NO323229B1 - Flytende eller faste farmasoytiske preparater inneholdende cilansetron stabilisert mot racemisering, anvendelse av sure tilsetningsstoffer til stabiliseringen og fremgangsmate for fremstilling av slike faste preparater - Google Patents

Description

Beskrivelse

Foreliggende oppfinnelse gjelder faste og flytende farmasøytiske preparater som inneholder cilansetron som aktiv forbindelse, og som inneholder fysiologisk kompatible vann-løselige, sure tilsetningsstoffer i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere cilansetron mot racemisering. Videre gjelder oppfinnelsen anvendelse av disse sure tilsetningsstoffer for stabilisering av cilansetron mot racemisering i farma-søytiske preparater, samt fremgangsmåte for fremstilling av slike faste preparater.

Cilansetron er den generiske betegnelse på R-(-)-5,6,9,10-tetrahydro-lO-[{2-metylimidazol-l-yl)-metyl]-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-11(8H)-on, som er kjent fra EP-B

0 297 651. Forbindelsen kan fremstilles på kjent måte ifølge fremgangsmåte beskrevet i dette patent eller ved hjelp av analoge fremgangsmåter. Videre er en fremgangsmåte for enantiomerren fremstilling av cilansetron kjent fra EP-A

0 768 309. Cilansetron besitter 5 HT-antagonistiske egenskaper og er anvendbart som farmasøytisk aktiv forbindelse. Anvendelse av cilansetron for behandling av sykdommer i den nedre tarmkanal er kjent fra EP-B 0 601 345.

Cilansetron er en optisk aktiv forbindelse. I farma-søytiske preparater kan cilansetron over tid, særlig ved åpen lagring, delvis racemiseres grunnet påvirkning av omgivelsene, slik at de farmasøytiske preparater i tillegg til cilansetron også kan inneholde dennes optiske isomer. For farmasøytiske preparater er det imidlertid ønskelig at den aktive forbindelse 1 preparatet hovedsakelig foreligger i en uforanderlig, enhetlig form.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille flytende og faste farmasøytiske preparater som inneholder cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter som aktive forbindelser, hvori cilansetron er stabilisert mot racemisering.

Oppfinnelsens gjenstand er flytende eller faste farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter i vanlige terapeutisk effektive mengder, særpreget ved at preparatene i tillegg til syren som er nødvendig for dannelsen av syreaddisjonssaltet av cilansetron, inneholder en mengde som er egnet for stabilisering av cilansetron mot racemisering, av minst ett fysiologisk kompatibelt, vannløselig, surt tilsetningsstoff, hvor i faste preparater det molare forhold mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,02:1 og 10:1, og hvori andelen av sure tilsetningsstoffer ikke overskrider 50 vekt% av preparatet, og hvor flytende preparater betyr vandige løsninger med pH-verdier mellom 2,5 og 4,5.

Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av fysiologisk kompatible, vannløselige, sure tilsetningsstoffer utvalgt blant organiske én- eller flerbasiske syrer med fra 2 til12 karbonatomer og en første pKa-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av fysiologisk kompatible flerbasiske mineralsyrer med en første tilgjengelige pl^-verdi mellom 1,5 og 7,5, til stabilisering av cilansetron mot racemisering i farmasøytiske preparater ifølge krav 2.

Endelig omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av faste farmasøytiske preparater ifølge krav 2 som inneholder som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter, og i tillegg minst ett fysiologisk kompatibelt, fast, vannløselig, surt tilsetningsstoff som er utvalgt fra gruppen som består av én- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av mineralsyrer med en første tilgjengelig pKg-verdi mellom 1,5

og 7,5, kjennetegnet ved at man først sammenblander cilansetron eller et syreaddisjonssalt av cilansetron med minst ett surt tilsetningsstoff og med 5-50 vekt% av den totale mengde hjelpe-og/eller bærestoffer som er nødvendig for fremstilling av de faste preparatene, til en forblanding som eventuelt granuleres,

og deretter tilsetter resten av hjelpe- og/eller bærestoffene og om ønskelig utpresser det på denne måte erholdte granulat eller pulver til tabletter eller fyller det i vanlige doseringsformer.

Ifølge oppfinnelsen stabiliseres cilansetron og dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter mot racemisering. Som syreaddisjonssalter egner seg salter av cilansetron med uorganiske syrer, f eks svovelsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, særlig saltsyre, eller med fysiologisk kompatible organiske syrer. Fortrinnsvis benyttes cilansetron-hydroklorid, som vanligvis foreligger i fast form som monohydrat, som syreaddisjonssalt.

For stabilisering av cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter mot racemisering i faste eller flytende farmasøytiske preparater, egner seg som fysiologisk kompatible, vannløselige, sure tilsetningsstoffer en-

eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer, og sure salter av flerbasiske organiske syrer med en første tilgjengelige pKs-verdi mellom 1,5 og 7,5, så vel som blandinger av disse forbindelser.

I faste farmasøytiske preparater benyttes faste, vannløselige, sure tilsetningsstoffer. I flytende farmasøytiske preparater kan faste eller flytende, vannløselige, sure tilsetningsstoffer benyttes .

Som faste, sure tilsetningsstoffer kan f eks malonsyre, mandelsyre, oksalsyre, melkesyre, laktobionsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre eller fysiologisk kompatible, sure salter av disse syrer anvendes. Som sure salter av uorganiske syrer kommer for eksempel sure salter av fosforsyre eller svovelsyre, så vel som blandinger av disse forbindelser, fortrinnsvis sure salter av fosforsyre, f eks fysiologisk kompatibelt dihydrogenfosfat, på tale. I flytende farmasøytiske preparater kan i tillegg til de ovenfor nevnte, faste sure tilsetningsstoffer også fysiologisk kompatible, flytende organiske syrer, f eks eddiksyre, benyttes.

Som sure salter av flerbasiske syrer kommer f eks deres fysiologisk kompatible alkali- eller jordalkalimetallsalter, særlig natrium-, kalium- eller kalsiuittsaltene eller deres ammoniumsalter, i betraktning.

Farmasøytiske preparater av cilansetron ifølge oppfinnelsen inneholder cilansetron i vanlige, farmasøytisk aktive mengder. F eks kan faste farmasøytiske preparater inneholde cilansetron i mengder mellom tilnærmet 10 mg og tilnærmet 250 mg pr g preparat, mens flytende preparater vanligvis inneholder cilansetron i mengder fra tilnærmet 1 mg til tilnærmet 10 mg pr ml preparat.

Preparater stabilisert ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis syreaddisjonssalter av cilansetron, særlig cilan-setronhydroklorid. Det viser seg at den syremengde som er tilstrekkelig for dannelse av syreaddisjonssalter av cilansetron, ikke er tilstrekkelig til effektivt å beskytte cilansetron mot racemisering. Som vannløselige syrebestanddeler inneholder de farmasøytiske preparater følgelig syre i tilstrekkelig mengde til dannelse av syreaddisjonssalter av cilansetron, sa vel som ytterligere sure tilsetningsstoffer. Først gjennom utfelling ifølge oppfinnelsen av de farmasøytiske preparater med et fysiologisk aksepterbart, vannløselig, surt tilsetningsstoff oppnås en tilfredsstillende stabilisering av cilansetron mot racemisering på sikkert vis.

Dersom det i faste farmasøytiske preparater benyttes organiske syrer med en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8 som sure tilsetningsstoffer, bør molforholdet mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron ligge mellom tilnærmet 1,02:1

og tilnærmet 5,0:1, fortrinnsvis mellom tilnærmet 1,15:1 og tilnærmet 3,0:1. Dersom et syreaddisjonssalt av cilansetron foreligger, tilsettes en tilsvarende mengde av preparatets syreinnhold via syren i syreaddisjonssaltet. I faste farmasøyt-iske preparater av syreaddisjonssalter av cilansetron ligger følgelig molforholdet mellom tilsatt vannløselig, surt tilsetningsstoff og cilansetron-syreaddisjonssalt med fordel mellom tilnærmet 0,02:1 og tilnærmet 4,0:1, fortrinnsvis mellom tilnærmet 0,15:1 og tilnærmet 2,0:1. Således stabiliseres cilansetron for eksempel effektivt mot racemisering i vanlige tabletter på 150 mg som inneholder cilansetron-hydroklorid-monohydrat i en mengde på 4,68 mg av et sitronsyreinnhold på mellom tilnærmet 0,05 mg og tilnærmet 10,0 mg, fortrinnsvis mellom tilnærmet 0,3 mg og tilnærmet 4,0 mg. Anvendelse av faste organiske syrer med en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8 i faste farmasøytiske preparater foretrekkes. Særlig kan askorbinsyre og/eller sitronsyre anvendes.

Dersom det i faste farmasøytiske preparater anvendes sure tilsetningsstoffer med en høyere pKs-verdi, for eksempel mellom 4,8 og 7,5, bør molforholdet mellom vannløselig syre-bestanddel og cilansetron helst ligge mellom tilnærmet 4:1 og tilnærmet 10:1, fortrinnsvis mellom tilnærmet 5:1 og tilnærmet 8:1. Også anvendelse av disse svakere syretilsetningsstoffer i faste farmasøytiske preparater av cilansetron kan medføre merk-bar stabilisering av den aktive forbindelse mot racemisering, særlig tilgang på fuktighet.

Dersom faste farmasøytiske preparater inneholder syreaddisjonssalter av cilansetron, er cilansetron i disse preparater mer stabile mot racemisering jo høyere innholdet av cilansetron-syreaddisjonssalt er i det aktuelle preparat. Avhengig av innholdet av cilansetron-syreaddisjonssalt i det faste preparat, kan følgelig større eller mindre mengder innenfor det angitte mengdeområde av sure tilsetningsstoffer tilsettes. Således kan for eksempel også i faste preparater med et høyere innhold av cilansetron-syreaddisjonssalt, for eksempel et innhold av 18,72 mg cilansetron-hydroklorid-monohydrat i tabletter på

150 mg, ytterligere stabilisering av den aktive forbindelse mot racemisering oppnås ved tilsetning av et surt tilsetningsstoff.

I alt skal som nevnt andelen av surt tilsetningsstoff ikke overskride 50 % {vekt/vekt} av det faste preparat for å bevare god utarbeidbarhet av blandingen-, f eks god evne til å utpresses til tabletter.

Foretrukket er faste preparater ifølge oppfinnelsen, som ved oppløsning i 2500 gangers vektmengde av vann, avhengig av den foreliggende mengde av cilansetron i preparatet, gir vandige løsninger eller suspensjoner med pH-verdi mellom 2,5 og 4,5, fortrinnsvis mellom 3,0 og 4,0. Således oppnås f eks pH-verdier mellom 3,8 og 4,0 dersom man lar vanlige tabletter på 150 mg med et cilansetroninnhold på 4 mg og en sammensetning om angitt i tabell 1, eksempel 1 til 4, oppløses i 10,0 ml vann og måler pH-verdien på kjent måte etter fullstendig oppløsning av de vannløselige bestanddeler. Videre oppnås pH-verdier fra 5,0 til 5,3 dersom man i stedet for tablettene 1-4 ifølge oppfinnelsen, undersøker ikke-stabiliserte sammenligningspreparater, for eksempel la til 4a i tabell 1, under de samme betingelser.

For å stabilisere cilansetron i faste farmasøytiske preparater mot racemisering, er det mest effektivt å benytte et totalinnhold av vannløselige syrebestanddeler på mellom tilnærmet 5 x IO"<5>mol og tilnærmet 2,5 x IO"<3>, fortrinnsvis mellom 6 x 10"s mol og 8 x IO"<4>mol, pr gram fast preparat. Et høyere innhold av sure tilsetningsstoffer er likevel mulig, men det vil som regel ikke gi ytterligere stabiliseringseffekt.

Som eksempler på faste farmasøytiske preparater kan oralt tilførbare preparater som tabletter, drasjeer, kapsler, pulver eller granulater nevnes.

Vanligvis inneholder faste farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen ytterligere vanlige hjelpe- og/eller bærestoffer som kjente fyllmidler, bindemidler, desintegrasjons-midler, flytereguleringsmidler eller spaltningsmidler.

Som fyllmiddel kan sukkere som laktose, sukkererstat-ningsstoffer som mannitol eller xylitol, cellulose eller cellu-losederivater som mikrokrystallinsk cellulose, eventuelt modi-fiserte stivelser som eventuelt pregelatinert maisstivelse,

eller gangbare uorganiske fyllmidler, f eks bentonitt, anvendes.

Som ytterligere hjelpestoffer som f eks kan benyttes

som bindemiddel, desintegrasjonsmiddel, flytereguleringsmiddel og/eller spaltningsmiddel, kommer kryssbundne polymerer av stivelsesderivater, f eks krysskarmelose-natrium eller poly-vinylpyrrolidonderivater som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, fortrinnsvis kryss-PVP, kolloidalt silisiumdioksid eller lang-kjedete, amfifile organiske forbindelser som stearinsyre eller glyserolfettsyreestere, på tale. Fortrinnsvis bør kun i det vesentlige nøytralt reagerende hjelpe- og/eller bærestoffer inngå i de faste preparater ifølge oppfinnelsen.

Ifølge oppfinnelsen inngår cilansetron eller dennes syreaddisjonssalter i faste farmasøytiske preparater sammen med minst ett fysiologisk aktivt aksepterbart vannløselig, surt tilsetningsstoff, og minst ett av de ovenfor angitte hjelpe-og/eller bærestoffer. Den aktive forbindelse kan blandes og utformes med det sure tilsetningsstoff og de farmasøytisk aksepterbare hjelpe- og/eller bærestoffer på kjent måte. For fremstilling av faste legemiddelformer kan cilansetron blandes med de andre angitte bestanddeler på vanlig måte og granuleres fuktig eller tørt. Dersom sure tilsetningsstoffer med en pK3-verdi mellom 4,8 og 7,5 anvendes, kan det være fordelaktig å granulere fuktig. Granulatet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller utpresses til tablettkjerner på vanlig måte. Disse kan om ønskelig drasjeres eller belegges på kjent måte.

Ved fremstilling av faste preparater ifølge oppfinnelsen, er det fordelaktig først å granulere cilansetron eller dennes syreaddisjonssalt med kun en del av hjelpe-og/eller bærestoffene, fortrinnsvis med tilnærmet 5-50 %

(vekt/vekt) av den mengde hjelpe- og/eller bærestoffer som er nødvendig for fremstilling av et fast preparat, og minst ett surt tilsetningsstoff, som forblanding på kjent måte, og så tilsette til denne forblanding de resterende hjelpe- og/eller bærestoffer enkeltvis eller som forblandet granulat. Ved dette oppnås en grundig gjennomblanding og direkte kontakt mellom cilansetron og de sure tilsetningsstoffer i det faste preparat, hvorved stabilisering av cilansetron mot racemisering påvirkes spesielt gunstig. Spesielt fordelaktig kan på denne måte faste farmasøytiske preparater, særlig tabletter, med relativt lavt innhold av aktiv forbindelse, f eks tabletter på 150 mg og et innhold av 2 mg cilansetron fremstilles, eller også faste preparater som kun inneholder slike sure tilsetningsstoffer som har en pKs-verdi mellom 4,8 og 7,5.

Som flytende preparater kommer vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner av cilansetron som kan fylles i vanlige flytende tilføringsformer, f eks ampuller, på tale. Aktiv forbindelse og syrebestanddeler er i slike flytende preparater naturlig homogent fordelt.

Vanligvis benyttes et syreaddisjonssalt av cilansetron, fortrinnsvis hydrokloridet, til fremstilling av flytende farma-søytiske preparater. Dersom cilansetron benyttes som base, er det nødvendig med en tilsvarende høyere mengde surt tilsetningsstoff for å oppnå stabilisering av den aktive forbindelse mot racemisering ifølge oppfinnelsen. pH-verdi for flytende preparater bør innstilles til en ønsket verdi mellom pH 2,5 og 4,5, fortrinnsvis mellom pH 3,0 og pH 4,0. Spesielt godt egnet til dette er kjente buffersystemer som kan innstilles i området mellom pH 2,5 og pH 4,5, for eksempel sitratbuffer, fosfatbuffer og/eller acetatbuffer. Fortrinnsvis kan en sitratbuffer anvendes.

For fremstilling av et egnet buffersystem kan de fysiologisk aksepterbare vannløselige, sure tilsetningsstoffer fortrinnsvis benyttes med en mengde av en egnet base som er tilstrekkelig til at det dannes et fysiologisk aksepterbart buffersystem. Som baser egner seg for eksempel svake baser, for eksempel basiske salter av de organiske syrer som kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Det kan også benyttes en mengde av en sterkere base som et alkalimetallhydroksid, for eksempel natriumhydroksid, som er egnet for dannelse in situ av et basisk salt eller et fysiologisk buffersystem. Dersom f eks sitronsyre benyttes som surt tilsetningsstoff i et flytende farmasøytisk preparat, kan dannelse av et fysiologisk aksepterbart buffersystem oppnås ved tilsetning av en egnet mengde natriumhydroksid eller ved tilsetning av en egnet mengde natriumsitrat.

I flytende preparater stabilisert ifølge oppfinnelsen kan totalinnholdet av sure tilsetningsstoffer så vel som forholdet mellom sure tilsetningsstoffer og cilansetron, varieres innenfor et relativt vidt område. Således kan de sure tilsetningsstoffer foreligge i en mengde fra tilnærmet 2,5 x IO"<6>mol til tilnærmet 10,0 x 10"s mol, fortrinnsvis fra 7,5 x IO"<6>mol til 1,5 x IO"<5>, pr ml preparat. Forholdet mellom sure tilsetningsstoffer og syreaddisjonssalt av cilansetron kan f eks ligge mellom 0,15:1 og 8,0:1. Følgelig ligger det molare forhold mellom oppløste syrebestanddeler og cilansetron i de flytende preparater mellom 1,15:1 og 9,0:1. Grunnet den bedre fysio-logiske kompatibilitet kan flytende preparater foretrekkes hvori forholdet mellom sure tilsetningsstoffer og syreaddisjonssalter av cilansetron ligger mellom 0,3:1 og 2,0:1.

De flytende preparater kan eventuelt inneholde vanlige fortynningsmidler som vann, oljer, emulsjonsmidler og/eller suspensjonsmidler som polyetylenglykoler og lignende. I tillegg kan om ønskelig ytterligere hjelpe- og/eller tilsetningsstoffer tilsettes, f eks konserveringsmidler, smakskorrigerende midler og lignende. Om ønskelig kan flytende preparater steriliseres før eller etter oppfylling. Ved fremstilling av flytende farmasøytiske preparater kan det være fordelaktig å arbeide i

fravær av. lys.

De påfølgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense dens omfang.

I eksemplene ble renset vann ifølge anbefalingene i den tyske legemiddelbok (= DAB) benyttet. pH-verdien av det benyttede vann ble bestemt før hvert forsøk ifølge forskriftene i "United States Pharmcopoeia" (= USP), og lå i alle tilfeller mellom 6,0 og 7,0. Vanligvis ble en pH-verdi på 6,5 målt i det anvendte vann.

Bestemmelse av innholdet av (R)- hhv. (S)-enantiomer av den aktive forbindelse ble gjennomgående utført ved høy-ytelses-væskekromatografi {= HPLC) på et kiralt kolonnemateriale (Chiradex fra firmaet Merck).

Eksemplene 1- 4 og 6, og sammenligningssammensetningene

la - 4a;

Fremstilling av tabletter med og uten sure bestanddeler ved.

direkte tablettutforming

De i tabell 1 angitte tablettutforminger 1 til 4, la til 4a og 6, ble fremstilt ved direkte tablettutpressing. For dette formål ble den aktive bestanddel eller en forblanding av den aktive bestanddel og det sure tilsetningsstoff blandet med de angitte hjelpestoffer fra gruppen mannitol ("Pearlitol 300 DC" fra firmaet Roquette), finpulverisert laktose, maisstivelse, pre-gelatinisert maisstivelse ("Starch 1500" fra firmaet Colorcon) og/eller mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 201" fra firmaet FMC). Deretter ble høydispergert silisiumdioksid ("Aerosil 200" fra firmaet Degussa), stearinsyre og kryssbundet polyvinylpyrrolidon ("Polyplasdone XL" fra firmaet GAF Chemicals) innblandet, og den således fremstilte blanding ble utpresset til tabletter på 150 mg i en rundløpspresse, slik at hver tablett inneholdt 4 mg av den rene aktive forbindelse.

Eksempel 5 og 7a:

Fremstilling av tabletter og kapsler med surt tilsetningsstoff eller uten surt tilsetningsstoff ved granulering Den i tabell 1 angitte tablettutforming 5 og granulatet 7a ble fremstilt ved en granulasjonsfremgangsmåte. For dette formål ble den aktive forbindelse blandet med mannitol og maisstivelse i en blandemaskin, og for eksempel 5 ble denne blanding gjennomfuktet med sitronsyren oppløst i den nødvendige mengde av 20 % løsning av polyvinylpyrrolidon ("Kollidon 25" fra firmaet BASF) i demineralisert vann. Etter behov ble i begge eksemplene, 5 og 7a, demineralisert vann tilsatt. Den fuktige blanding ble granulert i en blandemaskin med høy rotasjonshastighet (Firmaet Diosna), og det således fremstilte rå-granulat ble tørket ved 40 °C og sendt gjennom en sikt. Deretter ble det høydispergerte silisiumdioksid, stearinsyren og polyvinylpyrrolidonet innblandet. Det ferdige granulat ble så for hver utforming fylt i porsjoner på 400 mg i hardgelatinkapsler av størrelse 0 ved hjelp av en automatisk kapselmaskin, slik at hver kapsel inne holdt 4 mg av den rene aktive forbindelse {granulat 7a), eller utpresset til tabletter på 150 mg i en rundløpspresse, slik at hver tablett inneholdt 4 mg cilansetron (tablett 5).

Eksempel 8:

Fremstilling av flytende farmasøytiske preparater (ampuller) med surt tilsetningsstoff

Det ble fremstilt et flytende preparat av cilansetron med sitratbuffer som surt tilsetningsstoff med sammensetningen:

Løsningens pH-verdi var tilnærmet 3,6. Dette skjedde ved at den aktive forbindelse og hjelpestoffene ble løst i vannet i fravær av lys, mens løsningen kontinuerlig ble gjen-nomgasset med nitrogen. Løsningen ble så filtrert gjennom et membranfilter med porestørrelse 0,2 um og fylt i ampuller med størrelse 2 ml i porsjoner på 2 ml ved hjelp av et automatisk ampullefyllingsanlegg, slik at hver ampulle inneholdt 4 mg cilansetronbase.

Eksempel 9:

Sammenligning av pH-verdier i vandige løsninger eller suspensjoner av forskjellige faste farmasøytiske preparater med sure tilsetningsstoffer eller uten sure tilsetningsstoffer

De faste farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen 1-6, så vel som sammenligningssammensetningene la-4a og 7a, som ikke er ifølge oppfinnelsen, angitt ovenfor i tabell 1, ble alle overført i 10,0 ml vann ved romtemperatur (pH = 6,5). Utform-ingen ifølge eksempel 7a ble overført i 25,0 ml vann under de samme betingelser. Etter desintegrasjon av preparatene og fullstendig oppløsning av de vannløselige bestanddeler, ble pH-verdien i de således fremstilte vandige løsninger eller suspensjoner målt med en glasselektrode. De oppnådde pH-verdier er angitt i den påfølgende tabell 2.

En mengde cilansetron-hydrokloridmonohydrat på 4,68 mg, tilsvarende mengden av de aktive forbindelser i utformingene ovenfor, ble løst i 10,0 ml vann. pH-verdien i den således fremstilte løsning ble bestemt til 5,45.

Stabilitetsundersøkelser I:

Sammenligning av racemiseringshastigheten for cilansetron i

tabletter med og uten sure bestanddeler

De i tabell 3 angitte tablettutforminger med (tablettene 1 til 4} og uten {tablettene la til 4a) tilsetning av surt tilsetningsstoff gjennomgikk en lagringsanalyse. Etter 4 uker ble andelen av S-(+)-isomer av cilansetron, oppstått ved

racemisering, bestemt i de enkelte preparater. Resultatene av lagringsanalysen er gitt i tabell 3.

Som måleverdiene angitt i tabell 3 viser kan det allerede etter 4 ukers lagring påvises tydelige forskjeller i innhold av S-{+)-enantiomer oppstått ved racemisering, særlig ved åpen lagring, det vil si ved tilgang på luft og fuktighet og eventuelt forhøyet temperatur. I preparatene stabilisert ifølge oppfinnelsen er følgelig andelen av S-(+)-enantiomer signifikant lavere enn i de ikke-stabiliserte sammenligningspreparat.

Stabilitetsundersøkelser II;

Racemiseringshastighet av cilansetron i flytende preparater med forskjellige pH-verdier

Det ble fremstilt en vandig, sitratbufret oppløsning av cilansetron med sammensetningen:

Fra denne stamløsning ble det fremstilt prøveløsninger med pH-verdier på 2,9, 3,3, 3,6, 3,8 og 4,0 ved tilsetning av den nødvendige mengde IN HC1. Prøveløsningene gjennomgikk en lageranalyse ved to forskjellige temperaturer (26 °C og 41 °C), og innholdet av S-(+)-enantiomer oppstått ved racemisering av den aktive forbindelse ble bestemt etter tidsintervaller på 8 uker (lagringstemperatur 26 °C), hhv. etter 12 uker og etter 12 måneder (lagringstemperatur 41 °C) . Resultatene av denne lagringsanalyse er gitt i tabell 4.

Det kan ses av måleverdiene angitt i tabell 4 at cilansetron i det undersøkte pH-området er mest effektivt be-skyttet mot racemisering mellom pH 3,6 og pH 4,0.

Stabiliseringsundersøkelser III;

Innvirkning av pH-verdi og temperatur på racemiseringshastigheten av cilansetron i flytende preparater

Cilansetron-hydrokloridmonohydrat ble løst i en kon-sentrasjon på 1 % i 0,065 molar fosfatbuffer. Fra denne stam-løsning ble det fremstilt prøveløsninger med pH-verdier på 2, 3, 4, 5 og 6 ved tilsetning av den nødvendige mengde 1/15-molar vandig natriumhydroksid. De enkelte prøveløsninger ble lagret ved 61 °C i 1, 7, 14 og 28 dager, og hastighetskonstanten for racemisering av cilansetron ble beregnet på kjent måte ved å anta kinetikk av første orden. Resultatene fra denne analyse er gitt i tabell 5.

Det kan ses av måleverdiene i tabell 5 at racemiseringshastigheten av cilansetron er signifikant lavere ved pH-verdier større enn pH 2 og lavere enn pH 5 enn ved andre pH-verdier.

Stabilitetsundersøkelser IV:

Lagringsstabil!tet av cilansetron i flytende preparater

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 8 ble det fremstilt et sitratbufret flytende preparat av cilansetron med et innhold av aktiv forbindelse på 2 mg/ml som ble fylt i to forskjellige ampullestørrelser på 2 ml og 4 ml. Løsningenes pH-verdi utgjorde i alle fall 3,7. Ampullene gjennomgikk en lagringsanalyse. Etter 6 måneder og etter 24 måneder ble innholdet av S-{+)-enantiomer bestemt i ampullene. Måleresultatene er angitt i tabell 6.

Fra de beregnede hastighetskonstanter k kan det sluttes at andelen av S-(+)-enantiomer i mengden aktiv forbindelse i ampullene ved en lagringstemperatur på 25 °C, ikke vil overskride 5 % i løpet av tilnærmet 3 år.

Claims (14)

1. Flytende eller faste farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter i vanlige terapeutisk effektive mengder,karakterisert vedat preparatene i tillegg til syren som er nødvendig for dannelsen av syreaddisjonssaltet av cilansetron, inneholder en mengde som er egnet for stabilisering av cilansetron mot racemisering, av minst ett fysiologisk kompatibelt, vannløselig, surt tilsetningsstoff, hvor i faste preparater det molare forhold mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,02:1 og 10:1, og hvori andelen av sure tilsetningsstoffer ikke overskrider 50 vekt% av preparatet, og hvor flytende preparater betyr vandige løsninger med pH-verdier mellom 2,5 og 4,5.

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det vannløselige, sure tilsetningsstoff er utvalgt fra gruppen som består av en- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pK^-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte organiske syrer, og sure salter av fysiologisk kompatible, flerbasiske mineralsyrer med en første tilgjengelige pK„-verdi mellom 1,5 og 7,5.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedat det som sure tilsetningsstoffer inneholder askorbinsyre, sitronsyre, fumarsyre, laktobionsyre, maleinsyre, malonsyre, mandelsyre, melkesyre, oksalsyre, vinsyre og/eller sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer, og/eller fysiologisk kompatible di-hydrogenfosfater og/eller hydrogensulfater, eller, dersom preparatet er flytende, også fysiologisk kompatible flytende organiske syrer.

4. Farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene ovenfor, karakterisert vedat det inneholder cilansetron -hydrokl or id som syreaddisjonssalt av cilansetron.

5. Fast farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene ovenfor,karakterisert vedat det som sure tilsetningsstoffer inneholder faste en- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKB-verdi mellom 1,1 og 4,8.

6. Fast farmasøytisk preparat ifølge krav 5,karakterisert vedat det molare forhold mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,02:1 og 5,0:1, hvori andelen av sure tilsetningsstoffer ikke utgjør mer enn 50 vekt% av preparatet.

7. Fast farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene ovenfor, karakterisert vedat de vandige løsninger eller suspensjoner som fremstår ved oppløsning av de faste preparater i en 2500-gangers vektmengde av vann, beregnet ut fra mengden cilansetron i preparatene, har pH-verdier mellom 2,5 og 4,5.

8. Fast farmasøytisk preparat ifølge krav 7,karakterisert vedat det inneholder 0,15 til 2,0 mol askorbinsyre og/eller sitronsyre pr mol cilansetron-hydroklorid, så vel som ytterligere vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærestoffer.

9. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder et fysiologisk kompatibelt buffersystem innstilt på en pH-verdi mellom 2,5 og 4,5.

10. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 9,karakterisert vedat det inneholder minst ett buffersystem utvalgt blant en sitratbuffer, en fosfat-buffer og en acetatbuffer.

11. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det molare forhold mellom oppløste syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,15:1 og 9,0:1.

12. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert vedat det inneholder 0,3 til2,0 mol askorbinsyre og/eller sitronsyre og/eller disses fysiologisk kompatible salter pr mol cilansetron-hydroklorid, og i tillegg eventuelt vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller tilsetningsstoffer.

13. Anvendelse av fysiologisk kompatible, vannløselige, sure tilsetningsstoffer utvalgt blant organiske én- eller flerbasiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKg-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av fysiologisk kompatible flerbasiske mineralsyrer med en første tilgjengelige pK.-verdi mellom 1,5 og 7,5, til stabilisering av cilansetron mot racemisering i farmasøytiske preparater ifølge krav 2.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av faste farmasøytiske preparater ifølge krav 2 som inneholder som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter, og i tillegg minst ett fysiologisk kompatibelt, fast, vann-løselig, surt tilsetningsstoff som er utvalgt fra gruppen som består av én- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pK,-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av mineralsyrer med en første tilgjengelig pK^-verdi mellom1,5 og 7,5, karakterisert vedat man først sammenblander cilansetron eller et syreaddisjonssalt av cilansetron med minst ett surt tilsetningsstoff og med 5-50 vekt% av den totale mengde hjelpe- og/eller bærestoffer som er nødvendig for fremstilling av de faste preparatene, til en forblanding som eventuelt granuleres, og deretter tilsetter resten av hjelpe- og/eller bærestoffene og om ønskelig utpresser det på denne måte erholdte granulat eller pulver til tabletter eller fyller det i vanlige doseringsformer.