SK25999A3 - Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists - Google Patents

Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK25999A3
SK25999A3 SK259-99A SK25999A SK25999A3 SK 25999 A3 SK25999 A3 SK 25999A3 SK 25999 A SK25999 A SK 25999A SK 25999 A3 SK25999 A3 SK 25999A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
alkoxy
unsubstituted
Prior art date
Application number
SK259-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenroder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK25999A3 publication Critical patent/SK25999A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý pozostáva z 21 aminokyselín a je syntetizovaný a uvoľňovaný vaskulárnym endotelom. Endotelín existuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. „Endotelín“ alebo „ET“ tu znamená jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je potentný vazokonstriktor a má veľký účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobovaná viazaním endotelínu na svoj receptor (Náture, 332, 1988, 411-415; FEBS Letters, 231, 1988, 440-444 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 1988, 868-875).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje
pretrvávajúcu vazokonstrikciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych cievach, čo môže viesť k poruchám. Ako sa uvádza v literatúre, endotelín je zapojený v niekoľkých poruchách. Medzi tieto patria: hypertenzia, akútny infarkt myokardu, pulmonárna hypertenzia, Raynaudov syndróm, cerebrálne vazospazmy, mŕtvica, benígna hypertrofia prostaty, arteroskleróza a astma (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Náture 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322. (1989) 205, N. Engl. J. Med. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373 , Strake 25, (1994) 904, Náture 365, (1993) 759, J. Mol. Celí. Cardiol. 27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663).
V literatúre boli opísané najmenej dva subtypy endotelínového receptora,
ETa a ETb receptory (Náture 348, (1990) 730, Náture 348, (1990) 732). V súlade s tým látky, ktoré vykazujú viazanie endotelínu na tieto dva receptory, by mali antagonizovať fyziologické účinky endotelínu a mali by preto byť cennými liečivami.
WO 96/11914 opisuje deriváty karboxylových kyselín, ktoré sa však viažu s vysokou afinitou na ETA receptor a so značne nižšou afinitou na ETB receptor (nazývané ETA-špecifickými antagonistami).
ETA-špecificki antagonisti tu znamenajú tých antagonistov, ktorých afinita pre ETa receptor je aspoň dvadsaťkrát vyššia ako ich afinita pre ETB receptor.
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť antagonistov endotelínového receptora s približne rovnakou afinitou k ETA a ETB receptorom (nazývané zmiešanými antagonistami).
Približne rovnaká afinita pre receptory znamená, že pomer afinity ETa : ETB je vyšší ako 0,1 a menší ako 20, s výhodou menší ako 10.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že tento cieľ sa dosahuje derivátmi karboxylových kyselín vzorca I
kde R1 je tetrazolyl alebo skupina kde R má nasledujúci význam:
a) radikál OR7, kde R7 je:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalických zemín, fyziologicky tolerovaný organický amóniový ión, napríklad Ci-C4-alkylamóniový alebo amóniový ión;
C3-C8-cykloalkyl, Ci-C8-alkyl, CH2-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, hydroxyl, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Cľ-C4alkyltio, amino, karboxyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
C3-C6-alkenyl alebo C3-C6-alkinyl, pričom je možné, aby tieto skupiny zase niesli jeden až päť halogénových atómov;
R7 môže ďalej byť fenylový radikál, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, hydroxyl, Ci-C4-alkoxy, merkapto, C,-C4—alkyltio, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je pripojený cez dusíkový atóm, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktoré môžu niesť jeden až dva halogénové atómy alebo jednu až dve Ci-C4-alkylové alebo jednu až dve Ci-C4-alkoxylové skupiny;
c) skupina
--o-- (CH2)p--s--R8 kde k je 0, 1 a 2, p je 1, 2, 3 a 4 a R8 je
C1—C4—alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C6-alkenyl, C3—C6—alkinyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napr. jedným až troma, z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, Ο,-Ο4-alkyl, CtC4—haloalkyl, hydroxyl, Ci-C4-alkoxy, Ci—C4—alkyltio, merkapto, amino, karboxyl, NH^-CU-alkyl), N^-C^-alkylk;
d) radikál o
--NH--S--R9
II o
v ktorom R9 je:
Ci-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, Ci-C4haloalkyl, pričom je možné, aby tieto radikály niesli Ci-C4-alkoxy, Ci-C4alkyltio a/alebo fenylový radikál, ako je uvedené pod c);
fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, konkrétne ako je uvedené vyššie,
e) R1 môže ďalej byť
R13 kde R13 a R14 môžu byť identické alebo rôzne a môžu mať nasledujúci význam:
vodík, Ci-C8-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3—C8—alkinyl, benzyl, fenyl, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: nitro, kyano, Ct—C4—alkyl, Ci-C4haloalkyl, hydroxyl, Ci-C4-alkoxy, merkapto, C!—C4—alkyltio, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, alebo R13 a R14 spolu tvoria C4-Cz-alkylénový reťazec, ktorý je uzavretý, čím tvorí kruh, a ktorý môže byť substituovaný Ci-C4-alkylom a v ktorom alkylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom, sírou alebo dusíkom, napríklad -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)7- -CH2-S(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-;
R2 vodík, hydroxyl, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, halogén, C1-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, C^C^haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ct-C4-haloalkoxy alebo C1-C4-alkyltio, alebo CR2 je pripojené na CR10, ako je uvedené nižšie, čím vzniká 5-alebo 6-členný kruh.
X dusík alebo metín.
Y dusík alebo metín.
Z dusík alebo CR10, kde R10 je vodík alebo Ci-C4-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5-alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma Ci-C4-alkylovými skupinami, v ktorých v každom prípade jednu alebo viacero metylénových skupín možno nahradiť kyslíkom, sírou, -NH alebo N(C,-C4-alkyl)2.
Najmenej jeden z členov kruhu X, Y alebo Z je dusík.
R3 vodík, hydroxyl, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, halogén, Ci-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2—C4—alkinyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1C4-haloalkoxy, Cí-C^-hydroxyalkyl alebo Cí—C4—alkyltio, alebo CR3 je prepojené na CR10, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5-alebo 6-členný kruh.
R4 a R5 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):
fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, C1C4—alkyl, C2-C4-alkenyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, C2—C4—alkinyl, Ci-C4haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, fenoxy, karboxyl, Ci-C4-haloalkoxy, Ci-C4alkyltio, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, halogénom, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Cí-C^-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C,-C4-haloalkoxy alebo C,-C4-alkyltio skupinou; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom prepojené v orto polohách priamo, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N—alkyl;
C3-C8-cykloalkyl.
R6 C3-C8-Cykloalkyl, pričom je možné, aby tieto radikály v každom prípade boli substituované jeden alebo viac krát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci- C4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, C3-C8-alkyl- karbonylalkyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4alkyl)2, alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo C!—C4—alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, R15, nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, C!-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, C4—haloalkyl, Ch-Ce-alkinyloxy, Ci-C4alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy, fenoxy, C^CA-alkyltio, NH(C-i-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, metyléndioxy, etyléndioxy alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C1C4—alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C^-C^-haloalkoxy alebo C!-C4alkyltio;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri dusíkové atómy a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden alebo viacero z nasledujúcich radikálov: Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy, Cí-C4-alkyltio, fenyl alebo fenoxy, pričom tieto fenylové radikály môžu zase niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: Ci—C4—alkyl, CiC4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C!-C4-haloalkoxy a/alebo C4-alkyItio;
R15 je C1—C4—alkyl, C^-C4-alkyltio alebo Ci-C4-alkoxy, ktoré nesú jeden z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, karboxyl, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, karbamoyl alebo CON(Ci-C4-alkyl)2;
W síra alebo kyslík.
Q mostík, ktorého dĺžka zodpovedá dĺžke C2-C4 reťazca. Funkciou Q je zabezpečiť definovanú vzdialenosť medzi skupinami R6 a W v zlúčeninách vzorca I. Vzdialenosť by mala zodpovedať dĺžke C2-C4-alkylového reťazca. Toto možno dosiahnuť veľkým počtom chemických radikálov, napríklad pomocou nasledujúcich: C2—C4—alkyl, C3-C4-alkenyl, C3-C4alkinyl, -S-CH2-CH2- -O-CH2-CH2-, -N-CO-CH2-O-, pričom je možné, aby každý z týchto radikálov bol substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, Ci-C4-alkyl, C2C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C4-alkoxy, C3-C6alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C,-C4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy, Ci-C4alkylkarbonyl, Cí-Czi-alkoxykarbonyl, C^g-alkylkarbonylalkyl, NH(Ci-C4alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C,-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo C1—C4—alkyltio.
Alebo mostík Q súčasťou 5-7-členného heterocyklického alebo karbocyklického kruhu, na ktorý je R6 prikondenzovaný.
Ďalej platia nasledujúce definície:
Alkalický kov je napríklad lítium, sodík, draslík;
Kov alkalických zemín je napríklad vápnik, horčík, bárium;
C3-C8-cykloalkyl je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;
Ci-C4-haloalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdífluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1-fluóretyl, 2—fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór2,2-difluóretyl, 2,2-dichlór—2-fluóretyl, 2,2,2-trichlóretyl alebo pentafluóretyl;
Ci-C4-haloalkoxyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2—trifluóretoxy, 2—chlór—1,1,2—trifluóretoxy, 2fluóretoxy alebo pentafluóretoxy;
Ci-C4-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metyl, etyl, 1—propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1—butyl alebo 2butyl;
C2-C4-alkenyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad etenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-l-propenyl, 1butenyl alebo 2-butenyl;
C2—C4-alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad etinyl, 1-propin-1-yl, 1 -propin-3-yl, 1-butin-4-yl alebo 2-butin-4-yl;
Ci-C4-alkoxyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1-dimetyletoxy;
C3-C6-alkenyloxyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad alyloxy, 2-buten-1-yloxy alebo 3-buten-2-yloxy;
Ci-C4-hydroxyalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad hydroxymetyl, 1-hydroxyéter-2-yl,
C3-C6-alkinyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad 2propin-1-yloxy, 2-butin-1-yloxy alebo 3-butin-2-yloxy;
Ci-C4-alkyltio môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metyltio, etyltio, propyltio, 1- metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2metylpropyltio alebo 1,1 -dimetyletyltio;
Ci-C4-alkylkarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad acetyl, etylkarbonyl alebo 2-propylkarbonyl;
Ci-C4-alkoxykarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl alebo n-butoxykarbonyl;
C3-C8-alkylkarbonylalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad 2-oxo-1-propyl, 3-oxo-1-butyl alebo 3-oxo-2-butyl;
Ci-C8-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad C1-C4alkyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl;
halogén je napríklad fluór, chlór, bróm, jód.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín, z ktorých sa zlúčeniny vzorca I môžu uvoľňovať (takzvané prekurzory liečiv).
Výhodné prekurzory liečiv sú tie, ktorých uvoľňovanie prebieha za podmienok podobných tým, ktoré prevažujú v určitých častiach tela, napr. v žalúdku, čreve, krvnom riečisku, pečeni.
Zlúčeniny a intermediáty na ich prípravu, napríklad II, III a IV, môžu mať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných uhlíkových atómov. Také zlúčeniny môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov alebo ich zmesí. Ako účinná zložka sa s výhodou používa enantiomérne čistá zlúčenina.
Vynález sa ďalej, týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na výrobu liečiv, najmä na výrobu inhibítorov ETA a ETB receptorov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne vhodné ako zmiešaní antagonisti, ako bolo definované na začiatku.
Zlúčeniny vzorca IV, kde Z je síra alebo kyslík, možno pripraviť podľa opisu vo WO 96/11914, aj v enantiomérne čistej forme.
R4 .0 „ R1 R4 + R5--Q--W--H
II
R*--Q--W--C--CH--OH
III
IV
Zlúčeniny vzorca III sú známe alebo ich možno syntetizovať, napríklad redukciou príslušných karboxylových kyselín alebo ich esterov alebo inými konvenčnými metódami.
Deriváty karboxylových kyselín vzorca IV možno pripraviť aj reakciou zlúčeniny vzorca IVa s alkoholom alebo tiolom vzorca VII s kyslou katalýzou.
R18 -o
+ R19 - W -- H
R17 OH
IVa
VII
Vyznačené radikály majú nasledujúci význam:
R1 má význam uvedený pre vzorec I
VI
R16 a R17, ktoré môžu byť totožné alebo rôzne, vodík alebo alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, v každom prípade nesubstituované alebo substituované,
R18 vodík alebo alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, v každom prípade nesubstituovaný alebo substituovaný,
R19 vodík alebo alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, v každom prípade nesubstituovaný alebo substituovaný, a radikály majú s výhodou nasledujúci význam:
R1 COOR7
R16 a R17, ktoré môžu byť totožné alebo rôzne, alkyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, v každom prípade nesubstituované alebo substituované,
R18 alkyl, fenyl, cykloalkyl, v každom prípade nesubstituovaný alebo substituovaný,
R19 alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, cykloalkyl, v každom prípade nesubstituovaný alebo substituovaný, a nasledujúce radikály sú osobitne výhodné:
R1 COOCH3
R16 R4
R17 R5
R18 alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, najmä metyl
R19 r6-q.
Deriváty karboxylových kyselín vzorca IV možno pripraviť týmto procesom
reakciou zlúčeniny vzorca IVa s alkoholom alebo tiolom vzorca III s kyslou katalýzou
R18 R4 1 ! H - o------------c — R5 R1 IVa 0H + R6 - Q III W H
R4 H
R6 Q W C OH
R' R1
IV
S týmto cieľom sa zlúčeniny IVa a III spolu zmiešajú bez riedidla alebo v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom na túto reakciu, a pridá sa katalytické množstvo kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej. Medzi príklady na inertné rozpúšťadlá patria: dichlórmetán, benzén alebo toluén. Vhodné sú aj tie inertné rozpúšťadlá, ktoré tvoria azeotrop s alkoholom R18OH. V prípade metanolu (R18 = CH3), medzi také príklady patrí chloroform alebo metylacetát.
Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti až po teplotu varu rozpúšťadla. Získaný alkohol R18OH sa odstráni oddestilovaním alebo znížením tlaku. Tento spôsob je vhodný aj na prípravu enantiomérne čistej látky IV, ak je východisková látka IVa enantiomérne čistá.
Zlúčeniny vzorca IVa sú známe a sú opísané napríklad vo WO 96/11914.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých substituenty majú význam uvedený pre vzorec I, možno pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylových kyselín vzorca IV, v ktorých substituenty majú uvedený význam, so zlúčeninami vzorca V.
Vo vzorci V je R11 halogén alebo R12-SO2- kde R12 môže byť C1-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl alebo fenyl. Okrem toho najmenej jeden z členov kruhu X alebo Y alebo Z je dusík. Reakcia s výhodou prebieha v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s prídavkom vhodnej bázy, t.j. bázy, ktorá deprotonizuje intermediát IV, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny typu I s R1 = COOH možno navyše získať priamo deprotonizáciou intermediátu IV, kde R1 je COOH, dvoma ekvivalentami vhodnej bázy, a reakciou so zlúčeninami vzorca V. Táto reakcia tiež prebieha v inertnom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti po teplotu varu rozpúšťadla.
Príkladmi takých rozpúšťadiel a riedidiel sú alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, z ktorých každý môže byť chlórovaný, napríklad hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, etylchlorid a trichlóretylén, étery ako napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyl tercbutyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, ako je napríklad acetonitril a propionitril, amidy, ako napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy and sulfóny, napríklad dimetylsulfoxid a sulfolan.
Zlúčeniny vzorca V sú známe a v niektorých prípadoch ich možno kúpiť alebo pripraviť konvenčným spôsobom.
Báza, ktorú možno použiť, je hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, organokovová zlúčenina, napríklad butyllítium alebo amid alkalického kovu, napríklad diizopropylamid lítny alebo amid lítny.
Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť aj vychádzajúc z príslušných karboxylových kyselín, t.j. zlúčenín vzorca I, kde R1 je COOH, a ich konverziou konvenčným spôsobom na aktivovanú formu, napríklad halogenid, anhydrid alebo imidazolid, a potom jeho reakciou s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR7. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v konvenčných rozpúšťadlách a často vyžaduje pridanie bázy, kedy sú vhodné vyššie uvedené bázy. Tieto dva kroky možno aj zjednodušiť napríklad tak, že sa karboxylová kyselina nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu.
Zlúčeniny vzorca I možno tiež pripraviť vychádzajúc zo solí príslušných karboxylových kyselín, t.j. zo zlúčenín vzorca I, kde R1 je COOM, kde M môže byť katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalických zemín. Tieto soli môžu reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R-A, kde A je konvenčná nukleofúgna odchádzajúca skupina, napríklad halogény ako chlór, bróm, jód, alebo aryl- alebo alkylsulfonyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, alkylom alebo haloalkylom, napríklad toluénsulfonyl a metylsulfonyl, alebo iná ekvivalentná odchádzajúca skupina. Zlúčeniny vzorca RA s reaktívnym substituentom A sú známe alebo ich možno ľahko získať na základe všeobecných odborných poznatkov. Túto reakciu možno uskutočniť v konvenčných rozpúšťadlách a s výhodou sa uskutočňuje s prídavkom bázy, pričom sú vhodné vyššie uvedené bázy.
V niektorých prípadoch je potrebné použiť všeobecne známe techniky chrániacich skupín, aby sa pripravili zlúčeniny I podľa vynálezu. Ak má napríklad R6 byť 4-hydroxyfenyl, je možné najprv chrániť hydroxylovú skupinu ako benzyléter, ktorý sa potom štiepi vo vhodnej fáze v reakčnej postupnosti.
Zlúčeniny vzorca I, kde R1 je tetrazolyl, možno pripraviť tak, ako je opísané vo WO 96/11914.
Vzhľadom na biologickú účinnosť sú výhodnými derivátmi karboxylových kyselín vzorca I vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov alebo ako ich zmesí tie, kde substituenty majú nasledujúci význam:
R2 vodík, hydroxyl, halogén, N(Ci-C4-alkyl)2, Ci-C4-alkyl, C^-C^-alkoxy, CiC4—alkyltio, C^—C4—haloalkyl, Ci-C4-haloalkoxy, alebo CR2 je prepojené na CR10 ako je uvedené nižšie, čím sa získa 5- alebo 6-členný kruh;
X dusík alebo metín;
Y dusík alebo metín;
dusík alebo CR10, kde R10 je vodík alebo C^-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5-alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma metylovými skupinami a v ktorom v každom prípade jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2CH2-O- -CH=CH-O- -CH=CH-CH2O- -CH(CH3)-CH(CH3)-O-CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, alebo -C(CH3)=C(CH3)-S;
Najmenej jeden z členov kruhu X, Y alebo Z je dusík.
R3 vodík, hydroxyl, halogén, N(Ci-C4-alkyl)2, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy,
C-|-C4—alkyltio, C1-C4- haloalkyl, Ci-C4-haloalkoxy, alebo CR3 je prepojené na CR10, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, amino, C1-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, karboxyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4haloalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl) alebo N(Ci-C4a(kyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C1—C4—alkyl,
C1-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom prepojené v orto polohách priamym prepojením, metylénová, etylénová alebo etenylénová skupina, atóm kyslíka alebo síry alebo skupina SO2-, NH-alebo N—alkyl,
Cs-Cg-cykloalkyl;
R6 C3-C8-cykloalkyl, pričom je možné, aby tieto radikály v každom prípade boli substituované jeden alebo viac krát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C4-alkoxy, C!-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C,-C4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy, C^C^alkylkarbonyl, Ci-C4alkoxykarbonyl, NH(Ci—C4—alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C,-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, R15, nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, Ct—C^—haloalkyl, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, metyléndioxy, etyléndioxy alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, CiC4—alkyl, C1-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Ci-C4aíkyltio;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri dusíkové atómy a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden alebo viacero z nasledujúcich radikálov: Ci-C4-alkyl, Cí-C^haloalkyl, Ci-C^-alkoxy,
Ci-C4-haloalkoxy, Ci—C4—alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály môžu zase niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C1-C4-alkyl, C1-C4haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio;
R15 metyl, etyl, metoxy alebo etoxy, ktoré nesú jeden z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, karboxyl, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2> karbamoyl alebo CON(Ci-C4-alkyl)2;
W síra alebo kyslík;
C2 —C4—alkyl, C3—C4—alkenyl, C3—C4—alkinyl, —S—CH2—CH2—, — O—CH2—CH2·, pričom je možné, aby každý z týchto radikálov bol substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, C1-C4- alkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4- alkyltio, C1-C4haloalkoxy, C1-C4-alkoxykarbonyl, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo C1-C4-alkyltio alebo Q tvorí spolu s R6 nasledujúce kruhové systémy: 2-indanyl, 3indanyl, 1,2,3,4—tetrahydro-2—naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro-3-naftyl, pričom je možné, aby fenylové kruhy v každom boli substituované nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, C1-C4alkoxy, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C1-C4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, C1-C4-alkoxykarbonyl, amino, NH(Ci—C4—alkyl), N(Ci—C4-alkyl)2 alebo fenyl.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I vo forme čistých enantiomérov a čistých diastereomérov alebo ich zmesí sú tie, kde substituenty majú nasledujúci význam:
R2 trifluórmetyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, C1—C4—alkyltio, alebo CR2 je prepojené na CR10, ako je naznačené nižšie, čím vznikne 5-alebo 6členný kruh;
X dusík alebo metín;
Y dusík alebo metín;
Z dusík alebo CR10, kde R10 je vodík alebo Ct_4-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5-alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma metylovými skupinami a v ktorom v každom prípade metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O, -C(CH3)=C(CH3)-O-, alebo -C(CH3)=C(CH3)-S;
Najmenej jeden z členov kruhu X, Y alebo Z je dusík
R3 trifluórmetyl, Ci—C4—alkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, alebo CR3 je prepojené na CR10, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5-alebo 6-členný kruh;
R4 a R5 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, amino, Ci-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy, fenoxy, C1—C4—alkyltio, NH(Ci—C4—alkyl) alebo N(Ci-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, Ci—C4—alkyl, C!-C4haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom prepojené v orto polohách priamym prepojením, a metylén, etylén alebo etenylénová skupina, atóm kyslíka alebo síry alebo skupina SO2-, NH-alebo N-alkyl
Cs—Cy-cykloalkyl;
R® Cs-Cr-cykloalkyl, pričom je možné, aby tieto radikály v každom prípade boli substituované jeden alebo viac krát nasledujúcimi skupinami: C1-C4alkoxy, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio, halogén, hydroxyl, karboxyl, kyano, trifluórmetyl, acetyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, kyano, C1—C4—alkyl, Cr-C4-haloalkyl, Cr-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo C1C4—alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, R15, nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C4-alkyl, Ch-C4-haloalkyl, acetyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy, fenoxy, Ch-C4alkyltio, NH(Ci—C4—alkyl), N(C-i—C4-alkyl)2, metyléndioxy, etyléndioxy alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ch-CL-haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri dusíkové atómy a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden alebo viacero z nasledujúcich radikálov: Ci-C4-alkyl, C!-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, trifluórmetoxy, C1—C4—alkyltio, fenyl alebo fenoxy, pričom je možné, aby fenylové radikály zase niesli jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, ChC4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy a/alebo Ci—C4—alkyltio;
R15 metoxy alebo etoxy, ktoré nesú jeden z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, karboxyl, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(C1—C4—alkyl)2, karbamoyl alebo CON(Ci-C4-alkyl)2;
W síra alebo kyslík;
Q C2-C4-alkyl, C3-C4-alkenyl, C3-C4-alkinyl, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, pričom je možné, aby každý z týchto radikálov bol substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát, napr. raz až trikrát, nasledujúcimi skupinami: halogén, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C1-C4alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio
alebo Q tvorí spolu s R6 nasledujúce kruhové systémy: 2-indanyl, 3indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro-3-naftyl, pričom je možné, aby fenylové kruhy v každom boli substituované nasledujúcimi skupinami: halogén, hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano, Ci-C4-alkoxy, C!-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-haloalkoxy, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NHíC^-alkyl), N^-C.-alkyl);, alebo fenyl.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ponúkajú nový terapeutický potenciál na liečbu hypertenzie, pulmonárnej hypertenzie, infarktu myokardu, chronického zlyhania srdca, angíny pectoris, akútneho/chronického zlyhania obličiek, renálnej nedostatočnosti, cerebrálnych vazospazmov, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnych krvácaní, migrény, astmy, arterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastike, benígnej hyperplázie prostaty, zlyhania obličiek a hypertenzie spôsobenej ischémiou a intoxikáciou, metastáz a rastu mezenchymálnych nádorov, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými látkami, pankreatitídy, gastrointestinálnych vredov.
Zlúčeniny podľa vynálezu prekvapujúco tiež ukazujú v niektorých prípadoch antagonistické pôsobenie na neurokinínový receptor.
Toto platí najmä pre zlúčeniny vzorca I, kde R1 je
Vynález sa ďalej týka kombinačných produktov pozostávajúcich z antagonistov endotelínového receptora vzorca I a inhibítorov renínangiotenzínového systému. Inhibítory renín-angiotenzínového systému sú renínové inhibítory, antagonisti angiotenzínu II a najmä inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE).
Vynález sa ďalej týka kombinačných produktov β blokátorov a vyššie uvedených antagonistov endotelínového receptora, a zmiešaných inhibítorov ACE/neutrálnej endopeptidázy (NEP) a vyššie uvedených antagonistov endotelínových receptorov.
Kombinačné produkty možno podávať v jednej liekovej forme alebo v priestorovo oddelených formách. Podanie sa môže uskutočniť súbežne alebo postupne.
Dávkovanie kombinácie môže byť v každom prípade až po maximálnu jednoduchú dávku. Je však tiež možné v každom prípade použiť nižšie dávky ako pri jednorazovej terapii.
Tieto kombinačné produkty sú osobitne vhodné na liečbu a prevenciu hypertenzie a jej následkov a na liečbu zlyhania srdca.
Priaznivý účinok zlúčenín možno ukázať na nasledujúcich testoch:
Štúdie viazania na receptor
Na štúdie viazania sa použili klonované ľudské ETA alebo ETB receptor vylučujúce CHO bunky.
Príprava membrány
ETa alebo ETB receptor vylučujúce CHO bunky sa vypestovali v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) s 10% fetálneho teľacieho séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco č. 25030024), 100 U/ml penicilínu a 100 ng/ml streptomycínu (Gibco, Sigma č. P-0781).
Po 48 hodinách sa bunky premyli PBS a inkubovali sa 0,05 % trypsín obsahujúcim PBS pri 37 °C počas 5 minút. Potom sa uskutočnila neutralizácia médiom a bunky sa oddelili centrifugovaním pri 300 x g.
Na prípravu membrány sa bunky upravili na koncentráciu 108 buniek/ml tlmivého roztoku (50 mM tris’HCI, pH 7,4) a potom sa dezintegrovali ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekúnd/konštantný výstup 20).
Štúdie viazania
Na štúdie viazania na receptory ETA a ETB sa membrány suspendovali v inkubačnom tlmivom roztoku (50 mM tris-HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCI2, 40 pg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 pg proteínu na jednu skúšobnú zmes a inkubovali sa 25 pM 125I-ETí (skúška receptorov ETa) alebo 25 pM 125lET3 (skúška receptorov ETb) v prítomnosti a v neprítomnosti testovanej látky pri 25 °C. Nešpecifické viazanie bolo určené pomocou 10-7 M ΕΤν Filtrácia sa uskutočnila po 30 minútach cez filtre zo sklenených vláken GF/B (Whatman, Anglicko) v zberači buniek Skatron (Skatron, Lier, Nórsko), aby sa oddelili voľné a viazané rádioligandy, a filtre sa premyli ľadovo studeným tlmivým roztokom tris-HCI, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Testovanie ET antagonistov in vivo:
Samce potkanov SD vážiace 250-300 g sa anestetizovali amobarbitalom, umelo sa ventilovali, vagotomizovali a zlomili sa im väzy. Krčná tepna a hrdlová žila sa katetrizovali.
Intravenózne podanie 1 pg/kg ET1 kontrolným zvieratám viedlo k výraznému nárastu krvného tlaku, ktorý dlho pretrvával.
Testované zvieratá dostali intravenózne injekcie testovaných zlúčenín (1 ml/kg) 30 minút pred podaním ET1. Na určenie ET - antagonistických vlastností sa zmeny krvného tlaku testovaných zvierat porovnávali so zmenami tlaku u kontrolných zvierat.
Orálne testovanie zmiešaných ETA a ETB antagonistov:
Normotenzné samce potkanov (Sprague Dawley, Janvier) vážiace 250350 g sa premeditovali orálne testovanými látkami. Po 80 minútach sa zvieratá anestetizovali uretánom a katetrizovala sa krčná tepna (na meranie krvného tlaku) a hrdlová žila (podanie veľkého endotelínu alebo endotelínu 1).
Po stabilizačnom období sa intravenózne podal veľký endotelín (20 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) alebo ET1 (0,3 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg). Počas 30 minút sa kontinuálne zaznamenával krvný tlak a tep. Výrazné a dlhotrvajúce zmeny v krvnom tlaku sa vypočítali ako plocha pod krivkou (PPK). Aby sa určil antagonistický účinok testovaných látok, PPK pre zvieratá ošetrené látkou sa porovnáva s PPK pre kontrolné zvieratá.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podanie môže prebehnúť aj prostredníctvom pár alebo sprejov cez priestor nosohltanu.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a váhy pacienta a od režimu podávania. Denná dávka účinnej látky je spravidla asi 0,5 - 50 mg/kg telesnej váhy pri orálnom podávaní a asi 0,1 - 10 mg/kg telesnej váhy pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny možno použiť v konvenčných tuhých alebo kvapalných liekových formách, napr. ako nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, supozitóriá, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Na tento účel možno účinné látky spracovávať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad tabletové spojivá, napučiavacie činidlá, konzervačné prísady, tabletové dezintegrátory, regulátory toku, plastifikátory, zmáčadlá, disperzanty, emulzifikátory, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo výtlačné plyny (porovnajte H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané liekové formy bežne obsahujú od 0,1 až 90% hmotnostných účinnej látky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metyl 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropionát g (27,5 mmol) metyl 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu a 5,5 g (30,2 mmol) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etanolu sa rozpustili v 20 ml dichlormetánu a pri teplote miestnosti sa pridalo 5 kvapiek éterátu fluoridu boritého. Roztok sa miešal 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo a zvyšok (10,7 g, 89 %) sa okamžite podrobil ďalšej reakcii.
Príklad 2:
Kyselina 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová
g (27,5 mmol) metyl 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxy- fenyl)etoxy)-3,3difenylpropionátu sa rozpustilo v 110 ml dioxánu a pridalo sa 55 ml 1 N roztoku NaOH. Zmes sa miešala pri 80 °C počas 2 hodín. Do zmesi sa pridala voda a vodná fáza sa extrahovala dvakrát éterom. Vodná fáza sa okyslila 1 N vodnou HCI a extrahovala sa éterom, organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi éteru a n-hexánu a izolovalo sa 10,2 g (87 %) bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 133 až 135 °C
Príklad 3:
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-482) g (2,3 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3difenylpropiónovej sa dal do 10 ml DMF a pridalo sa 340 mg NaH (50 % suspenzia). Po miešaní zmesi počas 15 minút sa pridalo 526 mg 4-metoxy-6metyl-2-metylsulfonylpyrimidínu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Do zmesi sa pridala voda, ktorá sa potom extrahovala éterom. Vodná fáza sa okyslila 1 N vodnou HCI a extrahovala sa éterom a organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo, zvyšok sa vyčistil pomocou MPLC a po rekryštalizácii zo zmesi éteru a n-hexánu sa izolovalo 655 mg (52 %) bezfarebného prášku.
1H-NMR (200 MHz): 7,2 ppm (10 H, m), 6,8 (3 H, m), 6,2 (1 H, s), 6,18 (1 H, s), 3,9 (9 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,7 (1 H, m), 2,85 (2 H, tr), 2,2 (3 H, s).
EI-MS: M+ = 544
Príklad 4:
Metyl 3,3-di(4-etylfenyl)-2,3-epoxypropionát
Roztok 15 ml (168 mmol) metylchlóracetátu a 20 g (84 mmol) 4,4’dietylbenzofenónu v 20 ml THF sa pridal po kvapkách do suspenzie 9,1 g (168 mmol) metanolátu sodného v 80 ml THF pri -10 °C. Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a miešala sa 2 hodiny. Zmes sa pridala do vody a extrahovala sa éterom. Organická fáza sa premyla roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom kyseliny citrónovej a vysušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 15,4 g surového oleja, ktoré sa okamžite použili v ďalšej reakcii.
Príklad 5:
Metyl 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di-(4-etyl-fenyl)propionát g (19,3 mmol) metyl 3,3-di(4-etylfenyl)-2,3-epoxypropionátu (surového) a 3,52 g (19,3 mmol) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etanolu sa rozpustili v 20 ml dichlórmetánu a pri teplote miestnosti sa pridalo 5 kvapiek éterátu fluoridu boritého. Roztok sa miešal 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo a zvyšok, svetložltý olej (8,66 g, 91 %), sa použil hneď v nasledujúcej reakcii.
Φ Príklad 6:
Kyselina 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-etylfenyl)propiónová
9,2 g (19,3 mmol) metyl 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etoxy)-3,3di(4-etylfenyl)propionátu sa rozpustili v 26 ml dioxánu a pridalo sa 13 ml 3 N roztoku NaOH. Zmes sa miešala pri 60 °C 3 hodiny. Do zmesi sa pridala voda a vodná fáza sa extrahovala dvakrát éterom. Vodná fáza sa okyslila 1 N vodnou HCI a extrahovala sa éterom, organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 6,5 g (71 %) žltkastého oleja, ktorý sa okamžite použil v nasledujúcej reakcii.
Príklad 7:
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxy- fenyl)etoxy)-3,3-di(4-etylfenyl)propiónová (1-116)
1,8 g (3,8 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etoxy)-
3,3-di(4-etylfenyl)propiónovej sa dali do 20 ml DMF a pridalo sa 554 mg NaH (50% suspenzia). Po miešaní zmesi počas 15 minút sa pridalo 855 mg (4,2 mmol) 4-metoxy-6-metyl-2-metylsulfonylpyrimidínu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Do zmesi sa pridala voda, ktorá sa potom extrahovala éterom. Vodná fáza sa okyslila 1 N vodnou HCI, extrahovala sa éterom a organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a po rekryštalizácii zo zmesi éteru a n-hexánu sa izolovalo 540 mg (23 %) bezfarebného prášku.
1H-NMR (200 MHz): 7,0-7,4 ppm (10 H, m), 6,8 (2 H, d), 6,2 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,7 (1 H, m), 3,5 (1 H, m), 2,9 (2 H, tr), 2,6 (4 H, m), 2,3(3 H, s), 1,2(6 H, m).
EI-MS: M+ = 600
Príklad 8:
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenyl-(2E)-propenoxy)-3,3difenylpropiónová (I-27)
1,12 g (3 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(3-fenyl-(2E)-propenoxy)-3,3difenylpropiónovej sa pridalo do suspenzie 432 mg (9 mmol, 50 %) NaH v 20 ml DMF a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 10 minút. Pridalo sa 614 mg (3,3 mmol) 4,6-dimetyl-1-metylsulfonylpyrimidínu a zmes sa miešala 16 hodín, potom sa zriedila 200 ml vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala éterom. Éterová fáza sa extrahovala 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodná fáza sa znova okyslila a produkt sa extrahoval éterom. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a prefiltrovala a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi éteru a hexánu a izolovalo sa 927 mg (65 %) kryštalického produktu.
Teplota topenia: 128 až 133 °C 1H-NMR (200 MHz): 7,3 ppm (15 H, m), 6,74 (1 H, s), 6,7 (1 H, d), 6,3 (1 H, s), 6,2 (1 H, dtr, 4,3 (1 H, dd), 4,1 (1 H, dd), 2,3 (6 H, s).
EI-MS: M+ = 480
Príklad 9:
4,6-dimetyl-1-metyltiopyrimidín g (107 mmol) 4,6-dimetyl-1-merkaptopyrimidínu a 5,14 g NaOH sa rozpustilo v 175 ml vody. Do tejto zmesi sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 12 ml (128 mmol) dimetylsulfátu v priebehu 10 minút. Po 1 hodine sa vodná fáza extrahovala 3 krát éterom a po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Izolovalo sa 15,9 g (97 %) surového produktu.
1H-NMR (270 MHz): 6,7 ppm (1 H, s), 2,5 (3 H, s), 2,3 (6 H, s).
Príklad 10:
4,6-dimetyl-1-metylsulfonyl-pyrimidín
15,9 g (103 mmol) 4,6—dimetyl—1—metyltio—pyrimidínu sa dalo do 120 ml dichlórmetánu a 110 ml vody. Plynný chlór sa do tejto zmesi zavádzal až do nasýtenia (žlté sfarbenie) pri 0 °C. Po dokončení konverzie sa nadbytočný chlór vytlačil dusíkom, vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým. Roztok sa nakoncentroval a produkt (14 g, 73 %) vykryštalizoval po pridaní éteru.
Teplota topenia: 79 až 80 °C 1H-NMR (270 MHz): 7,2 ppm (1 H, s), 3,4 (3 H, s), 2,6 (6 H, s).
Príklad 11:
Metyl (S)-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionát
54,4 g (200 mmol) kyseliny (S)-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej sa dalo spolu s 10,8 g (200 mmol) metoxidu sodného do 300 ml
DMF. Do tejto suspenzie sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridalo 21 ml (210 mmol) dimetylsulfátu, pričom teplota stúpla na 50 °C a suspenzia zredla. Zmes sa miešala cez noc a potom sa pridala do 1,5 I vody a ľadu. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát 500 ml éteru a éterová fáza sa zase dvakrát premyla 200 ml vody. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, sušidlo sa odfiltrovalo a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 55,8 g oleja, ktorý bol okamžite ďalej spracovaný.
Príklad 12:
Metyl (S)-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropionát
Variant A:
27,9 g metyl (S)-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionátu (100 mmol) sa zmiešalo s 1 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 18,2 g 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etanolu (100 mmol) v banke a zahrialo sa na 60 °C. Tlak v banke sa znížil, aby sa oddestiloval vznikajúci metanol, a zmes sa miešala pri 60 °C ďalších 5 hodín. V rámci spracovania sa zmes ochladila a zriedila 300 ml éteru a organická fáza sa premyla najprv roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom niekoľko krát vodou. Potom sa vysušila síranom horečnatým, sušidlo sa odfiltrovalo a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Získal sa zvyšok 43 g oleja, ktorý sa dal priamo použiť v nasledujúcej syntéze.
Variant B:
27,9 g metyl (S)-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionátu (100 mmol), 1 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 18,2 g (100 mmol) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etanolu sa rozpustili v 75 ml dichlórmetánu v banke. Roztok sa zahrial a dichlórmetán sa oddestiloval, pričom sa súčasne po kvapkách pridával ďalší dichlórmetán, aby sa oddestiloval vznikajúci metanol, a zmes sa miešala pri 60 °C ďalších 5 hodín. V rámci spracovania sa zmes ochladila a zriedila 300 ml éteru a organická fáza sa premyla najprv roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom niekoľko krát vodou. Potom sa vysušila síranom horečnatým, sušidlo sa odfiltrovalo a rozpúšťadlo oddestilovalo. Izoloval sa zvyšok 43 g oleja, ktorý sa použil v nasledujúce syntéze.
Príklad 13:
Kyselina (S)-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenyl-propiónová
255 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa pridalo do roztoku 74 g (170 mmol) metyl (S)-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxy-fenyl)etoxy-3,3-difenylpropionátu v 510 ml dioxánu a suspenzia sa miešala pri 50 °C dve hodiny. Zmes sa zriedila 2,5 I vody a neutralizovala sa kyselinou citrónovou. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát 500 ml éteru. Organická fáza sa potom premyla vodou, vysušila nad síranom horečnatým a prefiltrovala a éter sa oddestiloval. Zvyšok sa vyčistil kryštalizáciou zo zmesi éteru a n-hexánu a izolovalo sa 70 g kryštálov.
1H-NMR (200 MHz): 7,3 ppm (10 H, m), 6,8 (1 H, dbr), 6,7 (1 H, dbr), 6,6 (1 H, sbr), 5,0 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,6 (1 H, dt), 3,4 (1 H, OH), 3,2 (1 H, dt), 2,8(2 H, t).
[a]20 = 8,3(1; etanol)
Príklad 14:
Kyselina 2-(4,6-(dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etoxy-3,3difenylpropiónová (I—445) a
Kyselina (S)-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etoxy)-3,3difenylpropiónová (I—445 (S) enantiomér) g (130 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy-3,3difenylpropiónovej rozpustenej v 150 ml DMF sa pridalo v priebehu 15 minút do 9 g (390 mmol) amidu lítneho v 35 ml DMF. Po kvapkách sa pomaly pridalo 25 g (137 mmol) 2-metylsulfonyl-4,6-dimetylpyrimidínu rozpusteného v 75 ml DMF a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín. V rámci spracovania sa zmes pridala do 2 I ľadovej vody a kyseliny citrónovej na neutralizáciu. Kryštály, ktoré sa oddelili, sa odsali a premyli vodou. Vlhké kryštály sa rozpustili v dichlórmetáne, roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v éteri a extrahoval sa 130 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a vodná fáza sa neutralizovala 130 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vytvorili kryštály. Po vysušení sa získalo 64 g produktu.
1H-NMR (200 MHz): 7,3 ppm (10 H, m), 6,7 (4 H, m), 6,3 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,7 (1 H, dt), 3,6 (1 H, dt), 2,8 (2 H, t), 2,3 (6 H, s).
Teplota topenia: 125 až 130 °C s rozkladom
EI-MS: M+ = 528
Kyselina (S)-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy-3,3-difenylpropiónová sa pripravila podobným spôsobom z kyseliny (S)-2hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónovej a 2-metylsulfonyl-
4,6-dimetyl-pyrimidínu v prítomnosti amidu lítneho.
[ot.]20 = 111 (1; etanol)
Príklad 15:
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené ako v príklade 8:
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-etylfenyl)propiónová (1-147)
Teplota topenia: 150 až 155 °C
EI-MS: M+ = 570
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy )-3-(2-(4chlórfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-651)
Teplota topenia: 150 až 152 °C
EI-MS: M+ = 546
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-chlórfenyl)etoxy)-3,3difenylpropiónová (1-713)
Teplota topenia: 108 °C s rozkladom
Φ EI-MS: M+ = 502
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-chlórfenyl)etoxy)-3,3difenylpropiónová
Teplota topenia: 165 až 167 °C
EI-MS: M+ = 534
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-chlórfenyl)-etoxy)-
3,3-difenylpropiónová (I-746)
Teplota topenia: 93b až 98 °C
EI-MS: M+ = 518
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metoxyfenyl)etoxy)-3,3di(4-etylfenyl)propiónová (1-148)
Teplota topenia: 130 až 133 °C
EI-MS: M+ = 554
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metylfer)yl)-etoxy)3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová (1-710)
Teplota topenia: 90 až 100 °C
EI-MS: M* = 566
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy )-3-(3,3-difenylpropoxy)-3,3di(4-chlórfenyl)propiónová 1H-NMR(200 MHz): 7,3 ppm (18 H, m), 6,25 (1 H, s), 6,0 (1 H, s), 4,0 (1 H, tr), 3,8 (3 H, s), 3,4 (2 H, m), 2,2 (5 H, m).
EI-MS: M+ = 642
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová (I—699)
Teplota topenia: 100 až 110 °C
EI-MS: M+ = 612
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(2-metoxyfenyl)-etoxy)-
3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová (I—487)
Teplota topenia: 85 až 90 °C
EI-MS: M+ = 582
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pynmidinyloxy)-3-(2-(3metoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová (I—486)
Teplota topenia: 190 až 195 °C
EI-MS: M+ = 610
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy )-3-(2fenyletyltio)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová
Teplota topenia: 173 až 175 °C 1H-NMR (200): 7,0-7,4 ppm (13 H, m), 6,0 (1 H, s), 4,7 (2 H, tr), 3,8 (3 H, s), 3,1 (2 H, tr), 2,5 (4 H, m)
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová (I—635)
Teplota topenia: 100 až 110 °C
EI-MS: M+ = 640
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,5dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová (I-593)
Teplota topenia: 90 až 100 °C
EI-MS: M+ = 640
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(2metoxyfenyl)etoxy)-3,3~di(4-chlórfenyl)propiónová (1-164)
Teplota topenia: 135 až 145 °C
EI-MS: M+ = 610
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(3,3difenylpropoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová
Teplota topenia: 125 až 127 °C
EI-MS: M+ = 670
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(3,3difenylpropoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová
Teplota topenia: 135 až 140 °C
EI-MS: M+ = 668
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(2fenyletyltio)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová
Teplota topenia: 135 až 140 °C
Φ 1H-NMR (200): 7,0-7,5 ppm (13 H, m), 5,9 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 2,6-2,8 (8 H, m), 2,1 (2 H, m).
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2metoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová
Teplota topenia: 105 až 115 °C
EI-MS: M+ = 608
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3φ metoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)propiónová
Teplota topenia: 110 až 120 °C
EI-MS: M+ = 608
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-díhydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4dimetylaminofenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)-propiónová
Teplota topenia: 135 až 140 °C
EI-MS: M+ = 621
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(2(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)-propiónová
Teplota topenia: 125 až 130 °C
EI-MS: M+ = 638
Kyselina 2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-(2(3,5-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-chlórfenyl)-propiónová
Teplota topenia: 125 až 130 °C
EI-MS: M+ = 638
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4metylfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (I—370)
Teplota topenia: 128 až 130 °C
EI-MS: M+ = 526
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-fenyletoxy)-3,3difenylpropiónová (1-719)
Teplota topenia: 155 °C s rozkladom
EI-MS: M+ = 484
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-fenyletoxy)-3,3difenylpropiónová
Teplota topenia: 203 °C s rozkladom
EI-MS: M+ = 500
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-fenyletoxy )-3,3difenylpropiónová (1-720)
Teplota topenia: 130 až 133 °C
EI-MS: M+ = 468
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2fenyletoxy)-3,3-difenylpropiónová (I—657)
Teplota topenia: 138 až 142 °C
EI-MS: M+ = 512
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metylfenyl)-etoxy)-3,3difenylpropiónová
Teplota topenia: 155 až 158 °C
EI-MS: M+ = 514
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metylfenyl)-etoxy)-
3,3-difenylpropiónová (I—465)
Teplota topenia: 145 až 147 °C
EI-MS: M+ = 498
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-metoxyfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-554)
Teplota topenia: 160 až 165 °C
EI-MS: M+ = 528
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-metoxyfenyl)propoxy)-3,3difenylpropiónová (1-555)
Teplota topenia: 165 až 170 °C
EI-MS: M+ = 512
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-335) 1H-NMR (200): 7,2-7,4 ppm (10 H, m), 6,3 (2 H, s), 6,2 (2 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,75 (10 H, s), 3,4 (2 H, m), 2,6 (2 H, m), 2,25 (3 H, s), 1,9 (2 H, m).
EI-MS: M+ = 588
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-336) 1H-NMR (200): 7,2-7,5 ppm (10 H, m), 6,6 (1 H, s), 6,3 (3 H, s), 3,8 (9 H, s), 3,4 (2 H, m), 2,6 (2 H, m), 2,3 (6 H, s), 1,9 (2 H, m).
EI-MS: M+ = 572
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2-chlórfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-383) 1H-NMR (200): 7,1-7,5 ppm (14 H, m), 6,24 (1 H, s), 6,23 (1 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,4 (2 H, m), 2,75 (2 H, m), 2,25 (3 H, s), 1,9 (2 H, m).
EI-MS: M+ = 532
Kyselina 2—(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2-chlórfenyl)-propoxy)-3,3difenylpropiónová (I-384)
Teplota topenia: 172 až 178 °C
EI-MS: M+ = 516
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy )-3-(3-( 4-chlórfenyl)-propoxy )-3,3difenylpropiónová (1-251) 1H-NMR (200): 7,0-7,4 ppm (14 H, m), 6,6 (1 H, s), 6,3 (1 H, s), 3,5 (2 H, m), 2,7 (2 H, m), 2,3 (6 H, s), 1,9 (2 H, m).
EI-MS: M+ = 516
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3,4-dimetoxyfenyl)-propoxy)-
3,3-difenylpropiónová (I—490) 1H-NMR (200): 7,1-7,5 ppm (10 H, m), 6,74 (1 H, s), 6,7 (3 H, s), 6,3 (1 H, s), 3,8 (6 H, s), 3,5 (2 H, m), 2,7 (2 H, m), 2,3 (6 H, s), 1,9 (2 H, m).
EI-MS: M+ = 542
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-propoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (I—69)
Teplota topenia: 115 až 119 °C
EI-MS: M+ = 542
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-butoxyfenyl)-etoxy)-
3,3-difenylpropiónová (1-71)
Teplota topenia: 118 až 122 °C
EI-MS: M+ = 556
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-butoxyfenyl)-etoxy)-3,3difenylpropiónová (1-70)
Teplota topenia: 122 až 125 °C
EI-MS: M+ = 540
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenyl-(2E)- propenoxy)
3,3-difenylpropiónová (I—44)
Teplota topenia: 171 až 174 °C
EI-MS: M+= 496
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2-metylfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-107)
Rozklad: 144 až 146 °C
EI-MS: M+ = 512
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2-metylfenyl)-propoxy)-3,3difenylpropiónová (I—90)
Rozklad: 173 až 176 °C
EI-MS: M+ = 496
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-metylfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-363)
Rozklad: 158 až 161 °C
EI-MS: M+ = 512
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-metylfenyl)-propoxy )-3,3difenylpropiónová (I-346)
Rozklad: 163 až 167 °C
EI-MS: M+ = 496
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metyltiofenyl)etoxy)-
3,3-difenylpropiónová (I-246)
Rozklad: 136 až 138 °C
EI-MS: M+ = 530
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metyltiofenyl)-etoxy)-3,3difenylpropiónová (1-217)
Rozklad: 166 až169°C
EI-MS: M+ = 514
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-145)
Rozklad: 141 až 145 °C
EI-MS: M+ = 558
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-etoxyfenyl) etoxy)-
3,3-difenylpropiónová (1-510)
Rozklad: 131 až 135 °C
EI-MS: M+ = 528
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-/-propylfenyl) etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-705) 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7,0-7,35 ppm (14 H, m), 6,35 (1 H, s), 6,1 (1 H, s), 4,0 (1 H, m), 3,9 (3 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,7 (1 H, m), 2,9 (3 H, m), 2,2 (3 H, s), 1,1 (6 H, d).
EI-MS: M+ = 526
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy )-3-(2-(3,4-metyléndioxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-568)
Rozklad; 146 až 148 °C
EI-MS: M+ = 528
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4metyléndioxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-501)
Rozklad: 145 až 149 °C
EI-MS: M+ = 556
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-etoxy3-metoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-735) 1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (10 H, m), 6,85 (2 H, m), 6,7 (1 H, d), 6,1 (1 H, s), 4,6 (2 H, tr), 4,0 (3 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 3,65 (1 H, m), 3,05 (2 H, tr), 2,8 (2 H, m), 1,25 (3 H, m).
EI-MS: M+ = 586
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4etoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-407) 1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (12 H, m), 6,8 (2 H, d), 6,1 (1 H, s), 4,65 (2 H, tr), 3,95 (3 H, m), 3,8 (3 H, s), 3,65 (1 H, m), 3,05 (2 H, tr), 2,8 (2 H, m), 1,25 (3 H, m).
EI-MS: M+ = 556
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-etoxy-3-metoxyfenyl) etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-146)
Rozklad: 129 až 134 °C
EI-MS: M+ = 542
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-metyléndioxyfenyl)etoxy)-3,3-difenýlpropiónová (I-569) 1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (10 H, m), 6,9 (1 H, s), 6,8 (2 H, m), 6,7 (1 H, d), 6,2 (1 H, s), 6,0 (2 H, s), 3,95 (3 H, m), 3,65 (1 H, m), 2,8 (2 H, m), 2,3 (6 H, s).
EI-MS: M+ = 512
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-etoxyfenyl)etoxy)-3,3difenylpropiónová (I—473)
Rozklad: 145 až 148 °C
EI-MS: M+ = 512
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy )-3-(2-(4-/propylfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová (1-604) 1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (14 H, m), 6,1 (1 H, s), 4,6 (2 H, tr), 3,9(1 H, m), 3,8 (3 H, s), 3,6(1 H, m), 3,0 (2 H, tr), 2,8 (3 H, m), 1,1 (6 H, d).
EI-MS: M+ = 554
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-/-propylfenyl)-etoxy)-3,3difenylpropiónová (I—672) φ Rozklad: 156 až 160 °C
EI-MS: M+ = 510
Kyselina 2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4metoxyfenyl)etoxy)-3,3-di(4-metylfenyl)-propiónová (1-517) 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7,0-7,3 ppm (10 H, m), 6,8 (2 H, d), 6,0 (1 H, s), 4,6 (2 H, tr), 3,85 (3 H, s), 3,8 (1 H, m), 3,7 (3 H, s), 3,6 (1 H, m), 3,0 (2 H, tr), 2,8 (2 H, tr), 1,1 (6 H, d).
EI-MS: M+ = 570
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metoxyfenyl)-etoxy)-
3,3-difenylpropiónová (I—622) 1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (12 H, m), 6,8 (2 H, d), 6,4 (1 H, s), 6,1 (1 H, s), 4,0 (1 H, m), 3,7 (3 H, s), 3,7 (1 H, m), 2,8 (2 H, tr), 2,3 (3 H, s).
EI-MS: M+ = 514
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-metoxyfenyl)etoxy )-3,3difenylpropiónová (1-585) 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (12 H, m), 6,8 (3 H, m), 6,1 (1 H, s), 4,0 (1 H, m), 3,7 (3 H, s), 3,6 (1 H, m), 2,8 (2 H, tr), 2,3 (6 H, s).
EI-MS: M+ = 498
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenylpropoxy )-3,3difenylpropiónová (I—499)
Rozklad: 153 až 155 °C
EI-MS: M+ = 498
Kyselina 2—(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenylpropoxy)-3,3difenylpropiónová (I—500)
Rozklad: 148 až 151 °C
EI-MS: M+ = 482
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 možno pripraviť podobným spôsobom alebo podľa popisu vo všeobecnej časti.
co
X rH o---cd
Tabuľka 1
ω o O o o o o o o o o o
T
> z z Z z z z z o z z z z
x z z z z z z z z z z z z
o
1 O
X 1 CM
T T T T T X T G) X
N o o o o o z o z z o 1 CM o I
X CM
ω X
1 CM o
Φ Φ Me Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ CH 1 o
01 s s O ľ> s Σ ľ>
Φ n LL. φ Φ φ Φ
CM CĽ S :> Φ Φ Φ Φ >. S
o G) O o Σ z> s Φ Φ O o
>. >»
c c
Φ Φ
V 1*— c
Φ Φ Φ
S s ΜΙ
O o O
TJ t
>. >. >. l >. >. >.
(D OĹ c c c c g· M- M c c c c c
Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— CO CO CO Φ M— Φ H— Φ M— Φ M— Φ M—
I 1 CM 1 CM I í
1 CM I T 1 ΓΜ CM CM
(O o o X X X
I, L L T L- L L 1, kí o o o
X ž1 T o X x X X X 1 -r 1 Γ 1 -r
o | o I o I o I O 1 O 1 o 1 o | Q I o G) o
CM CM CM CM CM CM CM CM CM II II II
T T T X I X T T T T x x
σ o I o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 G) 1 G> l
>. >.
c c c
Φ Φ a>
in >. >. M—
OĹ >, ô — >. >, >, >. >. >.
- c c CQ c O c c c c c c
CĹ Φ M— Φ M— 1 ''št £ Φ w— Φ M— Φ M— Φ M— Φ <+— Φ M—
Φ
X Σ X T X T T T T T x X
o O o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o
or o o o o o o o o o o Q G)
o V“ CN
»ó ’T“ 1 04 00 1 m 1 CO 1 Γγ 00 1 o 1 1 1 1
IM
$ ω o o o O ω o o o o o o o o o o o
x
>- z z z z z z z z z z z z z o z z z
x z z z z z z z z z z Z z z z z z z
o lni o o o o | o
i 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM
o I T x T T T X X T x x
N 1 o o z o o o ω o | o o o z z o z z
T 1 CM 1 CM 1 CM CM k
o X T T T T
1 o o o o | o
T o 1 o 1 O l O o l o Φ
d) d) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
CĽ s Σ o s s s
d) d) d) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ S d) d) S Φ Σ z> s s Φ Φ Φ
‘ó: o O s O o o O o O o o Φ
c
φ
3^ >. >. >. >. 1 Φ >ϊ >. >,
c Q c: c c c ľ c c c c c
Φ Φ Φ Φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ
M— 4— 4- *r 'g- v M— M— r> Μγ v M—
Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
nyl c Σ ω <r> Σ O OM OM S O OM OM 4-di :> o ΙΛΙΟ- OM >s c ”>> c OM
£ Φ M— M- •4 M M M M M CO M v M Φ 4— Φ M— M
1 | 1 CM 1 CM | I
1 CM CM X T f CM CM
T ’ CO o o X T
k k l( I, l( 1, L. Q T k k k k- k- o o k
X £ £ £ i' f £ 1 CM o T f X x X CH- 1 Ί X
o o o o o O Q ' CO T o I o t o O O ω 1 o o I
(M 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM f CM 1 CM o 1 CM CM CM 1 CM CM I CM II II 1 CM
T I T T X T T T T T X X X X X X
σ o ( o 1 o 1 o 1 o l o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1
SL >» > >, >,
c c c c c
(D Φ Φ Φ Φ
tn u— u_ >, M— M— M— >. >,
CĽ >s >. *—* -*1» >, >. >1 >, — — L— >ϊ >.
* c c LJLJ LU c c c r c O O CD c c c c c
CĹ Φ M— Φ M— Φ 4— £ Φ u— Φ M— 4 Φ <+— £ Φ M— Φ *♦— Φ M—
Φ >.
X Ld X T 4—» LU o N CD X T T x x X X X x X
o O o o o O o o o o o o o o o o
o O o o o O U. o o o o o o o o o o
Oí o O o o o ω Φ _ o o o ω o o o o o o
CO M ω CD 1^ CO CD o v CM CO M en CO t-'·- 00 CD
>ó V 1 1 r τ— 1 V“ t 1 1 CM 1 CM t CM CM 1 CM 1 CM 1 CM t CM C\l 1 CM t
vr
ω o o o ω CO o o o O o o O o o ω O
Z Z
> z z z z z o z z z Z z z o z z z Z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z
o o
L o o o 1 CM
T 1 CM 1 CM 1 CM Z
o Z z Z Z z z z z z z z z o
N 1 o o o o z o a z o ω o z o ω o 1 CM
T 1 CM k L Z
o Z z z o
1 o o o 1 CM
CH; 1 o Φ 1 o 1 o Φ Φ φ Φ Φ φ Φ Φ Φ φ Φ CH
'ír Σ s s s s s
Φ Φ (1) Φ Φ φ CO LL φ Φ CO LL φ φ
s Σ S Φ t> s Φ S S
rír o o o o o O Φ O Φ O ω o O Φ O
>» >> >> >^
c c c c c c c c
Φ φ Φ φ c φ Φ φ φ
enyl enyl c Φ enyl Me-1 φ S 1 Φ s Ύ φ enyl c Φ Φ H— 1 Φ 1 Φ s Me-1 1 Φ 1 Φ s
ΜΙ ΜΙ 4- ΜΙ O 1 O o O 4y- M-j- Σ o O o o
Φ Φ Φ Φ 1 1 Φ Φ t 1 1 1
O ΙΛ10- s ω -0M 4-di ,4-di ,4-di 4-di -0M o ,4-di ,4-di ,4-di >% c >> c ,4-di ,4-di
tr VT CO -4 vr CO CO CO co vr vr CO CO CO Φ 4— Φ M— CO CO
1 | 1 CM l CM J 1
CM 04 Z Z 1 CM CM
T Z o o Z Z
iri L L L L o o 1, L ť L 1 L ω o 1 1
i1 z z z z 1 CM k Z z z z Z ž I 1 T Z Z
O | O I O 1 O 1 o | CO I ' CO T o | O | o | o | o | o | ω o ω | O |
CM CM CM CM CM o o CM CM CM CM CM CM II II CM CM
r Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z z Z Z Z
σ o l o l o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o l o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» >, >» >, >,
c c c c c
Φ Φ Φ Φ Φ
m 4— 4— M— M—
ai -Λ >> >. >. L— — — >> >s >, >> >ϊ >> >.
- c LLl LLl c c c c: CQ O O c c c c c c c
£T Φ 4— 1 £ Φ M— d) 4— Ä vr vr Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ M—
Z z z M—* LLl Z Φ Σ Z z z Z Z Z Z Z Z Z Bzl
o o o O o O O o o O o o o o o o O
o o o O o O o o o o o o o o o o O
oĺ o o o o o O o o o o o o o o o o o
o Ol CO T m (0 00 CD o CM CO vr m CO
>ó CO 1 CO 1 CO 1 c? c? CO 1 CO 1 CO 1 c? CO I \r 1 vr 1 1 vr T 1
σ> Μ
ž O o o o o O o O o o ω o O O
x
> Z z z z z z z z z o z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
o CD
o 1 CM 1 04 CD
1 T T 1 CM
x T .x x x x x x o o X
N z o o o o o z o o z o 1 CM 1 CM o ]
1 T X CM
x CD CD T
o 1 CM 1 CM CD I
1 o Φ CH CH o
co (Z Φ Φ Φ ĽL Φ Φ Φ Φ Φ
Σ o Σ s s
φ Φ Φ Φ φ φ Φ
CM CĽ (D 3i n U- s Φ s Φ Φ >1 S
Z> Φ o o o o o s Φ O O o
31
— c
>1 c Φ u— Φ ΜΙ nyl nyl
Φ φ φ
>1 C Φ >. c Φ t Φ s s o Et-f Et-f 3i >1 c Φ >1 c Φ 3i 3i c c c
M— G) M— (D o 1 L·— j Ý c Φ 1 Φ **r Φ c Φ c Φ Φ M— Φ M-j- Φ M—
s Z> T5 Lf) φ φ M— Σ *T Φ Φ Φ
o O t 'T S S m o O m m s s
Qí CO CO co' co' CO CO 4 4 M 4 CO CM M
I 1 CM 1 CM I I
CM X X CM CM
X o o X X
1 CM X 1 CM 1 CM X o l( ir( !·. k in ιί 1 1 o CD
1 Csl X X x x x x X x 1 T 1 T
o O o ' C9 “T“ O CD o o I o f o I o I o | CD CD
1 CM 1 CM 1 CM CD CM CM CM CM 1 CM CM CM CM II II
X X X X X T T X X X X x x
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1
c >> c 31 3i nyl nyl
Φ (D CZ t— φ φ
M— M— Φ Φ u— M—
OĹ t •4—* t -t—· ΜΙ 3» 3i 1 o >1 >1 >1 >1 >1
LU LU LL c c c ĽL O c c c c c
OĹ i xj· 1 4 Φ w— Φ w— Φ M— t xr 1 ’χΓ Φ H— Φ M— Φ M— Φ Φ M—
x T x T x T x x T X X X X X
o o o o o o o o o o o o O o
o o o o o o o o o o o o o o
GĹ o o o o o o o o o o o <D CD o
r- CO CD o CM CO Ν’ LO CO r- co σ> o
>Ó t T sT 1 to 1 LO 1 10 1 LO 1 m 1 LO LO m 1 LO 1 LO 1 CD 1
ž O o o O O O O O O O O O CD
> Z z Z Z Z Z z Z Z z z T o Z
x z z Z z z z z z z Z z z Z
cd 1 CM T x T T I T x x x X x T X
N o o o o o o o o CD CD CD CD O
CO QĹ CM X ω 1 o Me Me Φ s OMe Me Φ s Φ Me Φ S Me Φ S Me
Me CO LL Me Φ φ φ Φ Φ Me Φ φ S Φ >,
'É O o O s S O s O S O φ
c c Φ ΜΙ Φ S CO fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl poxy-fenyl >. c φ Μ- Ι X o Q. oxy-fenyl oxy-fenyl fenyl 1 fenyl
(D 4— φ φ φ Φ Φ O t— O L— M—» D D φ φ
Φ Φ ZE S Σ s Q. Q. xj Z> S
s E o O CD cd CD C C Č G cd CD
(Z CO CO có có 4 4 4 4 4 4 4 4 4
1 CM 1 CM 1 CM L 1 CM 1 CM 1 CM X o 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM X CD 1 CM X o
T X T T T T 1 CM X X X X X 1 CM T 1 CM JĽ
o o o o o o o o o o
1 CM 1 CM 1 CM L 1 CM l CM o 1 CM L L L o CD
T T T x I X 1 X x x x 1 1
σ o i o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 CD 1 o 1 O 1
ID QĹ F-fenyl nyl Et-fenyl Et-fenyl nyl OMe-fenyl nyl nyl c nyl nyl nyl nyl
a: TJ· (D 4— T Τ’ Φ 4— CO Ä Φ 4— Ä Φ 4— Φ 4- Φ 4— Φ 4—
T T I x azoly x x X X X x X X
o o O o O O o O o o o o
o o O o u. · o o o o o o o o
o: cd o cd o Φ 4—» —— ω o o CD CD o CD CD
CN CO v CD CD r- CO CD o (N CO
>o CD CD čo CD CD CD CD CD CD r- r- r- r-
—
š o O o o o O o o o o O o O o
> z Z z z z Z z z z z Z z z z
x z Z z z z z z z z z z z z z
o o
IP1 !-, o o o
ľĽ T 1 04 1 CM 04
T o o T T I I T ľĽ T ľE ľĽ T
N o 1 CM 1 CM o o z o o I o o o O o G
T ľE 1 CM 04 04
o o ľĽ T T
1 i O o o
CH; CH; 1 o 1 o 1 o
n a: Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ
Σ s 2 s s S
Φ Φ Φ CO LL Φ Φ Φ Φ
04 OĹ 3Š s Φ s φ Φ
Φ o o o o s Φ o o Φ o o 2E
5^ c Φ >> >.
>. c £ c c
c Φ >» >, Φ Φ r-
Ä 1 M— Φ o c c Φ c Φ M— Q) Ύ Φ Ä
enyl enyl 4-SMe -fenyl S o CO enyl enyl le-ami i-fenyl OMe-f OMe-f -3-0M -3-0M ô 1 T
M— My I φ Λ *T My (U t +—» .Λ Φ
Φ Φ φ in φ Φ TJ TJ LU in s
s s S <z> O Σ TJ o XT ’šT O o o
CĽ CM CM CM 4 4 4 4 4 4 CO CO 4 4 co
1 CM 1 CM I I
T ľE CM 04 04 1 I
o 1 o 1 1 T o I 1 -CH -CH 1 1 1 1 1 CM ľĽ o OJ ľE
CM CM CM CM CM 04 04 04 04 O 1
ľE ľE T 1 CM T T -r T T T I T 1 04 T
o | O 1 o I ' <o X o 1 o o o 1 o I o 1 o I o 1 04 ľE
04 CM CM o 04 II II CM CM 1 CM CM CM o G) 1
T ΊΖ T I T ľĽ JĽ T T T ľE 1
o o 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 o 1 CO 1
r-
>. > >, Φ
c c c 1
m o: Φ Φ Φ
>> >» >ϊ >. > >> >. ľľ 1 1 o >> >>
- c c c c c c c c o LU m c c
ot Φ *♦— Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— £ M- 4 CO Φ M— Φ M—
Φ
r T ľE I T I I ľĽ T x T T T
o o O o O o o o O o O o o o
o o O o o o o o O o O o o o
CĹ o o O o o o o o O o o o o o
sr LO CD r- CO σ> o CM CO io <x> h-
>ó ιγ N. 1 r- 1 bf Γγ b* 1 00 t oo 1 00 1 co 00 1 CO 00 1 00 1
£ O o O O to o o o o o o o o o
> Z z Z Z z z z z z z z z z z
x z z Z z z z z z z z z z z z
o
k o
X L
T o X x x x x x x x
N o 1 o z o o o o o o z o z z
T CM
o X
1 o
CH; 1 o Φ
D OĹ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s Σ s s Σ Σ s
• Me Φ Φ Me en 1_L· Φ θΙΛΙ Φ Φ φ Φ Φ Φ
'L· φ O s s O o o O S s s
- c
>ϊ Φ
>s c V
c Q) c Φ Φ Ύ >ϊ c >> c o
*4— H— Φ Φ Φ c
CM to Me-4-CI- Me-4-CI- e-fenyl e-fenyl Et—3-OM r-fenyl -fenyl e-fenyl e-fenyl r-fenyl di-OMe-f di-OMe-f li-Me-ami
(0 CC O 3-0 S O CL LL S Q. 5*1 c 'M TJ
CO 1 CM CM 4 Φ H— to' to'
1 CM 1 CM I |
X X CM CM 1
o o X X “T“
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM o o 1 CM o 1 CM 1 CM 1 CM
• T I X X X X X “Γ 1 Γ X 1 CM X X X X
o o o o o o o o o o ω o o I
CM 1 CM 1 CM CM L CM 1 CM II II CM o CM CM CM
T T X X x X X X x X 1 X X X
σ Q 1 o 1 Q 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» >>
c c c >,
Φ Φ Φ c c
U— Φ Φ
m Φ Φ Φ W— Up
CĹ >» >, >, >s >> >, >ϊ >, -Λ 4—/ >ϊ
- c s C c- c c 2E c G s c LU LU c
CH Ä CO Φ M— Φ M— Φ u- Φ M— CM Φ u- Φ M— CM Φ M— M 4 Φ H—
Φ
T x X X x s X x X X T T T X
O O o o o o O o o o o O o o
o O o o o o o o o o o o o o
Qí o O o o o o ω o o o ω o o o
o
00 σ> o •V“ CM CO M- m to r~- CO CD o o
•U CO 1 CO cp CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 ω 1 CD 1 CD 1 σ> 1 CD 1 1 τι
ž O o o o o o o o ω o O O o o
x
> Z z z z z z o z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
o ω
iri o o
X L L 1 CM
T X o T T x x x x x x x X
N o o 1 CM o o o z o o o I o o o o I
X L CM CM
o X X X
1 o o ω I
T o o o 1 o
<o OĹ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s z> s SE Σ
Φ Φ CO LL Φ Φ Φ CO LL Φ
CM OĹ s s Φ Σ Φ s Φ
-♦—» Φ 4—» Φ o o o o s o s o ω Φ o
χ ><
c c c c
Q) Φ Φ Φ
My
x x x
O o o o >>
c Ό Ό Ό c c
E >, C c c Φ Φ >»
le-a nyl c Φ Μ- Ι nyl anyl anyl 'Φ >. 'Φ -»—· itylé fenyl c Φ 1 Φ Σ 1 Φ c Φ ΜΙ
Z φ Φ φ M— M— Φ Φ φ M— t Φ
U— M— Φ Φ E E E L_ Φ Ό Ό s
T3, o o O ’sr Q. xf XT o
OĹ 4 4 4 co Ol 04 CO CO CO 4 xT CO CO xr
1 CM 1 CM I I
CM T X CM CM 1 CM -r
X o o X X
lr) l( lf o 1, k 1^ k L o o 1 o 1 1
X X x 1 CM i x X f x 1 T 1 X x
ω ω O CO -r· o o O O o o o O x o I
1 CM 1 CM 1 CM _L o 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM II II 1 CM o CM
I I T X T X X I 1 X X 1 o 1 X
O o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 O 1 o 1 o 1
?>.
m CĽ c Φ v -fenyl c Φ
Φ >, >> >> >, >. >> >. >, 4i*
- c LL. c c c c c c c c c c LLi
OĹ Φ M— 1 OJ 1 XT Φ M — Φ M— Φ M— Φ *4— Φ M— Φ M— Φ H- Φ M— Φ M— Φ H— xr
Φ
T X T T X X X s X X X X X x
o o o o o o o o o o o o o O
o o o o o o o o o o o o o O
Qí ω o o o o o o o o o o o o CJ
Ol CO iD CD b- CO σ> o T“ Ol CO xT ID
o o o o O o o o T— T— V- T“ T— T—
>Ó V 1 V t 1 1 Y T— 1 1 V“ 1 1 v 1
> O o o o o 0 0 0 0 0 0 0 0
> Z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z
o ω
L ω
X CM CM
X o X x x x x X x T x T x
N o 1 CM o o ω 0 0 o 0 0 0 0 0
T CM CM
o T X
1 o 0
CH: 1 o 0 Φ
CO OĹ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s Z> ľ> Σ Σ
Φ Φ Φ Φ co ĽL Φ Φ Φ
Σ Σ Σ s φ >, Σ Σ φ φ >>
o O o o S O φ O O S φ 0
>> >» >,
c c c
Φ Φ Φ >>,
— M— M— c
c Φ H— x o Ό c O c (ouil e-fe
Φ :> o C Φ >> Φ -Me-fe Me-am Me-am fenyl e-feny e-feny -fenyl -fenyl e-4-Μ fenyl fenyl
T> E Ό φ <> φ φ kL L—
1 M* '2, O O Z> S O 0_ Q.
OĹ co’ CO CO 4 4· 4 CO CO M- 4 co M M·
1 CM 1 CM 1 I
X X I CM 1 (N CM
0 0 CM X X X
l( L l( L 1, 1, 1, 1 X 0 1 0 IPI 0 0
2E x X x x x x x x 1 ΊΓ 1 —
O 1 o I O í O 0 1 ω 0 I 0 I CM X x 0 0 | 0 0
CM CM CM CM CM CM CM CM 0 1 (M II II
X I X X X X X X x X X T
O o 1 o 1 o 1 o 1 0 1 0 1 0 1 0 1 CO 1 0 1 0 1 O 1 O 1
in fenyl :enyl
OĹ >. >, >, 1 >. >, >ϊ >. >>
- LU c c c c ĽL c c c c c c c
k Φ Φ φ Φ 1 φ φ Φ Φ Φ φ ω
’sf q— M— M— q— ’T *4— U— **- U— M— M— M—
T ’T X X X x T x x x X X X
o O CL o o 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o O E o o 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Dí o O CL o o 0 0 o 0 0 0 ω 0 0
CO N- CO σ> 0 CM CO M 10 CD b- 00
V“ v— T— T— CM CM CM CM CM CM CM CM CM
>ó V“ 1 X“ 1 1 1 1 v— 1 1 V 1 1 1
m ιό
ž O o O o ω o o o O o o o o
> CH z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z
o o o
1,, o 1
X 1 CM x CM
o X T x x x o x X
N z 1 CM z o o o Q o 1 CM o z o z
X CM X CM
O T ω X
l( o 1 o
X o 1 o CH; 1 o Φ
(Ό CĹ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ s s s S s s
Φ Φ CO LL Φ Φ Φ
CM OĹ 33 Σ Φ s S Φ S Φ Φ s Φ
-♦—» Φ o Ξ> Φ o o O 2 O s o
>.
c >1
Φ (3
M-- Φ
Φ My
>s >, LU
>·. c Φ 7 C Φ 1 c Φ M— >» c Φ nyl nyl nyl c Φ M— c Φ C Φ ΜΙ c Ä 1 T
u— φ Φ Φ M— φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
Φ έ s s Φ ΜΙ ΜΙ M— Σ s s Σ
:> o o o s UJ lii UJ O o o o o
'oĺ M CO M- M· 4 4 4 4 CM cô co CM CO
| 1 CM 1 CM
CM X X
J_ o 1 o 1
| I | 1 l I 1 o 1 1 1
CM CM CM CM CM CM 1 CM CM CM CM CM
T T I T T X X X X X X X
Q o o o o o 1 o t X o o | o 1 o í o 1 o
L CM cm CM 1 CM CM CM CM CM 1 CM CM CM
X T T X T X X x X X X X X
O CD 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>> >.
c c >.
Φ Φ c
in Ίχ **7 M— >> Φ
CĹ >> 4—/ >. M— >> >ϊ >. >>
c c UJ in c c -2- c c c c c c
CĹ Φ M— 0) M— 1 xr 1 xt Φ M— Φ M— Φ M— Φ w— Φ M— Φ M— Φ M— Φ M—
-4-»
ZJ
T T T T T m x X x x X X X
o o o o o O o o o o o o o
o o o o o O o o o o o o o
CĹ o o o o o o >> o o o o o o ω
CD o CM CO M· ΙΌ CO N- CD CD o
CM co CO co co CO co co CO co co M M
>ó x— r— T“ X“ X— X“ x— τ- TJ- VJ- X” ľj- T“
—
O o O o o o o o o o o o o o
>- Z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
o Q
1 OJ o
T 1 Ol
T o T T X T T T T T x x x
N z o 1 OJ o o o o o o o o o o Q
T o l( T o | OJ T o
T o o 1 o
en Qí Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ >, Φ Φ ω
s s s Σ s Σ Φ s s
Φ Φ Φ Φ Φ en LL· Φ Φ en LL· Φ
>» s s Φ Φ S
'L· -4-» Φ Φ o o o o o o o o o O
7>ϊ >,
c c > 33
Φ Φ lf-. c c
Φ Φ Φ Φ
M— M—
s 4—* UJ T 4—» UJ Ý 33 >,
nyl nyl nyl o CO -3-0 c Φ v c Φ *r sxyl 9xyl sxyl C Φ »4— c ω 1
φ φ φ Λ 1 Φ Φ Φ Φ _C Φ Φ
-Et-f M— O 1 V o UJ o UJ O ΙΛΙ0 Σ o ΙΛ10 ΙΛΙ0 klol o -Xt o JZ ΙΛΙ0 Σ O
(Ω 1 >. 1 t
OĹ T CO CO o o o CO CO
1 OJ 1 OJ
i (N (N x x
-CH -CH o ω
L L L 1 OJ L, L 1 04 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 04
X 1 —- 1 T“ r T Tľ x T T T T x x X
O o o o o o o o o o o o o ω
1 cu II II OJ i OJ OJ 1 OJ 1 OJ OJ OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ
x X T T T T T x T T x x x x
O o 1 o i O 1 o 1 o 1 o 1 CJ 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>> 33
c
c c Φ
Φ Φ M—
in v M— Φ
OĹ >> >, >. >> >s +-t 4—» >, >, >, >ϊ >,
- c c c c c LL1 UJ c c s c c c c
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
M— ι*_ M— H— M— N M— M— XJ· H— M— M—
Φ
X T T T T T T T T T X x X
o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
Qí o o o o o o o o o o o o ω o
OJ CO IO ω h- CO σ> o Ol CO LO
•'t 'T 'T Ť XT M 'φ m LO LO m uo LO
>Ó v~ 1 ΤΙ V“ 1 ^7* 1 1 v~ 1 T— 1 1 1 V“ 1
rm
£ O o o o o o o o O o ω o o o
> CH I o z z z z z z Z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
o
o iri o o
1 CM f 1 CM CM
T T I T T T o T T T T
N o z o o z z CJ ω ω 1 CM o o 1 ω o
CM T CM CM
T o r X
o k o I o
o CH 1 o o
CO CĽ (D Φ Φ Φ φ φ Φ φ φ Φ
s s s S S
Φ φ Φ φ co LL CO LL
CM QĹ Φ Φ Φ φ φ Σ S s
s s -í—' Φ s S Φ φ o O o o CJ o
c
Φ
M— >,
>. Φ c Φ M—
__ — c c c c c o
x >, x >, x >, Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— x x Φ 1 co O 1
Φ C“ Φ xz Φ JE. c Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ JZ Φ JZ 1 Φ J T
o o o *r 1 Σ Σ s O o LU Φ
-X -X o 1 o o O O o JX CD O
(O >> 1 1 1 | >, 1 1 1 CO
a: o o o M- M CM CM CM CM O υ M M-
1 CM 1 CM
ľĽ T
1 CM T 1 CM I 1 CM ľĽ o o 1, 1, L k k k k— 1 k
1 Γ 1 *T“ I i' z f f ΐ i T T
o o o _L o o O o o | O 1 O | O | O | o I o I
1 1 CM 1 CM II II 1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM
T T T T T T T T T T T T T T
O ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» >. >
c c c c
Φ Φ Φ Φ
tn v v My M~
CĹ >, >, >, >, >, >, — >s >, >. >,
c c o c c c c Q Q UJ c c c c
OĹ Φ M— Φ M— 1 Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— •M xr Φ M- Ä Φ M— Φ M—
T T T T T T T T T T T T T T
o o o o o o o O o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
OĹ ω o o o o o o o o o o o o o
CO r- 00 CD o CM CO M LO CD r- σο CD
CO LO co LO CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
>ó 1 1 1 v 1 t v 1 1 1 1 1 1
£ O o ω o o o o o o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
o 1 o o
L o 1 o
x x CM x 1 CM
T o X x x x x o x X o X
N g> 1 CM Q o z o o o 1 CM o z o 1 CM o I
T X CM X 1 CM
o 1 o X o x
1 o 1 o
X o CH; 1 o CH; 1 o
φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
'oĺ Σ S s s Σ s s Σ Σ
(D Φ CO LL Φ Φ Φ Φ Φ Φ
CM OĹ Σ Σ Φ ž s Σ Φ φ Σ Σ Σ
φ o O Σ Φ o o ω O Σ Σ o O O
>,
c c
φ >, Φ
_____ H— M—
—— — c c >. x Φ
c Φ c Φ nyl nyl nyl nyl nyl O •ó- x Φ Φ T Φ Up >, c O 1 Xj·
1 φ φ φ φ φ Ί Φ Φ (— Φ ]
LU iS <4- M— V My V φ o Σ Σ o ΜΙ Φ
O o ó o o O o Σ O O -X O Σ
QĹ 'T 4 4 4 4 4 4 CM o có có o 4 CM
1 CM 1 CM
T T 1 (XI CM
o o CM X o x X
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM o t o | 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM L
T X X T L x T 1 T- X X X X X X x
o o o o o o o | o | o í o 1 o G) I G) 1
CM 1 CXI 1 CM 1 CM o 1 II II CM CM CM CM 1 CM CM CM
X X T T x x X X X X I X X
O ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 Q 1 o 1 o 1 o 1
“>> >.
c C
c Φ Φ
ΜΙ V
m OĹ >, Φ >. uľ LL s. >,
>, >. >. >, o O >.
- c c c c c c c c c c c
tZ Φ M— Φ M— CO Φ *4- £ Φ u— Φ *4— Φ «4- 4 M Φ M— Φ u— Ä
Tj
T T T T x X x x X x X X CQ X
O o o o o o o o o o O o O O
o o o o o o o o o o o o O O
Qí o o o o o o o o o o o o O G)
o V- CM CO M LO CD b~ 00 σ> o CM CO
b~ b- b- b» b- Γ'- b- b- CO CO CO 00
>Ó 1 1 y 1 1 T“ 1 τι ^7 •Τι ( 1 1 V“ 1
σ> m
ž O o o o o o ω o o o o o o o
x
>- z z z z z z z z z z z z z o
x z z z z z z z z z z z z z z
o
Q L o
CM x CM
x x x x x x X x x o X x
N o ω o z o o o o o o 1 CM o o z
CM X CM
X o X
o 1 o
1 o CH; 1 o Φ Φ
CO CĽ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ s s s s
φ Φ Φ Φ Φ Φ
CM OĹ <0 m Σ Φ Φ Φ Φ s Φ s Σ Φ
o O s o o s Φ o o o s
>,
c
Φ
>» >, >, >5 1 Φ >,
c c — c c c
φ c c Φ >> >·» Φ Φ Φ
>* 4— Φ Φ M— 4y >, c c Φ Ύ 4— 1 o Hp
Φ Φ CM Φ 4— Φ Φ Φ 1 04 1
CM Σ LLI LU Σ CM V L_ S s Ό
<0 OJ O O O O ra <+— ro Q 1 Q. ’ 1 ω 1 ω t ’Φ o 1 Φ
CZ c CM 'M 'M CM c c M- 'Ť CO CO c
| 1 CM 1 CM | I
CM X x 0* CM
T o 1 o X X
o 1 CM T L !< iri L Q o L L L, k L
1 T x T T x 1 -r 1 T* x f T T x
x o o o 1 o I o 1 O I o 1 o o o 1 o O I O | O 1
Cm l CM CM 1 CM CM CM II II CM 1 CM CM CM CM
x x X X X X X X x X X X T T
o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
C c
L. Φ Φ
Kfy 4—
m CO CO
QĹ >, >. >x Φ >, >» >x LL LL >,
- c c c c c .> c c c c c Q Q c
cz Φ M— Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4— CM Φ Φ 4— Ä £ Φ 4— M- ú- Φ 4—
X X X X X X X X X x X X X X
o o o o o O o o o o o O O o
o o o o o o o o o o o o o o
CZ o o o o o o o o o o o o o o
m co r- 00 σ> o 57“ CM CO 'T m co r-
CO oo CO co 00 co cd CD CD CD CD CD CD CD
>ó 1 Ύ 1 1 1 'T 1 t 1 1 Y V“ 1 T“ 1 1
O o o O O O O O O O O O O
T
> Z z z Z Z Z Z z Z Z Z Z o
x z z z z z z z z z z z z z
o ω
1 o
T 1 CM CM
ľC o T T T T T T ľĽ T T
N o 1 o o Q o z o o o o ω z
T L CM
o T T
1 o o
CH: 1 o o
n CĽ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ
s Σ ľ> ľ>
Φ φ CO LL CO LL Φ φ Φ
s Φ >> >, Σ φ >,
'qí >+—» (D O o o o o s Φ O Φ o ľ> Φ
>s >.
c c
>. Φ M— Φ u—
CM CM >» Φ Φ
c c c >> >> c ľ> Σ c c
ro c 05 C >. Φ M— Φ M— Φ Ύ H—» Φ .c Φ x: Φ V 4—· O O Φ u— Φ ΜΙ
Φ Φ CM 1 LU LU LU o o LU U Ό ľĽ ľĽ
<0 S S CO O O O ykl ykl O 1 M o o 1
OĹ c M- M M Q o M- CO CO M sr
1 CM 1 CM
T T (N N
o o T ľĽ
L L I| L L 1 1 l_ 1 o o L L
f f T ľĽ r ľĽ T ľĽ ľĽ 1 Γ 1 Τ' ľŕ x
o o o o o o | o o | O | o o o o
1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM L 1 CM 1 CM II II 1 CM 1 CM
T T T I T I T ľĽ T T ľĽ ľĽ ľĽ
a o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 Q 1 o 1 o 1
OĹ >, >, >, >> >> >. >. >, >, >.
- c c c c c c c c c c C c c
OĽ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
M— M— u- M— M— u— M— M— u— w— M— M— M—
T T Me •4—» LU T T T T azoly T T T X
o o O O o o o o o o o O
o o O O o o o o L+*· o o o O
Qí o o O o ω ω o o Φ - o o o o
00 CD o T~ CM CO g· m co r- 00 CD o
CD CD o o o O o o o o o o T—
T- t— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
>ó
O O O O ω O O O O Ο Ο Ο Ο Ο
Τ
> Z Z Z Z z Z Z Z Z Ζ Ζ Ο Ζ Ζ
x z z z z z Z z z z ζ ζ Ζ ζ Ζ
o o
o ΙΠ1 1, o ο
1 CM f' T CM CM
T T T T o T o T Τ τ
N z o o o o 1 CM o 1 CM o ζ ω Ζ ο ζ
L T T CM οι
T o o T τ
o in L o ο
1 o f o CH: 1 o 1 ο φ
CO a: (D Φ Φ Φ Φ φ φ φ
s s s s s
Φ CO LL Φ Φ Φ φ CO LL
CM Φ Σ > Φ s s φ S φ φ
Φ o o Φ o O o Σ ο ο s
S4 >» >.
c c c c c
Φ Φ φ φ φ
M- M— >> c φ Μ- Μ— Μ—
Φ s Me- eny eny c c >. c Φ >, >, c Me- Me- Φ
o o ΜΙ <+p Φ Φ M— ΜΙ c c ΜΙ Φ Μ— Ο Ο ο
TJ Tí Φ Φ Σ LLJ 1 LU Φ Φ ΜΙ Φ v θΙΛΙ 1 -♦—> LU σ 1 Ό 1 Ό
4 4 o O O O ω O o ω Ο ιό 4 -4
CĹ CO CO* CO OJ 4 M- M- M 4 Μ- Μ C0 CO C0
I L 1 CM
CM x T 1 1 CM CM
T o o CM Τ' Τ Τ
in l( 1, 1, 1. ω L. kí L L 1 | ω I L ο ο
T T T T f 1 CM f T f' τ' f 1 Τ 1 “Γ
o o O ω o l ’ CO X o o | o 1 ο < τ ω | ω ω
1 cm CM CM CM CM o CM CM CM CM ο (Μ II II
T T T T T T T T τ 1 Τ τ τ
O o 1 o 1 o 1 O 1 ω 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 ο 1 ο I ο I ο 1 ο 1
>» >»
c c
Φ Φ c
ΜΙ M— φ
m CO CO ν
a: LL LL Ss >. >, >» >, >. U. >,
- o Q c c c c c c c c c CQ c c
OĹ 1 1 Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ
M— M— H— M— M— M— *4— Μ— '’Μ Μ— Η—
T T T T T T T T T Τ Τ Τ Τ Τ
o o o o O o o o o ο ο ο ο ο
o o o o O o o o o ο ο ο ο ο
OĹ o o o o o o o o ω ο ο ο ο ο
OJ CO XT m CD o- CO σ> ο V“ OJ C0 Μ·
— •v— v— T— x— T— χ— οι οι οι οι οι
OJ OJ OJ OJ Ol OJ OJ OJ οι οι οι οι οι οι
>ó — — —
CM <o
ž O o o o o o o o o O o o o o
> Z CH z z z z Z z z Z z z z z
x z Z z z z z Z z z z z z z z
o ω
lri o L
T 1 04 x
r T T r T X x o x X x CJ
N o o ω o z o O o 1 Ol z o o o 1 OJ
x 1 CM x
o X o
iri ω 1
x o Φ 1 o Φ CH;
rt OĹ (D Φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
S ľ> S S s s s s
Φ φ Φ Φ Φ Φ
CM OĹ 5 Φ Σ φ Φ >. s Φ s s
O s O S φ o s Φ o Φ o Φ o
>>
c
Φ
M—
Sí >. >» >> O >.
c c c c c c c
φ Φ φ Φ Φ Φ ši- Φ
v M— M— M— — ——
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ c c
s s 2 s ohexy >. s >> Φ Φ
di-0 di-0 di-0 di-0 di-0 Φ Xľ o di-0 di-0 c Φ *T l-fen o TJ Me-f 1 Φ
m LO_ 'M* io_ >, >, m LO o o OD O l o 1
ir CO CO CO CO CO o o CO CO q· •q- CO CO CO
I 1 OJ 1 Ol
Ol x x
-L o 1 o 1
I | I I l l ) o 1 1 1 )
OJ 04 04 OJ OJ 04 04 | 04 OJ Ol Ol OJ OJ
I T T T T X X X x x T x x
o o o o o o o X o o o o o o o
1 OJ 1 04 1 OJ L 04 1 Ol 1 Ol 1 Ol 1 OJ OJ Ol 1 OJ 1 04
X T T x T x x x x x x x x X
O o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o t o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>. >.
c c
Φ Ä
c CO CO
0- o M— Ll_ ĽL >> >s >. >, >s >A >, >>
- —L c O Q c c c c c c c c c c
θ' 1 φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ
xf ’M XT M— M— M— M— M— 4— «+— M— M— M—
Φ
T x T T T X X X X X x s X X
o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
or o o o o o o o Q o o o o o o
LO (D u- 00 CD o CM CO •q· LO CO ľ. CO
CM CM CM CM CM CO CO CO CO CO CO CO CO CO
>ó CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM t CM CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
£ O o o o o o o o o o ω o o o
z z
> z z z z z z z z o o z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
o
o 1 CM
1 CM Z
T T T T Z z z z z z z (J
N o o o z o o I o o o z o o o 1 CM
1 CM Z
Z o
o 1 CM
1 o Φ CH
o OĹ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s o s s s s s
Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
CM OĹ C9 |_L n LL s Σ s Φ Φ z Φ
o o ω o Φ o o o ž Φ o s o
>>
3i >> C Φ
c c ·+—
‘φ ω Φ >,
1 >. >> ~>ϊ >> >ϊ >.
Φ s Φ o c Φ c Φ c Φ c Φ c Φ c Φ c Φ c Φ 3i 3í c φ
o o CO ΜΙ Φ H— 1 Φ v Φ **7 Φ Φ Φ Φ T Φ c Φ c Φ V Φ
T3 Ό Φ s S Σ s s s 1
Σ 3-0 o o ω ω o o o O o o
OĹ CO CO CM 4 4 4 4 CO có CO M- M CO
1 CM 1 CM
1 CM 1 CM Z Z
Z -CH | o o
u L k L 1 CM 1 CM L CM CM k 1 CM CM CM
l 1 -T- I Z z Z Z z Z Z z Z Z I
-L. o J. o o O o o o o o o | o I o I o I o 1
II II L L 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM CM CM (XI
T T T r T Z Z Z Z Z Z Z Z z
O o 1 o 1 o 1 o l o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
3i
c c _
Φ Φ
M— M— c
r> (*) Φ
or 3i >. >» LL LL >. >» >> >. >, >, >> My
- c c c c O O c c c c c c c U-
or £ Φ M— Φ M— Φ H— 4 Φ H— Φ H— Φ M— Φ H— Φ M— Φ M— φ M—
Z T T r T z Z Z Z Z Z z z z
O o o o o o o o o o o o o o
O o o o o o o o o o o o o o
or o o o o o o o o o ω ω o o o
cn o X“ CM CO M LO <0 r- CO CD o T— CM
CO ri -T •ri M- T M- M- M M LO LO LO
>ó CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM » CM 1 CM t CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1
g cd
O O O O o O O o O O O O O
T
> z Z Z Z z z Z z z Z z z o
x z z z z z z z z z z z z Z
o
o 1 o
CM T CM
T T o Z T T T T T T
N o o 1 CM o o O o z G) G) O Z Z
04 T CM
T o T
o 1 CM o
o CH o Φ
Φ s Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
or s o s ž s S
(D φ Φ Φ Φ
LL S s s LL Φ Φ Φ Φ Φ Φ
OĹ o o O o o O O S s S
>>
c
Φ
·+—
___ __ __ >,
>» >, >, >. CQ >> >,
c — c c c c c c c c c
Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
l*- x^ M— M— x M— M— u+_ M— M— M— M—
Φ Φ (— Φ Φ Φ Γ* Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s o s s o s s s s s
o jť: o o o o o o O o o o
a: có o g· 4· o CM g- g· CM CM có có CM
X
c
<o CM Φ
T T T Μ- Ι
o 1 o o 1 1 1 1 Φ 1 1 1 1
·»»_ CM CM CM CM CM CM CM CM CM
T T 1 r 1 “T T T T I T T T T
o o o o o I o I o I o I kJ • o | o | G> 1 G) I
CM 1 CM II II CM CM CM 1 CM GÍ 1 CM CM CM CM
T T T T T T T T T k Z T T I
a o 1 o 1 o 1 o l o 1 o 1 ω 1 ω 1 -C Ch o 1 G> 1 G) 1 G) 1
>, >.
c c
Φ φ
M— U—
CO CO
QĹ >> >v >. >. >. >,
c c c c c c O G> c c C c C
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
»4— M— q_ w— M— M— N M— M— H— *4— M—
>,
T T T T T o T T Z T T T T
o o o o o ro o o o o o o O
o o o o o u_ o o o o o o O
Qí o o o o o Φ ·*-» — o G) G> o o o G)
CO g· ΙΩ CD o- CO O) o 04 CO M m
m m to LO to uo m CD CD CD CD CD CD
04 04 CM 04 04 04 04 04 04 04 CM 04 04
>O —
O O CD o o o o o o o o o o
>- Z z Z z z z z z z z z z z
x z z Z z z z z z z z z z z
o
o o 1 o o
1 1 CM x CM L
T x x X x x o I x x x x
N o o o o CD z o 1 CM o o CD CD CD
1 L X CM CM
X x o X X
o CD 1 CM o o f
1 o Φ Φ O Φ Φ Φ CH o f o Φ Φ Φ
QC s z> s Z>
0) Φ CO LL φ Φ Φ Φ Φ
CO LL Φ >» S Σ s Φ
QC O o Φ o o Φ O o o o o
S,
c c
φ Φ
**r 4— 1
>» Φ :> “>» >> >» >. >» >» >. Φ :>
Ί>> c nyl c Φ 4~ 1 o x c Φ M— C Φ Μ- Ι c Φ ΜΙ C Φ 4— c Φ 4— enyl c Φ 4— 1 c φ M— o xt*
Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ 4— Φ Φ ]
4— 1 u— ď) S Σ Σ s Φ s Φ
UJ o o v CD O o O o z o O 2
“a: M 4 CM CO 4 4 4 CM CM 4 M- 4 co
1 1 χ
CM CM 1 I 1 c
T X CM CM CM φ
o 1 o 1 X X X 1
1 CM X 1 iri o o l( o x L L 4-0Me É
I x x x 1 T“ 1 “r X x x x
o I o | o | o | o I o o O | x o o I o I CD 1
CM CM CM CM CM II II CM CM CM CM
T X X X X x x X x X X x k. X
O o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o CD 1
>, >%
c >> >Λ
c c Φ c C
ID CĽ & Φ Φ Φ
>, >, >. >, >. 1 L- >. 2- LL 1 1
- c c a (Z c c c CD c LU CD 1 M CD < T CD 1 M-
QC Φ M— Φ M— Φ 4— Φ 4— £ Φ 4— Φ 4— \r £
T X X X X X X x X X X X X
o o o o o o o O o o o O O
o o o o o o o O o o o o o
CC o o CD o CD CD o o o CD o o CD
<O r- 00 O> O CM CO M· L0 CD L- 00
CD CD CO CO l·- r^- h- L- r- r-.
>Ó CM 04 1 04 1 CM 04 l 04 t 04 1 04 « 04 t 04 i 04 t 04 1 CM
O O O O o O O ω O o O O O O
> Z Z Z z z Z z z Z z z Z z Z
x z Z z z z z z z z Z Z Z Z z
o o
1 1 o CD
04 CM
X X OJ 04
T X o o x x x X X x x
N o z z O 1 CM 1 CM o CD Q o CD o Z o
X X CM CM
ω o X X
1 1 CD CD
CM CM
X o X o O O
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tr s s s S
Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ >. s S S Φ Σ s Φ >>
‘Óí s z> Φ Φ o o O Φ O s O o s Φ
c c
Φ Φ
xyf xyf
o o Φ
ΊΟ U - - ___ »+—
c c >. >>
-Φ 4—» .φ c 'T nyl nyl nyl nyl c Φ c Φ ΜΙ c (D V c Φ M— o enyl enyl
Φ Φ Φ φ φ φ φ Φ Φ Φ Φ H— H—
E 4-m -0M M— UJ Μ- Ι •4—» UJ -Et-f M— 4—' LU O -0M ΙΛ10- OM 4-di -Me- -Me-
OĹ CO CO xf xŕ xŕ xf xr 4 xr xr xr CO xr xr
L 1 CM 1 t I
x T L L CM
Q Q x x X
1 1 1 1 1 1 1 1 CD o 1 o 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM | CM CM
r X X X X X X X 1 “Γ 1 T X X X
o | o | o | o | o | o | o I CD | <D CD o | x o o | CD 1
CM CM CM CM CM CM CM CM II II CM CM CM
T T T X T T X X x X X x X X
a o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1
c m
4- _
>. >» >. >. >, >1
c c c c o c c c
Φ Φ Φ Φ 1 Φ Φ Φ
ifí H— M— M— 1+— u— u— «4—
OĹ
ČĎ O O >. c >. c >. c >. C CD >. c >. c < CD UJ “lĺj
CC ''ŕ Φ *4— Φ M— Φ M— Ä Tt Φ w— Φ <4— CO xr M-
4—»
T X x X X X x x x X x UJ x X
O O O O O O O O O O O O O O
O O O O O O O O O O O O O O
or o O o o o o O O o CD CD CD o CD
cd o CM CO M uo CO >- 00 cd o V— CM
CO CO 00 CO CO oo CO CO oo 00 CD σ> CD
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
ó
rCO
O o o O o O o o o o o o o o
> Z z CH Z z z z z z z z z z z
x Z z Z z z z z z z z z z z z
o o
k o k
T CM T
X x X x x o X o x x x
N o o o z ω o z 1 CM z o 1 CM o o o
X CM X
ω X o
1 o 1
CH; 1 o CH; Φ Φ
Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ
oĺ :> ľ> s Σ
Φ Φ Φ Φ CO x Φ Φ
LL s φ Φ Φ Φ Σ Σ
'Ôĺ o , o s Φ s O φ o o O o ω
fenyl fenyl c Φ ΜΙ Φ e-fen fenyl fenyl e-fen C Φ enyl enyl
>» c φ eny Φ Σ Φ S O >> “>1 OM Me- φ S -OM -Et-f 1 4—» LU
H— 1 H— O o c c O O ’t— M 4
Φ Φ 1 4—» Φ Φ 4—· Φ |
Z> s to TO to M— M— k to TO TO to Φ Φ
O o M- M· g·' LU Ľu M·’ M M- g·’ o S s
cĺ co CO CO co CO 4 4 CO CO CO CO M- CO CO
1 CM 1 CM 1 CM I
CM X X X CM
T o o o T
Ι( 1 CM X 1 CM X o l( l( l( k k k k o 1 1
X 1 CM x x x X X X x 1 T X X
Q 1 o 1 o 1 ' CO x o 1 o 1 o 1 O 1 O 1 O 1 o 1 o O 1 O 1
CM CM CM o CM CM CM CM CM CM CM H CM CM
X X X X X X X X X X x X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
X
c
Φ
>. > V >,
c c c O 1 c c
Φ Φ Φ Φ Φ
m >. U— v My “O 1 >. M— M—
CĹ >, — > >. >> — — —
- c a o o c c: c c O M c c O O
CH Φ *4— £ 1 m- 4 Φ H— Φ M— Φ u— Φ M— co Φ M— Φ M— 4 N·
X X x x X X x X x X X X x x
o O o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
Qí o o o o o o o o o o o o o o
CO M- to CO N- CO CD o V CM CO M- to CO
CD CD CD CD CD CD CD o o o o o o o
Ó CM 1 CM 1 CM CM 1 CM CM 1 CM 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO
ž O o o o o o o o o o o o o o
>- Z z z z z z z z z z z z z z
x Z z z z z z z z z z z z z z
o | o l
T z CM Z z z z z CM Z z z
N o o o o z z ω o Q z o o z o
k CM
T Z
o o
1 o o
<*) OĹ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s Σ Σ s S s Σ ľ> s s
Φ Φ Φ n LL φ Φ Φ
CM OĹ Σ Φ s φ Φ >. s Φ
o s o o φ o O Φ o o s Φ
Sk
c
Φ >ϊ >,
c c
x Φ Φ
o 4— 4—
O Φ Φ
c s
>> c >. c >> 'Φ >. >. >< >> >í c Φ o o
Φ Φ Φ c c c c c c c
H- Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ (D Φ 4—»
Φ Φ 1 U— E V L_ 'V 4y- •4—> 4— 4—» 4— ’-μ- L— Μ- Ι-. m ΙΩ
s Q_ 4 CQ LU LU LU LU CQ CQ °? vr vf
OĹ 4 vr 4 co vŕ vŕ vŕ vŕ 4 4 4 4 co CO
1 CM Z
o
L CM | 1 CM 1 CM
z Z CM T T
o o c Έ o o
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 ΓΜ 1 CM 1 CM 1 CM Φ 4— o | 1 CM 1 CM
Z Z Z Z Z Z Z Z T Z U. CQ 1 Z Z
o o o o o o o o o o Z o o
l( k L l( lfi L 1, !> L l( vr O 1, iri
z z z z z z ž' z z z T z ž' z
a o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CJ 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 ω 1 o 1 o 1
>, >» >. >, Ί>> >. >>
c c c c c c c c
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
m 4y- '♦j- r M— nyl 4y- My- 4y-
QĹ 4-* LLl 4—» LU ô o 4-CI· c c >. c O Ô O >, c >> c
£T 1 1 ’sr 1 1 Φ 4— Ä Φ 4— Φ M— M Φ 4— Ä
z z z z Z Z z Z Z T z z Z z
o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
OĽ o o o o o o o o o o o o ω Q
o. CO cn o Ol CO vr LD CD o- 00 CD o
o o o y— τ— V” T“ x— V— V V“ V” OJ
>Ó CO co CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO co
— — — — — — — — — — — — — —
CD co
š O o o o o co o o o o o o ο o
x
> Z z z z CD z z z z z z z ζ z
x z z z z Z z z z z z z z ζ z
o o
1 o CD CD
X 1 04 1 CM L 1
o ľĽ X X x x x x x X X x
N 1 o o (D o z CD z o CD CD -CH=C ω CD
T o IP| 1 CM T o CM X CD CM X CD
<o OĹ x o 1 o Φ 1 o Φ Φ Φ Φ Φ Φ 1 o O φ Φ
s Σ Σ s S Ξ S
Φ Φ Φ Φ φ φ
CM QĹ s s >1 s φ Φ φ Φ >1 3i Σ Σ Φ
o o Φ o Σ Σ Σ Φ Φ O O ο S
3. 3i >> c
>1 3, c φ c Φ Φ 4—
c C M— M— 1
Φ **7 Φ Φ Φ 3i )Me
φ Φ >> >1 >1 >1 ľ> s >1 >1
Σ c Φ c φ c φ c Φ O o c Φ >1 c >1 c C Φ U t c Φ
O o 1 ‘T *r ΜΙ Ύ v Φ φ ΜΙ CO **r
Φ Q) Φ Φ Φ V 4— Φ 1 Φ
Ό TľJ s S s LO__ LO s Φ Φ Σ UJ Σ
uS LO ω CO CO co V N-' CO S s co o co
OĹ co' co 4 4 4 4 CO CO M· M 4 τ M M
1 1 X 3i
I CM CM I c
1 CM 1 T X CM Φ
| I | I X CD I I 1 1 CM X CD 1 o 1 I X o ΜΙ Φ
CM CM CM CM CM CM CM CD CM CM CM I S CZ) 1
I I X X CM X X X 1 X X X
o i o 1 o 1 CD 1 ' CO x o 1 o 1 o 1 CM X CD CD 1 o 1 CD 1 X O
CM CM CM CM CD CM CM CM CM CM CM
T T T X X X X 1 X X X x x
O o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 CD 1 o 1 o 1 O 1 CD 1 o 1 ω I CD 1 CD 1
3s 3i 3i 3i 3i >< 3i 3i
c c c c c c c c
Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ
in M— V v v 3i c 3, c 3. c My- 4y 4y-
OĹ >1 c >1 c •4—· UJ UJ Ô Ô O >, c ΰ Ô CD
(Z Φ M— Φ 4— 1 1 1 xr 1 <2> Φ 4— 4 Φ 4— Ä 1 I 1
T T T x x x X X x X X X x x
o o o o o o O o o o o ο o o
o o o o o o o o o o o ο o o
oc o o o o o o o CD CD CD CD CD o o
V“ CM CO M· m CD r- co CD o CM CO xT
CM CM CM CM CM CM CM CM CM co CO C0 co CO
>ó CO l CO 1 CO t CO 1 CO 1 CO l CO 1 CO 1 CO < CO t CO 1 C0 1 CO 1 CO 1
ο N-
o o o o o o o o o co o o o
> z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z
I x x x x x X x x
N o o z CD <D z z CD CD o o CD z
Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
'cĺ s s S S Σ S s s s
Φ Φ Φ
s Φ Φ Φ Φ φ Φ s Φ Φ
’Ôĺ o s Φ s S O i> Φ o
fenyl fenyl c >x Q -fenyl -fenyl
ri-OMe-1 Φ Φ φ φ
ri-OMe >, c Φ >. C Φ M— Φ S o Φ S o -3-0M >» c >. c -3-0M enyl enyl enyl
m 4—· m Μ- Ι— Μ- Ι TJ 1 TJ j. LU £ 1 Φ Hy Λ LU ΜΙ Φ ΜΙ Φ ΜΙ Φ
•4 M Q_ Q. 4 O LU LU O S S S
OĹ co CO 4 4 CO CO M 4 4 4 4 M M-
1 CM 1 CM X 1 CM 1 CM
X X >» c X X
o o Φ CD CD
| | | | | | | | | | M— | |
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM -Me- CM CM
X X X X X X X X X X X T
o o o o o o o CD o o o o
k k k k k k k k lr] k m- lri 1,
1 CM x x x x x x x X x x x k x x
a T o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 (D 1 (D 1 o 1 o 1 CD 1 1 o (D 1 o 1
c
_ >, Φ
>> M— >
c c _L >ϊ
c c Φ Φ o c c
Φ Ä M— M— 1 Φ 0)
'oĺ nyl nyl 1 o Ί o Φ θΙΛΙ σ 1 M nyl nyl 4-CI-í t o nyl nyl
OĹ Φ M— Φ M— 4 co Φ M— Φ M— M· Φ M— Φ M—
X X x x x x X X X X X X X
o o o o o o O o o o O o o
o o o o o o O o o o o o o
OĹ o Q o CD CD CD o o CD o o CD CD
io (D h- 00 CD O CM CO M m CO h-
co co CO co CO M M M M- M- M M M-
ó CO i CO 1 CO 1 CO i CO 1 CO » CO » CO » CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1
ž O o o O O o o o O O O CD CD o
X x
> ω z z Z Z z z z Z Z Z Z Z o
x z z z z z z z z z z z Z Z z
o
iri o ω
x CM CM
X x o x x X x x x X x x
N o z ω 1 CM o z o o o o o o CD CD
X CM CM
o X X
1 o o
CH; o Φ 1 o
Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ s Φ Φ Φ
'qí Σ s S s o s s
Φ CO LL Φ Φ Φ Φ Φ Φ
φ Φ >, Φ >> Σ s s s Φ
k S z> φ o o φ O o o o o o
>>
c c c c
c Φ >s c Φ •4— Φ q—
Φ ’+r Φ q— Φ c Φ M— Φ Φ
Φ Φ s c Φ **7 Φ s s
>s c >» o Φ φ z> o o >ϊ c >>
Φ o o c Φ s o Φ c c
M— Φ q— 1 Φ •4—» •4-^ Φ Φ
Φ Ό TJ ΜΙ LO Φ n s Ťj LO IC) Φ M-j- q^-
s LO in Ó M- s M o M- M7 4 LLI LLI
Oť 4· CO CO CM CO 4 co M CO CO CO M M M
i CM 1 CM I
X X CM
o 1 o 1 X
I 1 1 Q 1 1 1 1 1 1 1 1
<N CM CM CM CM | CM CM CM CM CM CM CM CM
T T X X X X X X X X X X X
o o o o o X O o o o o o ω o o
1 CM L 1 CM 1 CM CM CM 1 CM 1 CM CM (M 1 CM 1 CM 1 CM
T T X X X x 1 X X X X T X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1
>, *>»
>s >» c c >A >, >,
c c c Φ Φ c c c
Φ Φ Φ ‘♦r Φ Φ Φ
in 'V nyl nyl v Uy Φ Σ Φ Z> V
OĽ ô nyl nyl ô Ô c nyl ô o ô
OĹ Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— 1 » 1 i xr Φ M— Φ w— 1 xr l 1
Φ
s T X X X x x x x X x x x x
o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
Oí o o o o o o o o o o o o o CD
oo CD o X“ CM CO xt iD CO h- 00 CD o x—
M- M· m tO ΙΌ m in LO LO LO LO ir> CD CD
>ó CO < CO 1 co CO CO 1 CO t CO i CO co co CO 1 co CO 1 C?
CM o-
<: O o o O O o o o o o o O o CZ)
>- Z z z Z Z z z z z z z Z z z
x z z z z z z z z z z z Z z z
o o
CM L
T T X T x x X x x x x
N o o z o O z o o o I z o o o G)
CM CM
X X
ω o
o o
cn tr Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
ľ> s s ž s s Σ s
Φ Φ Φ φ CO LL Φ Φ
<n LL s s Φ Φ Σ φ Σ Σ
(Y o o Φ o Φ <z> O S Φ o o O
>,
fenyl fenyl enyl fenyl fenyl enyl enyl enyl fenyl c φ ΜΙ Φ e-fen enyl enyl CZ CD
Me- Me- M— LLJ Uo. L·Q_ V o -Cl-f -Et-f Me- 0M -0M LU -*—* LU ΜΙ O
or M M xr 4 4 CM CM M M- M· xr 4 4 4
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1
X T X T CM
O o ω o X o |
1 CM L L k k k 1 CM 1 CM I CM k 1 CM CM 1 CM
X T I T x x T X X X X X 1 CM X
o o o o o o o o o O o o ^CO Ί“ o
1 CM 1 CM 1 CM k 1 CM 1 CM CM 1 CM k 1 CM 1 CM CM o 1 CM
T T T x X X X X x X X T X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>,
>. >. >. >. c c >. >,
c c c c Φ Φ c c
Φ Φ Φ Φ M— M— Φ Φ
in M— v My Me- Me- My My
(Y nyl nyl O ô ô >% c >» c Ô >. c c Q ω
Íy £ Φ M— 1 xr Φ M— Φ M— 4 Φ H- M- Φ M— šT ’Φ
x T T x x X X x I x X X X X
o o o o o o o o o o O o O O
o o o o o o o o o o o o o o
íY o o o o o ω o o o o o o o G)
CM CO M· LO CD 00 Oi o CM CO •M LO
CO CD CD CD CD CD CD CD N- r- r- O-
>ó CO 1 CO 1 CO CO CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO l CO CO 1 CO 1 CO l
CO b-
ž O o o O O O o o o o o o O
> Z z z Z Z Z z z z z z z Z
x z z z Z z z z z z z z z z
o o
CM CM
T x x X x x x x x X x x x
N o o o ω o o o o o o o o o
CM CM
X X
o o
o o
CO OĹ (D Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s Σ s z> s
Φ φ Φ Φ Φ Φ r> Ll_ Φ
s S s Φ s Φ s Φ s s Φ
£ o O 4—» Φ o o o o O o
>» >>
c c
CD φ
>, X X c Φ
c Γ) Q c Lw H—
>. Φ M- ΊΓ5 t5 «2 Φ M— Φ
CM 1 4ť Φ S etylén^ c 'Φ Φ Σ c nyl >» >» Me- o eny eny
ra c o 4-* Φ o Φ Μ- Ι φ “F c Φ c Φ O U— » Φ ΜΙ Φ
<D 70 E E 70 LU LU M— 70 LO s S
s m 1 xr 4 lO O O O o xr M7 o o
CC 4 CO co CO CO 4 xŕ CM CM CO CO M M
1 CM 1 CM X >» I 1 CM 1 CM
X X c CM X X
l l o l o 1 1 Φ u— .Λ X o o 1 o 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM LLÍ O ) CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X
o o o 1 o o x o o o o o o
lN l4 l( l( S | o k k k 1 1 1
x x x x x x k x x x x x x x
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» >, >>
c c
c c c Φ Φ
Φ Φ Φ M— M—
ID v L*-. My Me- Φ s
tr ô nyl nyl >. c >. c Ô Ô >> c >. c c >> c
OĹ 1 XT Φ M— Ä Φ M— Φ M— xr xr Φ u— Φ *4— Φ M— Φ M— M M
x X x X X x x x X X X X X
o o o o o o o o o o o O O
o o o o o o o o o o o o o
θ' o o o o o o o Q o o o o o
CD b~ CO CD o T“ CM CO M io CO b- CO
b- b- r- b- CO CO CO 00 00 oo 00 CO 00
•d CO 1 CO 1 CO CO CO CO 1 CO l CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO CO 1
vr r-
<: O o o O o o o o o O o o o O
X x
o z z O z z z z Z Z z z z Z
x z z z Z z z z z Z z z z z z
o
o 1 CM
04 X
T x x x X X x X x o x
N z o o z o o z o o o O o 1 OJ CD
04 x
X o
o 1 CM
o CH
CO CĹ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ s s s s Σ
Φ Φ CO LL φ
33 s Φ Φ 33 Φ Φ 33 33 CO LL S Φ
4—* Φ o s s Φ s o o Φ Φ o O
>, >> >>
c _ c c -fenyl
nyl -Cl-fe nyl >, c Φ V □xyfe oxyfe
φ φ φ φ
fenyl M— Φ S o 1 Φ o M— Φ S o S O 1 CO stylénd itylénd -3-0M 33 C Φ Itj- enyl enyl nyl enyl -fenyl
1 φ OJ 1 Φ «4— φ ω
UJ 0 Ό 0 ÚJ t E UJ Σ Φ Φ U— 1 Φ
O io___I uo uo__ O 4 o O s s o s o
oc 4 CO CO co' 4 CO CO 4 CO 4 4 OJ 4- CO
1 CM 1 CM I 1 OJ 1 CM |
X X CM x X CM
o o X ω o X
L L 1, !, L h L- 1, o L ιρι 1, k o
X X X X x x x x CM x x' x x 1 CM
o o O o o o o o ' co' T o o o o ' co' Τ’
1 CM OJ 1 CM CM 1 CM CM CM CM o OJ 1 CM 1 CM k ω
T T X X X X X X x X X x
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>>
c
Φ
>> 1 >. >, >, 33 >, c >,
c o c c c c c Φ c
$> Φ Ä Φ Φ »4—
OC f o 4-d *T O Ί O 1 o nyl nyl 1 ω í o nyl Φ 33 c nyl 'l o
oc co' vr 4 Φ *4— Φ M— Φ *4— vr Φ Φ M—
T X X x x X X x x X x x X x
o O o o o o o o o o O o o o
o o o o o o o o o o o o o o
a: o o o o o o o o o o o o o o
CD o OJ CO M- uo CD r- CO CD o Ol
CO CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD o o O
•ó 00 t CO 1 CO CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO co CO CO f \r 1 vr M-
LO L-
$ O o ω O O o O O O O o O o o
z
> Z z z z z z o Z z z z z z z
z
x z z z z z z z z z o z z z z
o
o o 1
1 CM 1 CM z
z Z z z Z z z z z z o z
N o o o o o | o z ω o o o 1 CM o z
L 1 CM Z i
z Z o
Q o 1
1 O 1 o CH;
CO tr Φ Φ Φ (D Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
z> s s s s s s
Φ Φ Φ CO Ll CO LL Φ Φ
Ίχ s s CD s Φ s >> S Φ Φ
Ľ Φ o o s o o s o o Φ Φ O s !>
c c
fenyl nyl fenyl oxyfe oxyfe c c
Φ φ TO TO Φ M— Φ o—
;enyl >. z> “>ϊ φ c c Φ φ
c Φ Me-fer o Ý c Φ “T S O O t Ý metylé 'Φ M—* Φ Me-fer O o fény fény
a> Ύ Φ Cl> 4-i UJ ti 1 Φ E 7Ô TJ 1 Φ φ
S 2 O Z> O m s tT O 4 s Z
OĹ 4 4 4 CO 4 CO có CO CO 4 CO CO 4 4
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
Z Z T Z
G> o o CJ
1 CM L I CM 1 CM CM k 1 CM 1 CM CM 1 CM CM 1 CM CM 1 CM
Z z Z Z Z Z Z Z Z T Z Z Z Z
o o o o o O o o o o o o o o
1 CM CM i CM 1 CM 1 CM CM 1 CM CM CM 1 CM CM 1 CM CM k
Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z r Z
O o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>> c > c >, >> >1 c c
Φ Φ c c c c Φ Φ
1 1 0) Φ 0) Ä M—
ttľ ĽL LL t' M—* 1 4-i >, >, «w 1 s. >x Φ Φ
- O O LU LU c c UJ c c LU c c z>
QĹ 1 1 1 7T 1 Φ u— Ä xr Φ M— Ä \r Φ 1*— Φ H—
z z z z z Z z Z z z z Z z Z
o o o o o o O o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o
Qí o o o o o o o o o o o o o o
CO xr m CO 0- CO CD o V“ CM CO xr m CO
o o o o o o o T— V“ v χ— χ— T~ x—
>O 7 7 7t 1 7 7 7 xr 7 7Γ 7 7 1 1 7T 1
CO b-
O o o o cd O O o O o o o o o o o o
> Z z z z z Z z z Z z z z z z z z z
x
x z z z z z o z z z z z z z z z z z
o o 1 o |
1 CM CM
I x x x x x x X x x x X x
N o o o z z o o z o o o 1 o z o o o 1 o
x CM X 1 CM X
o l o o
o 1 o 1 o
Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ LL Φ ©
(ť Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ o Σ Σ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ
φ Φ φ φ Φ Φ Σ Σ Φ φ Σ Σ Σ φ
'Ôĺ ω Σ Σ Σ Φ Σ Σ o Φ o Σ Σ o O O Σ
>. >,
r r
>, >, >, >, Φ Φ >,
c c c c 1 v c
Φ φ φ φ Φ Φ Φ
*4— Φ Σ H— 1 Φ Σ r· Γ Me-f Me-f Σ O I Σ O 1 H— l Φ Σ enyl enyl “>> c £ľ enyl enyl enyl >, c φ
O O Φ Φ O O CO CO O V ΜΙ Φ Φ 1 ΜΙ 1 1
1 TJ Ό ΜΙ Φ v Φ 1 TJ 1 TJ 1 UJ 1 LU 1 TJ φ S Φ Σ ΜΙ Φ Μι Φ Φ Σ Φ Σ Φ Σ Q) Σ
XT Σ Σ M- o o M CD CD Σ Σ O CD CD O
OĹ CO co“ 4 4 cd CO 4 4 CO 4 4 4 4 CO 4 4 có
| I l |
N CM CM CM c
X X X X Φ
o o Q o V <D
L L 1 CM L L 1 CM 1 CM 1 CM L L 1 CM L CM L 1 CM 1 CM
T x X x x X X X X x X x X x X X
o o o o o o o o o o o o o o o o 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CO
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM '<*w*x 1
X X X X X X X X X X X X X X X X T k
σ o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω l o 1 o 1 o 1 O 1 o
>, >, >* >,
>, c c >, >> >, >, c c >>
c c Φ Φ c c c c c c Φ Φ c
Φ Φ 1 (1) Φ Φ Φ Φ Φ M— Φ
<D M— H— M— »4— M— H— <4_- M— t M—
OĹ 1 +-» 1 LL LL 1 M—* 1 4—· 1 1 57 3*» 1 -+-» Φ Φ J
UJ tu O O LU LU O O LU c c c c UJ Σ UJ
a: <φ 1 \r 1 M 1 v 1 1 M Φ <4— Φ 4- Φ M— <2 xr M· XT
Φ
x Σ x x x x x x X X X X X x X x X
o O o o o o o o O o o o O o O o o
o O o o o o o o o o o o o o o o O
02 o O o o o o o o o o o o o o o o O
b~ CO CD o V— CM CO M- m CO b- CO CD o T— CM CO
T— r— V— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO σ; CO
•ô T 7 T T T M- 1 Ύ M- 1 5 ”3* 1 1 M·
hr-
O O O O O O O o O o o O o o
x
> Z z z Z z Z Z o Z z z Z z z
x z z Z z z z z z Z z z z z z
ω
o 1 o
L x L
T x X x ω x x x x x
N o o o z z o 1 CM o o z o o z o
1 CM X CM
X o X
o 1 o
1 O x o o
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
k Σ Σ s s s s s s
Φ φ Φ Φ
φ s S Φ Φ Φ Φ Φ s Φ Φ >>
k o O s Φ o 2 2 o s s Φ
>> >,
c c c
Φ Φ Φ
enyl enyl >> c c enyl enyl enyl enyl Me-1 Me-1 Me-1
U? Φ >. 1 Φ s My v *4— 1 ΜΙ O O O
1 CM 1 Φ s ΜΙ Φ 1 C\l i Φ s 1 -4—» LU i—· LU Φ s φ Σ Φ Φ Σ to 1 1 T)
CO co s CO o O O o co CO O M M M
OĹ c m- M c CO M M CO M- M CO CO CO CO
1 1 CM 1 CM 1 1 CM
CM X X X
8 I 8 I 8 1 8 O 8 I 8' l 8 s o 1 8 1 T 8 1 8 1 u o 1
CM T CM x CM X CM X x CM X CM T CM X CM T CM X o (N X CM X CM X
O o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>> >,
>» c c >, >. >. >, c
c Φ Φ c c c c Φ
Φ 1 Φ Φ Φ Φ M—
in a: o LL CO LL U— 1 **Γ “>S <4— t 4—f >, >. 1 •4—» >. >» Φ
o o o o 1 'φ LU c c LU c c LU c c
xr 1 5t 1 t -4 Φ M— Φ u— M- Φ M— Φ M— M- Φ »4— Φ M— 4·
X x x x x X x X X X X X x x
O O o o o o o O o o O o o O
o O o o o o o o o o o o o o
k o o o o Q o o o o o o o o ω
m CO b- CO CD o CM CO M m CD r-
CO co co CO CO CO M· M- M M- M M- M Ό
M M M- M M· M- 7 M 1 1
ó
CO >-
£ O ω o o o o o o o o O o
Z z z z z z z z z z Z z
x
x Z z z z z z z o z z z z
o | o I
CM T x x x x x CM X x x
N o o o z o z o o z o I o o
CM T CM X
o o
CO (ť o Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ o Φ Φ
s Z> s s s s
Φ Φ Φ Φ CO LL Φ
s Φ Φ >> Φ Φ Σ Σ
Ôĺ o o ž s φ s s Φ O O o o
>. 3i >> >. 3i 3i
c c c c c L— c c >, c c c
φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ c Φ Φ Φ
M— Ύ v M— v ‘‘r Ηγ Φ M— «4—
φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ M— Φ Φ Φ
Σ S Σ s Φ s
O ω O co ω o CZ) CO Σ CO CO CO
Qí co M CM 4 4 CM 4 4 4 4 4 4
1 (N 1 CM 1 CM
T T X
o I o o
L k k 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM CM ki 1 CM 1 CM
x x X X X T X X T T X X
o o o o o o o o o o o o
1 CM 1 ΓΜ 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 (M 1 CM 1 CM 1 CM t CM
T X X X X X X X T X X X
o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1
>. >» >s
c >» >» c c >» >. >>
m OĹ Φ Ηγ c ω c ω £ Φ 'T c £ c Φ c c Φ c Φ
Φ 1 Ί LL LL V 1 4—» V >>
LU O O O O LU LU LU O c c
OĹ M- M- M- 4 4 4 4 4 4 4 Φ M—
Ň
T X X x x x m x x x X X
O O O o o o O o o O O o
o o o o o o O o o o o o
Qí o o o o o o o o o o o o
CO σ> o CM CO M m CO h- CO CD
M T io ΙΌ U) CO m CO U) m to CO
>o 1 7 7 7 7 7Γ 1 1 τΓ i xfr 1 7 7 M-
CD N-
£ O o o o o o O O o 0 O O CD 0 O o
> Z z z z z z Z Z z z Z Z z Z z
x x
x z o z z z z z Z z 0 z z z z z z
0 0 0
1 d L 1 CM
T x x x x x x x x x x x x x X
N o z o o o o 0 0 0 0 0 I 0 0 0 0 0 I
d d d
x x x
0 0 0 |
l 0 0 0
co OĹ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ s s Σ S s s s
Φ CO LL Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
s Φ Φ >» s Φ 3i s s Φ
CĽ o o o s o Φ 0 Φ 0 0 0 Φ 0
Ίχ
Φ >. 3. >> Ί>>
c c c c c c
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s o 1 enyl 5^ Φ S Me-f >> c* enyl c Φ c Φ Me-f 3% ΜΙ Φ S c- 1 Φ s ΜΙ Φ z>
CO ΜΙ Φ o o Φ t V H— O c 0 £ 0 0
Λ UJ Φ s ΜΙ Φ TJ TJ M— Φ Φ s Φ s Φ s x5 Φ ΜΙ CM 1 T> UJ 1 TJ 1 TJ
O o S T M S 0 CD CO 4 O Φ q· 0 4 4
OĹ : 4 4 4 CO co 4 4 M· 4 CO M c CO xr CO CO
1 d 1 d 1 d 1 d
x x 1 d x x
o o x 0 1 I 0 0
1 d 1 d 1 d 1 d 1 d 1 d 1 d d d 1 d d 1 d d 1 d 1 d
T T T x x x d x x x x x x x x x
o o o o o o CO T 0 0 0 I 0 | 0 0 1 0 1 0 0
1 d 1 d 1 d 1 d L L 0 1 d L 1 d 1 d L 1 d k d d
x x x x T x x x x x x x x x x
σ o 1 o 1 o 1 G> 1 o 1 o 1 0 1 0 1 o 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
enyl >» s» 3. >. 3i
>» c c Φ M— c Φ c Φ M— c Φ M— c Φ M— c Φ 4— c c c Φ M—
d) 1 M— 1 1 1 Ä Φ 1
Qí V o uľ O Si c Me· Φ s 3i c uľ 0 1 Llľ O LL ω 4-CF; ’l o 1 0 LL 0 >. c 3í c 3. c
CĹ t M T Φ H- n- sr Φ M— \T LT M \r Φ u— Φ M— Φ C+—
x T X x x T T T T x x x x T X x
o o o o o o 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0
Oč o o o Q o o o O 0 0 0 0 Q 0 o 0
o CM CO 'T CO CD h- 00 CD 0 CM CO M- m
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD r-. N- N. N. ľ'-
>o 1 7 T 7 7 5· M- Μι 7 η- η- 7 7Γ 1 M 'Μι ”št 1
ο
<: ο ο ο ο ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο ο G0 O o
> ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ ζ ζ ζ ζ Ζ Z z
X ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ ζ ζ z z
ο ο ο ο
<4 1 <4 <4 04
X X X X X τ X X X X X X X
Ν ζ ζ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ľ (4 ο ο ο OJ z
04 (4 04
X X X X
ο ο t ο ο I
ο 1 Ο φ ο ο
Γ> CĽ φ φ φ s φ φ φ φ φ φ Φ Φ
Ξ s ο s s S
φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ >, s 5^ s s s >» s s s S s φ Φ Φ
'ΐζ s φ ο φ ο ο ο φ ο ο ο ο ο s
>s >> >,
c φ Μ— >> >, c >.
c c φ c c
Φ φ φ 1 φ Φ Φ
c φ - Μ- — — — — 4— M—
>. c >» c φ ΙΛΙΟ >> c φ Me- Φ s eny eny s ω eny eny 5k Me- Me-
Φ 4— C0 ΜΙ **? Ο ο V *τ *Γ My Φ φ O O
1. Φ Φ φ 1 1 φ φ ] φ Φ _c 1 1
ιίί s φ s s TJ TJ S S φ S ο φ TJ TJ
<Ď Ο 1 ο ο ο 4- 4 Ο Ο 1 1 Ο 1 ο 1 >» s 1 M- 4·
ιζ 4- 00 04 4 4- 00 00 C0 οο 00 00 04 φ 4- 00 CO
L 1 04 1 C4 1 04
X X X X
ο ο o o
L k 1 C4 L 04 04 L <4 <4 1 C4 I <4 (4 04 CM CM 1 CM
χ X X X X X X X X X X X X X X X
ο ο ο 1 ΓΜ ο ο ο ο ο ο 1 ο ο ο ο ο 1 o I o I
<4 k L <4 οι 04 L k 04 L C4 (4 1 CM k k
X X X X X X X X X X X X X X x x
σ ο 1 ο 1 ο 1 ο 1 ο 1 ο 1 ο 1 ο ι ο 1 ο 1 ο 1 ο 1 ο 1 Q 1 o 1 o 1
>> >> >» >» >,
c c >4 Γ- c c c >> c c
φ φ φ φ φ r- c φ φ
4— *,· φ ,φ Μ— Ύ Μ— φ φ Ύ H—
η C0 *τ 1 C0 <η ω (Ό r>
(Ζ nyl LL Ο u_ Ο φ ζ φ s nyl nyl LL ο CF CF 1 ο 1 ο CF LL o nyl nyl
CZ Φ Μ— 1 ''Τ •4 1 1 ’ζΓ Ä Φ 4— 1 ΧΓ 1 1 ΧΓ 1 1 χτ 1 1 'T Φ 4— Φ 4—
X X X X X x X X χ X X X X x X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο o o o
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο o o o
(Ζ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ω ο ο o o o
οο 00 CD ο 04 00 4 ΙΟ οο r- οο σ> o
X- χ. X- χ. C0 οο 00 00 00 00 οο οο οο co σ> CD
>ό 7 4· τ 4- 4 7 Τ 4- Ύ 4 4 Ύ 4· 4· ^r í 4
o o O o O ω O 0 . O 0 0 ω 0 0 0 0
>- z z z z Z z Z z Z z z z z z z z
x
x z z z z Z z z z z z Q z z z z z
0
o k 0
1 CM x CM
x T X x x 0 x x X x x x x
N o z o o 0 0 1 CM 0 0 0 Z 0 z 0 0 0
1 CM X CM
X 0 X
o 1 CM 0
o CH 0
n o: Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s s s s s s
Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ
s Φ >. s s Φ S Φ Φ >> Φ LL
'cľ o s Φ o 0 O 0 0 s Φ s Φ O 0
>, “>ϊ
c c
φ Φ
·£. X X >. >» >.
0 0 c c C c
Φ Φ Φ Φ
___ >> T> n M— <4—
>ϊ >, c c Φ Φ Φ Φ
c Φ c Φ >» Γ c Φ c Φ ‘Φ >φ s s s
Φ M— M— Φ Ύ 1 4-* -t—í 0 0 1 c c 0 0
(— Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ 1 1
o s Φ E E Ό τ> t 1 O TJ
ω CĽ <z> V) O 0 xr c c 4 4 4 0 0 4 «3·
o 4 1 1 7Γ co’ Φ M— Φ M— co co co •M· co co
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
X X X X X X
o 0 0 0 | | 0 0
1 CM L CM f CM 1 CM L 1 CM CM CM CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM CM
T x X X X x X X X X X X X X X X
o o o o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0
1 CM L 1 CM 1 CM L 1 CM L 1 CM L CM 1 CM L 1 CM 1 CM k 1 CM
X x X X x X x X x X X x X X x X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 0 1 ω 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 o 1 0 1 0 1
>» >. >. >, >. >>
c: k_ c c c c «·*>
Φ c c Φ Φ Φ Φ c c
M— Ä Φ 1 *T M— M— M— Φ Φ
or Me- 1 o o uľ O Φ 2> Φ s nyl nyl nyl nyl Φ Φ “T 0 l 0 nyl nyl
OĹ 1 4 1 1 1 4 Φ M— φ H— Φ *+- Φ M— 1 M- 1 't 1 ''t 1 Φ »+- Φ H-
I x x x x x X X x X x x x x x X
o o o o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
oc o o o o o ω 0 Q 0 0 0 0 0 0 o o
CM co M· m CD r- co CD 0 CM CO xr LO CD r-
O) CD CD CD CD CD CD CD 0 0 O 0 0 0 0 0
>ó 7 y 5 5· ''T 1 T 1 M uO 1 10 I LO 1 10 1 10 1 10 1 m 1 m t
£ O O O O o ω O O O O O O O O O O
>- Z Z Z Z z z Z Z Z z z Z Z Z z z
z
x z z Z Z z z z Z z z z o z z z z
o o
O o 1
1 CM 1 CM z 1 CM
T z z z z Z z Z z z z o Z
N o o o z o o z o o o | o ω z o 1 CM o |
CM 1 CM Z CM
Z Z o Z
o o 1 CM o |
o 1 o CH o
O x Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ
s s s s s s S s s
Φ Φ Φ Φ LL Φ n LL φ Φ
Σ n LL s Φ s >> s s >, Φ >> S Σ
‘or o o o 2 Φ o Φ o O o o φ s Φ O O
>,
c Φ
>» c Φ fy >> ->> >> Ύ Φ S O 1 3i >ϊ >> >> >»
c Φ V c Φ *♦— 1 •fenyl •fenyl c Φ 'T φ c Φ *- 1 Φ -fenyl e-fen c Φ M— Φ e-fen e-fen e-fen e-fen
o LLI LĽJ φ φ S S φ S TJ S «> a
O O S; ω ω S C O M- CD O O O O
or υ 'M' 1 'M- O t xr Φ M— 1 CO~ CO CO
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
Z Z Z Z Z
o o o 1 o o I
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM CM CM 1 CM 1 CM CM
Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z z Z Z
o o o o o o o o o o | o | o I o I o I o 1 o I
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM k k 1 CM CM k CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM CM
Z Z Z Z z z Z Z z Z Z Z Z Z Z Z
σ o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>. >. >. 3L >, 3i >,
c c Cľ c c c c >x
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ c c
ID QĹ 1 1 M— v <4— **r <2 Φ
Me· nyl >> c LL ω LL O Me- Φ S Me nyl nyl nyl Φ 1 o 1 o 3i c nyl
QĹ 1 Φ M— Φ M— 1 M· f ’sr I 'q- ’M- Φ <4- o M— Φ H— xr 4 £ Φ M—
z Z Z z z z z Z Z z T T z x Z T
o o o o o o o O o o o o o o O o
o o o o o o o o o o o o o o o o
OĹ o o ω o ω ω o ω o o o o o o o o
CO CD o x— CM CO LO CD r-~ CO CD o CM CO
o O v v™ V V V V T“ CM CM CM CM
m m m LO LO io LO LO LO LO LO to LO LO LO LO
>ó JL
CO CO
£ O o ω O O O O O O o O O O o O O
T
>- Z z Z Z Z Z Z Z Z z Z Z o Z Z Z
x z z z z z z Z Z Z Z z z z Z z z
o o
L L
T T T T T T T T T T T
N o o o o o o o z o O z o z o z o
CM CM
T T
o o
n OĹ o Φ Φ Φ o Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
z> s s s s s s s s s s s
Φ CO LL Φ Φ Φ
s s >. s s Φ Φ Φ Φ Φ >. Φ >»
loc o o o ·*—« Φ o o ΞΕ Φ s Z Φ s Φ s Φ
>,
c c
Φ Φ
x x
o o
>. >> >> Ό C Ό C
c c c c •Φ Φ C c
c Φ M— e-fe e-fe e-fe e-fe c Φ u— c Φ M— F-fenyl >. •4—· Φ » Φ Φ v Φ Φ Ύ Φ
<0 £K Φ Σ nyl nyl S ω ω ω SM •Me· Me· E 1 E 1 M- nyl nyl s o S O
4 £ <2 M 4 M M M M M- CO co Φ M— Φ M— 4 4
L L 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
T T T T T T T T I
o o o o o I o o o o I
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM CM CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM
T T T T T T T T. T T T T □ľ ľC T I
o o o o o o o o | o | o o o | o o I o o I
1 CM 1 CM L L L 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
T T T T T T T T. T T T T T T T T
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» c c >> c >·, >. >> c >> c
Φ Φ Φ M— c c Φ Φ c
UD a: v 1 1 Ä Φ T M— Φ
Φ nyl nyl LL o LL O 1 o 1 o Φ Φ s nyl nyl nyl nyl í l— ω nyl nyl
QĹ 4 £ <d <+— 1 1 1 1 M· Φ M— £ Φ »4— Φ M— Φ M— Φ M—
φ φ
T T T T T T T T r T T T T T
o O o o o o o O o o O o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
qí o o o o ω ω ω o o o o o o o o o
M· to CO o- CO σ> o CM CO T to CD CO CD
04 CM CM CM CM CM CO CO CO CO CO CO CO CO co CO
IO tO LO tO LO m to to to m to to to to to to
>ó -L
Μ
CO
o o o O O O O o o O o o O o o O
> z z z z Z z z z z z z z z z z z
x
x z z z z z z z z z z z z z o z z
o CD
o o 1 CD 1 CM
L CM x L X
r 32 T T x o x x x x x T CD x x x
N o o o o o 1 CM o CD CD CD CD CD 1 CM o o o
L CM X CM X
I T CD X CD
o o 1 o 1 CM
o o X o o CH
(Ό OĹ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
S s S S Z s s
Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ φ Φ
CM QĹ Z Φ s s s s S Φ LL >> I> Φ Φ
o o o o o o O CD o Φ O o s
>, >, >,
>, c c c c Φ 'T >, >, c Φ c Φ C Φ 4— c Φ 4— c Φ M— c Φ 'tj-
φ φ φ Φ 4— 4— Φ Φ Φ Φ
V o 4y Ô nyl ΙΛ10· s CD naft-2 naft-2 Me- Me- C >» c OM OM >» c s o OM
“cľ v V Φ 4— CO v M v Φ 4— Φ 4— \r v a> 4— 4 m
L 1 CM 1 CM
x X X
o o o
L x L T L x CM X L x 1 CM X 1 CM X 1 (N X
o o o o | O 1 o i o o
1 CM 1 CM L 1 CM L í CM 1 CM 1 CM 1 CM CM J CM 1 CM 1 CM
T T x T x X X X X >ϊ >, X X X X
o o o o o o o o o c Φ c Φ o o c Φ o o
L L L L L L L L CM 4— L CM M— L CM
X X x X x x x x X x X x X X x X
o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 (D 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 ω 1 o 1 o 1 CD 1 CD 1 CD 1
m a: >» c Φ >, c cb F-fenyl >, c Φ 1 >. c Φ Ύ -fenyl | -fenyl F-fenyl
o 1 o LL O LL O c >. c φ S φ S >. c >> c c >> c >. c c
a: 1 xj- 1 1 ΤΓ 4 4 Φ 4— £ xr Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4— Φ 4—
Φ
r T T T x X X x x x X X X X X
o o o o o o o O o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
o: o o cd o o o o CD o o CD CD CD CD o CD
o CM CO v LO CD r- CO CD o CM CO xr LO
M M- M M· 4- M· M M· M M· LO 10 LO LO LO LO
>ó m 1 m 1 tO 1 u? LO 1 tO 1 to 1 to 1 LO 1 to 1 to 1 LO 1 tO < to 1 LO 1 LO
LD CO
o o o o o o o o o O o CD O o O O
z z z z z z z z Z z Z z z Z z
x z z z z z z z z z Z z Z z z z z
o o o o
CM L CM k
T x X. T T T T x T x T x T T
N o o z o o z o o o o o o CD CD o CD
CM CM CM CM
X X X X
o o o o
o o o o
CO tr Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ z Σ s s s S
(D Φ Φ CO LL Φ Φ Φ Φ Φ CO LL
s Φ s >» >. s s S Φ z>
'L· o s o o Φ Φ o Φ o Φ o o O o CD
>,
c c
nyl nyl yfe φ
φ φ x x
M— M— o o
>, >» £ 1 Φ >, >» >, >, Φ Φ s >. O c ndi >,
c Φ c Φ c Φ c Φ c Φ c Φ o o c Φ Φ φ C Φ
Φ ΜΙ Φ o u— Φ ΜΙ Φ v Φ 'T Φ V Φ Φ Φ ΜΙ Φ
(0 Qí Σ O ΙΛΙ0 nyl to 1 M 3-0M nyl ΙΛΙ0 ľ> Φ CD ID 4 LO 4 OM E 1 o· E 1 nyl ΙΛ10
1 CO 1 CO Φ M— CO Φ M- co' co' ’M co’ co' Φ M—
1 CM 1 CM 1 CM
X X T
o o CD I
1 CM 1 1 CM 1 1 CM 1 CM 1
X x x -L x X X T
o 1 o o O I o o CJ I CD
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM k k 1 CM 1 CM 1 CM
T X >> X X >, X T X X X x X X >. T
o o c Φ o o c Φ ω o o o o o o o c Φ o
1 1 M— 1 1 M— 1 1 1 1 1 k 1 1 M— 1
x x X x x X x x x x x x x x X x
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 cd 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o 1
>, c >, c >> c c >,
c c Ä Ä Φ Φ c c
ď> CZ Φ Φ 1 U— M— Φ Φ
*T o 1 o nyl C F; LL CD >» c c Me Φ s “r o 1 o nyl >, c >, c nyl >, c
OĹ T Φ M— M· £ Φ M— M M- 4 Φ M— Φ M— Φ M— Φ M— Φ M—
Φ
x x X x X X X T x x X X X T T
o o o o O o o O O o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o CD CD o o
CD 1-. CO CD o (M co m CO 00 CD o v~
m m m m co CD CD CD co CD CD CO CD CD b- b-
»ó m 1 m 1 LO 1 m 1 m 1 m 1 m 1 in 1 m LO t m 1 UO t iO 1 UD LO 1 LO 1
CO
<: O o o o o O o o O O O O o o o O
r
> o z z z z Z z z z z Z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z
o
o 1 o
CM x CM
T T x x X T x T o T T x
N o z o o o o o o z z o 1 CM o o z CD
CM X CM
X o T
o 1 CM o
o CH o
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s s s s s s s s s Σ S
Φ Φ φ Φ
Φ >. s >> Φ Φ Φ S s Φ φ >>
OĹ Φ 4—* Φ o 4—1 Φ o Φ 2 Φ O o Φ
>. >. >»
c c c
Φ Φ Φ q-
>. c Φ enyl “5^ *r Φ s Me-1 Φ z> enyl enyl enyl enyl >> c φ
l+_ w— c o O c o M— v ΜΙ v
Φ Φ Φ Φ Φ Φ 04 CM φ Φ Φ
Σ M— Ό o M-j- S s
<0 CĹ 4-0 O xr ÚJ xr g· CO T CO LLÍ 1 xr 3-C 4-Si 4-Si c ra c ť co c O í xr 4-0 o 1 c φ w— c Φ M—
1 CM 1 CM
X X
o I o 1
1 CM CM L CM CM 1 CM 1 CM 1 CM CM
X X x T X X X X X
o o o o o o o o | O |
1 CM CM 1 CM CM CM CM 1 CM CM CM CM L CM CM 1 CM
x X X X X X X X X X x X X X >, >x
o o o o o o o o o o o o o CD C Q) c Φ
L L L L CM L L L L CM L L k L H— M—
x x x x X x x x x X x x x x X X
O o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o i o 1 o 1 CD 1 CD 1 O 1
m QĹ c Φ >» c φ Μι >. c Φ v >, c Φ -fenyl -fenyl F-fenyl F-fenyl
nyl nyl o uľ O ĽL o 1 o nyl Me- φ Σ nyl nyl nyl nyl nyl
Ír £ Φ M— xr 1 1 1 xr Φ M— 1 xr 1 xr Φ M— Φ M— 1 xr Φ M— £ Φ M—
x X x x x x X x x X X x x X x X
O o o o o o o o O o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
Qí o o o o o ω o o o o o o o o (D o
CM CO M· m CO b- 00 CD o CM CO M· m CO b-
o- b- b- b- b- b- b- b- OO 00 00 00 CO oo oo 00
>ó m 1 m 1 m 1 m 1 UO m 1 m l LO 1 LO 1 ΙΌ in 1 m 1 to 1 m 1 LO 1 LO t
Γ~00
£ o O o O O O O O o to O O O O O O
>- z Z z Z Z Z Z Z z Z Z Z Z z Z Z
x
x z Z z z z Z z z z z o z z z z z
o o o o |
k 1 CM k CM
T x I X T x T T x x x x T
N z Q o o o o o o o o z o z o CD o
CM k 1 CM 1 CM
X x X X
o o o I o
1 o o o o
CO ir Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s S s s s s s s s
CO LL_ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Φ >> s s s s Σ Φ Φ Φ Φ >, S Φ
ľ Z> o Φ o o o o o O s ľ> Φ O s
>
>» >, >, c Φ Φ >>
c c c c c c M— M— c
£ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ (D
>> Φ f Φ *T Φ J Φ >1 >» Φ Φ s s 1 Φ
Φ s >1 Φ Φ c Φ s o o
ΜΙ o di-0 Φ M— o -di-O 'T ΜΙ •di-0 -di-0 lZ ’C o
Φ Σ TJ M— Φ Φ s l TJ Φ s Me LD LO 1 TJ >^
O M- to S o to g o co M g- M1 M- 4 c c
cr co’ co co co CO 4 co co co co CO Φ M— Φ M—
1 CM 1 CM
| X X
o | CD |
x I
L T k x CM X O CM X CM X CM T CM T CM X
cd o ω X o | o o o o 1 o |
1 CM k 1 CM k 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 OM
T x X x X X x T T X T X X >> >ϊ
o 1, cd l( o i, o i4 o l( o l( X O o lr o k o k CD k CD k CD 1 CD 1 c Φ M— c Φ M—__
X x x x x x x k x x x X X X X X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD T 1 o o 1 o 1 o 1 CD 1 O 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1
>,
>. ___ c - - >, __
— >, Φ >, c c >.
>1 c c c Φ Φ c c
L· Φ Φ Φ ď M— Φ Φ
m Φ M— M— u_ My Φ s Φ z nyl My v nyl
OĹ >, c 1 x O LU o Ô >> c >. c Ô O c >> c
Φ M— 4 t \r 1 q- 1 1 ’M’ Φ M— 1 ’T 4 Φ M— φ m— 1 xf Φ M— Φ M— Φ M—
T T x x x x X x x X x x x UJ X X
o o o o o o o o o o o o o O o o
o o o o o o o o o o o o o O o o
a: ω o o o o cd o o o o o CD o CD o CD
00 CD o CM CO M to to 00 CD o CM co
00 oo CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD o o O O
m to to to to to to to to to to to to to co to
»ó
CO
·> o O (/) o O O O o o o O o O o O o o
>- z Z z z Z Z z z z z z z Z z Z z z o
x z z z z z z z z z z z o z Z z z z z
N Γ0 cr ω 1 CM T o 1 CM T o 1 o I o Φ o 1 CM Z o 1 CM Z o 1 o o 1 CM Z o 1 CM Z o 1 o z ω z ω z o z T o z z T o z o ω 1 CM Z ω 1 CM Z o 1 o o L z o 1 CM Z o 1 o T o z
φ S φ s Φ s Φ s Φ s Φ s Φ s Φ Φ s Φ Σ Φ s
CM CT Φ s o m LL ω Φ s o Φ s o φ s o ω s o Φ s Φ >^ 4-< Φ Φ s >> 4—» Φ Φ s o Φ s Φ Σ O Φ s o en LL O CD s
Φ £T >. c Φ u— d. Q. 'T M 3,4-metyléndioxyfenyl 3,4-di-OMe-fenyl >, c Φ **r Φ s ω J >> c ω *T Φ s 1 M >. c Φ 'T Φ S ω 1 \r >> c M—» LU 4 >> c Φ Ύ Φ S O í CO >, c Φ o 1 CO >, c LU c Φ <+^- Φ s ω vŕ >4 Ol C ro c > 1 CM 1 CD C ’>> c φ Μ- Ι Φ S ω f c Φ M— c Φ H— c Φ >4— 1 Φ :> t
O 1 CM T o 1 CM Z o 1 1 CM r o 1 CM I o 1 1 CM Z o 1 CM Z o 1 CM Z o 1 1 CM Z o 1 CM Z o 1 CM Z o 1 1 CM Z Q L z o 1 CM Z o 1 1 CM Z o L z o k z o 1 1 CM Z o L z o 1 L z o k z o 1 1 CM Z o 1 CM Z o 1 1 CM Z o 1 CM Z o 1 1 CM Z o 1 CM Z ω 1 CM Z o 1 1 CM Z ω 1 CM Z o 1 1 CM Z o 1 CM Z o 1 x z o z o X z o t i X 04 o X 1 o L z o 1 CM Z o 1 CM Z o 1 1 CM Z o 1 CM Z o X c Φ M— Z o 1 ) CM Z o 1 CM Z o 1 CM Z o 1
m au CĽ >» c Φ «4— >. c Φ >4- >4 c £ >. c J? M— z LU 1 vr >. c LU 1 vr >. c ? u» CQ 1 vr Sk c Ä o 1 >> c Φ 1 Φ 1 >» c Φ 4— 1 Φ 1 >, c Φ Μ- Ι O 1 vr >. c >> c Φ M— >» c >. c Φ M— c Φ M— >> c Φ M— >, c Φ M—
Qí I o o o Z o o o Z o o o z o o Q z o o o z o o o T o o o z o o o T o o o T O O ω T o o o Z o o o Z o o o Z o o o z o o o z o o o Z o o o
vr o ID o CD o <0 1 Oo CD i CO O CD CD O CD 1 o S l V s 1 CN V CD 1 CO V“ <0 1 vr S 1 m cô CD S 1 r-~ (Ô 1 00 V“ CD 1 CD Φ 1 o CXJ co 1
CD CO
$ o o O O CO o O O O o O O o O o
> z z Z Z Z z z Z Z Z z Z Z Z z
x z z Z z z z z z Z Z z z Z z Z
CD CD
CM 1 CM
T X T X x x x x x x X X
N O o o o o o o ω z z CD CD o z o 1
CM CM
x X
o CD I
Φ o o
s Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
CĽ o s s s s s Σ S S s
Φ Φ Φ φ Φ Φ
s s Φ LJL Φ s φ Φ S Φ >1 s Φ s
a: o o E Φ CD o S O S Φ o s o
>1 >1 >1
c c c
Φ Φ Φ
4- __ ____ *+— M—
>1 c Φ eny enyl >1 c Φ >» c Φ s >> c Ä >1 c Ä Φ Σ c c 31 3i c Φ
Μ- Ι 4— v Φ o O Φ Φ c c Φ o
Φ φ Φ Φ 4-* Φ φ 4— “r Φ Φ v 1
s S Φ Ό S Ό Φ φ \ Φ •a
o O CO co LO O O LO s Σ UJ LU s 4
CC T 4 4 4 4 CO CO co CO 4 4 4 4 4 co'
1 1 I I x | I I
CM CM CM CM O CM CM CM
T T X X X X X
o o | CD I 1 o I x o o I o I CD I
1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM CM 1 CM CM Ί CM CM CM 1 CM
T T T X X X X T X T X T X X
o o o o o o o o CD 1 o X Γ) CD o I CD I o I
L L L 1 CM 1 CM L L k CM 1 CM L 1 CM 1 CM 1 CM
T T T X X x x x X X x J- x X X X
σ o 1 Q 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 CD 1 o 1 Q 1 CD 1 CD o 1 CD 1 o 1 CD 1
3i 3i 3,
>1 >1 >1 c c >1
c c c Φ Φ c c c c
Φ Φ Φ 4— u- Φ φ φ φ
M— M— 4- 4— 4— Φ U—
CC nyl nyl 1 UJ 1 UJ nyl 1 o Φ Φ s CD nyl nyl O O 4— 1 LL CD
čc Φ 4— Φ M— Φ 4— M· xr Φ 4— Φ M— M
X X T x X x x x x X X T X x T
o o o o o o o o o o o o O o O
o o o o o o o o o o o o o o o
CC o o CD CD o o o <D o CD CD o o CD o
CM CO M m CD r- oo CD o CM co M LO
CM CM CM CM CM CM CM CM CM co CO CO CO CO co
CO CD CO CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CO CD
>ó —
ο σ>
ž O O O o o O O O o o o o o o o o
>- Z Z z z z z z Z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z
o o k o CD o CD
1 CM x k CM CM k
T I T x x T o x T X T T x T T
N z o o o o o o 1 CM o 1 CD o í o o 1 CD CD o t
CM X CM CM CM CM
X o X X X X
o 1 CM cd CD o CD
O CH o O o 1 o
CO IX Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s s s s s S s S
Φ φ φ φ Φ CO LL Φ Φ Φ Φ
CM Z Φ s >, S S S S
s Φ o Φ •4—» Φ Φ o O o Φ O o o O O o
>
c Φ >» >.
C c
Φ Φ Φ
s o >s r~ c Φ enyl 3Í c Me-1 ώ 3í c 3Í 7>s >.
Φ c Φ Ύ *1 Φ Φ O 1 O c Φ c c c
4-· H— Φ Φ M— φ Φ φ φ
>, c >» c 4,5- Me- ΙΟ. 1 -0M -0M LO. -Me- 4-di 4-di M— LĹJ -Me- My -4—» LU -Et-f -Cl-f
°CĹ Φ M— Φ M— co M- co co 4 M- CO co 4 M· 4- M M·
1 CM 1 CM 1 (M 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
T T T X X X X X
o ω o CD o o 1 CD o 1
1 CM 1 CM k 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 OJ CM 1 CM
T T T X X X X X X X X X X x X X
o ω o o o o o o o D CD I CD o o CD 1 CD
1 CM 1 CM k 1 CM k CM 1 CM 1 CM 1 (M k k k 1 CM 1 CM 1 CM 1 OJ
I T T X x X X X X X X X X X X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 U 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o 1 CD 1
3í >, c Φ
c Φ C >. c Φ >. c Φ 3Í c c Φ >♦— c Φ t»— >, c c Φ
<n Φ nyl My tí Me- Φ s Φ •*r My
OĹ >> c >, c Ô 1 LL 4-» LU •4—· UJ >» c 1 LL *1 LL CD Ô >» c c
OĹ Φ íh- Φ M— 1 Φ M— M Φ M— M- M- 4 M- M Ä Φ M—
Φ
T X T x X x X X X x x x X X s X
o o o o o o O o O O o o O O o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
QĹ o o o o o o o o o o CD CD o o o CD
(D b~ 00 CD o CM CO M- uo co N- 00 CD o
co CO co CO M- M M- M- M· M· M M M M· m ΙΌ
>ó CO <9 CD 1 <9 <9 <9 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1
CT>
ž O O O o o O o o o ω O o o o O o
> Z z Z z z z z z z z z z z z z z
x
x z z z z z z z z z z z z o z z z
o
o o k— o
1 CM CM x 1 (M
x x x T T T T T o T T T
N o o o z o Q o o o 1 CM o o z z o z
CM CM X CM
X X o X
o o 1 CM o
1 o o CH 1 o
CO (ž Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ s s Ξ> s s I> ΞΕ s Σ
Φ CO LL Φ CO LL Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ
3i z Φ >, s s s S s ϋ s Φ
CC Φ o o s Φ o o o o O o o Φ o o s
3m 3i
c c
3i Ä Φ M—
c OMe- > — -OMe- >,
enyl nyl 3i -Cl-fe Ίϋ c c Φ M— í c v 3i c fény c Φ My c Φ My enyl enyl
φ Φ Φ f Φ Φ 1 Φ Φ My M—
Φ v CM Ό M— s n s ΜΙ UJ Ό Σ s Φ Φ
(D £ť 4-M 4-Et naft l 5T co’ O I c Φ M— o 1 i3,4' 3-0 O 1 7Γ 4-0 CO co’ 3-0 3-0 4-M Σ 1
1 CM 1 cm 1 CM 1 CM 1 CM k 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
X x X X X x X X X T X
o o o o o o o 1 I o t o o I o
L 1 CM L 1 CM k k k 1 CM CM 1 CM CM (M 1 CM 1 CM CM CM
x X x X x X x X X X X X X X X X
o o o o o o o o o o 1 o Q o 1 o í o 1 o I
1 CM L 1 CM 1 CM 1 CM k 1 CM 1 CM CM k 1 CM k 1 CM 1 CM CM 1 CM
X x X X X x X X X x X x X X X X
o o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 ω 1 G> 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» 3i 3i 3Í 3i
c c C c c c c c
Φ Φ C Φ Φ Φ Φ Φ φ
<n v Μγ ,CD nyl Μγ v nyl Μγ Μγ nyl Ύ Μγ
OĹ ô 1 Ô >» c c 1 LL >> c LU 4~* LU Ô o >, c ô Ó
OĹ l £ Φ M— 1 Φ M— Φ M— 1 7Γ Φ M— 1 1 Φ M— £ 4 1
I T T T T T T x X T x x X X x x
o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o ω o o o o o o o o o
OJ CO M· co CD o- 00 σ> o V- CM 00 M CO CD 1^
co co co CO co co CO m (0 CD CD CD CD CD CO CD
•ó «? CD CO t co 1 <? CO 1 CO 1 CO 1 CD 1 CO 1 CO 1 CO 1 V CO 1 CO 1
£ O o O o o o o o o o o o o o o o
> Z z Z z z z z z z z z z z z z z
x Z z z z z z z z z z z z z z z z
o ω o
(M CM CM
I x x x x x x x x x X X x
N o z o o o o o z ω o z o o o 1 o o
Im CM CM
X X X
ω o o I
1 O o o
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
cĺ Σ s s s s s s s s Σ
(D Φ Φ Φ
Σ Φ ST Φ Φ >T Φ φ Φ Φ s
OĹ O s 4—» Φ o E 4—4 Φ E s 4—» Φ Φ o o Φ
>>
c c
Φ φ
>» __
>> >. X X
c c c c c o o
φ Φ Φ Φ
-OMe-1 -OMe-1 -OMe-1 e-fenyl fenyl -OMe-1 -OMe-1 >. c Φ e-fenyl e-fenyl fenyl fenyl etyléne c Φ >< 4—» Φ e-fenyl enyl
70 70 70 u. 70 70 1 c. S S ω φ E E S Μ- Ι
CO l xr xr O Q- xr_j xr Q. O O Z> S TT 4 O O
a: CM CO CO 4 4 CO CO V M- M- \r CO CO M- M-
1 CM L 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
X x X X X X X X X
o o o o o o o o 1 o
CM 1 CM L L CM L 1 CM CM CM CM CM CM 1 CM CM 1 CM 1 CM
X X x x X x X X X X X X X X X X
o ω o o o o o o o o o o o o I o o
1 CM 1 CM L L L L 1 CM L L CM 1 CM L CM 1 CM 1 CM 1 CM
X X x x x x X x x X X x X X X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>» >,
c c c c
Ä Ä £
>. >» 1 1 >. Ί
c c o c c o Q c c c c o
Φ Φ 1 Φ 1 1 0) Φ Ä Φ 1
“cľ nyl 1 o *F O 70 M nyl 4—» LU t 4—* LU nyl 4-d 70 4 1 o 1 o 1 o 1 o 70 4 nyl
Qí 0) u- xr 4 CO Φ H— M xr Φ H— CO CO xr M xr xr CO Φ «4—
T x x X X X x X x X x X x x x X
o o o o o O o o O O o O o o o o
o o o o o o o o O o o o o o o o
ttľ o o o o o ω o o O o o o o o o o
00 CD o x— CM CO M to CD b- 00 CD o V“ CM CO
ω CO b- b- b- N- b~ b- r- b- b- b- CO CO CO 00
>ó CO 1 CO CO 1 CO 1 CD 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO » CO 1 9 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD
CO σ>
ž O O o o o o o CO o o o o CO o O
> Z Z z z z z z z z z z z z z z
x z z CH z z z z Z z z z z z z z
o Q
1 o CM
X L X
o x X x x x x x T x CD x
N 1 o o o o z CD Z z CD CD CD o 1 CM o
x CM X
o X CD
1 o 1 CM
x o 1 o CH Φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
'(£ s Σ s Σ S S S s s
Φ Φ Φ Φ Φ o Φ
Σ s φ Φ Φ Φ >ϊ S s
or o o S o o s Φ S s Φ Φ O Φ O o
>.
c c
Φ Φ
nyl x o My ČD
c Φ q- TJ M-
Φ >s c 'Φ Φ
>, >. >, Φ s c c >> >> >, S
c c c V o c Φ Ä Φ 4—» c c O
φ Φ φ Φ Φ 1 Φ Φ φ 1
M— O ΜΙ O q-. Ô S O 4-di c ^nyl •Cl-f 0E1 0E1 1 L— CL E 1 p 1 CD ,5-di
Qí M CM CM 4 co Φ q- (D q— CM XT M 4 CO CM CM CO
X X I 1 | I 1 1 | | 1
o CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X
x o | o o o o 1 CD o CD o G>
CM 1 CM 1 CM 1 CM L 1 CM L L L 1 CM 1 (M CM CM CM
X X X X x X x x x X X X X X
o X o o o o o (D o o o CD I o 1 CD | CD 1 o I
1 CM 1 CM 1 CM L L 1 CM 1 CM L L CM CM 1 CM CM L
X x L X X x x X X x x X X X X x
σ o 1 O 1 o o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 CD 1 CD 1 CD 1
>, >, >, >.
c c c c c c
Φ Φ Φ Φ Φ Φ
m q— q— >> >> q— q— q— q—
OĹ >, >» >, -Λ «♦—» — — — — >, >>
- c c c LLI LLI c C c o CD Q o c c C
CĽ Φ q— £ Φ q— 4 1 Φ q- Φ u— Φ q— M T Φ q— Ä
Φ
x X x X x x x x x x X x X x
o o o o o o o o o o O o O o o
o o o o o o o o o o o o o o o
Qí o o o o ω o o CD o o CD o o CD CD
xfr to ω r- CO CD o CM CO T in (D r-. 00
co co co 00 CO CO CD CD CD CD CD CD CD CD CD
>ó CD 1 CD 1 CO 1 <9 CD 1 <0 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD 1 CD t <9 <D 1
xr CD
ž O o o o o O O ω O O o o O o o O O
> z z z z z Z Z z z Z z z z z z Z
z
x z z z z z Z Z z z Z z z z o z z Z
o I o l
I Z 04 z z z z T z z CM Z z z z
N o o o Q o o o o o o z o o z o z z
L z CM Z
o o
1 o o
Φ Φ Φ (1) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
'cľ s S Σ s s s s Σ Σ s s s
Φ Φ CO LL Φ Φ Φ Φ
Φ Φ s s Φ Φ s Φ Φ Φ Φ Φ
'L·. o s o 4“i Φ s o o o o o 2 s s
ŤX
c .....
Φ 5»
c v C
>> c O Φ 4—
Φ Φ Φ
u— “r >, >> x 1 >> >» 3^
Φ s o Φ s o c £ 1 Φ c Φ 'T Φ Φ s o 1 >c Ä >-. c Φ e-fen e-fen t, 3-0 fenyl -fenyl -fenyl e-fen 3^ c ω >> c Φ e-fen
Ό 0 Σ Σ Ό 1 u. 1 L_ S S LU U. ω φ 2 ‘T 1 a
^r O O l m o_ Q. O O O Q- Σ O O o O
a: CO co~ có 4 có“ xŕ 4 4 4 4 4 xr 4 xr g xr CO
1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM | 1 CM
Z Z Z CM 1 CM Z Z CM Z
o o o Z Z o o Z o
l( L irj l( L ipi 1, o o k k 1 k o 1 1 l
Z r z z z Ž' ž' 1 -f- 1 T z z z z1 1 T z z z
O o o o o O o o o o I o 1 o I o I o o 1 o | o I
CM CM L k 1 CM 1 CM L II II L CM CM CM II CM CM CM
T r z z Z Z z Z Z z Z Z Z Z Z Z Z
O o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 Q 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 o 1 o 1 o 1
>» >s ”>- >,
c c c c c c c c c
Φ > Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
U) **F m-— M—· v Μγ- U- nyl <4—
QC ô ô Ô LU c >, c >, c >. c >, c Ô o O ô >. c >. c O
a: 1 1 sr 4 4 Φ 4- Ä Φ 4— Φ •4— 4 4 4 Φ M— Ä Φ M—
Φ
I Z z Z z Z z Z s z z z z Z Z Z |Z
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
Qí o o o o o o o o o ω o o o o o o o
CD o 04 CO xr m <0 r- 00 CD o 0-1 co xr io
CD o o O O o o o o o o χ— v- r~ χ— r— χ—
>O <0 1 b- 1 b- 1 b- 1 Γγ ΐγ b- Γγ Γγ b- 1 b- 1 b- 1 b- 1 b- 1 Γγ Γγ Γγ
CD
O o o o O O O O o o o O co O o o
> z z z z z Z Z Z z z z z z Z Z z
z
x z z z z z Z Z z z z z o z z Z z
o o o 1
L CM 1 CM
T x x x x x X x x x x X x X x
N o ω o o o o o o o o o z o 1 o O o
1 CM k CM
X x X
o o o |
1 o 1 o o
Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
k S s s Σ s Σ s s ľ> s
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ Φ s s Φ Φ Φ s Φ >»
k Φ ·♦—· Φ o o o o o o s o o s Φ
c
>T” Φ ľ>> >Γ^ >>
c c c *T c c c
Ä Ä Φ Φ Φ Φ
enyl Φ s Φ s 1 Φ s c Φ s o 1 c >, c **r Φ s Me-1 Me-1 enyl enyl enyl
ΜΙ o 1 Ύ o o M— CO Φ M— Φ M— o O O 1 1 Μ- Ι
Φ xf nyl __ 1 Ό Φ 5 4—» LU 1 +·* LU t S 5 t tí 1 T5 Φ Φ Φ
(D (T o o O c 4 4-SI 4-0 4-0 o XT xr xr o o o
CO CO CO Φ M— Φ H— CO co' co’ co' cô CO xt
1 CM 1 CM 1 CM L 1 CM
T L 1 CM CM X X CM CM 1 CM x X
o x x X o o X X X CJ o
L- o o L L o L ini 1 1 o o o 1 1 1
f1 o I CH- CH- x o | x o I CH- x o I x o I x o I x o | CH- CH- CH- x o | x o I z o |
CM II II CM CM II CM CM CM CM II II II CM CM CM
T x x X X X X X X X X X X Z X X
O o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 O 1 O 1 o 1 o 1 o 1
>» >» >» >»
c c c c c c c c
Φ (v Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tn v nyl nyl Φ U— M-j- *r nyl nyl *T M-J-
tr ô >» c >. C *T LL ô Ô ô O >, c ó ô ΰ
k xľ <2 Φ *4- <D Φ M— xr xr Ä Φ M—
Φ
Z X X x X z z z z x z z z x x
o O o o o o o o O o O O o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
CĹ o Q ω ω ω o o o o o o o o o o o
(0 b- 00 CD o X— CM CO M· LO CO b- 00 CD o
5— v T— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO
>ó l·- 1 N- 1 h* 1 Γγ ιγ Γγ Γγ r-- 1 N. 1 r- 1 N- 1 r- 1 Γγ b- H. 1 r- 1
CD σ>
£ O O O O O O O ω O O O O O O O O
> z Z Z Z Z Z Z z Z Z Z z Z Z Z Z
x z z z z z Z z z z Z z z Z z z z
o
o k o o
1 04 x 1 CM k
I x o X x x x T T x X T T x
N o o 1 o z o o z o o CD CD O o o o
L x 1 CM CM
T o X X
o 1 CM o CD
1 o CH 1 o O
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
‘oc s s s s S S S s s Σ
Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
s S s Φ >T Φ Φ 33 ľ> S S Φ LL s Φ
'oĺ o o O o s Φ Φ O O O S O o
33 33
----- __ c c
>» Φ φ
c Φ 4— c Ä 1 *5. x o *3 x o nyl nyl
Φ Φ ω φ
>» s 33 >» 0 c 0 c ΜΙ Φ 4— 1 Φ
c Φ u~ 1 >> Φ o 1 o o CO c Φ *T c 3 exyl enyl -Φ >ϊ -Φ S o O ' t b 1 LD 33 c 73 c
<0 a: OMe x: o 4-OEt- J. UJ O Φ s ω SMe x: o v φ Z Φ E M- Φ E nyl Ί3 LO Cl-fe Cl-fe 73 c
4 o 4 o co CO £ CO CO Φ
k x
CM 1 CM o CM 1 CM
CM X X CM CM 1 X X 1 CM
X o o X X □ľ o o X
L o k l( k k o o 1 k CD k k k l( o
f' 1 T x x x x 1 T 1 “T X x II x x x x 1 T
O 1 o O I o I o 1 o I o o O 1 o I >, c o 1 o | o | o 1 (D
i CM II CM CM CM CM II II CM CM Φ CM CM 04 CM II
X x X X X X X X X X 4— X X X X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 O 1 Q 1 ω 1 o 1 O 1 o 1 o 1 CD 1 CD 1 CD 1
>. 33 >, 73 >. 73
c c c c c c c
(D φ Φ Φ φ Φ Φ C
m “r nyl **r 4— nyl nyl 4-p nyl H—— Φ
CĹ O 1 xT nyl >> c ô ô Ô ä O Ô c >, c Λ LL
OĹ Φ 4— £ Ä 1 ’ST Φ 4— Ä 4 φ 4— vr i Φ 4— Φ 4— 1
x X X x x x X x x x x x x X X x
o o o o o o o o o o o O o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
tr o o o o cd o ω o ω ω o o o o CD o
OJ CO vr uo CO K- CO CD o T— OJ co vr m CD r--
0) CO co co CO CO CO CO M· vr vr vT vr vr vr vr
o- o- r- N- r- 0- r- r^ r- r- D- r- rv. r- D-
>ó
bCD
O o O o O O O o ω O o O O O o O
> z z Z Z z Z Z z z Z z Z Z Z z Z
x z z Z z z z Z z z z z z Z z z z
o o
L k
x x x x x x I x x x T x T
N z z o o ω o o o 1 CM Q o o o o o z o
CM
X X
o o I
o o
<*> QĹ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ Σ s s s s
Φ Φ Φ <n LL Φ
Φ φ Φ >» >ϊ 37-1 s z> Φ s Φ Φ >.
x s o φ Φ Φ o o Φ o o 2 s Φ
>.
c c
Φ φ
V Ύ c
Φ Φ Φ
O >» c Φ >» c Φ O >. c >. c c c enyl enyl Μ- Ι Φ S
CO v v CO 1 Φ Ä Φ 4-0Me-f 4-0Me-f o
(0 Qí fenyl 4-OEt- 4-SMe 4-SMe 1 -+—» UJ O fenyl naft-2- naft-2- fenyl 4-OEt- UJ o 1 v 4-OEt- UJ O 1 3,4-di-
1 | 1 04 X f I I I I
CM CM o 1 CM CM CM CM 1 CM
L X X 1 CM X X X X X
r o o 3Z X o o o o o
o L l( l( iri o l( L o L k L L L l k
1 ΊΓ X x x x II x x 1 T x x x x x x x
Λ o o o o ω 1 c o 1 o í o o 1 o | o I o | o o | o I
II L 1 CM L L Φ CM CM II 1 CM 04 CM CM k CM CM
I x X x x X X x X X X X x X X
σ o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1
>. TA >> >. >» s. >> >»
c c c c c c c c c
c Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
ID Hj- v nyl nyl My **F nyl My **r nyl My My My
ttľ LL c Ô ô O ω ô o >, c Ô Ô O
a: 1 't Φ M- 1 1 Φ M— Ä i 1 <2 ''t Φ M— Φ M— 1 1 1
T I x x X x x x X x x X X x x x
o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
Qí ω o o o o o o o o o o o o o o o
CO CD o CM CO 4 m CO b. CO CD o CM CO
4 4 to tO to m to to U) to to to CD CD CD CD
•ó b- 1 b- b- 1 b- b- b- b-. 1 b- 1 b- b- 1 b- ΐγ b- b- 1 b- b- 1
CO CD
£ O O
> Z Z
x z z
N C*) CĽ o 1 d T o 1 d T o 1 o CH
(D
d CĽ OMe Me
(0 (Z 3,4-di-OMe-fenyl 4-OEt-fenyl
σ 1 d T o 1 d X o 1 d T o 1 1 d x o 1 d X o L T o 1
m QĹ V OĹ 4-CI-fenyl fenyl
θ' COOH x o o o
>ó 1-764 1-765
Príklad 16
Dáta viazania na receptor boli namerané pomocou skúšky viazania opísanej vyššie pre zlúčeniny uvedené nižšie.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Dáta viazania na receptor (hodnoty K,)
Zlúčenina ETa [nM] ETb [nM]
1-116 35 35
1-140 575 460
1-146 4 29
1-321 340 290
I-355 132 82
I-370 11 54
I-445 3,5 7,2
I-445 (S) enantiomér 1,3 4,1
I-445 (R) enantiomér 65 140
I-482 2 14
I-499 31 135
I-585 6 23
I-593 300 160
I-622 3 23
I-635 210 126
I-672 60 185
I-699 230 130
100
Zlúčenina ETa [nM] ETb [nM]
1-713 20 96
101

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát karboxylovej kyseliny vzorca I kde R1 je tetrazolyl alebo skupina kde R má nasledujúci význam:
    a) radikál OR7, kde R7 je:
    vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalických zemín alebo fyziologicky tolerovaný organický amóniový ión;
    Cr-Ce-cykloalkyl, C^Cg-alkyl,
    CHr-fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
    C^Cs-alkenyl alebo C3—Cs—alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
    b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je pripojený cez atóm dusíka,
    c) skupina
    --O-- (CH2)P--S-102 kde k môže byť 0, 1 a 2, p môže byť 1, 2, 3 a 4, a R8 je C1-C4-alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
    d) radikál o
    --NH----R9
    O kde R9 je:
    C1-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, pričom je možné, aby tieto radikály niesli Ci-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio a/alebo fenylový radikál;
    fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
    e) radikál — N \
    R14 kde R13 a R14 môžu byť identické alebo rôzne a môžu mať nasledujúci význam:
    vodík, Ci—C8—alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo R13 a R14 spolu tvoria C4-C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzavretý, čím tvorí kruh, je nesubstituovaný alebo substituovaný a môže obsahovať heteroatôm.
    R2 je vodík, hydroxyl, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, halogén, C!-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4103 haloalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio, alebo CR2 je prepojené na CR10 ako je uvedené nižšie, čím sa získa 5- alebo 6-členný kruh;
    X je dusík alebo metín;
    Y je dusík alebo metín;
    Z je dusík alebo CR10, kde R10 je vodík alebo Ci_4-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný a v ktorom v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín môže byť nahradená kyslíkom, sírou, skupinou -NH alebo -NíCi-C^alkyl);
    R3 je vodík, hydroxyl, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, halogén, Ci-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2—C4—alkinyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, C-i-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy alebo C4—C4—alkyltio, alebo CR3 je prepojené na CR10, ako je uvedené vyššie, čím vzniká 5- alebo 6-členný kruh;
    R4 a R5 (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):
    fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom prepojené v orto polohách priamym spojením, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, kyslíkovým alebo sírovým atómom alebo skupinou SO2, NH alebo N—alkyl,
    Ca-Ce-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
    R6 je nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C8-cykloalkyl;
    fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
    päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri dusíkové atómy a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, a ktorý môže byť substituovaný;
    104
    W je síra alebo kyslík;
    Q je mostík, ktorého dĺžka zodpovedá dĺžke C2-C4 reťazca, a fyziologicky tolerované soli a enantiomérne a diastereoizomérne čisté formy.
  2. 2. Farmaceutický prípravok na perorálne, parenterálne alebo enterálne použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 popri konvenčných farmaceutických pomocných látkach.
  3. 3. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny podľa nároku 1 na liečbu chorôb.
  4. 4. Použitie zlúčeniny I podľa nároku 3 ako antagonistu endotelínového receptora.
  5. 5. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečbu chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny endotelínu.
  6. 6. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 na liečbu chronického zlyhania srdca, restenózy, vysokého krvného tlaku, pulmonámej hypertenzie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, cerebrálnej ischémie, astmy, benígnej hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty.
  7. 7. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 v kombinácii s inhibítormi renín-angiotenzínového systému; zmiešanými inhibítormi ACE/neutrálnej endopeptidázy (NEP); β blokátorov.
  8. 8. Použitie zlúčeniny vzorca IV
    R6--Q - W
    R4
    H i---c---0H
    IV
    105 kde R1, R4, R5, R6, Q a W majú význam uvedený v nároku 1, ako východiskovej látky na syntézu zmiešaných antagonistov receptorov ETa/ETb.
  9. 9. Štruktúrny fragment vzorca kde R1, R4, R5, R6, Q a W majú význam uvedený v nároku 1, ako štruktúrny prvok v zmiešaných antagonistoch receptorov ETA/ETB.
  10. 10. Spôsob prípravy derivátov karboxylových kyselín vzorca IV
    R6--Q - W
    H
    C--OH
    IV vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina vzorca IVa
    IVa s alkoholom alebo tiolom vzorca III
    R6-Q-W-H III kde R1, R4, R5, R6, Q a W majú význam uvedený v nároku 1 a R18 je otvorený alebo cyklický alkyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, s kyslou katalýzou.
SK259-99A 1996-09-05 1997-09-02 Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists SK25999A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636046A DE19636046A1 (de) 1996-09-05 1996-09-05 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
PCT/EP1997/004688 WO1998009953A2 (de) 1996-09-05 1997-09-02 Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK25999A3 true SK25999A3 (en) 1999-09-10

Family

ID=7804712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK259-99A SK25999A3 (en) 1996-09-05 1997-09-02 Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6670367B1 (sk)
EP (1) EP0929529A2 (sk)
JP (1) JP2000517329A (sk)
KR (1) KR20000068446A (sk)
CN (1) CN1236362A (sk)
AR (1) AR009543A1 (sk)
AU (1) AU736414B2 (sk)
BG (1) BG103258A (sk)
BR (1) BR9711693A (sk)
CA (1) CA2265504A1 (sk)
CO (1) CO4900070A1 (sk)
DE (1) DE19636046A1 (sk)
HU (1) HUP0000664A3 (sk)
ID (1) ID19417A (sk)
IL (1) IL128743A0 (sk)
NO (1) NO312674B1 (sk)
NZ (1) NZ334548A (sk)
PL (1) PL331998A1 (sk)
SK (1) SK25999A3 (sk)
TR (1) TR199900486T2 (sk)
WO (1) WO1998009953A2 (sk)
ZA (1) ZA977946B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
JP2001514254A (ja) * 1997-09-04 2001-09-11 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
BR9812531A (pt) * 1997-09-26 2000-07-25 Knoll Ag Combinação de componentes, preparação farmacêutica, produção desta, e, uso da combinação ou da preparação farmacêutica
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
HU0900792D0 (en) * 1997-10-17 2010-03-01 Ark Therapeutics Ltd Use of renin-angiotensin inhibitors
DE19809144A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-09 Basf Ag Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19836044A1 (de) * 1998-08-10 2000-02-17 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE19933164A1 (de) * 1999-07-20 2001-01-25 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
DE19951671A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Basf Ag 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
JP4155561B2 (ja) * 2000-12-26 2008-09-24 国立大学法人佐賀大学 アレルギー性疾患検査方法
DK1243262T3 (da) 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
NZ550482A (en) 2004-04-16 2010-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
CA2573125A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
MX2008011842A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastolica.
ES2450070T5 (es) 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
CN103709106A (zh) * 2013-12-06 2014-04-09 石家庄博策生物科技有限公司 一种立体选择性制备安立生坦的方法
CN103739557B (zh) * 2013-12-30 2015-10-21 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313412A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4313413A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4335950A1 (de) 1993-10-21 1995-04-27 Basf Ag Derivate von 3-Hydroxycarbonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
TR199900486T2 (xx) 1999-06-21
NZ334548A (en) 2000-09-29
JP2000517329A (ja) 2000-12-26
ZA977946B (en) 1999-03-04
NO312674B1 (no) 2002-06-17
EP0929529A2 (de) 1999-07-21
AU736414B2 (en) 2001-07-26
BG103258A (en) 2000-12-29
IL128743A0 (en) 2000-01-31
CA2265504A1 (en) 1998-03-12
CO4900070A1 (es) 2000-03-27
HUP0000664A3 (en) 2001-07-30
NO991079D0 (no) 1999-03-04
ID19417A (id) 1998-07-09
DE19636046A1 (de) 1998-03-12
PL331998A1 (en) 1999-08-16
WO1998009953A2 (de) 1998-03-12
WO1998009953A3 (de) 1998-10-29
BR9711693A (pt) 1999-08-24
AR009543A1 (es) 2000-04-26
KR20000068446A (ko) 2000-11-25
CN1236362A (zh) 1999-11-24
US6670367B1 (en) 2003-12-30
NO991079L (no) 1999-05-04
HUP0000664A2 (hu) 2001-04-28
AU4552497A (en) 1998-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK25999A3 (en) Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
SK176299A3 (en) New &#39;beta&#39;-amino and &#39;beta&#39;-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP980484A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
HRP20000650A2 (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed et&lt;-&gt;a&lt;p&gt;/et&lt;-&gt;b&lt;p&gt; receptor antafonists
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
AU1487899A (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
EP1140867A1 (de) Neue beta-amido- und beta-sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
CZ61999A3 (cs) Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů
MXPA99001995A (en) New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta /
SK772002A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
CZ20003219A3 (cs) Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů
HRP20010164A2 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
DE19738578A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
DE19811915A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten