涉及片剂1a至4a)酸性添加剂的片剂剂型进行贮藏测试。4星期后分别测定各种剂型中由于外消旋化所形成的西兰塞特隆的S-(+)-异构体的含量增加。贮藏测试的结果见表3。表3：4周贮藏后带有和不带有酸性添加剂片剂中西兰塞特隆的S-(+)-异构体的含量的增加
    贮藏条件     相对温度[％]                                 S-(+)-对映体含量的增加，以％表示
                                          片剂
 1  2  3  4    6  1a  2a  3a  4a
    30℃密闭     60  0.10  0.10  0.10  0.20    --  0.20  0.20  0.20  0.30
    30℃开放     60  0.10  0.10  0.40  0.20    --  1.70  0.20  0.20  0.50
    40℃开放     75  0.40  0.40  0.40  0.40    0.10  1.70  0.70  0.70  1.70
    50℃密闭     未测定  1.60  1.10  1.60  1.70    --  0.70  3.50  2.30  2.20
正如表3所给出的测量数值所表明，在4周的贮藏后，由于外消旋化所形成的S-(+)-对映体的含量有明显的差别，尤其是当开放性贮藏时，也即当空气和潮湿以及一定情况下升高的温度可以进入时。按照本发明稳定化的剂型中S-(+)-对映体的含量增加明显低于未稳定化的对比剂型。稳定性试验H：不同pH值的液态制剂中西兰塞特隆的外消旋化速度
制备具以下组成的西兰塞特隆的水溶性、经柠檬酸缓冲的原液：西兰塞特隆·HCl·H2O     6.684      g柠檬酸-单水合物           30.2       gNaCl                      9.0        gNaOH                      11.5       g1N HCl                    1566.0     g。通过加入所需剂量的1N HCl，由原液制备pH值分别为2.9、3.3、3.6、3.8和4.0的测试溶液。对试剂在二种不同温度下(26℃和41℃)进行贮藏测试，并在8周(贮藏温度26℃)和12周时间间隔后以及12个月(贮藏温度41℃)时间间隔后测定由于活性物质的外消旋化而形成的S-(+)-对映体的含量。贮藏测试的结果见表4。表4：西兰塞特隆于液态制剂中外消旋化的速度与pH值和温度的关系
  pH-Wert            在某一时间(+)-对映体的含量
    26℃          41℃
    t＝0     8周     12周    12个月
    2.9     1.25     2.72     --    --
    3.3     1.26     2.20     1.50     3.63
    3.6     1.21     1.66     1.41     3.55
    3.8     1.21     1.92     1.29     3.19
    4.0     1.13     1.76     1.44     --
由表4给出的测定数值可见，在所测定pH-范围内，西兰塞特隆在pH3.6至pH4.0之间能最有效地防止外消旋化。稳定性试验III：pH值和温度对液态制剂中西兰塞特隆的外消旋化速度的影响
将西兰塞特隆-氢氯化物-单水合物以1％的浓度溶解于0.065摩尔的磷酸缓冲液中。通过添加必要量的1/15摩尔的氢氧化钠水溶液，由该原液制备pH值为2、3、4、5和6的测试液。将测试液在61℃下分别贮藏1、7、14和28天，按照已知的方式采用一级动力学测定西兰塞特隆外消旋化速度。测试结果见表5。表5：在不同pH值和61℃温度下液态制剂中西兰塞特隆的外消旋化速度常数
  pH-值     2     3     4     5     6
  K*10-3[l/d]     8.86     3.00     2.21     7.18     21.05
由表5记载的测量数值可见，与其它pH值情况下相比较，当pH值大于2和小于5时，优选在pH为3至4之间时，西兰塞特隆的外消旋化速度明显更低。稳定性试验IV：液态制剂中西兰塞特隆的贮藏稳定性
按照实施例8所说明的方法，用含量为2mg/ml的活性物质制备经柠檬酸缓冲的西兰塞特隆的液态制剂，并灌注至2ml和4ml二种不同大小的安瓿中。溶液的pH值分别为3.7。对安瓿进行贮藏测试。6个月和24个月后分别测定安瓿中的S-(+)-对映体含量。测定值见表6。表6：验证按照本发明稳定化的液态药物剂型中西兰塞特隆的贮藏稳定性
产物     pH-值                          (+)-对映体的含量，[％]
  t＝0           6个月             24个月
  40℃    K10-3[l/d]   25℃     K10-5[l/d]
安瓿4mg/2ml     3.7   1.6   4.0    1.37   3.7     3.0
安瓿8mg/4ml     3.7   1.5   3.8    1.31   3.9     3.4
由所计算出的速度常数k可知，在25℃的平均贮藏温度下，安瓿内活性物质剂量中的S-(+)-对映体含量在3年内不超过5％的数值。

Claims (16)

1.药物制剂，它含有治疗有效剂量的活性物质西兰塞特隆或者其生理耐受的酸加成盐，其特征在于，该制剂还含有至少一种使西兰塞特隆抗外消旋稳定的、合适剂量的生理耐受的水溶性酸性添加剂。
2.按照权利要求1的药物制剂，其中水溶性的酸性添加剂选自具有2至12个碳原子和第一pKS-值为1.1至4.8之间的一元或多元有机酸、前述多元的有机酸的酸性盐以及其第一可使用的pKS-值为1.5至7.5之间的生理耐受的多元无机酸的酸性盐。
3.按照权利要求2的药物制剂，它们含有作为酸性添加剂的抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、乳糖酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、乳酸、草酸、酒石酸、和/或上述多元有机酸的酸性盐和/或生理耐受的磷酸二氢盐和/或硫酸氢盐，如果制剂为液态，也可以含有生理耐受的液体有机酸。
4.按照权利要求1-3之一的药物制剂，其中含有作为西兰塞特隆的酸加成盐的西兰塞特隆-氢氯化物。
5.按照权利要求1-3之一的固态药物制剂，其中制剂中的水溶性酸成份对西兰塞特隆的分子比为1.02∶1和10∶1，其中酸性添加剂含量不超过制剂的50％重量。
6.按照权利要求1-3之一的固态药物制剂，其中含有作为酸性添加剂的、带有2至12个碳原子和第一pKS-值为1.1至4.8之间的一元或多元有机酸。
7.按照权利要求6的固态药物制剂，其中在制剂中的水溶性酸成份对西兰塞特隆的分子比在1.02∶1至5.0∶1之间，其中酸性添加剂成份不超过制剂的50％重量。
8.按照权利要求1-3之一的固态药物制剂，通过将固态制剂溶于基于制剂中所含有的西兰塞特隆的量计为2500倍重量的水中，形成的水溶性溶液或悬浮液的pH值在2.5至4.5之间。
9.按照权利要求8的固态药物制剂，对于每1摩尔西兰塞特隆-氢氯化物，它们含有0.15至2.0摩尔抗坏血酸和/或柠檬酸以及其它常见的药物佐剂和/或载体物质。
10.按照权利要求1至3之一的、液态的、主要为水性的药物制剂，它们所含有的酸性添加剂的剂量使制剂的pH值在2.5至4.5之间。
11.按照权利要求10的液态药物制剂，它们含有将pH值调节在2.5至4.5之间的生理耐受的缓冲体系。
12.按照权利要求11的液态药物制剂，它们含有至少一种选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和醋酸盐缓冲剂的缓冲体系。
13.按照权利要求10的液态药物制剂，其中制剂中被溶解的酸成份对西兰塞特隆的分子比在1.15∶1至9.0∶1之间。
14.按照权利要求13的液态药物制剂，对于每1摩尔西兰塞特隆-氢氯化物，它们含有0.3至2.0摩尔的抗坏血酸和/或柠檬酸和/或其生理耐受的盐以及必要时还有通常的制药学佐剂和/或添加剂。
15.生理耐受水溶性酸性添加剂的应用，酸性添加剂选自带有2至12个碳原子和第一pKS-值为1.1至4.8之间的一元或多元有机酸、前述的多元有机酸的酸性盐和其第一可使用的pKS-值为1.5至7.5之间的生理耐受多元无机质酸的酸性盐，用于在药物制剂中使西兰塞特隆抗外消旋稳定化。
16.制备固态药物制剂的方法，该固态药物制剂含有作为活性物质的西兰塞特隆或其生理耐受的酸加成盐以及至少一种生理耐受的固态水溶性酸性添加剂，该酸性添加剂选自按照权利要求1的、带有2至12个碳原子和第一pKS-值为1.1至4.8之间的一元或多元有机酸、上述的多元有机酸的酸性盐和其第一可使用的pKS-值为1.5至7.5之间的生理耐受多元无机酸的酸性盐，其特征在于，首先将西兰塞特隆或其一种酸加成盐与至少一种酸性添加剂和占制备固态制剂所需总量约5-50％重量的佐剂和/或载体物质混合成一种预混合物，且必要时将所获得的预混合物造粒，然后加进剩余的佐剂和/或载体物质，且必要时将以这种方式获得的颗粒或粉末压成片剂或灌制成通常的药剂形式。
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