SK180499A3 - Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka niektorých solí sertralinu a dávkovacích foriem s vytrvalým uvoľňovaním sertralinu majúcich zlepšený profil vediajších účinkov a spôsobu liečby psychických a iných chorôb spočívajúceho v podávaní sertralinu v dávkovacích formách s vytrvalým uvolňovaním cicavcom vrátane ludí, ktorí také ošetrenie potrebujú.

Doterajší stav techniky

Sertralin je selektívny inhibítor reabsorpcie serotoninu (SSRI), ktorý sa hodí, napríklad ako antidepresívne a anorektické činidlo a na liečbu nutkavého správania, predmenštruačnej disforickej poruchy, posttraumatického stresu, chemickej závislosti, porúch súvisiacich s úzkosťou, strachu a predčasnej ejakulácie (patentové spisy číslo u.s. 4 536518, medzinárodné zverejnené prihlášky vynálezu číslo WO 92/18005, WO 92/00103 a americké patentové spisy číslo U.S. 5 130338, U.S. 4 971998, U.S. 5 061728, U.S. 4 940731 a U.S. 4 962128). Sertralin je známy tiež ako (lS-cis)-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-N-metyl-l-naftalénamín vzorca ^ci2^H17^NC12 a má štruktúrny vzorec

NHCH

Cl

Sertralin sa najčastejšie predpisuje na liečenie depresívnych ochorení vo všeobecnej dávke 50 až 200 mg/deň. Sertralin má eliminačný polčas 23 hodín a dávkuje sa raz denne.

Liečba pacientov začína zvyčajne dávkou sertralinu 50 mg/deň. Pokiaľ sa u pacientov neobjaví odozva na dávku 50 mg, prechádza sa na vyššie dávkovanie. S počiatočnou dávkou vyššou ako 50 mg/deň sa zvyčajne pokiaľ je to možné nezačína, pretože sa predpokladá, že vedľajšie účinky, ako vracanie, trasenie, potenie a poruchy zažívacieho traktu, sú závažnejšie pri vyšších dávkach. Pokiaľ je nutné dosiahnuť účinnosť, môžu sa vyššie dávky podávať postupným odmeraním z nižších dávok. Zlepšené formy dávkovania sertralinu, ktoré by vyvolávali nižší nástup a/alebo nižšiu závažnosť vedľajších účinkov by boli výhodné, pretože (1) by sa zlepšila pohoda pacienta, (2) mohlo by sa začať s dávkami vyššími ako 50 mg/deň bez nutnosti postupného odmerania. Začínať s vyššími štartovacími dávkami by však bolo užitočné ako potenciálne ovplyvňujúci nástup antidepresívneho pôsobenia. Taká zlepšená forma dávkovania sertralinu, ktorá by umožňovala orálne dávkovanie vysokých dávok sertralinu (napríklad 200 mg a vyšších) s pomerne zníženými vedľajšími účinkami, by teda umožňovala širšiu terapeutickú aplikáciu sertralinovej terapie a zaisťovala by významné zlepšenie znášanlivosti a pohody dávkovania. Podobne by mala veľkú cenu zlepšená forma dávkovania, ktorá by znižovala nástup a/alebo závažnosť vedľajších účinkov pri nižších dávkach.

Podstata vynálezu

Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutick prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, spočíva podľa vynálezu v tom, že uvoľňuje sertralin do použitého prostredia rýchlosťou neprevyšujúcou 0,8 mgA/h/kg, pričom dávkovacia forma (1) neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého ser tralinu počas prvej hodiny po zavedení do použitého prostredia a (2) uvoľňuje sertralin rýchlosťou aspoň 0,02 mgA/h/kg.

Vynález sa teda týka orálnej dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním sertralinu, ktorá znižuje v porovnaní s bežne podávanými tabletami s okamžitým uvoľňovaním, ktoré uvoľňujú ekvivalentnú jednorázovo podávanú dávku, nástup a/alebo závažnosť gastrointestinálnych (GI) a/alebo iných vedľajších účinkov ako je vracanie, trasenie a potenie. Dávkovacia forma funguje tak, že uvoľňuje sertralin rýchlosťou dostatočne nízkou na zmiernenie vedľajších účinkov.

Dávkovacie formy, ktoré uvoľnia viac ako 70 % svojho obsiahnutého sertralinu počas jednej hodiny alebo skôr, nie sú vytrvale uvoľňujúce a nespadajú do rozsahu vynálezu. Táto skutočnosť vylučuje z rozsahu vynálezu dávkovacie formy s okamžitým uvoľňovaním obsahujúce 40 mg alebo menej sertralinu. Také formy dávkovania uvoľňujú technicky sertralin rýchlosťou menšou ako 40 mgA/h, nespadajú však do rozsahu vynálezu, pretože neuvoľňujú sertralin vytrvalým spôsobom.

Vynález sa týka dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním na podávanie cicavcom, obsahujúcej sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľ a farmaceutický prijateľný nosič, pričom dávkovacia forma uvoľňuje sertralin do použitého prostredia rýchlosťou neprevyšujúcou 0,8 mgA/h/kg, s výhodou rýchlosťou neprevyšujúcou 0,7 mgA/h/kg, pričom dávkovacia forma (1) neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po zavedení do použitého prostredia a (2) uvoľňuje sertralin rýchlosťou aspoň 0,02 mgA/h/kg. Táto charakteristika dávkovacej formy nie je závislá od veľkosti akéhokoľvek prípadného cicavca.

Vynález sa tiež týka dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním vhodnej na orálne podávanie cicavcom, obsahujúcej sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijatelný nosič, pričom dávkovacia forma uvolňuje sertralin do použitého prostredia rýchlosťou neprevyšujúcou 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma (1) neuvolňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po zavedení do použitého prostredia a (2) uvolňuje sertralin rýchlosťou aspoň 1 mgA/h. Tento znak vynálezu opisuje dávkovaciu formu vhodnú na podávanie cicavcom, ako sú stredne velkí dospelí ludia. Dávkovacia forma podlá vynálezu uvolňuje teda sertralin rýchlosťou 1 až 40 mgA/h. Jednotlivé rýchlosti uvolňovania zahŕňajú 2 až 40 mgA/h, 3 až 40 mgA/h, 1 až 30 mgA/h, 2 až 30 mgA/h a 3 až 30 mgA/h. Výhodné sú rýchlosti uvolňovania 1 až 30 mgA/h a 2 až 30 mgA/h. Najvýhodnejšie rýchlosti uvolňovania sú 1 až 25 mgA/h a 2 až 25 mgA/h.

S ohladom na dávkovaciu formu sa výrazom uvolňuje sertralin rozumie (1) uvolňovanie sertralinu do zažívacieho traktu cicavca (Gl) po požití alebo (2) uvolnení sertralinu do skúšobného prostredia in vitro na analýzu dalej opísaným testom in vitro. Použitým prostredím teda môžu byť buď tekutiny zažívacieho traktu in vivo, alebo in vitro skúšobné prostredie.

Vynález tiež zahŕňa rýchlosti uvolňovania sertralinu nižšie ako 25, 30 alebo 40 mgA/h, ktoré môžu vytvárať ešte lepšie profily vedlajších účinkov, najmä u pacientov s nižšou hmotnosťou ako 50 kg, napríklad u detí. Takže rýchlosť uvolňovania sertralinu 7 mgA/h po požití predstavuje uvolňovací profil podlá vynálezu a môže byť ešte účinnejší v zmierňovaní vedlajších účinkov. Rýchlosť musí byť však dostatočná na zaistenie terapeutického účinku, čo znamená, že terapeuticky postačujúce množstvo sertralinu sa má z dávkovacej formy uvolniť skôr ako dôjde k jej vylúčeniu vymešovaním. Podlá toho majú dávkovacie formy podlá vynálezu uvolňovať sertralin rýchlosťou najmenej 1 mgA/h.

Jednotka kg použitá tu v mgA/h/kg znamená kilogramy telesnej hmotnosti ošetrovaného cicavca.

Čas priechodu zažívacím traktom nerozpadavej dávkovacej formy (napríklad tablety alebo multičastice) od úst ku konečníku trvá približne 24 hodín. Dávkovacie formy podľa vynálezu uvoľnia najmenej 60 %, s výhodou najmenej 70 % svojho obsahu sertralinu za 24 hodín. Absorpcia sertralinu v dolnom zažívacom trakte (Gl), najmä v hrubom čreve, je menej účinná ako absorpcia v hornej časti Gl traktu, teda od tenkého čreva, ako je objasnené v príklade 3. Je teda terapeuticky výhodné uvoľniť menej sertralinu v dolnej časti Gl a viac v hornej časti Gl. Podľa toho je riadené uvoľňovanie sertralinu z dávkovacej formy podľa vynálezu najmenej 60 %, s výhodou najmenej 70 % počas 24 hodín, s výhodou počas 18 hodín, najvýhodnejšie počas 16 hodín.

Hoci hore definované dávkovacie formy uvoľňujú všeobecne aspoň 70 % svojho obsahu sertralinu počas 24 hodín, môže dávkovacia forma podľa vynálezu uvoľniť v podstate všetok svoj sertralin skôr ako za 24 hodín, pokiaľ uvoľňuje sertralin rýchlosťou neprevyšujúcou 40 mgA/h alebo 0,8 mgA/kg/h.

Pojem požitie je tu synonymom pre prehltnutie

Vynález sa hodí osobitne na podávanie pomerne veľkých množstiev sertralinu pacientovi. Množstvo sertralinu obsiahnutého v dávkovacej forme je s výhodou najmenej 10 mgA a môže byť až 500 mgA alebo vyššie. Množstvo obsiahnuté v dávkovacej forme je výhodnejšie 25 mgA až 400 mgA. Dávkovacia forma môže byť jednotková alebo delená, čiže sa skladá z dvoch alebo z niekoľkých jednotiek (ako sú tobolky alebo tablety, ktoré spoločne, tvoria dávkovaciu formu), ktoré sú podané súčasne alebo približne súčasne.

Sertralin môže byť používaný v dávkovacích formách podľa vynálezu vo forme farmaceutický prijateľných solí a tiež v nevodnej aj v hydrátovanej forme. Všetky tieto formy vynález zahŕňa. Použitý sertralin je s výhodou vo forme voľnej zásady, hydrochloridovej, aspartátové, acetátovej alebo laktátovej soli. Pre jednoduchosť sa sertralin ako terapeuticky účinné množstvo alebo ako uvoľňované množstvo označuje vždy ako aktívny sertralin skratkou mgA čo je forma voľnej zásady nie soli a nehydrátovaná majúca molekulovú hmotnosť 306,2. Množstvo mgA sa môže vhodne meniť na ekvivalentné množstvo akejkoľvek prípadnej soli.

Dávkovacou formou podľa vynálezu sú, ako bolo uvedené, prostriedky s vytrvalým uvoľňovaním. Dávkovacia forma môže byť v tvare tablety, kapsuly, multičastice, multičastice v tablete alebo v kapsule alebo balíčku (niekedy nazývanom vrecko). Ide takisto o kombinácie dávkovacích foriem, napríklad zahŕňajúcich jednu alebo niekoľko tabliet s vytrvalým uvoľňovaním vnútri tobolkovej obálky ako je želatínová obálka.

Pojem tableta tu zahŕňa lisované tablety, potiahnuté tablety, matricové tablety, osmotické tablety a ostatné formy známe v odbore a ďalej podrobnejšie opísané.

Pojem kapsula tu zahŕňa kapsuly, pri ktorých sa po požití obal kapsuly rozruší na uvoľnenie časticového obsahu, ktorý zaisťuje vytrvalé uvoľňovanie a tiež kapsuly, pri ktorých teleso kapsuly zostáva v podstate nedotknuté v zažívacom trakte.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby psychiatrických a iných chorôb, spočívajúceho v podávaní cicavcom, ktorí to potrebujú, vrátane ľudských pacientov, terapeuticky účinného množstva sertralinu vo forme vytrvale sa uvoľňujúcej orálnej formy, ktorá uvoľňuje sertralin hore opísanými rýchlosťami uvoľňovania. Medzi také choroby patrí ochorenia, o ktorých

Ί je v odbore známe, že sa liečia sertralinom, vrátane ochorení hore uvedených.

Vynález sa ďalej týka vytrvalo sa uvoľňujúcej dávkovacej formy vhodnej na podávanie cicavcom, obsahujúcej sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a farmaceutický prijatelný nosič, pričom dávkovacia forma uvolňuje sertralin in vitro rýchlosťou menšou ako 40 mgA/h, keď je rozpúšťanie testované v prístroji USP-2 obsahujúcom testovacie prostredie skladajúce sa z 900 ml acetátového tlmivého roztoku, majúceho hodnotu pH 4,0, ktoré je 0,075 M v chloride sodnom pri teplote 37C takto:

1) keď je dávkovacou formou tableta s vytrvalým uvoľňovaním alebo nerozpadavá kapsula, je prístroj USP-2 opatrený miešadlom s počtom otáčok 50/min, alebo

2) keď je dávkovacou formou multičastice, je prístroj USP-2 opatrený miešadlom s počtom otáčok 100/min, za predpokladu, že dávkovacia forma (a) neuvoľňuje viac ako 70 % v nej obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po začiatku testu a (b) uvoľňuje sertralin rýchlosťou najmenej 1 mgA/h.

Príkladmi dávkovacích foriem spadajúcich do kategórie (1) sú:

a) tablety s trvalým uvoľňovaním, ako sú potiahnuté difúzne tablety, osmotické tablety a membránou potiahnuté napúčavé hydrogélové tablety,

b) matricové tablety rozpadavé aj nerozpadavé a

c) nerozpadavé kapsuly; materiálom púzdra má byť neželatínový polymér ako je etylcelulóza alebo acetát celulózy.

Príkladmi dávkovacích foriem, spadajúcich do kategórie (2), sú jednotkové dávkovacie balíčky (známe tiež ako vrecká) a prášky na suspendovanie v ústach. Ideálne predstavuje každá častica v multičasticl jednotku s vytrvalým uvoľňovaním. Čas8 tice môžu byť formované do väčších jednotiek, ako je lisovanie do tabletám podobných jednotiek vhodnejších na prehltnutie. Väčšie jednotky sa však po prehltnutí rozpadajú rýchlejšie.

Výrazom multičastica sa rozumie súbor častíc, pričom každá častica je určená na poskytnutie riadeného uvoľnenia sertralinu. Ideálne tvorí každá častica v multičastici samostatnú jednotku s vytrvalým uvoľňovaním. Častice môžu byť formované do väčších jednotiek. Každá multičasticová častica obsahuje sertralin a jeden alebo niekoľko excipientov potrebných na výrobu a na použitie. Veľkosť jednotlivých častíc je približne 50 μιη až približne 3 mm. Multičasticová forma sa skladá prevážne z menších častíc týchto veľkostí a je tu niekedy označovaná ako prášok. Multičastice skladajúce sa prevážne z väčších častíc v uvedenom rozmedzí rozmerov sa tu označujú ako guľôčky. Použiteľné sú takisto guľôčky pomimo uvedeného rozmedzia.

Každá z dávkovacích foriem (1) alebo (2) môže byť začlenená do želatínovej kapsuly. Keď je dávkovacou formou želatínová kapsula alebo iný želatínový obal, testuje sa dávkovacia forma prístrojom USP-2, ako opísané v odseku (1) a (2) v závislosti od príslušnej dávkovacej formy, avšak s prísadou trypsínu do acetátového tlmivého roztoku v množstve 0,1 mg/ml. Všeobecne množstvo alebo veľkosť testovanej dávkovacej formy má obsahovať ekvivalent najviacej 200 mgA sertralinu. Keď dávkovacia forma obsahuje viac ako 200 mgA, zvýši sa úmerne množstvo acetátového tlmivého roztoku.

Použitým testovacím roztokom je roztok kyselina octová/ acetátový tlmivý roztok s hodnotou pH 4,0, pričom tlmivý roztok je 0,075 M v chloride sodnom, ktorý má simulovať žalúdočné šťavy. Testovací roztok sa pripraví prípravou 0,13M roztoku kyseliny octovej vo vode a potom prevedením roztoku do systému kyselina octová/acetátový tlmivý roztok pridaním hydroxidu draselného, spravidla ako 0,5M vodného roztoku až do dosia9 hnutia hodnoty pH 4,0. Potom sa pridá postačujúce množstvo chloridu sodného na dosiahnutie 0,075M v chloride sodnom. Teplota roztoku sa počas testu udržuje na 37°C.

Rýchlosť uvoľňovania in vitro sa stanoví násobením vnesenej dávky súčiniteľom 0,8 a delením tohto čísla zmeraným časom pri ktorom 80 % vnesenej dávky sa uvoľní alebo rozpustí, ako je opísané ďalej. Keď sa počas 24 hodín neuvoľní 80 % sertralinu, delí sa mgA sertralinu uvoľneného za 24 hodín 24 hodinami, čím sa získa rýchlosť uvoľňovania. Ďalej sa už v žiadnej hodine neuvoľní viac ako 40 mgA. Tak sa podľa vynálezu definuje dávkovacia forma vytrvalého uvoľňovania vhodne vykonaným testom in vitro v štandardnom dobre známom prístroji. Ako je hore uvedené, nemá sa v žiadnej ďalšej hodine testu uvoľňovať viac ako 40 mgA. Prístroj USP-2, opatrený miešadlom, je dobre známy a je v literatúre opísaný (United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2).

Jednotková dávkovacia forma sa testuje vnesením do prístroja USP-2, opatreného miešadlom, obsahujúceho 900 ml opísaného testovacieho roztoku s teplotou 37’C s otáčkami miešadla 50/min. Keď je dávkovacou formou kapsula, testuje sa rovnakým spôsobom s tou výnimkou, že testovací roztok sa doplní, aby obsahoval trypsínu 0,1 mg/ml. Filtrované podiely (zvyčajne 2 alebo 10 ml) rozpúšťacieho prostredia sa odoberajú v rôznych okamihoch, nazývaných tu odbery (pull points). Presný čas, kedy je podiel odobraný, nie je osobitne rozhodujúci, hoci môžu byť odbery pre pohodlnosť štandardizované. Podiel sa sfiltruje a zistí sa obsah sertralinu chromatografiou HPLC alebo iným vhodným spôsobom. Hodnoty sa vynesú do grafu na osu y ako mgA uvoľneného sertralinu (aktívneho sertralinu) (alebo % uvoľnenej sertralinovej zásady) v závislosti od času na ose x. Zaznamená sa čas, pri ktorom sa uvoľní 80 % dávky sertralinu.

Na zaručenie presnosti výsledkov sa vykoná viac ako jedno, napríklad tri alebo viac, s výhodou šesť jednotlivých meraní a zistené rýchlosti sa spriemerujú.

Ako je hore uvedené, vyráta sa rýchlosť uvoľňovania in vitro z testov rozpúšťania delením množstva sertralinu zodpovedajúceho 80% uvoľneniu (stanovené násobením vneseného množstva 0,8) časom na dosiahnutie 80% uvoľnenia. Napríklad keď sa testuje týmto spôsobom 100 mgA orálna dávkovacia forma sertralinu a keď sa uvoľní 80 % vneseného sertralinu za 8 hodín, je rýchlosť uvoľňovania (100 mg x 0,8)/8 h, čiže 10 mgA/h. Dávkovacia forma spadá preto do rozsahu vynálezu. V inom príklade, keď sa testuje in vitro 50 mgA orálna dávkovacia forma sertralinu a keď sa uvoľní sa 80 % vneseného sertralinu (v podobe sertralinovej zásady) počas 0,4 hodiny, potom je rýchlosť uvoľňovania (50 mg x 0,8)/0,4 h, čiže 100 mgA/h a dávkovacia forma nespadá do rozsahu vynálezu.

Hoci existuje viac spôsobov opisujúcich rýchlosť uvoľňovania drogy in vitro, (napríklad konštanta prvého radu, konštanta nulového radu, počiatočná rýchlosť), poskytuje hore opísaný spôsob jasný test, ktorý je nezávislý od mechanizmu uvoľňovania sertralinu z dávkovacej formy.

Sú známe dávkovacie formy okamžitého uvoľňovania sertralinu a sú obchodne dostupné (ZOLOFT^R, registrovaná obchodná známka Pfitzer Inc.) ako tablety 50 mgA a 100 mgA. Keď sa vyhodnotia tablety 50 mgA ZOLOFT hore opísaným testom rozpúšťania in vitro, uvoľní sa priemerne 80 % obsiahnutého sertralinu (teda rozpustí sa v testovacej kvapaline) 0,7 hodín od začiatku rozpúšťacieho testu. Okamžité uvoľnenie sertralinu z 50 mgA tabliet, zodpovedá preto rýchlosti 57 mgA/h, pri výpočtu opísaným spôsobom. Keď sa vyhodnocujú dve 100 mgA tablety ZOLOFT (celková dávka 200 mgA) opísaným rozpúšťacím testom, uvoľní sa 80 % obsiahnutého sertralinu 1,2 hodiny po začiatku testu. Každá 100 mg tableta uvoľní teda sertralin rýchlosťou 67 mgA/h a uvoľnenie 200 mg dávky je 134 mg/h, rátané hore opísaným spôsobom. Ako je patrné, objasňujú opísané testy in vitro, že také dávkovacie formy sú pomimo rozsah vynálezu.

Vynález sa ďalej týka dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním sertralinu, vhodnej na orálne podávanie cicavcom, ktorá vedie k maximálnej koncentrácii sertralinu v plazme, C_max, ktorá je menšia ako 80 % C_max stanovenej, keď je rovnaká dávka sertralinu orálne podaná vo forme okamžitého jednorázového uvoľnenia (ako je tableta na okamžité uvoľnenie). Tento znak vynálezu definuje dávkovaciu formu s vytrvalým uvoľňovaním podľa vynálezu vhodným testom in vivo, ktorý sa vykonáva u príslušného druhu cicavcov. Napríklad na vyskúšanie, či vytrvalé uvoľňovanie sertralinu z orálnej dávky zmierňuje vedľajšie účinky u ľudí, sa dávkuje testovacia dávka sertralinu polovine skupiny 12 alebo viac ľudí a po príslušnom čase vyplavenia, (napríklad po jednom týždni) sa rovnakej skupine podá jednorázová dávka na okamžité uvoľnenie s rovnakou silou. Druhej polovine sa dávkuje jednorázová dávka na okamžité uvoľnenie vopred, nasledovaná testovacou dávkou sertralinu (s vytrvalým uvoľňovaním) a meria sa hladiny sertralinu v plazme v závislosti od času. Po zistení C_max pri každom jedincovi pri každom ošetrení, sa stanoví priemerná C_max. Keď je C_piAX skúšobnej dávky sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním menšia ako 80 % C_max jednorázovej dávky, potom testovaná dávkovacia forma zaisťuje zlepšenie vedľajších účinkov oproti jednorázovej dávkovacej forme a je v rozsahu vynálezu. V tomto rozpracovaní môže byť dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, upravená pre počiatočnú periódu oneskorenia alebo bez nej, ako je ďalej uvedené. Okamžitým uvoľnením sa rozumie, že jednorázová dávka nebola upravená prostriedkami na spomalenie rozpadu alebo rozpustenia dávkovacej formy.

Dávkovacie formy, ktoré vyhovujú opísanému testu in vitro alebo opísanému testu in vivo (vrátane teraz opísaného testu

C_max), sú v rozsahu vynálezu, ako dávkovacie formy, ktoré vyhovia všetkým takým príslušným testom.

Ako je hore uvedené, dávkovacie formy s vytrvalým uvoľňovaním poskytujú klesajúcu C_max vôči C_max pre dávkovacie formy s okamžitým uvoľňovaním, obsahujúce rovnaké množstvá sertralinu. To znamená, že dávkovacie formy s vytrvalým uvoľňovaním vykazujú C_max, ktorá je nižšia alebo sa rovná 80 % C_max zaistenej ekvivalentnou dávkou s okamžitým uvoľnením. Okrem toho zaisťujú výhodné dávkovacie formy celkové vystavenie krvi účinku drogy, ktoré, v porovnaní s ekvivalentnými dávkovacími formami s okamžitým uvoľňovaním, neklesajú úmerne ako je C_raax vytrvalého uvoľňovania. Celkové vystavenie krvi účinku drogy sa stanoví ako AUC, plocha pod krivkou získanou vynesením koncentrácie drogy v plazme (osa y) v závislosti od času (osa x). AUC je všeobecne priemerná hodnota a priemeruje sa napríklad pre všetkých jedincov v celej opísanej štúdii. Stanovenie AUC je známy postup (napríklad Peter Welling, Pharmacokinetics; Processes and Mathematics, Monografia ACS 185, Amer. Chem. Soc. Wash. D.C., 1986). Predpokladajme, že napríklad vytrvalé uvoľnenie 100 mgA dávkovace formy sertralinu od A vykáže C_max 65 % C_max produkované jednorázovou dávkou 100 mgA sertralinu s okamžitým uvoľnením. Vo výhodnom rozpracovaní vykáže dávka s vytrvalým uvoľňovaním rovnako AUC, ktorá je vyššia ako 65 % jednorázovej dávky.

Vynález sa ďalej týka dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním sertralinu, ktorá vykazuje počiatočné oneskorené uvoľňovanie sertralinu, keď sa dávkovacia forma dostane do použitého prostredia, teda napríklad po požití nasledovanom opísaným vytrvalým uvoľňovaním sertralinu. Počas oneskorenej periódy sa v podstate žiadny sertralin neuvoľní, pričom označenie v podstate žiadny sertralin zahŕňa veľmi malé rýchlosti uvoľňovania, menšie ako 1 mgA/h. Tento typ dávkovacej formy je tu niekedy označovaný ako oneskorené a vytrvalé uvoľňovaní (delayed and sustained release”). Zistilo sa, že niektoré vedľajšie účinky sertralinu, menovito nevoľnosť, opakované vracanie a hnačka, sú čiastočne alebo primárne spôsobené priamym stykom sertralinu s hornou časťou zažívacieho traktu, predovšetkým žalúdku, skôr ako sprostredkované systemicky, teda vystavením krvného obehu účinku sertralinu po absorbovaní. Pred klinickými štúdiami na ľuďoch, ktoré autori uskutočnili (uvedenými v príklade 6), nebola povaha týchto troch lokálne sprostredkovaných vedľajších účinkov sertralinu známa. Výhodné dávkovacie formy podľa vynálezu zahŕňajú teda dávkovacie formy, ktoré vykonávajú miestne a časovo oneskorené uvoľňovanie sertralinu po požití. Dávkovacie formy sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním, ktoré vykazujú miestne oneskorenie, zahŕňajú formy, ktoré sú citlivé na polohu v zažívacom trakte, ktoré sú nezávislé od času a ktoré majú mechanizmus, ktorý silne a úplne zabraňuje uvoľneniu sertralinu v žalúdku a ktorý potom zaháji vytrvalé uvoľňovanie, keď dávkovacia forma prešla do dvanástnika. Ako náhle sa raz sertralin začne vytrvalo uvoľňovať, je vytrvalé uvoľňovanie obmedzené v svojej rýchlosti a miere, ako je hore uvedené, pre neoneskorené dávkovacie formy vytrvalého uvoľňovania sertralinu. Dávkovacie formy s miestne oneskoreným vytrvalým uvoľňovaním podľa vynálezu zahajujú vytrvalé uvoľňovanie sertralinu do približne 30 minút, s výhodou približne 15 minút od priechodu žalúdkom do dvanástniku .

Dávkovacími formami sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním podľa vynálezu sú formy, ktoré po požití vykazujú časové oneskorenie skôr ako započne vytrvalé uvoľňovanie sertralinu. Časovým oneskorením sa v tejto súvislosti rozumie oneskorenie po požití, ktoré nie je závislé od miesta umiestnenia dávkovacej formy v zažívacom trakte, časovo oneskorené dávkovacie formy sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním vykazujú oneskorenie až tri hodiny po požití, s výhodou dve hodiny, najvýhodnejšie 1,5 hodiny. Toto časové oneskorenie minimalizuje vystavenie hornej časti zažívacieho traktu, osobitne žalúdku, sertralinu po orálnom požití, čím zmierňuje miestne sprostredkované ve dlajšie účinky. Po pauze, vyvolanej oneskorením, uvolňuje dávkovacia forma sertralin obmedzenou rýchlosťou a mierou, ako je hore uvedené, pre nespomalené” dávkovacie formy s vytrvalým uvolňovaním.

V patentových nárokoch je dávkovacou formou s vytrvalým uvolňovaním dávkovacia forma, ktorá nemá tu uvádzanú počiatočnú oneskorovaciu prestávku. Zmienky v patentových nárokoch o dávkovacích formách, majúcich oneskorovaciu prestávku, sú špecifické v tom, že sú zdôraznené napríklad ako dávkovacie formy s vytrvalým uvolňovaním majúce oneskorovaciu prestávku, ako časovo alebo miestne oneskorené dávkovacie formy plus vytrvalo uvolňujúce alebo ako dávkovacie formy majúce počiatočné zdržanie.

Samozrejme existuje prirodzená perióda zdržania, zvyčajne netrvajúca dlhšie ako 15 minút po požití, počas ktorej je dávkovacia forma namáčaná, hydrátovaná a aj inak ovplyvňovaná telnými tekutinami, takže sa môže začať rozpúšťať a uvoľňovať sertralin. Toto typické zdržanie alebo indukčná perióda trvá približne 10 minút, pričom dochádza k namáčaniu, a táto perióda je určená výrobou dávkovacej formy, takže môže byť približne 15 minút až tri hodiny, s výhodou 15 minút až dve hodiny. Keď indukčný čas alebo čas zdržania nie je dlhší ako 15 minút, nepovažuje sa väčšinou dávkovacia forma za formu s oneskoreným plus vytrvalým uvolňovaním. Ide o formu s vytrvalým uvolňovaním.

Vynález sa teda týka časovo oneskorenej vytrvalo uvoľňovanej dávkovacej formy, vhodnej na podávanie cicavcom, obsahujúcej sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľné soli farmaceutický prijateľný nosič, pričom táto dávkovacia forma po požití príslušným cicavcom uvolňuje sertralin do zažívacieho traktu cicavca rýchlosťou menšou ako 1 mgA/h počas počiatočnej oneskorovacej pauzy až troch, s výhodou až dvoch hodín, výhodnejšie 1,5 hodiny a ktorá potom uvolňuje sertralin rýchlosťou 1 mgA/h až 40 mgA/h, za predpokladu, že uvedená dávkovacia forma neuvoľní viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po tomto časovom zdržaní.

Dávkovacou formou môže byť teda dávkovacia forma miestne oneskorená a s vytrvalým uvoľňovaním vhodná na orálne podanie cicavcom, obsahujúcou sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický vhodný nosič, pričom dávkovacia forma po požití takým cicavcom uvoľní sertralin v žalúdku ošetrovaného cicavca rýchlosťou menšou ako 1 mg/h a po priechode do dvanástniku ošetrovaného cicavca uvoľňuje sertralin rýchlosťou 1 až 40 mgA/h, pričom uvedená dávkovacia forma uvoľní nie viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po vstupu do dvanástniku.

Uvedené testy in vitro môžu byť použité na zistenie, či príslušná dávkovacia forma spadá do rozsahu vynálezu alebo nie v závislosti od toho, či nástup zložky s vytrvalým uvoľňovaním je časovo alebo miestne oneskorený.

Keď je dávkovacia forma časové oneskorená, môže byť test in vitro vykonaný presne hore opísaným spôsobom pre dávkovacie formy s vytrvalým uvoľňovaním, v ktorých nie jeí časové oneskorenie začlenené. Dávkovacia forma uvoľní sertralin rýchlosťou menšou ako 1 mgA/h v časovom úseku do najvyššie troch hodín, čo zodpovedá dĺžke zdržania, po ktorom potom nasleduje vytrvalé uvoľňovanie sertralinu rýchlosťou 1 mgA/h až 40 mgA/h. Podmienky, prístroj a skúšobné prostredie môžu byť inak rovnaké ako pre čisté dávkovacie formy s vytrvalým uvoľňovaním. Podobne ako pri iných dávkovacích formách dávkovacie formy s časovým oneskorením neuvoľnia viac ako 70 % zvyšného obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po tomto zdržaní.

Keď je dávkovacia forma miestne oneskorená v závislosti od hodnoty pH, týka sa vynález dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním spusteným hodnotou pH vhodnej na orálne podanie cicavcom, pričom táto dávkovacia forma majúca počiatočné oneskorovacie zdržanie pred nástupom vytrvalého uvoľňovania, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický vhodný nosič, a testovaná in vitro v prístroji USP-2 uvoľní sertralin v O,1N kyseline chlorovodíkovej rýchlosťou menšou ako 1 mgA/h za najmenej jednu hodinu, potom uvoľní sertralin do fosfátového tlmivého roztoku s hodnotou pH 6,8 obsahujúceho 1 % polysorbátu 80 rýchlosťou 1 mgA/h až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma neuvoľní viac ako 70 % zvyšného obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po tomto zdržaní.

Keď je dávkovacia forma miestne oneskorená na základe enzýmového impulzu, týka sa vynález orálnej dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním spusteným enzýmami, vhodnej na orálne podanie cicavcom, pričom táto dávkovacia forma, majúca počiatočné oneskorenie pred nástupom vytrvalého uvoľňovania, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický vhodný nosič, a testovaná in vitro v prístroji USP-2 uvoľní sertralin v O,1N kyseline chlorovodíkovej rýchlosťou menšou ako 1 mgA/h za najmenej 1 hodinu a potom uvoľní sertralin do fosfátového tlmivého roztoku s hodnotou pH 6,8 obsahujúceho 1 % polysorbátu 80 a v prítomnosti enzýmu vhodného na spustenie nástupu vytrvalého uvoľňovania rýchlosťou 1 mgA/h až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma neuvoľní viac ako 70 % zvyšného, obsiahnutého sertralinu v prvej hodine po tomto zdržaní.

Pri týchto testoch in vitro je 1 mgA/h vyrátaný ako priemerné hodinové množstvo uvoľneného sertralinu vyrátaného za počiatočnú jednu hodinu alebo dlhší časový úsek testu zodpovedajúceho času oneskorenia.

Vynález sa týka zníženia nástupu a závažnosti vedľajších účinkov vyvolaných sertralinom. To je osobitne významné pri vysokých dávkach napríklad 100 mg a vyšších, pri ktorých môže byť výskyt vedľajších účinkov vyšší. Tento účinok sa dosahuje, okrem iného, riadením rýchlosti a stupňa vystavenia zažívacieho traktu a systemickej cirkulácii sertralinu pri aspoň časti pacientov s dávkami sertralinu, čím sa znižuje celkový nástup a závažnosť sertralinom vyvolaných vedľajších účinkov.

Pripomína sa, že sú známe rôzne typy dávkovacích foriem s vytrvalým uvoľňovaním a bežne sa v odbore používajú na zaistenie zníženej frekvencie dávok pre zlúčeniny s krátkym polčasom životnosti a na zníženie kolísania koncentrácií v plazme, niekedy majúcich zlepšený profil bezpečnosti a účinnosti zabraňovaním početným vrcholom a priebehom koncentrácií drôg v plazme počas dňa. Pretože je eliminácia sertralinu z ľudského tela charakterizovaná dlhým polčasom 23 hodín, prekvapuje, že dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním môže mať nejakú prednosť.

Vynález sa ďalej týka novej a užitočnej acetátovej soli sertralinu, ďalej označovanej ako acetát sertralinu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich acetát sertralinu, spôsobu používania acetátu sertralinu a spôsobu prípravy acetátu sertralinu.

Vynález sa ďalej týka novej a užitočnej L-laktátovej soli sertralinu, ďalej označovanej ako L-laktát sertralinu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich L-laktát sertralinu, spôsobu používania L-laktátu sertralinu a spôsobu prípravy L-laktátu sertralinu.

Vynález sa ďalej týka novej a užitočnej L-aspartátovej soli sertralinu, ďalej označovanej ako L-aspartát sertralinu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich L-aspartát sertralinu, spôsobu používania L-aspartátu sertralinu a spôsobu prípravy L-aspartátu sertralinu.

Instantná acetátová soľ sertralinu je vysoko vo vode rozpustná a preto sa osobitne dobre hodí pre použitie ako dávkovacia forma sertralinu na riadené uvoľňovanie, napríklad na vytrvalé uvoľňovanie, na zapuzdrený roztok v kapsuli alebo na oneskorené uvoľňovanie. Okrem toho má acetát sertralinu výhodné mechanické vlastnosti a je fyzikálne aj chemicky stály. Tieto vlastnosti umožňujú ľahkú manipuláciu so sertralinom počas prípravy dávkovacích foriem a výsledkom sú tablety fyzicky aj chemicky stále pri skladovaní a používaní.

Instantná L-laktátová soľ sertralinu je vysoko vo vode rozpustná a preto sa osobitne dobre hodí pre použitie ako dávkovacia forma sertralinu na riadené uvoľňovanie, napríklad na vytrvalé uvoľňovanie, na zapuzdrený roztok v kapsuli alebo na oneskorené uvoľňovanie. Okrem toho má L-laktát sertralinu výhodné mechanické vlastnosti a je fyzikálne aj chemicky stály. Tieto vlastnosti umožňujú ľahkú manipuláciu so sertralinom počas prípravy dávkovacích foriem a výsledkom sú tablety fyzicky aj chemicky stále pri skladovaní a používaní.

Instantná L-aspartátová soľ sertralinu je vysoko vo vode rozpustná a ako taká sa osobitne dobre hodí pre použitie ako dávkovacia forma sertralinu na riadené uvoľňovanie, napríklad na vytrvalé uvoľňovanie, na zapuzdrený roztok v kapsuli alebo na oneskorené uvoľňovanie.

Vynález sa teda týka, okrem iného, acetátu sertralinu. Osobitne sa týka acetátu sertralinu majúceho kryštalickú štruktúru zistenú rtg-lúčmi podľa obr. 1 a rozmery atómovej mriežky uvedenej v tabuľke IL-II.

Vynález sa ďalej týka acetát.} hydrátu sertralinu. Týka sa takisto spôsobu liečby nechutenstva jedincov trpiacich nechutenstvom alebo jeho symptómami, spočívajúceho v podávaní takým jedincom acetátu sertralinu.

Vynález sa týka tiež liečby impulzívnych porúch, ako je trichotilománia, patologická hráčska vášeň, kleptománia a pyrománia pri jedincoch trpiacich jednou z takých porúch, spočívajúcej v podávaní účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby okusovania nechtov pri jedincoch trpiacich okusovaním nechtov, podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby premenštruačného syndrómu (tu nazývaného premenštruačná dysforická porucha) jedincov trpiacich premenštruačným syndrómom podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka takisto spôsobu liečby duševných porúch schizofrenického typu pri jedincoch trpiacich takými duševnými poruchami alebo symptómami ako sú úzkosť, vzrušivosť, napätie, nadmerná agresivita, sociálna alebo emocionálna plachosť podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby zápalových porúch, ako je psoriáza a zápal kĺbov pri jedincoch trpiacich zápalovými poruchami, podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby stavov vyznačujúcich sa hyperaktívnym imunitným systémom, ako je reumatoidná artritída a lupus pri jedincoch trpiacich takými stavmi, podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka takisto spôsobu liečby mentálnej depresie mentálne depresívnych jedincov spočívajúca v podávaní účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby porúch súvisiacich s úzkostlivosťou, ako je náhla úzkosť, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu vo veíkých priestranstvách, jednoduchý strach, sociálny strach, posttraumatický stres, nutkavé sprá vanie a vyhýbavé správanie osobnosti pri jedincoch trpiacich jednou alebo niekoľkými takými s úzkosťou súvisiacimi poruchami, podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka osobitne spôsobu liečby porúch súvisiacich s bojazlivosťou, opísaných v predchádzajúcom odseku, kde porucha súvisiajaca s bojazlivosťou má nutkavý charakteru.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby chemickej závislosti jedinca trpiaceho chemickou závislosťou, podávaním účinného množstva acetátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka ďalej farmaceutických prostriedkov obsahujúcich acetát sertralinu vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo rozpúšťadle.

Vynález sa týka ďalej farmaceutických prostriedkov obsahujúcich acetát sertralinu majúceho kryštalickú štruktúru zistenú rtg-lúômi podl'a obr. 1 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy acetátu sertralinu spočívajúceho v reakcii soli sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady sertralinu, v prevedení voľnej zásady sertralinu do organického rozpúšťadla a v reakcii takej voľnej zásady s kyselinou octovou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.

Vynález sa týka najmä uvedenej prípravy, kde soľou sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález sa týka osobitne uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je hexán.

Vynález sa týka ďalej spôsobov prípravy acetátu sertralinu, spočívajúcej v reakcii voľnej zásady sertralinu s octovou kyselinou v prítomnosti vhodného organického rozpúš ťadla. Vynález sa týka najmä uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je hexán.

Vynález sa týka ďalej spôsobov prípravy acetátu sertralinu spočívajúcej v reakcii soli sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady sertralinu, v prevedení voľnej zásady sertralinu do organického rozpúšťadla, v reakcii takej voľnej zásady s kyselinou octovou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla a v izolácii acetátu sertralinu z produkovaného roztoku.

Vynález sa takisto týka L-laktátu sertralinu. Osobitne sa týka L-laktátu sertralinu majúceho kryštalickú štruktúru zistenú rtg-lúčmi podľa obr. 3 a majúceho rozmery atómovej mriežky uvedenej v tabuľke 48-2.

Vynález sa tiež týka spôsobu liečby nechutenstva jedincov trpiacich nechutenstvom alebo jeho symptómami, spočívajúceho v podávaní účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež liečby impulzívnych porúch, ako je trichotilománia, patologická hráčska vášeň, kleptománia a pyrománia pri jedincoch trpiacich jednou z takých porúch, spočívajúcej v podávaní účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby premenštruačného syndrómu (tu nazývaného premenštruačná dysforická porucha) jedincov trpiacich premenštruačným syndrómom podávaním účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby okusovania nechtov pri jedincoch trpiacich okusovaním nechtov, podávaním účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby duševných porúch schizofrenického typu pri jedincoch trpiacich takými duševnými poruchami alebo symptómami ako je úzkosť, vzrušivosť, napätie, nadmerná agresivita, sociálna alebo emocionálna plachosť podávaním účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby zápalových porúch, ako je psoriáza a zápal kĺbov pri jedincoch trpiacich zápalovými poruchami, podávaním účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby stavov vyznačujúcich sa hyperaktívnym imunitným systémom, ako je reumatoidná artritída a lupus pri jedincoch trpiacich takými stavmi, podávaním účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby mentálnej depresie mentálne depresívnych jedincov spočívajúceho v podávaní účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby porúch súvisiacich s úzkostlivosťou, ako je náhla úzkosť, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu vo veíkých priestranstvách, jednoduchý strach, sociálny strach, posttraumatický stres, nutkavé správanie a vyhýbavé správanie osobnosti pri jedincoch trpiacich jednou alebo niekoíkými takými s úzkosťou súvisiacimi poruchami, spočívajúceho v podávaní účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka osobitne spôsobu liečby porúch súvisiacich s úzkosťou opísaných v predchádzajúcom odseku, kde porucha súvisiaca s úzkosťou má nutkavý charakteru.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby chemickej závislosti jedinca trpiaceho chemickou závislosťou, podávaním účinného množstva L-laktátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka ďalej farmaceutických prostriedkov obsahujúcich L-laktát sertralinu vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo rozpúšťadle.

Vynález sa týka ďalej farmaceutických prostriedkov obsahujúcich L-laktát sertralinu majúceho kryštalickú štruktúru zistenú rtg-lúčmi podľa obr. 3 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy L-laktátu sertralinu spočívajúceho v reakcii soli sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady sertralinu, v prevedení voľnej zásady sertralinu do organického rozpúšťadla a v reakcii takej voľnej zásady s kyselinou mliečnou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.

Vynález sa týka najmä uvedenej prípravy, kde soľou sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález sa týka osobitne uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je etylacetát.

Vynález sa týka ďalej spôsobov prípravy L-laktátu sertralinu, spočívajúcej v reakcii mandelátu sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady sertralinu, v prevedení voľnej zásady sertralinu do organického rozpúšťadla a v reakcii takej voľnej zásady s kyselinou L-mliečnou. Vynález sa týka najmä uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je etylacetát.

Vynález sa týka ďalej spôsobov prípravy L-laktátu sertralinu, spočívajúcej v reakcii voľnej zásady sertralinu s Lmliečnou kyselinou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla. Vynález sa týka najmä uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je etylacetát.

Vynález sa týka tiež spôsobov prípravy L-laktátu sertralinu spočívajúcich v reakcii soli sertralinu so zásadou v pri tomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady, v prevedení uvedenej voľnej zásady do organického rozpoušťadla a v reakcii uvedenej voľnej zásady sertralinu s kyselinou L-mliečnou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla a v izolovaní uvedeného L-laktátu sertralinu z uvedeného rozpúšťadla.

Vynález sa tiež týka L-aspartátu sertralinu.

Vynález sa tiež týka spôsobu liečby nechutenstva jedincov trpiacich nechutenstvom alebo jeho symptómami, spočívajúceho v podávaní účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež liečby impulzívnych porúch, ako je trichotilománia, patologická hráčska vášeň, kleptománia a pyrománia pri jedincoch trpiacich jednou z takých porúch, spočívajúcej v podávaní účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby okusovania nechtov pri jedincoch trpiacich okusovaním nechtov, podávaním účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby premenštruačného syndrómu (tu nazývaného premenštruačná dysforická porucha) jedincov trpiacich premenštruačným syndrómom podávaním účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby duševných porúch schizofrenického typu pri jedincoch trpiacich takými duševnými poruchami alebo symptómami ako je úzkosť, vzrušivosť, napätie, nadmerná agresivita, sociálna alebo emocionálna plachosť podávaním účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby zápalových porúch, ako je psoriáza a zápal kĺbov u jedincov trpiacich zápalovými poruchami, podávaním účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby stavov vyznačujúcich sa hyperaktívnym imunitným systémom, ako je reumatoidná artritída a lupus pri jedincoch trpiacich takými stavmi, podávaním účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby mentálnej depresie mentálne depresívnych jedincov spočívajúceho v podávaní účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby porúch súvisiacich s úzkosťou, ako sú náhla úzkosť, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu vo veíkých priestranstvách, jednoduchý strach, sociálny strach, posttraumatický stres, nutkavé správanie a vyhýbavé správanie osobnosti pri jedincoch trpiacich jednou alebo niekolkými takými s úzkosťou súvisiacimi poruchami, spojeným s podávaním takým jedincom účinného množstva L-aspartátu sertralinu.

Vynález sa týka osobitne spôsobu liečby porúch súvisiacich s úzkosťou opísaných v predchádzajúcom odseku, kde porucha súvisiaca s úzkosťou je nutkavého charakteru.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečby chemickej závislosti jedinca trpiaceho chemickou závislosťou, podávaním účinného množstva L-aspartátu sertralinu takým jedincom.

Vynález sa týka ďalej farmaceutických prostriedkov obsahujúcich L-aspartát sertralinu vo farmaceutický prijatelnom nosiči alebo rozpúšťadle.

Vynález sa týka ďalej farmaceutických prostriedkov obsahujúcich L-aspartát sertralinu a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy L-aspartátu sertralinu spočívajúceho v reakcii soli sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady sertralinu, v prevedení voľnej zásady sertralinu do organického rozpúšťadla a v reakcii takej voľnej zásady s kyselinou asparágovou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla .

Vynález sa týka osobitne uvedenej prípravy, kde soľou sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález sa týka osobitne uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je hexán.

Vynález sa týka ďalej spôsobov prípravy L-aspartátu sertralinu, spočívajúcich v reakcii soli sertralinu vo forme voľnej zásady s kyselinou asparágovou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla. Vynález sa týka osobitne uvedenej prípravy, kde rozpúšťadlom je hexán.

Vynález sa týka tiež spôsobov prípravy L-aspartátu sertralinu spočívajúcich v reakcii soli sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla na vytvorenie voľnej zásady, v prevedení uvedenej voľnej zásady do organického rozpúšťadla a v reakcii uvedenej voľnej zásady sertralinu s kyselinou asparágovou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla a v izolovaní uvedeného L-aspartátu sertralinu z uvedeného rozpúšťadla.

Vynález tiež bližšie objasňujú pripojené obrázky.

- 27 Zoznam obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je charakteristická kryštalická štruktúra zistená kryštalograficky rtg-lúčmi samotného kryštálu acetátu sertralinu (rozmery atómovej mriežky).

Na obr. 2 je obrazec rtg. difrakcie dokladajúci že acetát sertralinu je kryštalický. (Zvislá osa: intenzita (CPS), vodorovná osa: uhol dve téta °.)

Na obr. 3 je charakteristická kryštalická štruktúra zistená kryštalograficky rtg-lúčmi samotného kryštálu L-laktátu sertralinu (rozmery atómovej mriežky).

Na obr. 4 je charakteristický obrazec rtg. difrakcie dokladajúci, že L-laktát sertralinu je kryštalický. (Zvislá osa: intenzita (CPS), vodorovná osa: uhol dve téta’.)

Na obr. 5 je charakteristický obrazec rtg. difrakcie dokladajúci, že L-aspartát sertralinu je kryštalický. (Zvislá osa: intenzita (CPS), vodorovná osa: uhol dve téta”.)

Na obr. 6 je vynesená krivka PK/PD znázorňujúca závislosť medzi koncentráciou sertralinu v plazme a priemernými vizuálnymi analógovými pomermi pre štúdiu nevoľnosti uvedenú v príkladoch. (Zvislá osa: miera nevoľnosti, vodorovná osa: koncentrácia sertralinu v ng/ml.)

Vytrvalé uvoľňovanie

Dávkovacie formy s vytrvalým uvoľňovaním podľa vynálezu je možné realizovať v širokej miere. Na účely opisu môže byť bez obmedzenia veľa ďalej uvedených rozpracovaní začlenených do tried podľa konštrukcie a princípu funkcie.

Prvou ďalej opísanou triedou dávkovacích foriem s vytrvalým uvoľňovaním je matricový systém, ktorý zahŕňa príkladne bez zámeru na akékoľvek obmedzenie 1) neerodujúce matrice, tablety, multičastice a systém založený na hydrogéli; 2) hydrofilne erodujúci, disperzný alebo rozpúšťadlový matricový systém, tablety a multičastice a 3) potiahnuté matricové systémy. Druhou triedu tvoria zásobníkové systémy, pri ktorých je uvoľňovanie drogy riadené membránou, ako sú kapsuly, a potiahnuté tablety alebo multičastice. Tretiu triedu tvoria systémy na osmotickom základe, ako sú 1) potiahnuté dvojvrstvové tablety; 2) potiahnuté homogénne jadrá tabliet; 3) potiahnuté multičastice a 4) osmotické kapsuly. Štvrtú triedu tvoria napúčavé systémy, pričom sa droga uvoľňuje napúčaním a pretlačením jadrových zložiek priechodom povlakom alebo obklopujúcou šupkou alebo vonkajšou vrstvou.

Do prvej triedy patria matricové systémy, v ktorých je sertralin rozpustený, uložený alebo dispergovaný v matrici iného materiálu, ktoré slúžia na spomalenie uvoľňovania sertralinu do vodného prostredia (napríklad do lumenálnej tekutiny zažívacieho traktu). Keď je sertralin rozpustený, uložený alebo dispergovný v matrici tohto druhu, dochádza k uvoľňovaniu drogy v zásade z povrchu matrice. Droga, začlenená do matrice, sa teda uvoľňuje z dávkovacej jednotky difúziou matricou do obklopujúcej tekutiny alebo rozpustením alebo eróziou povrchu dávkovacej jednotky. V niektorých rozpracovaniach môžu obidva mechanizmy prebiehať súčasne. Matricové systémy môžu byť veľké napríklad veľké tablety (približne 1 cm) alebo malé (< 0,3 cm). Systém môže byť jednotkový, môže byť rozdelený, ako je hore uvedené, a skladať sa z niekoľkých podjednotiek (napríklad niekoľkých tabliet, ktoré tvoria jedinú dávku), ktoré sa podávajú v podstate súčasne, môže sa skladať z niekoľkých malých tabliet vnútri kapsuly, alebo ho môže tvoriť niekoľko častíc, tu označovaný ako multičastica. Multičastica môže mať početné formulačné aplikácie. Napríklad môže byť multičastica použitá ako malé guľôčky alebo prášok na vyplnenie kapsuly alebo obálky, môže byť vylisovaná do tvaru tablety alebo môže byť použitá samotná na zmiesenie s potravou (napríklad so zmrzlinou) na zlepšenie požívateľnosti, alebo ňou môže byť vrecko, ktoré sa môže dispergovať v kvapaline, ako je ovocná šťava alebo voda.

Početnosť variantov ovplyvňujúcich uvoľňovanie sertralinu z matricového rozpracovania umožňuje rozsiahlu mnohostrannosť v konštrukcii dávkovacích foriem z rôznych materiálov, veľkosťou a časov uvoľňovania. Príklady modifikácií profilov uvoľňovania sertralinu z príkladných špecifických rozpracovaní podľa vynálezu sú ďalej opísané.

Neerodujúce matricové tablety, ktoré zaisťujú vytrvalé uvoľňovanie sertralinu, môžu byť pripravené pri použití sertralinu vo forme volnej zásady alebo vo forme najrôznejších solí, ako je hydrochlorid, laktát, acetát a aspartát sertralinu a materiálov vo vode nerozpustných, ako sú vosky, celulóza alebo iné vo vode nerozpustné polyméry. Príkladne sa ako materiály matrice, vhodné na výrobu týchto dávkovacích foriem, uvádzajú mikrokryštalická celulóza, ako je Avicel (registrovaná obchodná známka spoločnosti FMC, Philadelphia, PA), vrátane druhov mikrokryštalickej celulózy, do ktorých sa pridávajú spojivá, ako hydroxypropylmetylcelulóza, vosky, ako parafín, modifikované rastlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogénovaný ricínový olej, včelí vosk, ako tiež polyméry, ako sú celulóza, estery celulózy, étery celulózy, poly(vinylchlorid), poly(vinylacetát), kopolyméry vinylacetátu a etylénu a polystyrén. Vo vode rozpustné spojivá alebo činidlá, modifikujúce uvoľňovanie, ktoré môžu byť začlenené do matrice, zahŕňajúce vo vode rozpustné polyméry, ako hydroxypropylcelulózu (HPC), hydroxypropylmetycelulózu (HPMC), metylcelulózu, poly-(N-vinyl-2-pyrolidinón) (PVP), poly(etylénoxid) (PEO), poly(vinylalkohol) (PVA), xantánovú živicu, karagenan a iné prírodné a syntetické materiály. Okrem toho zahŕňajú materiály, fungujúce ako činidlá modifikujúce uvoľňovanie, v vode rozpustné materiály ako sú cukry a soli. Ako vhodné vo vode rozpustné materiály sa príkladne uvádzajú laktóza, sacharóza, glukóza a manitol, dfalej HPC, HPMC a PVP. Okrem toho môžu byť do matríc začlenené na zvýšenie rýchlosti uvolňovania sertralínu a na potenciálne zvýšenie absorpcie a tým biologickej dostupnosti sertralínu, solubilizačné kyslé excipienty, ako sú kyselina jablčná, citrónová, erytorbová, askorbová, adipová, glutámová, maleinová, akonitová a asparágová, a solubilizačné excipienty, ako sú parciálne glyceridy, glyceridy, deriváty glyceridu, polyetylénglykolestery, polypropylénglykolestery, estery polyhydrických alkoholov, polyoxyetylénétery, sorbitánestery, polyoxyetylénsorbitánestery, sacharidové estery, fosfolipidy, blokové kopolyméry polyetylénoxidpolypropylénoxidové a polyetylénglykoly, osobitne do formulácií matríc, ktoré uvolňujú sertralin počas šiestich hodín alebo po dlhší čas.

Popri zložkách matricového systému, môže velkosť matricového systému ovplyvňovať rýchlosť uvolňovania sertralínu, a preto velké matricové systémy, ako je tableta, budú mať odlišné zloženie od malých systémov, ako je multičastica, na dosiahnutie podobných profilov uvolňovania. Vplyv velkosti matricového systému na kinetiku uvolňovania sertralínu je podobný správaniu známemu zo štúdií difúzie. Na objasnenie sú v tabulke difúzne súčinitele sertralínu matricou, potrebné na dosiahnutie charakteristického času na uvoľnenie počas 10 hodín pre matricové systémy rozdielnych velkosti, ktoré uvoľňujú sertralin mechanizmom na difúznom základe (skôr ako eróziou alebo kombináciou s eróznym mechanizmom).

polomer (cm)	difúzny súčiniteľ (cm2/s)
0,0025 (priemer 50 μπι)	1,7 x 10“10
0,1 (priemer 2 mm)	3,0 X 107
0,5 (priemer 1 cm)	7,0 x 106

Z tabuľky vyplýva, že difúzne súčinitele, potrebné na dosiahnutie delových charakteristík času uvoľňovania, sa môžu meniť rádovo s požadovanou veľkosťou dávkovacej jednotky. Matricové materiály, ktoré môžu byť použité na zaistenie difúznych súčiniteľov sertralinu na spodnom konci stupnice difúznych súčiniteľov, sú polyméry, ako acetát celulózy. Naopak materiály na hornom konci stupnice sú materiály napríklad polyméry, ktoré keď sú hydrátované, vytvárajú hydrogély. Rýchlosti difúzie pre ktorékoľvek príslušné rozpracovania môžu byť podľa toho prispôsobené voľbou materiálov a štruktúrou matrice.

Ako ďalšie objasnenia na dosiahnutie vytrvalého uvoľňovania sa uvádzajú neerodujúce matrice s časticami s priemerom približne 50 gm z polymérneho materiálu, ako je acetát celulózy alebo podobný materiál, pričom pomaly difundujúci materiál matrice kompenzuje charakteristiky malých častíc. Na rozdiel od toho na získanie vytrvalého uvoľňovania v prípade veľkých jednotiek (napríklad 1 cm) bude pravdepodobne potrebný materiál, ktorý sa viac podobá kvapaline (napríklad hydrogél) alebo materiál s väčšou poréznosťou. Pre jednotky so strednou veľkosťou, napríklad s priemerom 1 mm, môže byť použité zloženie matrice so strednými charakteristikami.

Pripomína sa takisto, že efektívny difúzny súčiniteľ sertralinu v matrici môže byť zvýšený na požadovanú hodnotu pridaním zmäkčovadiel, pórmi alebo aditívmi vytvárajúcimi póry, ako je v odbore známe. Použiť je možné aj pomaly hydrátujúce materiály na účinné zníženie difúznej rýchlosti sertralinu, osobitne v časoch krátko po podaní. Okrem zmeny účinného di fúzneho súčiniteľa je možné meniť rýchlosť uvoľňovania začle nením rozpustnejších foriem solí (v porovnaní s voľnou zása dou) , ako je laktát, acetát alebo aspartát sertralinu alebo excipientov, ako sú kyseliny a/alebo zlúčeniny podobné povrchovo aktívnym zlúčeninám, ktoré rozpúšťajú sertralin a minimalizujú gélovanie, osobitne v prítomnosti chloridových iónov.

Ďalším systémom vytrvalého uvoľňovania neerodujúcej matrice je sertralin dispergovaný v hydrogélovej matrici. Toto rozpracovanie sa líši od ďalej opisovaných tabliet s hydrofilnou matricou tým, že hydrogélom tohto rozpracovania nie je vylisovaná tableta rozpustného alebo erodovateľného granulovaného materiálu, ale skôr monolytické sitovanie polyméru. Ako je známe, je hydrogélom polymér vytvárajúci vodou napúčavé sitovanie. Geometrický tvar hydrogélu je ľubovoľný, ako kvapky, tablety a multičastice. Ako príklad sa môžu tablety pripravovať známymi spôsobmi s obsahom 10 až 80 % zositovacieho polyméru. Ako náhle sa raz tablety vytvoria, môže byť polymér zositovaný použitím chemického zositovacieho činidla ako je gluteraldehyd alebo UV-ožiarením vytvárajúcim hydrogélovú matricu. Hydrogély sú výhodné materiály pre matricové rozpracovanie, pretože môžu absorbovať veľké množstvo vody alebo môžu byť upravené na absorpciu veľkého množstva vody, čím umožnia difúziu solvátovanej drogy vnútri matrice. Difúzne súčinitele drôg v hydrogéloch sú charakteristicky vysoké a pri géloch silne napúčavých vodou sa môže difúzny súčiniteľ drogy v géli blížiť hodnotám pre čistú vodu. Tento vysoký difúzny súčiniteľ umožňuje praktické rýchlosti uvoľňovania z pomerne veľkých jednotiek (nie je teda nutné vytvárať mikročastice). Hoci je možné hydrogélové jednotky pripravovať, plniť sertralinom, skladovať, prepravovať a dávkovať v plne hydrátovanom stave, je výhodné, keď sú skladované, prepravované a dávkované v suchom stave. Okrem toho pre stálosť a pohodlnosť môže dávkovanie hydrogélových jednotiek v suchom stave zaisťovať dobrú kinetiku uvoľňovania sertralinu vďaka kombinácii napúčania hydrogélu a difúzii drogy napúčaným hydrogélom (transport Čase II)). Ako vhodné materiály na vytváranie hydrogélu sa príkladne uvádzajú hydrofilné vinylové a akrylové polyméry, polysacharidy, ako je alginát vápenatý a poly(etylénoxid). Osobitne výhodné sú poly(2-hydroxyetylmetakrylát), poly33 (akrylová kyselina), poly(metykrylová kyselina), poly(N-vinyl-2-pyrolidinón), poly(vinylalkohol) a ich vzájomné kopolyméry a kopolyméry s hydrofóbnymi monomérmi, ako je metylmetakrylát a vinylacetát. Výhodné sú tiež hydrofilné polyuretány obsahujúce veľké poly(etylénoxid)ové bloky. Inými vhodnými materiálmi sú hydrogély predstavujúce interpenetračné sitovanie polymérov, ktoré sa môžu vytvárať prísadou alebo kondenzačnou polymeráciou zlúčenín, ktoré môžu obsahovať príkladne hore uvedené hydrofilné a hydrofóbne monoméry.

Tablety s neerodujúcou matricou je možné vyrábať bežnými tabletovacími spôsobmi obvyklými vo farmaceutickom priemysle. Vo výhodnej príprave tabliet s neerodujúcou matricou obsahujú tablety 10 až 80 % sertralinu, 5 až 50 % nerozpustných matricových materiálov, ako je celulóza, acetát celulózy alebo etylcelulóza a prípadne 5 až 85 % zmäkčovadla, činidiel vytvárajúcich póry alebo solubilizačných excipientov a prípadne približne 0,25 až 2 % tabletovacieho mazadla, ako je stearát horečnatý, stearylfumarát sodný, stearát zinočnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, polyetylénglykol-8000, mastenec alebo zmesi stearátu horečnatého s laurylsulfátom sodným. Tieto materiály sa môžu zmenšovať, granulovať a tabletovať pomocou zariadení obvyklých vo farmaceutickom priemysle.

Neerodujúca matricová multičastica obsahuje množstvo častíc obsahujúcich sertralin, pričom každá častica je zmesou sertralinu s jedným alebo s niekoľkými excipientmi volenými na vytváranie matrice, schopnej obmedzovať rýchlosť difúzie sertralinu do vodného prostredia. Materiály matrice, vhodné na tento účel, sú všeobecne vo vode nerozpustné materiály, ako sú vosky, celulóza alebo iné vo vode nerozpustné polyméry. Prípadne môžu byť materiály matrice prípadne formulované s materiálmi rozpustnými vo vode, ktoré je možné použi£ ako spojivá alebo ako činidlá upravujúce priepustnosť. Ako materiály vhodné na výrobu týchto dávkovacích foriem sa príkladne uvádzajú mikrokryštalická celulóza, ako je Avicel (registrovaná obchodná značka spoločnosti FMC Corp. Philadelphia, PA), zahŕňajúca druhy mikrokryštalickej celulózy, ku ktorým sa pridávajú spojivá, ako hydroxypropylmetylcelulóza, vosky ako parafín, modifikované rastlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricínový olej, včelí vosk a podobné materiály, rovnako ako syntetické polyméry, ako je polyvinylchlorid), ply(vinylacetát), kopolyméry vinylacetátu a etylénu a polystyrén. Ako vo vode rozpustné činidlá, modifikujúce uvoľňovanie, ktoré sa prípadne môžu začleňovať do matrice, sa príkladne uvádzajú vo vode rozpustné polyméry ako je HPC, HPMC, metycelulóza, PVP, PEO, PVA, xantánová živica, karagenan a iné také prírodné a syntetické materiály. Okrem toho materiály, ktoré pôsobia ako činidlá upravujúce uvoľňovanie, zahŕňajú vo vode rozpustné materiály, ako sú cukry alebo soli. Ako výhodné vo vode rozpustné materiály sa príkladne uvádzajú laktóza, glukóza, rovnako ako HPC, HPMC a PVP. Okrem toho sa môže do matricových multičastíc začleňovať ktorákoľvek solubilizačná kyselina alebo hore uvedené excipienty typu povrchovo aktívneho činidla na zvýšenie rýchlosti uvoľňovania sertralinu, na zvýšenie celkového množstva uvoľneného sertralinu a potenciálne zvyšujúca absorpciu a v dôsledku toho biologickú dostupnosť sertralinu, osobitne z formulácií matríc, ktoré uvoľňujú sertralin počas šiestich hodín alebo dlší čas.

Výhodným spôsobom výroby matricových multičastíc je pretlačovanie/sféronidizácia. Pri tomto spôsobe sa sertralin spojí za vlhka so spojivom, pretlačí sa perforovanou doštičkou alebo formou a nanesie sa na rotačný disk. Extrudát sa ideálne na rotačnom disku rozláme na kúsky, ktoré sa zaoblia na guľôčky, sféroidy alebo zaoblené tyčinky. Pri tomto spôsobe je výhodné použiť vodu na navhlčenie hmoty a zmiešanie s približne 20 až 75 % mikrokryštalickej celulózy na zmes zodpovedajúcu 80 až 25 % sertralinu.

Výhodným spôsobom výroby matricových multičastíc je takisto spôsob rotačnej granulácie. Pri tomto spôsobe sa sertralin a excipienty ako mikrokryštalická celulóza umiestnenia do rotorovej misky v procesore s fluidnou vrstvou. Droga a excipient sa fluidizujú pri vstrekovaní roztoku, ktorý viaže drogu a excipienty na granuly alebo na matricové multičastice. Vstrekovaným roztokom do fluidizačnej vrstvy môže byť voda alebo vodné roztoky alebo suspenzia spojivových činidiel ako je polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza. Výhodné zloženie pre tento spôsob môže byť 10 až 80 % sertralinu, 10 až 60 % mikrokryštalickej celulózy a 0 až 25 % spojivového činidla.

Ďalší výhodný spôsob výroby matricových multičastíc zahŕňa nanášanie sertralinu, excipientov tvoriacich matricu a prípadne excipientov upravujúcich uvoíňovanie alebo stabilizáciu na očkovacie jadrá ako cukor známe ako nonpareils. Také povlaky je možné utvoriť mnohými spôsobmi známymi vo farmaceutickom priemysle, ako je poťahovanie nastriekaním vo fluidnej vrstve, sušenie nastriekaním a granulačné spôsoby, ako je granulácia vo vznese alebo rotačná granulácia. Povlaky môžu byť nanesené z vodných, z organických alebo z taveninových roztokov alebo suspenzií.

Ďalším výhodným spôsobom výroby matricových multičastíc je príprava voskových granúl. Pri tomto spôsobe sa zmieša požadované množstvo sertralinu s tekutým voskom na vytvorenie homogénnej zmesi, ochladí sa a pretlačí sa sitom na vytvorenie granúl. Výhodnými materiálmi matríc sú voskové látky. Osobitne výhodný je hydrogenovaný ricínový olej a karnaubský vosk a stearylalkohol.

Ďalším výhodným spôsobom výroby matricových multičastíc je použitie organického rozpúšťadla napomáhajúceho zmiešaniu sertralinu s materiálom matrice. Túto techniku je možné použiť v prípade materiálu matrice s nezvyčajne vysokou teplotou tope nia, čo by v prípade použitia materiálu v tavenom stave spôsobilo rozklad drogy alebo materiálu matrice, alebo by viedlo k neprijateľnej viskozite taveniny, ktorá by zabránila zmiešaniu sertralinu s materiálom matrice. Sertralin a materiál matrice sa môže kombinovať s miernym množstvom rozpúšťadla na vytvorenie pasty a potom sa pretlačuje sitom za vytvorenia granúl, z ktorých sa rozpúšťadlo odstráni. Alternatívne môže byť sertralin a materiál matrice kombinovaný s dostatočným množstvom rozpúšťadla na úplné rozpustenie materiálu matrice a výsledný roztok (ktorý môže obsahovať častice pevnej drogy) sa vysuší rozprašovacím spôsobom na vytvorenie časticovej dávkovacej formy. Tomuto spôsobu sa dáva prednosť, keď je materiálom matrice syntetický polymér, ako je éter alebo ester celulózy. Bežne používanými rozpúšťadlami sú na tento účel acetón, etanol, izopropanol, etylacetát a zmesi dvoch alebo niekoľkých takých rozpúšťadiel.

Ďalší spôsob výroby matricových multičastíc zahŕňa použitie vodného roztoku alebo suspenzie sertralinu a materiálov tvoriacich matricu. Roztok alebo suspenzia môžu byť sušené rozprašovaním alebo nastriekané alebo nakvapkané do chladiaceho kúpeľa alebo svetelnej komory na iniciácu zositovania materiálov matrice stuhnutím častíc. Týmto spôsobom sa môžu vyrábať matrice z latexu (napríklad dispergovaná etylcelulóza so zmäkčovadlom, ako je kyselina olejová alebo s prchavým s vodou miesiteľným rozpúšťadlom ako je acetón alebo etanol) spôsoby rozprašovacieho sušenia. Matrice môžu byť tiež vyrobené týmto spôsobom zositením vo vode rozpustného polyméru alebo živice. Napríklad alginát sodný môže byť zositený nastriekaním do roztoku obsahujúceho rozpustné sodné soli, polyvinylalkohol môže byť zositený nastriekaním do roztoku obsahujúceho gluteraldehyd a diakryláty a triakryláty môžu byť zositené UV ožiarením.

Po vytvorení sa sertralinové matricové multičastice môžu miešať s lisovateľnými excipientmi, ako je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza a dikalciumfosfát a zmes sa vylisuje na tablety. S úspechom sa tiež používajú dezintegranty, ako je nátriumglykolát škrobu alebo zositený poly(vinylpyrolidón). Tablety, pripravené týmto spôsobom, sa rozmelnia po zavedení do vodného prostredia (ako je v zažívacom trakte), čím odkryjú matricovú multičasticu, z ktorej sa sertralin uvoľní. Sertralinové matricové multičastice môžu byť tiež plnené do kapsúl, ako sú tvrdé želatínové kapsuly.

Ďalší príprava matricového systému má formu hydrofilnej matricovéj tablety, ktorá sa prípadne rozpustí alebo disperguje vo vode obsahujúcej sertralin a určité množstvo hydrofilného polyméru, dostačujúce na zaistenie riadenia užitočného stupňa uvoľňovania sertralinu. Sertralin sa môže z takých matríc uvoľňovať difúziou, eróziou alebo rozpustením matrice, alebo kombináciou týchto mechanizmov. Ako hydrofilné polyméry, vhodné na vytváranie hydrofilných matríc sa uvádzajú HPMC, HPC, hydroxyetylcelulóza (HEC), PEO, PVA, xantánová živica, karbomér, karagenan a zooglan. Výhodným materiálom je HPMC. Použiť je možné aj iné podobné hydrofilné polyméry. Pri použití hydrofilný materiál napúča a prípadne sa rozpustí alebo disperguje vo vode. Rýchlosť uvoľňovania sertralinu z hydrofilnej matrice môže byť riadená množstvom a molekulovou hmotnosťou použitého hydrofilného polyméru. Všeobecne pri použití väčšieho množstva hydrofilného polyméru, rýchlosť uvoľňovania klesá rovnako ako pri použití polyméru s vyššou molekulovou hmotnosťou. Použitie polyméru s nižšou molekulovou hmotnosťou rýchlosť uvoľňovania zvyšuje. Rýchlosť uvoľňovania môže byť tiež riadená použitím vo vode rozpustných aditív, ako sú cukry, soli alebo rozpustné polyméry. Príkladmi týchto aditív sú cukry, ako laktóza, sacharóza alebo manitol, soli ako chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný a vo vode rozpustné polyméry ako je PVP, HPC s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo HMPC alebo metylcelulóza. Všeobecne platí, že zvyšovaním podielu rozpustného materiálu vo formulácii sa zvyšuje rýchlosť uvoľňovania. Prídavné môžu byť do matricových tabliet začlenené akékoľvek solubilizačné kyselinové, hore uvedené, excipienty na zvýšenie rýchlosti uvoľňovania sertralinu, na zvýšenie celkového uvoľneného množstva sertralinu a potenciálne na zvýšenie absorpcie a v dôsledku toho biologickej dostupnosti sertralinu, osobitne z formulácií matríc, ktoré uvoľňujú sertralin počas šiestich hodín alebo dlhší čas. Tableta s hydrofilnou matricou obsahuje zvyčajne hmotnostne približne 10 až 90 % sertralinu a hmotnostne približne 80 až 10 % polyméru.

Výhodné tablety s hydrofilnou matricou obsahujú hmotnostne približne 30 % až približne 80 % sertralinu, približne 5 % až približne 35 % HPMC, 0 až približne 35 % laktózy, 0 až približne 15 % PVP, 0 až približne 20 % mikrokryštalickej celulózy a približne 0,25 % až 2 % stearátu horečnatého.

Na vytváranie hydrofilných matricových systémov je možné použiť polyméry a/alebo živice. Napríklad homoplysacharidové živice ako galaktomanány (napríklad živica zo zŕn svätojánskeho chleba alebo guarová živica) môžu zaisťovať synergický účinok, ktorý pri výrobe zaisťuje rýchlejšie tvarovanie a tvrdšie matrice na uvoľňovanie účinného činidla (podľa amerických patentových spisov číslo 5 455 046 a 5 512 297). Na zlepšenie vlastností matríc je prípadne možné použiť zositovacie činidlá ako sú vápenaté soli.

Formulácie hydrofilných matríc, ktoré sa prípadne rozpúšťajú alebo dispergujú, môžu byť vyrobené vo forme multičastíc. Hydrofilné matricové multičastice je možné vyrobiť hore opísaným spôsobom pre neerodujúce multičastice. Výhodným výrobným spôsobom môže byť vrstvenie sertralinu, hydrofilného matricového materiálu a prípadne činidiel modifikujúcich uvoľňovanie na cukrové jadrá (napríklad non-pareils) nastrekovým spôsobom alebo sa multičastice vytvárajú granuláciou, ako je rotačná granulácia sertralinu, hydrofilného matricového materiálu a prípadne činidla modifikujúceho uvoľňovanie.

Matricové systémy ako trieda vykazujú niekedy nekonátantné uvoľňovanie drogy z matrice. Môže to byť dôsledkom difúzneho mechanizmu uvoľňovania drogy a modifikácií geometrie dávkovacej formy a/alebo poťahovania alebo čiastočné povťahovanie dávkovacej formy môže dodávať konštantnejšie rýchlosti uvoľňovaniu drogy, ako bude ďalej podrobne vysvetlené.

Podľa ďalšieho rozpracovania vynálezu sa poťahuje sertralinová matricová tableta nepriepustným poťahom a ponechá sa otvor (napríklad kruhový alebo hranatý otvor), ktorým sa premiestňuje obsah tablety do vodného prostredia zažívacieho traktu. Tento spôsob opísal Ranade (americký patentový spis číslo U.S. 4 792448) a Hansson a kol. (J. Pharm. Sci. 77 str. 322 až 324, 1988). Rozmer otvoru je taký, že plocha vystaveného, pod otvorom ležiaceho sertralinu, tvorí menej ako 40 % povrchu jednotky, s výhodou menej ako približne 15 %.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta poťahuje nepriepustným materiálom na časti svojho povrchu, napríklad na obidvoch čelách tablety alebo na radiálnom povrchu tablety.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta poťahuje nepriepustným materiálom a otvor pre transport drogy sa získa vyvŕtaním otvoru v povlaku. Otvor môže byť iba v povlaku alebo môže byť predĺžený ako priechodná cesta vnútri tablety.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta poťahuje nepriepustným materiálom a otvor na transport drogy sa získa vyvŕtaním priechodnej cesty celou tabletou.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta poťahuje nepriepustným materiálom a jedna alebo viac priechodných ciest sa vytvorí na transport drogy odstránením jedného alebo niekoľkých páskov z nepriepustného povlaku, alebo vytvorením jednej alebo niekoľkých drážok v povlaku, s výhodou na radiálnom povrchu alebo telese tablety.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta formuje do tvaru kužeľa a úplne sa potiahne nepriepustným materiálom. Priechodná dráha na uvoľňovanie sertralinu sa vytvorí odrezaním špičky kužeľa.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta formuje do tvaru pologule a úplne sa potiahne nepriepustným materiálom. Priechodná dráha na transport drogy sa získa vyvŕtaním otvoru uprostred plochého čela pologule.

Podľa iného rozpracovania sa sertralinová matricová tableta formuje do tvaru polvalca a úplne sa potiahne nepriepustným materiálom. Priechodná dráha na transport drogy sa získa vyrezaním drážky v nepriepustnom materiáli (alebo odohraním pásku) pozdĺž osy plochého čela polvalca.

Pracovníkom v odbore je zrejmé, že opísané geometrické modifikácie je možné vyrábať rovnocenne niekoľkými spôsobmi. Napríklad rezanie a vŕtanie na získanie priechodnej dráhy na transport drogy je možné nahradiť inými spôsobmi napríklad technikou vytvárajúcou čiastočný povlak priamo.

Pojmom “nepriepustný materiál sa rozumie materiál majúci dostatočnú hrúbku a nepriepustnosť pre sertralin tak, že väčšina sertralinu sa uvoľní priechodnou drahou skôr ako nepriepustným materiálom počas času zámerného uvoľňovania drogy (napríklad niekoľkých hodín až približne jedného dňa). Taký povlak sa dá získať výberom povlakových materiálov s dostatočne nízkym difúznym súčiniteľom pre sertralin a nanesením v dostatočnej hrúbke. Ako materiály, vytvárajúce nepriepustný povlak tohto rozpracovania, sa uvádzajú v podstate všetky materiály majúce difúzny súčiniteľ pre sertralin menší ako približne 10”⁷cm²/s. Udáva sa, že uvedený difúzny súčiniteľ je plne dostačujúci na to, aby umožnil uvoľňovanie sertralinu z matrice, ako je hore uvedené. Avšak pri jednotkách opisovaného typu, ktoré sú opatrené makroskopickým otvorom alebo priechodnou drahou, je materiál s týmto súčiniteľom difúzie účinne nepriepustný pre sertralin v porovnaní s transportom sertralinu priechodnou drahou. Ako výhodné povlakové materiály sa uvádzajú filmotvorné polyméry a vosky. Osobitne výhodné sú termoplastické polyméry ako poly(etylénkovinylacetát), polyvinylchlorid), etylcelulóza a acetát celulózy. Tieto materiály vykazujú požadovanú nízku rýchlosť prenikania sertralinu, keď sú aplikované ako povlak s hrúbkou väčšou ako približne 100 gm.

K druhej triede sertralinovej dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním podľa vynálezu patria membránou upravované alebo zásobníkové (rezervoárové) systémy, ako sú membránou potiahnuté kapsuly, tablety alebo multičastice na difúznej báze. Kapsuly, tablety a multičastice môžu byť všetky zásobníkovými systémami, ako sú membránou potiahnuté systémy na difúznej báze.

V tejto triede je zásobník sertralinu obklopený membránou obmedzujúcou rýchlosť. Sertralin prechádza membránou v odbore dobre známym mechanizmom prenosu hmoty, vrátane, avšak bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, rozpúšťania membrány, nasledované difúziou membránou alebo difúziou kvapalinou naplnenými pórmi vnútri membrány. Tieto individuálne dávkovacie zásobníkové systémy môžu byť veľké, ako je to pri tabletách, obsahujúcich jediný veľký zásobník, alebo multičastice ako v prípade kapsuly obsahujúcej rad zásobníkových častíc, z ktorých každá je individuálne potiahnutá membránou. Povlak môže byť neporézny, avšak priepustný pre sertralin (napríklad môže sertralin difundovať membránou priamo), alebo môže byť porézny.

Na výrobu membrány sa môžu použiť v odbore známe povlaky s vytrvalým uvoľňovaním, najmä polymérové povlaky, ako je ester alebo éter celulózy, akrylový polymér alebo zmes polymérov. Ako výhodné materiály sa uvádzajú etylcelulóza, acetát celulózy alebo acetátbutyrát celulózy. Polymér sa môže aplikovať ako roztok v organickom rozpúšťadle alebo ako vodná disperzia alebo latex. Operácia poťahovania sa môže vykonávať v štandardnom zariadení, ako je poťahovacie zariadenie s fluidizovanou vrstvou, zariadenie Wurster alebo zariadenie s rotujúcim lôžkom.

Priepustnosť povlaku sa môže prípadne nastavovať zmiešavaním dvoch alebo niekoľkých materiálov. Osobitne výhodným spôsobom prispôsobovania poréznosti povlaku je pridávanie vopred určeného množstva jemne rozptýleného, vodou rozpustného materiálu, ako sú cukry alebo soli alebo vo vode rozpustné polyméry, do roztoku alebo disperzie (napríklad vodného latexu) polyméru tvoriaceho membránu. Keď sa požitím dostane dávkovacia forma do vodného prostredia zažívacieho traktu, vylúžia sa tieto vo vode rozpustné prísady z membrány a zanechajú póry, ktoré uľahčia uvoľňovanie drogy. Membránový povlak môže byť teda modifikovaný prísadou v odbore známych zmäkčovadiel.

Osobitne výhodným variantom spôsobu nanášania membránového povlaku je rozpustenie poťahovacieho polyméru v zmesi rozpúšťadiel zvolené tak, aby pri zasychaní povlaku dochádzalo k fázovej premene v nanesenom povlakovom roztoku, ktorej dôsledkom je membrána s poréznou štruktúrou. Početné príklady povlakového systému tohto typu sú uvedené v európskej prihláške vynálezu číslo 0 357 369 BI, zverejnenej 7. marca 1990.

Morfológia membrány nemá rozhodujúci význam, pokiaľ sú splnené tu vymenúvané charakteristiky permeability. Avšak špecifické konštrukcie membrán by mohli mať v membránovej morfológii prekážky v dosahovaní žiadúcej priepustnosti. Membrána môže byť amorfná alebo kryštalická. Môže zaujímať akúkoľvek kategóriu morfológie vytvorenej akýmkolvek osobitným spôsobom a môže byť napríklad medzifázovo polymérovanou membránou (ktorá sa skladá z tenkého filmu obmedzujúceho rýchlosť na poréznom podklade), poréznou hydrofilnou membránou, poréznou hydrofóbnou membránou, hydrogélovou memránou, iónovou membránou a membránou s akoukoľvek konštrukciou vyznačujúcou sa riadenou permeabilitou voči sertralinu.

Vhodnou realizáciou zásobníkového systému je kapsula majúca obálku tvorenú materiálom membrány obmedzujúcou rýchlosť, vrátane akýchkoľvek skôr uvedených membránových materiálov a naplnenou sertralinovou drogou. Osobitná prednosť tejto realizácie je založená na tom, že kapsuly môžu byť pripravené nezávisle od zloženia drogy, takže na prípravu kapsuly môžu byť použité výrobné podmienky, ktoré by nepriaznivo ovplyvnily drogu. Výhodnou realizáciou je kapsula, ktorá má obálku z porézneho alebo priepustného polyméru, vyrábaná tepelným formovacím spôsobom. Osobitne výhodnou realizáciou je obálka kapsuly vo forme nesúmernej membrány, čiže membrány, ktorá má tenkú hustú oblasť na povrchu a väčšinu jej hrúbky zaujíma vysoko priepustný porézny materiál. Výhodným spôsobom prípravy nesúmerných membránových kapsúl je rozpúšťadlová výmenná fázová inverzia, pričom sa navádza separácia fázy roztoku polyméru zavádzaného do zápustky tvarujúcej kapsulu výmenou rozpúšťadla miesiteľným nerozpúšťadlom. Príklady nesúmerných membrán, vhodných podľa vynálezu, sú opísané v spomínanej európskej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 0 357 369 BI.

Tablety môžu byť tiež zásobníkovým systémom. Jadrá tabliet, obsahujúce sertralin, sa môžu vyrábať radom známych spôsobov bežných vo farmaceutickom priemysle. Tieto jadrá sa môžu poťahovať hore opísaným povlakom riadiacim rýchlosť difúzie sertralinu, obsiahnutého v zásobníku, (v jadre tablety) povlakom.

Iným rozpracovaním zásobníkového systému je multičastica, pričom každá častica je potiahnutá polymérom konštruovaným k vytrvalému uvoľňovaniu sertralinu. Každá multičasticová častica obsahuje sertralin a jeden alebo niekoľko excipientov potrebných na výrobu a na použitie. Veľkosť jednotlivých častíc, ako je hore uvedené, je všeobecne približne 50 μιη až asi 3 mm, hoci vhodné môžu byť aj guľôčky mimo tento rozsah. Guľôčky obsahujú všeobecne sertralin a jedno alebo niekoľko spojív. Všeobecne je žiadúce vyrábať dávkovacie formy, ktoré sú malé a ľahko sa prehltnú; prednosť majú guľôčky, ktoré obsahujú vysoký podiel sertralinu v porovnaní s množstvom excipientu. Ako spojivá vhodné na výrobe týchto guľôčok sa napríklad uvádzajú mikrokryštalická celulóza (napríklad Avicel^R spoločnosti FMC), HPC, HPMC a príbuzné materiály alebo ich kombinácie. Na vytvárnenie multičastíc sa všeobecne hodia spojivá vhodné na granuláciu a na tabletovanie, ako je škrob, predželatínovaný škrob a PVP.

Zásobníkový systém sertralinových multičastíc sa môže pripravovať spôsobmi bežnými pre pracovníkov v odbore vrátane, avšak bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, pretlačovania a sféroidizácie, granulácie za vlhka, granulácie vo fluidnej vrstve a v rotačnej vrstve. Okrem toho sa môžu guľôčky vyrábať vytváraním sertralinových kompozícií (droga a excipienty) na nasadených jadrách ako (nonpareils) technikou vrstvenia drogy, ako je práškové poťahovanie alebo nanášanie sertralinovej kompozície nastriekaním roztoku alebo disperzie sertralinu vo vhodnom roztoku spojiva na jadrá vo fluidnej vrstve v zariadení ako je poťahovač Wurster alebo rotačný procesor. Príkladmi vhodných prostriedkov a spôsobov je nastriekanie disperzie sertralin/ hydroxypropylcelulóza vo vode. S výhodou môže byť sertralin začlenený do vodného prostriedku nad jeho medzou rozpustnosti vo vode.

Výhodným spôsobom výroby multičasticových jadier tohto rozpracovania je spôsob pretlačovania/sféroidizácie, ako bol opísaný pri multičasticových systémoch. Výhodný spôsob a zloženie pre tento spôsob zahŕňa použitie vody na získanie vodnej zmesi s 5 až 75 % mikrokryštalickej celulózy so zodpovedajúcimi približne 95 až 25 % sertralinu. Osobitne výhodné je použitie hmotnostne 5 až 35 % mikrokryštalickej celulózy so zodpovedajúcimi približne 95 až 70 % sertralinu.

Výhodným spôsobom výroby multičasticových jadier tohto rozpracovania je rotačná granulácia, ako bola opísaná v prípade multičasticových matríc.

Výhodným spôsobom výroby multičasticových jadier tohto rozpracovania je tiež poťahovanie zárodočných jadier sertralinom a prípadne inými excipientmi, ako je hore uvedené v prípade multičasticových matríc.

Povlak s vytrvalým uvoľňovaním, ako je známy v odbore, osobitne pri polymérových povlakoch, môže byť použitý na vytvorenie membrány, ako je hore uvedené v prípade rezervoárových systémov.

Prehovorené bolo už tiež o vhodných polymérových povlakových materiáloch, o zariadeniach a o spôsoboch poťahovania.

Rýchlosť uvoľňovania sertralinu z potiahnutých multičasticových systémov sa môže tiež riadiť činiteľmi, ako je zloženie a obsah spojív jadra obsahujúceho drogu, hrúbka a priepustnosť povlaku a pomer povrchu k objemu multičastíc. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že zväčšovanie hrúbky povlaku zníži rýchlosť uvoľňovania, zatiaľ čo zväčšovanie priepustnosti povlaku alebo pomeru povrchu k objemu multičastíc zvýši rýchlosť uvoľňovania. Prípadne sa môže priepustnosť povlaku nastavovať zmiešaním dvoch alebo niekoľkých materiálov. Výhodné súbory povlakov zahŕňajú zmesi vo vode nerozpustných a vo vode rozpustných polymérov, napríklad etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy. Osobitne výhodnou modifikáciou povlaku je prísada jemne rozptýleného, vo vode rozpustného materiálu, ako sú cukry alebo soli. Pri vnesení do vodného prostredia sa tieto vo vode rozpustné membránové aditiva z membrány vyplavia s ponechaním pórov, ktoré uľahčia uvoľňovanie drogy. Tieto membránové povlaky môžu byť takisto modifikované prísadou zmäkčovadiel známych v odbore. Osobitne výhodný variant membránového povlaku používa zmesi rozpúšťadiel zvolených tak, že keď povlak zaschne, dôjde v nanesenom povlakovom roztoku k fázovej inverzii, ktorej výsledkom je membrána s poréznou štruktúrou.

Výhodným rozpracovaním je multičasticový systém s jadrami obsahujúcimi hmotnostne približne 50 až 95 % sertralinu a 5 až 50 % jednej alebo niekoľkých zložiek zo súboru zahŕňajúceho mikrokryštalickú celulózu, PVP, HPC a HPMC. Jednotlivé jadrá sú potiahnuté buď vodnou disperziou etylcelulózy, ktorá zaschne do podoby súvislého filmu alebo filmom acetátu celulózy obsahujúcim PEG, sorbitol, glycerol ako činidlo upravujúce uvoľňovanie .

Do tretej triedy dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním sertralinu patria osmoticky uvoľňujúce jednoty, v odbore známe ako osmotické čerpadlá. Osmotické čerpadlá tvoria jadro, obsahujúce osmoticky účinnú zložku obklopenú polopriepustnú membránou. Pod pojmom polopriepustný sa v tejto súvislosti rozumie, že voda môže membránou prechádzať, avšak vodné roztoky sú prepúšťané membránou podstatne nižšou rýchlosťou ako voda. Jednotka vo vodnom prostredí nasaje vodu v dôsledku osmotického pôsobenia zloženia jadra. Vplyvom polopriepustnej povahy obklopujúcej membrány, nemôže obsah (vrátane drogy a všetkých excipientov) prejsť neporéznou oblasťou membrány a osmotickým tlakom je vytlačovaný otvorom alebo priechodnou drahou, predbežne vytvorenou v dávkovacej forme, alebo vytváranou in situ v zažívacom trakte ako rozpadom zámerne začlenených prázdnych miest v povlaku za pôsobenia osmotického tlaku, vytváraného in situ v zažívacom trakte rozpúšťaním a odstraňovaním vo vode rozpustných, póry vytvárajúcich častíc začlenených do povlaku. Ako osmoticky pôsobiace prostriedky sa príkladne uvádzajú vo vode rozpustné látky, ktoré vytvárajú koloidálny osmotický tlak a vo vode napúčajúce polyméry. Droga samotná (pokiaľ je vysoko vo vode rozpustná) môže byť osmoticky aktívnou zložkou zmesi. Acetát a laktát sertralinu s rozpustnosťou 65 a 125 mg/ml, môžu poskytovať osmotický tlak 0,2 až 0,4 MPa, čo je dostačujúce na vyvolanie osmotickej hnacej sily. Pretože je sertralin zásada, je jeho rozpustnosť všeobecne vyššia v kyslom prostredí. Preto osmotickému pôsobeniu sertralinu napomáha prítomnosť kyslých tlmivých roztokov vo formulácii. Droga môže byť od osmoticky pôsobiacich zložiek oddelená pohyblivou prepážkou alebo pístom.

Ako materiály vytvárajúce polopriepustnú membránu sa príkladne uvádzajú polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Výhodné sú étery a estery celulózy. Osobitne výhodný je acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a etylcelulóza. Osobitne výhodné sú materiály, ktoré spontánne vytvárajú jednu alebo niekoľko výstupných dráh buď počas výroby alebo keď sú umiestnené do prostredia pri použití. Ako tieto výhodné materiály sa uvádzajú porézne polyméry, ktorých póry sa vytvárajú fázovou inverziou počas výroby, ako je ďalej opísané, alebo rozpustením vo vode rozpustnej zložky obsiahnutej v membráne.

Triedou materiálov, ktoré sa osobitne dobre hodia na vytváranie polopriepustných membrán v osmoticky uvoľňujúcich jednotkách, sú porézne hydrofóbne polyméry alebo pre paru priepustné filmy (opísané v súvisiacej americkej prihláške vynálezu číslo 08/096 144 podanej 22. júla 1993). Tieto materiály sú vysoko priepustné pre vodu, avšak vysoko nepriepustné pre látky rozpustené vo vode. Tieto materiály majú svoju vysokú priepustnosť vo vode vďaka obsahu početných mikroskopických pórov (čiže pórov, ktorých rozmery sú oveľa väčšie ako rozmery molekúl). Navzdory svojej poréznosti, sú tieto materiály nepriepustné pre molekuly vo vodnom roztoku, pretože voda v tekutej forme póry nezmáča. Voda vo fáze pary ľahko prechádza membránami vytvorenými z týchto materiálov. Také membrány sú známe ako pre paru priepustné membrány.

Výhodným rozpracovaním tejto triedy osmoticky uvoľňujúcich jednotiek podľa vynálezu je potiahnutá dvojvrstvová tableta. Povlak takej tablety tvorí membrána priepustná pre vodu, avšak v podstate nepriepustná pre sertralin a obsiahnuté excipienty. Povlak obsahuje jednu alebo niekoľko výstupových dráh v komunikácii s vrstvou pokrytou sertralinom na uvoľňovanie prostriedku s drogou. Jadro tablety sa skladá z dvoch vrstiev: z jednej vrstvy obsahujúcej sertralinový prostriedok (vrátane prípadných osmotických činidiel a hydrofiIných vo vode rozpustných polymérov) a z druhej vrstvy skladajúcej sa z expandovateľného hydrogélu, s prídavnými osmotickými činidlami alebo bez nich. Tento typ uvoľňovacích jednotiek je objasnený v príklade 20.

Tableta, po zavedení do vodného prostredia, nasaje vodu membránou a spôsobí, že sertralinový prostriedok vytvorí rozpustnú vodnú kompozíciu a vyvolá expanziu hydrogélovej vrstvy tlačiacej na sertralinovú kompozíciu, čím ju vytlačuje z výstupnej dráhy. Sertralinová kompozícia môže napúčať a napomáhať vytlačovaniu sertralinu z výstupnej dráhy. Z tohto typu uvoľňovacej jednotky môže byť sertralin uvoľňovaný buď rozpustený alebo dispergovaný v prostriedku vytlačovanom z výstupnej dráhy.

Rýchlosť uvoľňovania sertralinu sa riadi činiteľmi ako je priepustnosť a hrúbka povlaku, osmotický tlak vrstvy obsahujúcej sertralin, aktivita vody hydrogélová vrstvy a plocha povrchu jednotky. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že zväčšovanie hrúbky povlaku znižuje rýchlosť uvoľňovania, zatiaľ čo zväčšovanie priepustnosti povlaku alebo aktivita vody hydrogélovej vrstvy alebo osmotický tlak vrstvy obsahujúcej sertralin alebo plocha povrchu jednotky rýchlosť uvoľňovania zvyšujú.

Ako príklady materiálov, ktoré sa hodia na vytváranie sertralinového prostriedku, sa uvádzajú popri sertraline samotnom HPMC, PEO a PVP a iné farmaceutický prijateľné nosiče. Okrem toho sa môžu pridávať osmotické činidlá, ako sú cukry a soli, najmä sacharóza, manitol alebo chlorid sodný. Ako materiály vhodné na vytváranie hydrogélovej vrstvy sa príkladne uvádzajú nátriumkarboxymetylcelulóza, poly(etylénoxid), poly(akrylová kyselina), (polyakrylát) sodný a číalšie hydrofilné materiály s vysokou molekulovou hmotnosťou. Okrem toho sa môžu pridávať osmotické činidlá, ako sú cukry a soli. Osobitne výhodné sú poly(etylénoxidy) s molekulovou hmotnosťou približne 5 000 000 až približne 7 500 000.

Ako materiály vhodné na vytváranie povlaku sa príkladne uvádzajú estery celulózy, étery celulózy a esterétery celulózy. Výhodný je acetát celulózy a etylcelulóza a pripadne so začleneným PEG ako zložky modifikujúcej priepustnosť.

Výstupná dráha musí byť umiestnená na strane tablety obsahujúcej sertralinový prostriedok. Takých únikových ciest môže byť niekoľko. Výstupná dráha môže byť urobená mechanickým alebo laserovým vŕtaním alebo povlakom s obťažne poťahovanou oblasťou na tablete alebo použitím špeciálneho náčinia pri lisovaní tabliet alebo inými prostriedkami. Rýchlosť uvoľňovania sertralinu z jednotky môže byť optimalizovaná tak, aby predstavovala spôsob uvoľňovania sertralinu cicavcom na dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku.

Osmotické systémy môžu byť tiež pripravené ako homogénne jadro obklopené polopriepustným membránovým povlakom. Ako vyplýva z príkladov 16, 17 a 18, môže byť sertralin začlenený do jadra tablety, ktoré obsahuje tiež ostatné excipienty, zaisťujúce dostatočnú osmotickú hnaciu silu a prípadne solubilizačné excipienty ako sú kyseliny alebo povrchovo aktívne činidlá. Polopriepustné membránové povlaky je možné aplikovať bežnými spôsobmi poťahovania tabliet, napríklad v panve na nanášanie povlaku. Výstupná dráha na uvoľnenie drogy môže byť v povlaku vytvorená vyvŕtaním otvoru v povlaku, budí laserom alebo mechanicky. Alternatívne môže byť výstupná dráha vytvorená prelomením časti povlaku alebo vytvorením oblasti na tablete, ktorá sa obťažne poťahuje, ako je hore opísané.

V jednej realizácii dávkovacej formy s vytrvalým uvoľňovaním sertralinu podľa vynálezu ide o osmotickú tabletu obsahujúcu sertralin, ktorá je obklopená asymetrickou membránou, pričom asymetrická membrána má jednu alebo niekoľko tenkých hustých oblastí popri menej hustých poréznych oblastí. Tento typ membrány, podobný typu používanému v priemysle reverznej osmózy, umožňuje vyššie osmotické prúdenie vody, ako aké je možné dosiahnuť pri hustej membráne. Keď je aplikovaná na drogový prostriedok, napríklad na tabletu, umožňuje asymetrická membrána vyššie prúdenie drogy a dobre riadené vytrvalé uvoľňovanie drogy. Táto asymetrická membrána sa skladá z polopriepustných polymérnych materiálov, čo sú materiály priepustné pre vodu a v podstate nepriepustné pre soli a organické rozpustené látky, ako sú drogy (napríklad sertralin).

Ako materiály, vhodné na vytváranie polopriepustnej membrány, sa príkladne uvádzajú polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Prednosť majú étery a estery celulózy. Osobitne výhodné sú acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a etylcelulóza. Osobitne výhodné sú materiály, ktoré vytvárajú spontánne jednu alebo niekoľko výstupných dráh, buď počas výroby alebo pri vnesení do použitého prostredia. Ako tieto výhodné materiály sa príkladne uvádzajú porézne polyméry, ktorých póry sa tvoria fázovou premenou počas výroby, ako je hore opísané, alebo rozpustením vo vode rozpustnej zložky, obsiahnutej v membráne.

Asymetrická membrána sa vytvára fázovou inverziou. Povlakový polymér, napríklad etylcelulóza alebo acetát celulózy, sa rozpustia v systému rozpúšťadiel tvorenom zmesou rozpúšťadiel (napríklad acetónu) a nerozpúšťadiel (napríklad vody) pre etylcelulózu alebo acetát celulózy. Zložky systému rozpúšťadiel sa volia tak, aby rozpúšťadlo (napríklad acetón) bolo prchavej šie ako nerozpúšťadlo (napríklad voda). Keď sa tableta ponorí do takého systému rozpúšťadiel, vyberie sa a vysuší, potom rozpúšťadlová zložka solubilizačnej zmesi sa odparí rýchlejšie ako nerozpúšťadlo. Táto zmena zloženia rozpúšťadla počas sušenia, spôsobí fázovú inverziu, ktorej výsledkom je vyzrážanie polyméru na tablete v podobe poréznej pevnej látky s tenkou hustou vonkajšou oblasťou. Táto vonkajšia oblasť má veľa pórov, ktorými sa môže droga uvoľňovať.

Vo výhodnej realizácii tablety s nesúmerne potiahnutou membránou sa na lôžka tabliet v poťahovacom stroji (Freund HCT-60 tablet coater) nastrieka zmes polymér/rozpúšťadlo/nerozpúšťadlo. Pri tomto spôsobu je tableta potiahnutá hrubými poréznymi oblasťami a konečnou tenkou hustou oblasťou.

V prostredí použitia napríklad v zažívacom trakte, sa voda nasaje polopriepustnou asymetrickou membránou do jadra tablety. Ako náhle sa rozpustný materiál v jadre tablety rozpustí, vytvorí sa v membráne gradient osmotického tlaku. Keď hydrostatický tlak vnútri membránou uzatvoreného jadra dosiahne tlak použitého prostredia (napríklad lumenu zažívacieho traktu) je roztok obsahujúci sertralin pumpovaný z dávkovacej formy vopred vytvorenými pórmi v polopriepustnej membráne. Konštantný rozdiel osmotického tlaku naprieč membránou vedie ku konštantnému dobre riadenému uvoľňovaniu sertralinu do použitého prostredia. Časť sertralinu rozpusteného v tablete unikne tiež difúziou. Niekoľko ilustratívnych formulácií tohto typu je opísaných v príkladoch 16, 17, 18 a 19.

V tejto realizácii sertralinových tabliet s nesúmerným povlakom sa venuje prednosť soliam sertralinu pre ich rozpustnosť vo vode. Osobitne výhodné sú hydrochloridové, aspartátové, acetátové a laktátové soli. Z nich sú najvýhodnejšie

I soli acetátové a laktátové. Výhodné je tiež začlenenie jedného alebo niekoľkých solubilizačných excipientov, kyseliny erytorbovej, askorbovej, citrónovej, glutámovej, asparágovej, čiastočných glyceridov, glyceridov, derivátov glyceridov, polyetylénglykolesterov, polypropylénglykolesterov, esterov polyhydrických alkoholov, polyoxyetylénesterov, sorbitánových esterov, polyoxyetylénsorbitánesterov, sacharidových esterov, fosfolipidov, polyetylénoxidpolypropylénoxydových blokových kopolymérov a polyetylénglykolov. Najvýhodnejšie sú solubilizačné excipienty askorbovej a asparágovej kyseliny, glycerylmonokaprylát, glycerylmonostearát, glycerylmonolaurát a C8-C10 parciálne glyceridy.

Osmotické tablety môžu byť tiež pripravené s jadrovými tabletami obsahujúcimi osmagenty a/alebo solubilizačné excipienty obklopené napred drogu obsahujúcou vrstvou a potom druhým polopriepustným povlakom. Jadrová tableta obsahujúca osmagenty a/alebo solubilizačné excipienty sa môže vyrábať štandardnými tabletovacimi spôsobmi známymi vo farmaceutickom priemysle. Vrstva obsahujúca drogu môže byť nanesená vôkol jadra nástrekovým spôsobom, pričom sa roztok alebo suspenzia drogy a excipientu nanáša na jadro tablety. Droga a excipienty môžu byť tiež navrstvené vôkol jadra tablety vytvorením typu vrstvenej konfigurácie pri použití tabletovacieho lisu na vytvorenie druhej vrstvy obsahujúcej drogu vôkol jadra tablety, ako je opísané v príklade 19. Tento typ lisovacieho spôsobu poťahovania je možné použiť na nanášanie práškovítého povlaku (bez rozpúšťadiel) vôkol jadra tablety. Polopriepustný povlak môže potom byť nanesený na vrstvené jadro mnohými spôsobmi známymi v odbore, ako je nástrekový alebo máčací spôsob hore opísaný.

Iným rozpracovaním osmotických dávkovacích foriem sertralinu s trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu sú sertralinové multičastice potiahnuté nesúmernou membránou. Multičastice obsahujúce sertralin sa pripravia napríklad pretlačením/sféroidizá ciou alebo granuláciou na fluidizovanej vrstve, alebo potiahnutím non-pareil zárodkov zmesí sertralinu a vodou rozpustného polyméru, ako je hore opísané. Multičastica, obsahujúce s ertralin, sa potom potiahne nastriekaním roztokom polyméru v zmesi rozpúšťadla a nerozpúšťadla, ako je hore opísané, čím sa vytvorí častice potiahnuté nesúmernou membránou. Tento nástrekový spôsob sa vykonáva s výhodou v prístroji s fluidnou vrstvou (napríklad Glatt GPCG-5 fluid bed coater). Použitý polymér na vytvorenie polopriechodnej nesúmernej membrány sa volí ako je hore uvedené pre tablety potiahnuté nesúmernou membránou. Podobne je možné pre multičasticové jadrá zvoliť excipienty hore opísané pre tablety potiahnuté nesúmernou membránou.

Osmotické kapsuly je možné pripravovať z rovnakých alebo z podobných zložiek ako je hore uvedené pre osmotické tablety a multičastice. Obálka kapsúl alebo časť obálky kapsúl môže byť polopriepustná a zhotovená z hore opísaných materiálov. Kapsuly sa potom plnia buď práškom alebo kvapalinou skladajúcou sa zo sertralinu, excipientov zaisťujúcich osmotický potenciál a prípadne zo solubilizačných excipientov. Jadro kapsuly môže byť tiež urobené tak, že má dvojvrstvové alebo viacvrstvové zloženie analogické ako hore opísaná dvojvrstvová tableta.

Štvrtou triedou dávkovacích foriem sertralinu s trvalým uvolňovaním podlá vynálezu sú potiahnuté napúčavé tablety a multičasticové systémy, opísané v súvisiacej prihláške vynálezu číslo US 07/296,464, podanej 12. januára 1989 a zverejnenej ako európska prihláška vynálezu číslo EP 378404 A2, zverejnená 7. júla 1990). Potiahnuté napúčavé tablety tvoria jadro tablety obsahujúce sertralin a napúčavý materiál, s výhodou hydrofilný polymér, potiahnutý membránou, ktorá má otvory alebo póry, ktorými vo vodnom použitom prostredí sa môže hydrofilný materiál vytlačovať a unášať sertralin. Alternatívne môže membrána obsahovať polymérne alebo vo vode roz pustné činidlá vytvárajúce póry s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sa rozpúšťajú vo vodnom použitom prostredí za vytvorenia pórov, ktorými sa môže hydrofilný polymér a sertralin vytlačovať. Ako príklady činidiel vytvárajúcich póry sa uvádzajú vo vode rozpustné polyméry ako hydroxypropylmetylcelulóza a zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou ako glycerol, sacharóza, glukóza a chlorid sodný. Okrem toho môžu byť póry v povlaku urobené vŕtaním dier v povlaku pomocou laseru alebo inými mechanickými prostriedkami. Pri tejto štvrtej triede dávkovacích foriem sertralinu s trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu môže materiálom membrány byť filmotvorný polymér, vrátane polymérov, ktoré sú vodou priepustné alebo nepriepustné, za predpokladu, že membrána uložená na jadre tablety je porézna alebo obsahuje vo vode rozpustné činidlá vytvárajúce póry alebo má makroskopický otvor na prístup vody a na uvoľňovanie sertralinu. Podobne sa môžu pripravovať viacčasticové systémy alebo perly s jadrom sertralinu a napúčavého materiálu, potiahnuté poréznou membránou alebo membránou obsahujúcou činidlá vytvárajúce póry. Realizácia tejto štvrtej triedy dávkovacích foriem sertralinu s trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu môže byť tiež viacvrstvová, ako je to opísané v európskom patentovom spise číslo EP 378404 A2.

Formulácie s trvalým uvoľňovaním je možné pripravovať tiež tak, že sa malá dávka uvoľní spočiatku rýchlo s následným trvalým uvoľňovaním zostávajúcej prevážnej časti dávky. Kombinovaný profil uvoľňovania sertralinu je v tomto prípade v rozsahu dávkovacích foriem s trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu, keď sa sertralin uvoľňuje rýchlosťou menšou ako 40 mgA/h, za predpokladu, že (1) sa počas prvej hodiny (alebo začiatku testovania) po požití neuvoľní viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu a (2) sertralin sa uvoľňuje rýchlosťou najmenej 1 mgA/h.

Pri formulovaní sertralinu môže byť výhodné použiť vysoko rozpustné soli, formuláciu, ktorá inak zvyšuje rozpustnosť sertralinu alebo kombinácie obidvoch, čo je forma vysokej rozpustnosti. Ďalší opis sa týka dôvodov a výhod foriem vysokej rozpustnosti sertralinu z hľadiska formulácie. Nech je to dané použitou soľou alebo použitými príslušnými excipientmi v dávkovacej forme, má forma vysokej rozpustnosti ovplyvniť rozpustnosť sertralinu na aspoň 10 mgA/h.

Soli sertralinu alebo excipienty, ktoré v kombinácii so sertralinom napomáhajú rozpustnosti sertralinu, môžu byť vhodné na takmer všetky typy dávkovacích foriem s trvalým uvoľňovaním. Rozpustný sertralin môže napomáhať uvoľňovaniu z dávkovacej formy zväčšovaním koncentračného gradientu pri systémoch založených na difúzii, ako sú matričné dávkovacie formy a rezervoárové dávkovacie formy. Rozpustný sertralin môže tiež uľahčovať uvoľňovanie z osmotických dávkovacích foriem tým, že rozpustnej ší sertralin môže zvyšovať osmotický tlak v jadre a tým zväčšovať koncentráciu sertralinu v kvapaline, ktorá je pumpovaná alebo vytlačovaná z dávkovacej formy. Okrem toho rozpustný sertralin môže priaznivo ovplyvňovať formulácie s trvalým uvoľňovaním tým, že napomáha absorpcii drogy zo zažívacieho traktu. Napríklad vyššia koncentrácia drogy v hrubom čreve môže zväčšovať absorpciu vďaka vyššiemu koncentračnému gradientu naprieč stenou čreva.

Solubilizácia môže byť osobitne významná pre formulácie s trvalým uvoľňovaním sertralinu, pretože sertralin má sklon vytvárať gély v mnohých vodných roztokoch, vrátane roztokov, ako sú šťavy v zažívacím trakte obsahujúce chlóridové ióny. Gély sertralinu sa môžu tvoriť jednoduchým zavedením chloridových iónov do roztokov laktátu alebo acetátu sertralinu. Podobne sa môžu gély tvoriť zavedením kyselín, ako je kyselina vínna alebo kombinácie kyselín a povrchovo aktívnych látok, ako je kyselina jantárová a larylsulfát sodný do sertralinových roztokov. Avšak iné kyseliny a/alebo zlúčeniny podobné povrchovo aktívnym látkam môžu zaisťovať rozpúšťacie efekty, minimalizovať tvorenie gélu a poskytovať formulačnú bázu na uvoľňovanie sertralinu vo vodných roztokoch obsahujúcich chlóridové ióny, ako sú žalúdočné šťavy.

Gélovanie sertralinu je prekvapujúce a schopnosť určitých prísad predchádzania gélovaniu je ako prekvapujúca, tak nepredpovedáteľná.

Gélovanie sertralinu v dávkovacích formách s trvalým uvoľňovaním môže byť osobitne škodlivé v prípade neerodujúcich matričných systémov, rezervoárových a osmotických systémov. Pri každom z týchto typov formulácií s trvalým uvoľňovaním závisí uvoľňovanie drogy od transportu drogy vzdialeností vnútri jednotky (matrice alebo povlakovej vrstvy) do obklopujúcej kvapaliny. Tento transport drogy sa môže uskutočňovať difúziou alebo vodivými mechanizmami. V obidvoch prípadoch môže vytváranie gélu redukovať transport o rad alebo viac a v mnohých prípadoch sú výsledkom jednotky, ktoré vykazujú neúplné uvoľňovanie drogy (čiže menej ako 70 % celkového obsahu drogy v prostriedku).

Je teda výhodné použiť spôsoby solubilizácie sertralinu vo formuláciách s trvalým uvoľňovaním. Jedným zo spôsobov solubilizácie sertralinu je vytvárať soli sertralinu majúce vyššiu rozpustnosť, ako je laktát, acetát a aspartát sertralinu. Výhodné soli vykazujú rozpustnosť vo vode viac ako trojnásobne vyššiu ako má hydrochloridová soľ sertralinu, ktorá má rozpustnosť približne 3 mgA/ml.

Iným spôsobom solubilizácie sertralinu je použitie činidla, ktoré je tu označované ako solubilizačné činidlo, ktoré aktuálne pôsobí na zvyšovanie a výhodne udržovanie rozpustnosti sertralinu (alebo jeho solí) v použitom prostredí v porovnaní s rozpustnosťou sertralinu v rovnakom použitom prostredí neobsahujúcom solubilizačné činidlo.

Početné užitočné solubilizačné činidlá je možné rozdeliť do niekoľkých širokých kategórií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselín,

2. parciálne glyceridy, čiže menej ako úplne esterifikované deriváty glycerínu, vrátane monoglyceridov a diglyceridov,

3. glyceridy,

4. deriváty glyceridu,

5. polyetyléngykolestery,

6. polypropyléngykolestery,

7. estery polyhydrických akoholov,

8. polyoxyetylenétery,

9. sorbitánestery,

10. polyoxyetylénsorbitánestery,

11. karbonátové soli.

Množstvo použitého solubilizačného činidla závisí od príslušného solubilizačného činidla.

V prípade solubilizačných činidiel, ktorými sú organické kyseliny môže byť množstvo solubilizačného činidla vyrátané ako pomer násobený množstvom sertralinu, ktoré má byť použité, pričom pomerom je pomer rozpustnosti organickej kyseliny k rozpustnosti sertralinovej soli: (rozpustnosť organickej kyseliny/ rozpustnosť sertralinovej soli) x množstvo sertralinu, pričom rozpustnosti sa udávajú v mg/ml. Uvedený výraz je približný a niektoré upresnenia môžu byť výhodné na optimalizáciu. Všeobecne udáva uvedený výraz množstvo, ktoré je ± 25% konečnej použitej hodnoty, hoci vyššie množstvá solubilizačného činidla môžu byť začlenené bez akejkoľvek prídavnej výhody. Okrem toho sa môžu pridávať soli organických kyselín na úpravu hodnoty pH a/alebo rozpustnosti organickej kyseliny k účinnej optimalizácii solubilizačného účinku činidiel.

V prípade iných typov hore uvedených solubilizačných činidiel je typické hmotnostné množstvo použitého solubilizačného činidla v dávkovacej forme 1 až 150 % s ohľadom na množ stvo použitého sertralinu, s výhodou 1 až 10 %, výhodnejšie 3 až 75 %. Môže sa použiť solubilizačné činidlo viac ako hmotnostne 150 %, predpokladá sa však, že to vo väčšine prípadov neprinesie žiadnu osobitnú výhodu.

Ako užitočné organické kyseliny sa na účely vynálezu uvádzajú kyselina maslová, citrónová, erytorbová, adipová, glutámová, asparágová, maleínová, akonitová a askorbová. Výhodné sú kyselina citrónová, erytorbová, askorbová, glutámová a asparágová. Účinné sú tiež soli organických kyselín, napríklad soli kovov alkalických zemín (horčíka, vápnika), a alkalických kovov (lítia, draslíka, sodíka) aj zmesi organických kyselín a ich solí. Vápenaté soli, ako uhličitan, acetát, askorbát, citrát, glukonátmonohydrát, laktobionát, gluceptát, levulinát, pantotenát, propionát, dibázický fosfonát a sacharát vápenatý sú výhodnými soľami organických kyselín. Príklady ostatných zlúčenín hore uvedených kategórií, použiteľných ako solubilizačné činidlá, sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Trieda	Príklady, chemické názvy	Príklady, obchodné názvy (predávajúci)
parciálne glyceridy	glycerylmonokaprylát	MonocaprylinR (Sigma) CapmulR MCM (Abitec) ImwitorR 308 (Huls)
	C8-C10 parciálne glyceridy	CapmulR MCM (Abitec) ImwitorR 742 (Huls) ImwitorR 988 (Huls)

glycerylmonooleát Myverol^R 18-99 (Eastman)

Calgene^R GMO (Calgene) Capmul^R GMO (Abitec)

glycerylmonolinoleát glycerylmonostearát	MyverolR 18-99 (Eastman) ImwitorR 191 (Huls) CalgeneR GSO (Calgene)
glycerylmonolaurát	ImwitorR 312 (Huls) CalgeneR GLO (Calgene)
glyceryldialurát	CapmulR GDL (Abitec)

glyceridy	tricetín	Triacetin (Sigma)
deriváty glyceridu	PEG derivatizované glyceridy	CremophorR RH40 CremophorR RH60 (BASF) AccononR CA-5, CA-9, CA-15, W230, TGH (Abitec)

polyg1yko1izované glyceridy

Gerucire^R 44/14, 42/12, 50/13, 53/10, 35/10, 48/09, 46/07, 62/05, 50/02, Labrasol^R (Gattefosse), Capmul^R 3G0, 3GS, 6G20, 6G2S, 10G40, 10G100 (Abitec)

polyety-	PEG	200	monolaurát	CalgeneR	20-L
lénglykol-	PEG	400	monolaurát	CalgeneR	40-L
estéry	PEG	600	monolaurát	CalgeneR	60-L
	PEG	200	monostearát	CalgeneR	20-S
	PEG	400	monostearát	CalgeneR	40-S
	PEG	600	monostearát	CalgeneR	60-S

i

	PEG 200 dilaurát PEG 400 dilaurát PEG 600 dilaurát	CalgeneR 22-L CalgeneR 42-L CalgeneR 62-L
polypropylénglykolestery	propylénglykoldikaprylát	CaptexR 200 (Abitec)
estery polyhydroalkoholov	dietylénglykolmonolaurát	CalgeneR DGL
	propylénglykolmonolaurát	CalgeneR PGML
	askorbolpalmitát	Askorbolpalmitát (Sigma)

polyoxy- PEG lauryléter Nonionic L-4 (Calgene) etylénétery

PEG stearyéter Nonionic S-20 (Calgene)

Myrj 45, 52, 53, 59 (Sigma)

sorbitánestery	sorbitánmonolaurát	CalgeneR SpanR 20	SML (Sigma)
	sorbitánmonooleát	CalgeneR SpanR 80	SMO (Sigma)

polyoxyetylénsorbitánestery	POE-20 sorbitánmonolaurát	CalgeneR PSML 20 SpanR 20 (Sigma) TweenR 20 (Sigma) CapmulR POE-L (Abitec)
	POE-20 monooleát	TweenR 80 PSMO-20
sacharidestery	sacharózomonolaurát	RyotO LW-1540 (Chem Service)

fosfolipidy	fosfatidylcholín	Lecithin (Sigma)
	zmesové fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
blokové	PEO-PPO blokové	PluronicR F-68, F 127,
kopolyméry	kopolyméry	L-62 (BASF)

polyetylénglykoly	PEG 3350	rôzne zdroje
Popri	ďalších zlúčeninách	sú ako soubilizačné činidlá

na potreby vynálezu vhodné etylpropionát, metylparabén, propylparabén, propylgalát, riacinamid, etylvanilín, paraamidobenzoová kyselina, butylovaný hydroixyanizol, imidmočovina a glycín. Ako výhodné zlúčeniny sa tiež uvádzajú zmesi organickej kyseliny prípadne so zodpovedajúcou solou organickej kyseliny a jedného alebo niekolkých neorganických sulubilizačných činidiel uvedených v tabulke I. Všeobecne sa pozoruje, že zlúčenina je vtedy najlepším solubilizačným činidlom, keď je jej rozpustnosť vo vodnom prostredí obsahujúcom chloridové ióny aspoň 1 mg/ml a s výhodou vyššia ako 5 mg/ml.

Výhodná skupina solubilizačných činidiel, popri spomínaných výhodných organických kyselinách, je uvedená v tabuľke II.

Tabuľka II

Trieda	Príklady, chemické názvy	Príklady, obchodné názvy (predávajúci)
parciálne glyceridy	glycerylmonokaprylát	MonocaprylinR (Sigma) CapmulR MCM (Abitec) ImwitorR 308 (Huls)
	C8-C10 parciálne glyceridy	CapmulR MCM (Abitec) ImwitorR 742 (Huls) ImwitorR 988 (Huls)
	glycerylmonostearát	ImwitorR 191 (Huls) CalgeneR GSO (Calgene)

glycerylmonolaurát

Imwitor^R 312 (Huls)

Calgene^R GLO (Calgene)

glyceridy	tricetín	Triacetin	i (Sigma)
sorbitánestery	sorbitánmonolaurát	CalgeneR SpanR 20	SML (Sigma)
	sorbitánmonooleát	CalgeneR	SMO

Span^R 80 (Sigma)

fosfo-	fosfatidylcholín	Lecithin (Sigma)
lipidy

	zmesové fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
blokové	PEO-PPO blokové	PluronicR F-68, F 127,
kopolyméry	kopolyméry	L-62 (BASF)
polyetylénglykoly	PEG 3350	rôzne zdroje

Poznámka: Zoznam obchodných predájcov: Abitec Corp., Janesville, WI BASF, Parsippany, NJ

Calgene Chemical Inc. Skokie, II Chem Service, Inc. West Chester, PA Huls America, Piscataway, NJ Sigma, St. Lois, MO Witco, Houston, TX

Výhodnými kombináciami solubilizačných činidiel sú (1) organická kyselina plus jej soľ alebo soľ odlišnej organickej kyseliny, (2) organická kyselina plus neiónové solubilizačné činidlo, napríklad niektoré z tabuľky la (3) organická kyselina plus jej soľ alebo soľ odlišnej organickej kyseliny.

Ako osobitne výhodné jednotlivé solubilizačné činidlá sa uvádzajú kyselina asparágová, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurát, octan vápenatý, kyseliny askorbová, citrónová, glutámová a uhličitan vápenatý. Najvýhodnejšie sú kyselina asparágová, glycerylmonokaprylát a octan vápenatý.

Výhodné sú tiež kombinácie výhodných kyselín a výhodných solubilizačných zlúčenín podobných povrchovo aktívnym zlúčeninám. Screening vhodný na testovanie solubilizačných činidiel prichádzajúcich do úvahy na použitie spolu so sertralinovými sólami, ako je hydrochlorid sertralinu, je opísaný v príkladoch.

Výhodnou realizáciou formulácií s trvalým uvolňovaním sú osmotické systémy tvorené jadrom obsahujúcim laktát alebo acetát alebo aspartát sertralinu, kyselinu, napríklad askorbovú, erytorbovú, citrónovú, glutámovú alebo asparágovú a prípadne rozpustný cukor na zvýšenie osmotického tlaku, spojivový materiál, ako je mikrokryštalická celulóza, napúčavé hydrofilné polyméry a mazadlo, napríklad stearát horečnatý. Výhodnejšie realizácie obsahujú laktát alebo acetát sertralinu.

Inou výhodnou realizáciou formulácií s vytrvalým uvolňovaním sú osmotické systémy tvorené jadrom, obsahujúcim laktát alebo acetát sertralinu a kyselinu, ako je kyselina askorbová, erytorbová, citrónová, glutámová alebo asparágová, materiál podobný povrchovo aktívnej látke, ako sú parciálne glyceridy, glyceridy, sorbitánestery, fosfolipidy, polyetylénoxidpolypropylénoxidové blokové kopolyméry a polyetylénglykoly a prípadne rozpustný cukor na zvýšenie osmotického tlaku vnútri jadra, napúčavé hydrofilné polyméry, spojivový materiál ako je mikrokryštalická celulóza a mazadlo ako stearát horečnatý.

Inou výhodnou realizáciou formulácií s vytrvalým uvolňovaním sú osmotické systémy obsahujúce jadro obsahujúce laktát alebo acetát sertralinu, materiál podobný povrchovo aktívnej látke, ako sú parciálne glyceridy, glyceridy, sorbitánestery, fosfolipidy, polyetylénoxidpolypropylénoxidové blokové kopolyméry a polyetylénglykoly a prípadne rozpustný cukor na zvýšenie osmotického tlaku vnútri jadra a prípadne napúčavé hydrofilné polyméry, spojivový materiál, ako je mikrokryštalická celulóza a mazadlo, ako je stearát horečnatý.

Výhodným rozpracovaním formulácií s vytrvalým uvolňovaním sú osmotické systémy napríklad ktorýkoľvek z troch práve opi saných osmotických systémov a ďalej potiahnuté nesúmerným membránovým povlakom vytvoreným procesom fázovej premeny. Na použitie v týchto membránových systémoch sa osobitne dobre hodí laktát sertralinu, rovnako ako kyselina askorbová a asparágová a parciálne glyceridy.

Oneskorené plus trvalé uvoľňovanie

Pretože ďalšou úlohou vynálezu je obmedzovať vystavenie horného zažívacieho traktu koncentráciám sertralinu na zmiernenie vedľajších účinkov (nevoľnosť, hnačka a opakované vracanie), zahŕňa ďalšia trieda dávkovacie formy, ktoré majú začlenené zdržanie pred nástupom trvalého uvoľňovania sertralinu. Také dávkovacie formy je možné označiť ako miestne oneskorené plus trvalé uvoľňujúce sertralin alebo časovo oneskorené plus trvalo uvoľňujúce sertralin, ako sú hore opísané. V zásade môže akákoľvek jednotka s trvalým uvoľňovaním, vrátane početných tu opísaných rozpracovaní, byť potiahnutá vonkajším, zvyčajne všetko pokrývajúcim povlakom, ktorý zaisťuje oneskorené uvoľňovanie (napríklad rýchlosťou nižšou ako 1 mgA/h) pred nástupom trvalého uvoľňovania. Povlak môže byť taký druh, že zaisťuje časové alebo miestne oneskorenie.

Prvé rozpracovanie môže ilustrovať tableta skladajúca sa z okamžite sa uvoľňujúceho jadra obsahujúceho sertralin, potiahnutá prvým povlakom polymérneho materiálu typu vhodného na zaistenie trvalého uvoľňovania sertralinu z jadra a druhým povlakom typu vhodného na oneskorené uvoľňovanie drog, ako náhle je tableta prehltnutá. Druhý povlak sa rozpadne a stane sa priechodný, ako náhle tableta opustí žalúdok alebo po vopred nastavenom čase. Prvý (vnútorný) povlak prekrýva a obklopuje tabletu. Druhý (vonkajší) povlak sa nanáša na prvý a obklopuje ho.

Tabletu je možné vyrábať spôsobmi v odbore dobre známymi a obsahuje terapeuticky účinné množstvo sertralinu plus také excipienty, ktoré sú nutné na vytváranie tabliet takými spôsobmi. Druhý povlak je oneskorujúci buď časovo alebo miestne.

Prvým povlakom môže byť povlak trvalého uvoľňovania, známy v odbore, osobitne polymérový, na vytvorenie membrány opísanej pri rezervoárových systémoch. O vhodných polymérnych povlakových materiáloch, zariadeniach a spôsoboch poťahovania bolo prehovorené hore.

Materiály, vhodné na prípravu druhého (oneskorovacieho) povlaku na tablete sú polyméry v odbore známe ako enterické povlaky pre liečivá s oneskoreným účinkom, spúšťaným hodnotou pH. Také povlaky sú nepriepustné pre sertralin pri hodnotách pH nachádzajúcich sa v žalúdku, stanú sa však priechodné v prostredí tenkého čreva, buď rozpúšťaním, rozdrvením alebo iným rozpadom, takže sertralin môže voľne prechádzať povlakom. Ako polyméry citlivé na hodnotu pH, ktoré sú relatívne nepriepustné pri hodnotách pH v žalúdku, sú však rozpustnejšie a priepustné pri hodnotách pH v tenkom a v hrubom čreve, sa uvádzajú polyakrylamidy, deriváty ftalátu, ako sú kyslé ftaláty a uhľohydráty, acetátftalát amylózy, acetátftalát celulózy, iné celulózové estery ftalátu, éterftaláty celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropyletylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát metylcelulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylenacetátydrogenftalát, nátriumacetátftalát celulózy, kyslý ftalát škrobu, kopolymér styrénu a dibutylftalátu maleínovej kyseliny, acetáttrimelitát celululózy, kopolymér styrénu a polyvinylacetátftalátu maleínovej kyseliny, kopolymér styrénu a maleínovej kyseliny, deriváty polyakrylovej kyseliny, ako sú napríklad kopolyméry kyseliny akrylovej a esterov kyseliny akrylovej, kyselina polymetakrylová a jej estery, kopolyméry kyseliny polyakrylovej a metakrylovej, šelak a kopolyméry vinylacetátu a krotónovej kyseliny.

- 67 Medzi polyméry citlivé na hodnotu pH patrí šelak, deriváty ftalátu, najmä acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy; acetáttrimelitát celululózy; deriváty polyakrylovej kyseliny, najmä kopolyméry obsahujúce akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester akrylovej kyseliny; polymetylmetakrylát zmiešaný s akrylovou kyselinou a kopolyméry esteru akrylovej kyseliny; a vinylacetát a kopolyméry krotónovej kyseliny.

Osobitne výhodou skupinou polymérov, citlivých na hodnotu pH, sú acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy; acetáttrimelitát celulózy, aniónové akrylové kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylát a kopolyméry obsahujúce akrylovú kyselinu a aspoň jeden ester akrylovej kyseliny.

Hrúbka povlaku s oneskoreným uvoľňovaním sa volí na dosiahnutie žiadaného zdržania. Všeobecne sú hrubšie povlaky odolnejšie voči erózii a poskytujú preto dlhšie zdržanie. Vhodné povlaky majú hrúbku približne 20 μτη až približne 1 mm.

Po prehltnutí prechádza tableta s dvojitým povlakom žalúdkom, kde druhý povlak bráni uvoľňovaniu sertralinu (udržuje rýchlosť uvoľňovania pod 1 mg/h) za kyslých podmienok, ktoré tam panujú. Keď tableta žalúdkom prejde (pričom môžu byť zmiernené rôzne vedľajšie účinky) a dostane sa do tenkého čreva, kde je hodnota pH vyššia, druhý povlak eroduje alebo sa rozpustí podľa fyzikálne-chemických vlastností použitého materiálu. Po erózii alebo rozpustení druhého povlaku, bráni prvý povlak okamžitému alebo rýchlemu uvoľňovaniu a upravuje uvoľňovanie tak, aby sa zabránilo produkcii vysokých koncentrácií, čím sa minimalizujú vedľajšie účinky.

Druhou realizáciou oneskoreného plus trvalého uvoľňovania sertralinovej dávky je viacčasticový systém, kde je každá ča štica dvojito potiahnutá ako je hora opísané pre tablety, prvým povlakom polyméru, určeného na poskytnutie trvalého uvoľňovania sertralinu, a potom potiahnutého polymérom, určeného na oneskorenie nástupu uvoľňovania v prostredí zažívacieho traktu, keď je dávkovacia forma prehltnutá. Guľôčky obsahujú sertralin a môžu obsahovať jeden alebo niekoľko excipientov potrebných na výrobu a pôsobenie. Prednosť sa venuje viacčasticovým systémom, ktoré obsahujú veľký podiel sertralinu v pomere k spojivu. Zloženie a spôsob výroby multičasticových systémov bol hore opísaný v prípade multičasticových systémov, používaných na prípravu rezervoárových systémov (vrátane napríklad pretlačovania a sféroidizácie, granulácie za vlhka, granulácie vo fluidnom lôžku a granulácie na rotačnom lôžku a vytvárania zárodkov).

Povlak s trvalým uvoľňovaním môže byť aplikovaný v odbore známym spôsobom. O vhodných materiáloch polymérnych povlakov, zariadeniach a spôsoboch poťahovania sa hovorilo hore.

Rýchlosť uvoľňovania sertralinu z multičasticových systémov, potiahnutých na trvalé uvoľňovanie (čiže multičasticových systémov pred potiahnutím na oneskorené uvoľňovanie) a spôsoby modifikácie povlaku sa riadia rovnako činiteľmi o ktorých sa hovorilo pri rezervoárovom systému sertralinových viacčasticových systémov.

Druhou membránou alebo povlakom multičasticových systémov s dvojitým povlakom je povlak s oneskoreným uvoľňovaním, ktorý sa nanáša na prvý povlak s trvalým uvoľňovaním, ako je opísané v prípade tabliet a môže byť z rovnakého materiálu. Je však výhodné uskutočniť trvalé alebo riadené uvoľňovanie sertralinu potom, keď sa povlak s oneskoreným uvoľňovaním rozpustí alebo eroduje; preto môžu byť prednosti tohto rozpracovania realizované vhodnou kombináciou charakteru oneskoreného uvoľňovania a trvalého uvoľňovania a časť s oneskoreným uvoľňovaním samotná môže avšak nemusí nutne splňovať štandardné enterické kritériá ·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· · · · ·· • · · · · ··· • ···· · · · · · • ·· · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···

USP. Hrúbka povlaku s oneskoreným uvoľňovaním sa volí na dosiahnutie žiadúcej vlastnosti zdržania. Všeobecne sú hrubáie povlaky odolnejšie voči erózii a poskytujú tak dlhšie zdržanie.

Tretím rozpracovaním oneskoreného plus trvalého uvoľňovania dávok sertralinu sú erodujúce a neerodujúce matricové jadrá sertralinu, zvyčajne hore opísané tablety alebo multičasticové systémy potiahnuté povlakom, ktorý oneskoruje začiatok trvalého uvoľňovania sertralinu, kým potiahnutá tableta neprejde žalúdkom do dvanástniku alebo ďalej. Polyméry, vhodné pre povlaky s oneskoreným uvoľňovaním sú polyméry citlivé na hodnotu pH, opísané hore pri potiahnutých rezervoárových tabletách a mul t ičasticových systémoch.

Dávkovacie formy s oneskoreným plus trvalým uvoľňovaním sertralinu spúšťané hodnotou pH, je možné pripravovať poťahovaním matricovej tablety alebo mul t ičasticového systému alebo osmotického jadra alebo mul t ičasticového jadra jedinou membránou skladajúcou sa zo zmesi vo vode rozpustného filmotvorného polyméru, s výhodou polopriepustného polyméru, ako je acetát celulózy alebo etylcelulóza, a polymér citlivý na hodnotu pH sa volí z hore uvedeného zoznamu. Výhodnými a osobitne výhodnými polymérmi citlivými na hodnotu pH pre túto realizáciu sú hore opísané výhodné a osobitne výhodné polyméry citlivé na hodnotu pH. Výhodné povlakové membrány tejto realizácie tvorí 10 až 70 % polymérov citlivých na hodnotu pH. Hrubšie poviakové membrány poskytujú dlhšie zdržanie. Všeobecne poskytuje obsah polyméru s nižšou citlivosťou voči hodnote pH v povi akovej membráne dlhšie zdržanie. Zdržanie môže byť ďalej riadené začlenením vo väčšej alebo menšej miere vodou rozpustných polymérov, ako je HPMC a zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako je glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Čas zdržania môže byť zvýšený voľbou vo vode rozpustných membránových činidiel vytvárajúcich póry, ktoré majú nižšiu rozpustnosť alebo pomalejšiu hydratáciu. Napríklad kyselina citrónová, ako činidlo vytvárajúce póry, spôsobuje oproti fumarovej kyseline ako činidle vytvárejúcomu póry v membránovom povlaku, kratšie zdržanie vďaka vyššej rozpustnosti citrónovej kyseliny.

Štvrté rozpracovanie zahŕňa osmotické dávkovacie formy, opísané v hore uvedenej stati Trvalé uvoľňovanie, ktoré sú však upravené tak, aby zdržanie bolo dlhšie ako 15 minút. Do osmotickéj realizácie sú začlenené dvojvrstvové tablety, skladajúce sa (1) zo sertralinu a z vrstvy obsahujúcej osmotické činidlo, pričom osmotickým činidlom môže byť laktóza, sacharóza a organická kyselina alebo zásada, soľ alebo podobná zlúčenina, (2) z druhej vrstvy obsahujúcej napúčavý polymér, napríklad polyetylénoxid a (3) z polymérového povlaku vôkol celej dvojvrstvovej tablety, pričom táto vrstva obsahuje s výhodou polopriepustný polymér, ako je acetát celulózy spolu s jednou alebo s niekoľkými dráhami pre sertralin, umiestnenými na strane tablety obsahujúcej sertralin. Zdržanie je možné v osmotickej dávkovacej forme vhodne riadiť zväčšovaním hrúbky membrány alebo znižovaním jej poréznosti. Také zdržanie môže mať terapeutické výhody, ako je znižovanie vedľajších účinkov a znižovanie metabolických interakcií so spoločne podávanými drogami.

Osmotické dávkovacie formy, ktoré sú oneskorené a trvalé dávkovacie formy podľa vynálezu, zahŕňajú tablety s jadrom obsahujúcim sertralin a multičastice obklopené polopriepustnou nesúmernou membránou. Jadro tablety obsahuje sertralin, osmoticky účinnú rozpustenú látku a prípadne kyslé solubilizátory sertralinu, inhibítory sertralinového gélového usporiadania, podobné povrchovo aktívnym látkam, napúčavé polyméry, polyméry meniace viskozitu a prípadne bežné farmaceutické excipienty. Droga samotná, pokiaľ je vo vode vysoko rozpustná, môže byť osmotický pôsobiacou zložkou zmesi.

Prednosť sa venuje soliam sertralinu. Osobitne výhodné sú hydrochloridové, aspartátové, acetátové a laktátové soli.

Najvýhodnejšie sú soli acetátové a laktátové. Acetát a laktát sertralinu s rozpustnosťou 64 a 125 mg/ml, môžu poskytovať osmotický tlak 0,2 až 0,4 MPa, čo je dostačujúce na dodanie osmotickéj hnacej sily.

Ako materiály vhodné na vytváranie polopriepustnej membrány sa uvádzajú polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Výhodné sú étery a estery celulózy. Osobitne výhodné sú acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a etylcelulóza. Ako osobitne vhodné materiály sa uvádzajú materiály spontánne vytvárajúce jednu alebo niekolko výstupných dráh, buď počas výroby alebo pri zavedení do použitého prostredia. Tieto výhodné materiály sa používajú na vytváranie poréznych povlakov, pričom póry vznikajú fázovou premenou počas výroby, alebo rozpustením vo vode rozpustnej zložky, obsiahnutej v membráne. O príprave nesúmerných polopriepustných membrán s fázovou premenou sa hovorilo hore.

Na výrobu vhodných tabliet potiahnutých nesúmernou membránou sa nastrekuje zmes polymér/rozpúšťadlo/nerozpúšťadlo na vrstvu tabliet v prístroji na poťahovanie tabliet, ako je Freudov tablet coater HCT-60. Podlá tohto rozpracovania sa tableta poťahuje hrubou poréznou oblasťou a konečnou vonkajšou tenkou hustou oblasťou. Na vytvorenie hustej oblasti, ktorá spôsobuje oneskorenie, sa rozstrekový roztok nastrekuje za podmienok vzdialených od podmienok spôsobujúcich fázovú premenu, ktorá by sa použila na výrobu tabliet s nesúmerným membránovým povlakom bez zdržania.

V použitom prostredí, napríklad v zažívacom trakte, presakuje voda polopriepustnou nesúmernou membránou do jadra tablety. Ako náhle sa rozpustný materiál v jadre tablety rozpustí, vzrastá gradient osmotického tlaku naprieč membránou. Keď hydrostatický tlak vnútri membránou uzatvoreného jadra dosiahne tlak prostredia (napríklad lúmen zažívacieho traktu), je roz tok, obsahujúci sertralin, pumpovaný z dávkovacej formy perforovanými pórmi do polopriepustnej membrány.

Je výhodné zahrnúť do tablety alebo do multičasticového jadra jeden alebo niekoľko excipientov solubilizujúcich sertralin, vrátane kyseliny askorbovej, erytorbovej, citrónovej, glutámovej, asparágovej, parciálnych glyceridov, glyceridov, derivátov glyceridov, polyetylénglykolesterov, polypropylénglykolesterov, esterov polyhydrických alkoholov, polyoxyetylénéterov, sorbitových esterov, polyoxyetylénsorbitových esterov, sacharidových esterov, fosfolipidov, polyetylénoxidpolypropylénoxidových blokových kopolymérov a polyetylénglykolov. Najvýhodnejšie sú ako solubilizačné excipienty askorbová kyselina, asparagová kyselina, glycerylmonokaprylát, glycerylmonostearát, glycerylmonolaurát a parciálne glyceridy s 8 až 10 atómami uhlíka.

Zdržanie je možné riadiť tak, že je tri aj niekoľko hodín, voľbou zloženia nesúmernej membrány, čiže voľbou pomeru membránového polyméru (ako je acetát celulózy alebo etylcelulóza) k zmäkčovadlu (ako sú PEG-3350 alebo iné vodou rozpustné zmäkčovadlá). Zväčšovanie hrúbky membrány alebo pomeru polyméru membrány k zmäkčovadlu vedie k dlhším zdržaním. Zdržanie je možné ďalej riadiť začlenením, v menšej alebo väčšej miere vo vode rozpustných polymérov, ako je HPMC a ako sú zlúčeniny s nízkou molekulárnou hmotnosťou, napríklad glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Trvanie zdržania môže byť zväčšené voľbou vo vode rozpustných činidiel vytvárajúcich póry v membráne, ktoré majú nižšiu rozpustnosť alebo pomalejšiu hydratáciu. Napríklad kyselina citrónová ako pórotvorné činidlo v membránovom povlaku v porovnaní s kyselinou fumarovou ako pórotvorným činidlom v membránovom povlaku spôsobí kratšie zdržanie vďaka väčšej rozpustnosti kyseliny citrónovej. Trvanie zdržania je možné zväčšiť začlenením menšieho podielu nerozpúšťadla do povlakového roztoku na mierny posun od ideálnych podmienok premeny fáz. Trvá nie zdržania môže byť skrátené začlenením väčšieho podielu osmotických excipientov alebo excipientov s vyšším osmotickým tlakom alebo rozpúšťadiel do formulácie jadra. Dávkovacie formy nesúmerne potiahnutej membrány osmotickej tablety s oneskoreným plus trvalým uvoľňovaním sertralinu podľa vynálezu sú objasnené v príklade 17 a 18.

Piate rozpracovanie dávkovacej formy s oneskoreným plus trvalým uvoľňovaním zahŕňa potiahnuté napúčavé hydrogélové tablety a multičastice opísané v súvisiacej americkej prihláške vynálezu číslo 07/296 464 podanej 12. januára 1989 (zverejnenej ako EP 378404 A2, 7. júla, 1990). Potiahnuté napúčavé tablety predstavujú jadro tablety obsahujúce sertralin a napúčavý materiál, s výhodou hydrofilný polymér, potiahnutý membránou, ktorá má otvory alebo póry, ktorými môže vo vodnom prostredí hydrofilný polymér pretlačovať a vynášať sertralin. Alternatívne môže membrána obsahovať polymérne vo vode rozpustné pórotvorné činidlá s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorá sa rozpustí vo vodnom použitom prostredí za vytvorenia pórov, ktorými môže byť hydrofilný polymér a sertralin vytlačovaný. Ako príklady pórotvorných, vo vode rozpustných polymérov sa uvádzajú HPMC a zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako sú glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Okrem toho sa môžu póry vytvárať v povlaku vŕtaním dier do povlaku laserom alebo iným vhodným spôsobom. V tomto piatom rozpracovaní dávkovacích foriem sertralinu s oneskoreným a trvalým uvoľňovaním, môže membránový materiál zahŕňať akýkoľvek filmotvorný polymér, zahŕňajúci polyméry, ktoré sú priepustné alebo nepriepustné pre vodu, za predpokladu, že membrána, uložená na jadre tablety, je porézna alebo obsahuje vo vode rozpustné pórotvorné činidlá, alebo má makroskopický otvor pre vstup vody a uvoľňovanie sertralinu.

Pre potiahnuté napúčavé hydrogélové tablety a multičastice sú výhodné napúčavé polyméry pre jadro, polyetylénoxid s molekulovou hmotnosťou 3000 až 500 000 a karboxymetylcelulóza. Ako vhodné povlakové polyméry sa uvádzajú acetát celulózy a etylcelulóza a hydrofóbne polyméry, ako etylénvinylacetát. Pri potiahnutých napúčavých hydrogélových tabletách a multičasticiach sa môže trvanie zdržania nastaviť až na tri alebo viac hodín voľbou zloženia membrány, čiže voľbou pomeru membrány k pórotvornému činidlu. Zväčšovanie hrúbky membrány alebo pomeru polyméru membrány k pórotvornému činidlu vedie k dlhším zdržaním. Trvanie zdržania je možné predĺžiť voľbou vo vode rozpustných pórotvorných činidiel v membráne, ktoré majú nižšiu rozpustnosť alebo pomalejšiu hydratáciu. Napríklad kyselina citrónová ako pórotvorné činidlo membránového povlaku, bude mať v porovnaní s fumarovou kyselinou ako pórotvorným činidlom pre membránový povlak kratšie zdržanie vďaky väčšej rozpustnosti citrónovej kyseliny. Trvanie zdržania môže byť skrátené začlenením väčšieho množstva napúčavého polyméru s nízkou molekulovou hmotnosťou (napríklad nižšou ako 20 000 daltonov) do formulácie jadra.

Šiestym rozpracovaním je systém, spúšťaný enzýmom, akým je enzýmom spúšťaný podporný tekutý membránový povlak typu opísaného v medzinárodnom patentovom spise číslo PCT/US 93/ 07463 zverejnenom ako WO 94/12159 9. júna 1994. Povlakom je mikroporézna hydrofóbna membrána majúca hydrofóbnu kvapalinu začlenenú do pórov membrány. Táto membrána zahŕňa difúzne matricové jadro alebo osmoticky aktívne jadro, ktoré prispieva k riadenému uvoľňovaniu sertralinu, keď dávkovacia forma opustí žalúdok. Hydrofóbna tekutina je v podstate nepriepustná ako pre vodné prostredie, tak pre podložné formulácie trvalého uvoľňovania. Hydrofóbna kvapalina je schopná sa zmeniť tak, že sa stane priepustná pre vodné prostredie. Keď cicavec zje dávkovaciu formu, je uvoľňovanie sertralinu do zažívacieho traktu oneskorované, kým dávkovacia forma neopustí žalúdok a dostane sa do dvanástniku. Začlenená hydrofóbna kvapalina sa zmení, zmena je enzymaticky katalyzovaná v lúmeni tenkého čreva a nie v žalúdku, takže hydrofóbna kvapalina sa v póroch povlaku rozpadne a membrána sa stane priechodná pre vodu a sertralin. Príkladmi hydrofóbnych kvapalín sú triglyceridy, anhydridy mastných kyselín, estery cholesterolu a mastných kyselín, hydrofóbne estery aminokyselín a podobné zlúčeniny. Ako výhodné triglyceridy sa uvádzajú triolein, trikaprylin, trilaurin, olej olivový, palmový, kokosový, sezamový, kukuričný, podzemnicový a sójový olej. Ako príklady vhodných anhydridov mastných kyselín sa uvádzajú anhydrid kyseliny kapry love j , laurovej a myristovej. Použiť je možné zmesi hydrofóbnych kvapalín. Príkladmi materiálov pre mikroporézny podklad oneskorujúcej membrány alebo povlaku sú estery celulózy, uhľohydráty, polyalkény, polystyrény, polyvinylestery, polysiloxány, polyakryláty a polyétery. Výhodne je hydrofóbnou mikroporéznou membránou so začlenenou hydrofóbnou kvapalinou membrána nepriepustná pre sertralin, kým enzýmy v zažívacom trakte nekatalyzujú zmenu v hydrofóbnom oleji, ako je ďalej opísané.

V použitom prostredí, napríklad v lúmeni tenkého čreva, odbúravajú lipázy a esterázy spomínané hydrofóbne oleje za vytvárania povrchovo aktívnych produktov v póroch mikroporéznej membrány tohto rozpracovania, čím sa vytvoria vodné kanálky, ktorými môže sertralin z jadra jednotky vystupovať mikroporéznou hydrofóbnou podložnou membránou. Ako náhle sa stane oneskorovacia membrána porézna, je uvoľňovanie sertralinu riadené obmedzeniami trvalého uvoľňovaní podkladu alebo poréznosťou a hrúbkou porézneho hydrofóbneho povlaku.

Pri enzýmom spúšťanej podložnej membráne s kvapalinovým zdržaním, ako je hore opísané, je možné použiť hydrofóbne oleje, ktoré sú substrátmi pre proteázy v tenkom čreve, ako je trypsin, karboxypeptidáza a chymotripsín. Príkladnými olejmi sú hydrofóbne estery a deriváty aminokyselín.

V prípade ďalšieho rozpracovania dávkovacej formy sertralinu s miestnym oneskorením a s trvalým uvoľňovaním sa poťahujú ser tralinové tablety s trvalým uvoľňovaním, kapsuly, guľôčky alebo prášky povlakom, ktorý obsahuje zložky, ktoré sú enzymaticky odbúrateľné enzýmy v lúmeni tenkého čreva nie však v zažívacom lúmeni. Povlak sa skladá z voskov alebo z triglyceridov prírodného alebo syntetického pôvodu, ktoré sú pri telesnej teplote pevné. Vo výhodných rozpracovaniach je začlenených 2 až 20 % materiálu, ktorý je pri telesnej teplote tekutý a ktorý je odbúravaný enzýmami tenkého čreva (napríklad tripsínom, chimatripsínom, elastázou a lipázou). Vhodnými enzymaticky labilnými kvapalinami sú kvapaliny opísané hore pod označením enzýmami spúšťaná membránová jednotka s podložnou tekutou membránou. Vhodné voskové povlaky sa nanášajú v hmotnostnom množstve 3 až 20 % s ohľadom na hmotnosť nepotiahnutej sertralinovej tablety, kapsuly, guľôčok alebo prášku.

V siedmom rozpracovaní sa časovo oneskorené dávkovacie formy sertralinu, sertralinové tablety s trvalým uvoľňovaním, guľôčky alebo častice pripravia a d’alej poťahu j ú vo vode rozpustnou a/alebo vo vode odbúrateInou oneskorovacou vrstvou. Vo výhodných rozpracovaniach sa odbúrateľné alebo neodbúrateľné tablety alebo guľôčky so sertralinovou matricou poťahujú vrstvou s časovým oneskorením. Medzi zdržovacie povlaky patrí hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), polyetylénoxid (PEO) a polyvinylpyrolidón (PVP). V prípade tabliet môže byť tento povlak nanesený v tabletovacom poťahovacom zariadení (napríklad Coater HCT30, HCT-50 alebo HCT-130, obchodné produkty spoločnosti Freund Inc.). Tablety sa poťahujú vodným roztokom HPMC alebo iným vhodným polymérom do konečnej hmotnosti povlaku 5 až 50 % s ohľadom na konečnú hmotnosť potiahnutej tablety. Väčšie hmotnosti povlakov dávajú dlhšie zdržania pred nástupom uvoľňovania sertralinu v použitom prostredí ako je lúmen zažívacieho traktu. Trvanie zdržania je možné tiež predĺžiť začlenením malých až stredných množstiev špatné vo vode rozpustných polymérov, vrátane, avšak bez obmedzenia, etylcelulózy (EC), acetátu celulózy (CA) a butyrátacetátu celulózy do formulácie povlaku.

Napríklad sa môže formulácia povlaku skladať z 95:5 HPMC/EC až 50:50 HPMC/EC, alebo 95:5 HPMC/CA až 50:50 HPMC/CA. V prípade takého zmiešaného polymérového povlakového systému, môže byť nutné nastaviť zloženie rozpúšťadla na rozpustenie zmesi vo vode rozpustných a špatné vo vode rozpustných polymérov. Napríklad môžu byť prípadne použité zmesi acetónu a vody alebo etanolu a vody. Guľôčky a častice sa môžu podobne poťahovať pri použití poťahovacieho zariadenia s fluidnou vrstvou (napríklad coater Glatt GPCG-5). Pri guľôčkach predstavuje povlak hmotnostne približne 10 až 100 % s ohľadom na nepotíahnuté jadro guľôčok. Pri sertralinových práškoch prestavuje povlak hmotnostne približne 15 až 200 % s ohľadom na nepotiahnuté guľôčkové jadro.

Soli

Vynález sa týka acetátu sertralinu, ktorý sa môže pripravovať nasledujúcim spôsobom:

Voľná báza sertralinu sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát; nenasýtený uhľovodík, ako hexán alebo pentán; aromatický uhľovodík, ako benzén alebo toluén; alebo cyklický alebo acyklický éter ako dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter alebo metoxymetyléter alebo kombinácia ktoréhokoľvek z týchto rozpúšťadiel s vodou. Vhodným rozpúšťadlom je každé rozpúšťadlo, v ktorom je voľná báza sertralinu ochotne rozpustná, v ktorom je acetátová soľ sertralinu osobitne nerozpustná a ktoré uľahčuje vytváranie žiadanej kryštalickej formy. Prednosť má hexán vzhľadom na jeho schopnosti rozpúšťať sertralin, jeho neschopnosť rozpúšťať acetát sertralinu a na kvalitu získaných kryštálov po jeho granulácii. Teplota roztoku sa udržuje na teplote miestnosti alebo sa zvýši na teplotu varu použitého rozpúšťadla. Je výhodné zvýšiť teplotu na teplotu mierne pod teplotou varu použitého rozpúšťadla, všeobecne na 30 až 60°C. Keď sa použije hexán, je výhodné zvýšiť teplotu na približne 40’C. Prebytok octovej kyseliny sa potom pridá do reakčnej zmesi. Je všeobecne výhodné pridať jeden až dva ekvivalenty octovej kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Zvyčajne sa pridáva 1,1 ekvivalentu octovej kyseliny. Keď je reakcia ukončená, acetát sertralinu sa zvyčajne vyzráža. Prípadne, na dosiahnutie lepšieho výťažku acetátu sertralinu sa reakčná zmes ochladí, zvyčajne na teplotu miestnosti alebo na 0^eC. Po vyzrážaní soli, je zvyčajne výhodné pokračovať v miešaní alebo granulovať zrazeninu. Granulácia sa zvyčajne s výhodnou uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo mierne nad teplotou miestnosti a neprekračuje sa 35C. Vytvorené kryštály sa izolujú filtráciou. Kryštály acetátovej soli sertralinu sa premyjú hexánom a sušia sa pri zvýšenej teplote a pri zníženom tlaku, zvyčajne pri teplote 30 až 60°C počas 24 až 48 hodín alebo v čase, ktorý je dostačujúci na odstránenie v podstate všetkých stôp hexánu a všetkej nezreagovanej octovej kyseliny.

Alternatívne sa acetát sertralinu môže pripravovať priamo zo soli sertralinu, napríklad z hydrochloridu alebo z mandelátu sertralinu bez izolácie voľnej bázickej formy sertralinu. Zvyčajne sa pri tomto spôsobu používa hydrochlorid sertralinu. Keď sa použije tento spôsob, je sol sertralinu suspendovaná vo vode a zriedená vodná zásada sa prikvapká alebo sa pridá v malých dávkach. Hodnota pH sa pri tomto pridávaní zásady sleduje, aby sa zabránilo pridaní nadmerného množstva zásady. Spravidla sa udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou sa udržuje hodnota pH 8,5. Výhodné vodné zásady, ktoré jem možné použiť pri tejto reakcii, sú hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou sa používa vodný hydroxid sodný. Takto pripravená voľná zásada sertralinu sa extrahuje nemiešateľným organickým rozpúšťadlom, ako sú hexán, etylacetát, benzén, toluén, alebo étery, ako je dietyléter, dioxán alebo metoxymetyléter. Zvyčajne má prednosť hexán. Nemiešateľná organická fáza sa oddelí od vodnej fázy a organická fáza sa premyje vodou na odstránenie chloridových iónov. Orga- 79 nická fáza, obsahujúca formu voľnej bázy sertralinu, sa potom spracuje hore uvedeným spôsobom za získania acetátu sertralinu.

Vynález sa týka tiež L-laktátu sertralinu, ktorý sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Voľná báza sertralinu sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát; nenasýtený uhľovodík, ako sú hexán alebo pentán; aromatický uhľovodík, ako je benzén a toluén; alebo cyklický alebo necyklický éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter alebo metoxymetyléter; alebo ich zmesi alebo zmesi ktoréhokoľvek z týchto rozpúšťadiel s vodou. Výhodným organickým rozpúšťadlom je akékoľvek rozpúšťadlo, v ktorom je voľná báza sertralinu ochotne rozpustná, v ktorej L-laktátová soľ sertralinu je osobitne nerozpustná, a ktoré uľahčuje tvorenie žiadúcej kryštalickej formy. Prednosť má etylacetát vzhľadom na jeho schopnosti rozpúšťať sertralin, jeho neschopnosť rozpúšťať L-laktát sertralinu a na kvalitu kryštálov získaných po ich granulácii. Teplota roztoku sa udržuje na teplote miestnosti alebo sa zvyšuje na teplotu mierne pod teplotou varu použitého rozpúšťadla, zvyčajne 30’C až 60°C. Keď sa použije etylacetát, je výhodné zvýšiť teplotu na približne 40’C. Prebytok L-mliečnej kyseliny sa potom pridá do reakčnej zmesi. Je všeobecne výhodné pridávať jeden až dva ekvivalenty L-mliečnej kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Zvyčajne sa pridáva 1,1 ekvivalentu L-mliečnej kyseliny. Keď je reakcia ukončená, L-laktát sertralinu sa zvyčajne vyzráža. Prípadne na získanie lepšieho výťažku L-laktátu sertralinu sa reakčná zmes ochladí, zvyčajne na približne teplotu miestnosti alebo približne O’C. Po vyzrážaní soli je zvyčajne výhodné pokračovať v miešaní alebo granulácii zrazeniny. Granulácia sa s výhodou vykonáva pri teplote miestnosti alebo pri teplote mierne vyššej, ktorá však nepresahuje 35’C. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Kryštály L-laktátovej soli sertralinu sa premyjú etylacetátom, alebo hexánom a sušia sa pri zvýšenej teploty a pri zníženom tlaku, zvyčajne za teploty 30 až 60’C počas 24 až 48 hodín alebo v čase dostatočnom na odstránenie v podstate všetkých stôp rozpúšťadla a nezreagovanej kyseliny L-mliečnej.

Alternatívne môže byť L-laktát sertralinu pripravený priamo zo soli sertralinu, napríklad z hydrochloridu alebo z mandelátu sertralinu bez izolácie formy voľnej zásady sertralinu. Spravidla sa používa pri tomto spôsobu hydrochlorid sertralinu. Pri použití tohto spôsobu sa hydrochlorid sertralinu suspenduje vo vode a vodná báza sa prikvapká alebo sa pridá v malých dávkach. Hodnota pH sa pri tomto pridávaní zásady sleduje, aby sa zabránilo pridaní nadmerného množstva zásady. Spravidla sa udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou sa udržuje hodnota pH 8,5. Ako výhodné vodné zásady, ktoré sa dajú použiť pri tejto reakcii, sa uvádzajú hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou sa používa vodný hydroxid sodný. Takto pripravená voľná zásada sertralinu sa extrahuje nemiešateľným organickým rozpúšťadlom, ako sú hexán, etylacetát, benzén, toluén, alebo étery, ako je dietyléter, dioxán alebo metoxymetyléter. Zvyčajne má prednosť etylacetát. Nemiešateľná organická fáza sa oddelí od vodnej fázy a organická fáza sa premyje vodou na odstránenie chloridových iónov. Organická fáza obsahujúca formu voľnej bázy sertralinu sa potom spracuje hore uvedeným spôsobom za získania L-laktátu sertralinu.

L-laktát sertralinu sa môže pripraviť tiež priamo z mandelátu sertralinu. Keď sa použije tento spôsob, suspenduje sa mandelát sertralinu, pripravený spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo 4 536518, v zmesi vody a vhodného organického rozpúšťadla. Ako organické rozpúšťadlá pre túto reakciu sa uvádzajú etylacetát; nenasýtené uhľovodíky ako je hexán alebo pentán; aromatické uhľovodíky, ako je benzén alebo toluén; a cyklické alebo necyklické étery, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter a metoxymetyléter. Suspenzia sa zvyčajne ochladí na teplotu pod teplotou miestnosti, ako je O’C až 20C. Zvyčajne sa reakčná zmes ochladí na teplotu približne 15’C. Voľná báza sertralinu sa potom generuje prísadou vhodnej zásady. Vhodnými zásadami pre túto reakciu sú hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou sa používa hydroxid sodný. Pridáva sa dostatočné množstvo zásady do reakčnej zmesi na zaručenie úplnej premeny mandelátu sertralinu na vodnú zásadu sertralinu. Táto premena je ukončená, keď je hodnota pH vodnej vrstvy približne 9,6. Organická vrstva, obsahujúca voľnú zásadu sertralinu, sa oddelí od vodného podielu a vodná časť sa zvyčajne extrahuje ďalšími dávkami organického rozpúšťadla. Organické vrstvy sa spoja a skoncentrujú sa. Na vyčírenie roztoku je prípadne nutná filtrácia. Kyselina mliečna sa pridá priamo do tohto roztoku a reakčná zmes sa zvyčajne mieša po určitý čas na granulovanie L-laktátu sertralinu, ktorý sa vytvára. V miešaní sa pokračuje 8 až 48 hodín a s výhodou 16 až 24 hodín. L-laktát sertralinu sa potom izoluje a vyčistí sa hore uvedeným spôsobom.

Vynález sa týka tiež kryštalického L-aspartátu sertralinu, ktorý sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Voľná báza sertralinu sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako sú etylacetát; nenasýtený uhľovodík, ako je hexán alebo pentán; aromatický uhľovodík, ako je benzén alebo toluén; alebo cyklický alebo necyklický éter ako je dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter alebo metoxymetyléter alebo ich zmesi alebo zmesi ktoréhokoľvek z týchto rozpúšťadiel s vodou. Výhodným organickým rozpúšťadlom je akékoľvek rozpúšťadlo, v ktorom je voľná báza sertralinu voľne rozpustná, v ktorej L-aspartátová soľ sertralinu je osobitne nerozpustná, a ktorá uľahčuje tvorenie žiadúcej kryštalickej formy. Prednosť sa venuje etylacetátu v kombinácii s malým množstvom vody vzhľadom na jeho schopnosť rozpúšťať sertralin, jeho neschopnosť rozpúšťať L-aspartát sertralinu a na kvalitu kryštálov, získaných po ich granulácii. Výhodné je použiť roztok etylacetátu obsa hujúci 2 až 3 % vody. Teplota roztoku sa udržuje na teplote miestnosti alebo sa zvyšuje na teplotu mierne pod teplotou varu použitého rozpúšťadla. Výhodné je udržovať teplotu na teplote miestnosti. Prebytok asparágovej kyseliny sa potom pridá do reakčnej zmesi. Je všeobecne výhodné pridávať jeden až dva ekvivalenty asparágovej kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Zvyčajne sa pridáva 1,1 ekvivalentu asparágovej kyseliny. Kedf je reakcia ukončená, L-aspartát sertralinu sa zvyčajne vyzráža. Prípadne na získanie lepšieho výťažku Laspartátu sertralinu sa reakčná zmes ochladí, zvyčajne približne na teplotu miestnosti alebo na približne 0^eC. Po vyzrážaní soli je zvyčajne výhodné pokračovať v miešaní alebo granulácii zrazeniny. Granulácia sa s výhodou uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo pri teplote mierne vyššej, ktorá však nepresahuje 35’C. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Kryštály L-asparágovej soli sertralinu sa premyjú etylacetátom nasýteným vodou a sušia sa pri zvýšenej teplote a pri zníženom tlaku, zvyčajne pri teplote 30 až 60’C počas 24 až 48 hodín alebo v čase dostatočnom na odstránení v podstate všetkých stôp etylacetátu a nezreagovanej asparágovej kyseliny.

Alternatívne sa môže L-aspartát sertralinu pripravovať priamo zo soli sertralinu, napríklad z hydrochloridu sertralinu alebo z madelátu sertralinu, bez izolovaní volnej zásady sertralinu. Na túto prípravu sa zvyčajne používa hydrochlorid sertralinu. Pri použití tohto spôsobu sa hydrochlorid sertralinu suspenduje vo vode a prikvapká sa alebo sa pridá po malých dávkach zriedená vodná zásada. Hodnota pH sa pri tomto pridávaní zásady sleduje, aby sa zabránilo pridaní nadmerného množstva zásady. Spravidla sa udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou sa udržuje hodnota pH 8,5. Ako výhodné vodné zásady, ktoré je možné použiť pri tejto reakcii, sa uvádzajú hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou sa používa vodný hydroxid sodný. Takto pripravená volná zásada sertralinu sa extrahuje nemiešateľný organickým rozpúšťadlom, ako sú hexán, etylacetát, benzén, toluén, alebo étery, ako je dietyléter, dioxán alebo metoxymetyléter. Zvyčajne má prednosť 2 až 3 % vodný etylacetát. Nemiešateľná organická fáza sa oddelí od vodnej fázy a organická fáze sa premyje vodou na odstránenie chloridových iónov. Organická fáza, obsahujúca formu voľnej zásady sertralinu, sa potom spracuje hore uvedeným spôsobom za získania L-aspartátu sertralinu.

Voľná báza sertralinu sa pripraví spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo 4 536518 alebo neutralizáciou vodného roztoku sertralinovej soli, ako je napríklad hydrochlorid sertralinu alebo mandelát sertralinu s vodnou zásadou, ako je hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. Voľnú bázu sertralinu je možné používať v roztoku alebo môže byť izolovaná v podobe kryštalickej pevnej látky.

Hydrochlorid a mandelát sertralinu sa pripraví spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo 4 536518.

Hydroskopickosť acetátu, L-laktátu a aspartátu sertralinu sa zisťuje pri použití mikrováhy vlhkosti, ako je váha vlhkosti (VTI Moisture Microbalances, MB 300 G a MB 300 W, VTI Corporation Hialeah, Florida, Sp. st. a.). Acetát, laktát a aspartát sertralinu sa vystavia pôsobeniu prostredia s 10 až 90% vlhkosťou. Počas merania hygroskopickosti sa udržuje teplota 25C. Izotermy adsorpcie a desorpcie vlhkosti acetátu, Llaktátu a aspartátu sertralinu v tomto prostredí sa stanovia pomocou mikrováhy vlhkosti VTI. Acetát, L-laktát a aspartát sertralinu nie sú hygroskopické v rozsahu študovaných vlhkostí.

Mechanické vlastnosti acetátu a L-laktátu sertralinu sa zisťujú skúškou v tlaku, pevnej frakcie, dynamického vnikania, zníženého modulu pružnosti, kvazistatického vnikania, modulu v šmyku a pevnosti v ťahu. Výsledky skúšok mechanických vlastností acetátu sertralinu sú uvedené v tabuľke III.

Tabuľka III

Mechanické vlastnosti acetátu sertralinu

Vlastnosť	Test	Acetát sertralinu
pevnosť v tlaku, MPa	kompaktná príprava	36,7 (2,5)
pevný podiel	kompaktná príprava	0,831
dynamická vtlač	dynamická vtlač	60,0 (0,4)
tvrdý, MPa
redukovaný modul	dynamická vtlač	5,1 (0,5)
pružnosti, GPa
kvazistatická vtlač	kvazistatická vtlač	25,1 (1,3)
tvrdý, MPa
modul pružnosti, GPa	kvazistatická vtlač	2,2 (0,2)
modul pružnosti v	kvazistatická vtlač	99,9 (19,1)
šmyku, MPa
pevnosť v ťahu, MPa	ťahový lom	0,52 (0,03)

V tabuľke Hla sú uvedené výsledky skúšky mechanických vlastností L-laktátu sertralinu

Tabuľka IIla

pevnosť v tlaku, MPa	kompaktná príprava	52,8	(0,7)
pevný podiel	kompaktná	príprava	0,862
dynamická vtlač	dynamická	vtlač	81,6	(1,6)
tvrdý MPa
redukovaný modul	dynamická	vtlač	7,4	(0,6)
pružnosti GPa
kvazistatická vtlač	kvazistatická vtlač	31,1	(1,4)

tvrdý MPa modul pružnosti GPa modul pružnosti v kvazistatická vtlač kvazistatická vtlač

2,0 (0,2

113,9 (4,6) šmyku MPa pevnosť v ťahu MPa ťahový lom

0,56 (0,02)

Mechanické vlastnosti, ako je pevnosť v ťahu, modul pružnosti a tvrdosť farmaceutických výliskov (drogy, excipientu ako tiež drogy a excipient) sa nemôžu zisťovať štandardnými spôsobmi používanými v metalurgii, pretože farmaceutické pevné látky nemôžu byť vylisované za získania homogénneho úplne hustého telesa. Všeobecne sa vyhodnocujú nasledujúce štyri kategórie mechanických vlastností: pružné, viskoelastické, plastické a lomové. Všetky štyri prispievajú k trom okolnostiam lisovania, čiže stlačeniu, zdržaniu a odľahčeniu. Stanovenie mechanických vlastností farmaceutických práškov je obťažné, pretože rozhodujúce parametre, ktoré ovplyvňujú meranie mechanických vlastností, ako sú rozdelenie veľkosti častíc, habitus kryštálov, textúra povrchu, stupeň kryštalickosti, a kryštalografická súmernosť sa pri týchto materiáloch značne mení. Avšak znaky tabletovacej výkonnosti (ďalej označované ako ITP) sa používajú na predpovedanie tabletovacej výkonnosti farmaceutických výliskov (Hiestand, E.N., Smith, D.P., Powder Tech., 38, str. 145 až 159, 1984; Hiestand, E.N., Smith, D.P., Adv. Ceram, 9, str. 47 až 57, 1984). Tieto znaky sa odvodzujú od rozhodujúcich meraní vykonávaných na odhad mechanickej odozvy výliskov (merania sa neuskutočňujú počas lisovania). Meraním a výpočtom týchto mechanických vlastností môže pracovník v odbore porozumieť základným vlastnostiam farmaceutických práškov. Tento poznatok umožní pracovníkovi v odbore posúdiť, či tabletovaciu dávkovaciu formu je možné vôbec vyrobiť. Merenia a výpočet ITP mechanických vlastností ako je pevnosť v ťahu, modul vtlače a tvrdosť zlisovaného výlisku sa vykonáva spôsobom, ktorá opísal Hiestand (J. Pharm. Sci. 60, str. 758 až 763, 1971; J. Pharm. Sci. 63, str. 605 až 612,

1974; J. Pharm. Sci., 74: str. 768 až 770; Pharmaceutical Technology 8, str. 54 až 66, 1989; Int. J. Pharm. 67, str. 317 až 229, 1991; Int. J. Pharm. 67, str. 231 až 246, 1991).

Merenia mechanických vlastností sa môžu rutinne vykonávať použitím štvorcových výliskov čistej drogovej substancie, v tomto prípade acetátu a L-laktátu sertralinu. Merania sa vykonávajú trikrát a výlisky sa pripravujú jednoosovým stlačovaním a trojosovým odľahčením.

Vlastnosti, ktoré najviacej ovplyvňujú stlačovanie práškov, je ich duktilita, pružnosť a pevnosť v ťahu. Duktilita sa stanoví kyvadlovým nárazom a je to dynamická vnikajúca skúška na zistenie tvrdosti výlisku. Tvrdosť zlúčeniny je nepriamo úmerná jej duktilite. Pretože plastická deformácia uľahčuje väzbu medzi časticami, je najvyššie žiadúca vysoká duktilita a nízka tvrdosť. Vysoké sú hodnoty dynamickej vnikajúcej tvrdosti pod 100 MPa; hodnoty 100 až 200 MPa sú stredné a hodnoty vyššie ako 200 MPa sú nízke.

Modul pružnosti (nazývaný tiež ako Yougov modul) výlisku sa zisťuje meraním miery zotavenia po predĺženej (kvazielastickej) vnikajúcej skúšky tvrdosti. Je žiadúce mať nízku pružnú odozvu materiálu počas odľahčenia, ktoré implikuje, že materiál by mal vykazovať nízky modul pružnosti. Hodnoty pružnosti vyššie ako 8 GPa sú vysoké, hodnoty medzi 1 až 8 GPa sú stredné a hodnoty nižšie ako 1 GPa sú nízke.

Pevnosť v ťahu sa merí priečnym stlačením výliskov až k dosiahnutiu lomu ťahom. Je žiadúce mať vysokú pevnosť v ťahu. Pevnosť v ťahu vyššia ako 2 MPa je vysoká, hodnoty v rozmedzí 0,8 až 2,0 MPa sú stredné a hodnoty nižšie ako 0,8 MPa sú nízke.

ITP podľa Hiestanda zahŕňajú nasledujúce vlastnosti: index krehkého lomu (tu označovaný ako BFI), väzbový index v najlepšom prípade (tu označovaný ako bBI), väzbový index v najhoršom prípade (tu označovaný ako wBI) a deformačný index (tu nazývaný SI).

Index BFI je meradlom náchylnosti výlisku k lomu alebo k fragmentácii pôsobením napätia z existujúcich trhliniek a otvorov vo výlisku. Pracovníci v odbore používajú BFI na indikáciu náchylnosti tablety prasknúť alebo k vzniku úlomkov počas spracovania (napríklad poruche) ako je vyrážanie z tabletovacieho lisu alebo počas poťahovania filmom. Hodnota indexu krehkého lomu 0 je výtečná, hodnoty v rozmedzí 0,01 až 0,09 sú dobré, hodnoty v rozmedzí 0,1 až 0,19 sú okrajové a hodnoty 0,2 až 0,1 sú špatné.

Väzbový index udáva kapacitu výlisku zachovať vnútorné časticové väzby počas dopružovania. Hiestand považuje proces plastickej deformácie za hlavný mechanizmus vytvárania väzieb v tablete, keď je farmaceutický prášok podrobený napätiu pod zaťažením. Stanovenie plastickej deformácie sa používa na výpočet väzbového indexu. Stanovenie väzbového indexu je dôležité, pretože odlahčenie (dekompresia) je hlavným krokom pri výrobe tabliet. Väzbový index v najhoršom prípade (wBI) a index v najlepšom prípade (bBI) udávajú schopnosť vnútorných časticových väzieb, ktoré sa vytvorili počas stlačovania na sledovanie uvolňovania deformačnej energie počas lisovania. Za podmienok výroby vysokou rýchlosťou tabliet je wBI použitelnejší ako bBI. Hodnoty väzbového indexu väčšie alebo rovné 2 sú výtečné, hodnoty medzi 0,8 až 1,9 sú dobré; hodnoty medzi 0,3 až 0,7 sú krajné a hodnoty nižšie ako 0,3 sú špatné.

Deformačný index je meradlom pružného zotavenia výlisku. Je možné ho tiež stanoviť ako mieru rozsahu pružného zotavenia počas odíahčovacej fázy. Pružné zotavovanie z procesu vnikania procesu môže slúžiť na stanovenie modulu pružnosti.

Vzorky k skúškam mechanických vlastností sa pripravujú štandardným spôsobom. Na získanie spoľahlivých údajov, musia byť vzorky bez mechanických závad, ako sú mikrotrhlinky. Preto sa používa špecializovaný tabletovací lis, opísaný v americkom patentovom spise číslo 4 880373. Tento lis stlačuje prášok jednoosovo (teda v jednom smere) a potom sa pomaly odľahčí prášok trojosovo (čiže v troch smeroch). Vzorky sa stlačujú na dosiahnutie danej miery zlisovania, nazývanej referenčný stav. To umožňuje porovnávať údaje mechanických vlastností iných materiálov, ktoré boli stlačené pri rovnakom referenčnom stave. Štandardný lisovací proces znamená zlisovať prášky na pevnú frakciu 0,85. Pevná frakcia, alebo relatívna hustota je zdanlivá hustota výlisku delená skutočnou (absolútnou) hustotou výlisku. Zdanlivá hustota výlisku sa zisťuje meraním jeho objemu a delením hmotnosťou. Toto meranie sa vykonáva zvyčajne v kubických centimetroch na gram. Skutočná hustota prášku sa stanoví héliovou pyknometriou. Zvyčajne na dosiahnutie požadovanej pevnej frakcie sa musí vykonať skúšobné lisovanie starostlivo navážených vzoriek práškov a merí sa pevný podiel výsledného výlisku. Nastavenie na pevnú frakciu sa dosahuje zvyšovaním alebo znižovaním hmotnosti prášku.

Štvorcové výlisky, ktoré slúžia ako skúšobní vzorky, sa pripravujú trojosovým odľahčovaním tabletovacieho lisu, spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo 4 880373 v štvorcovej delenej zápustke štvorcovým 1,9 cm dolným a spodným razníkom. Vopred namazaná zápustka a dolný razník sa montujú v tabletovacom lise a zápustka sa naplní vopred zváženým práškom. Povrch prášku sa uhladí špachtľou a na povrch prášku sa spustí horný razník. Na zaistenie vysokej miery presnosti sa proces zvyčajne riadi počítačom. Hydraulický baran sa úplne vysunie a stlačí poloviny zápustky tesne k sebe. Lisovací baran sa potom úplne vysunie a zlisuje prášok jednoosovo. Ako náhle baran dosiahne úplné vysunutie, zostane v tejto polohe 5 minút v perióde zdržania. Počas tejto pauzy sily razníka a zápustky sa trocha uvoľnia vplyvom relaxácie napätia vo vzorke. Ku koncu pauzy uvoľní počítač síli medzi kovmi na razníku a na hydraulických valcoch zápustky a potom začne trojosové uvoľňovanie počas 15 minút. Počas tejto fázy sa sily razníka a zápustky súčasne pomaly uvoľnia za udržania tlaku v pomere 1:1, do dosiahnutia minimálnych síl dosiahnuteľných hydraulickým systémom. Dokončený výlisok sa potom uvoľní a proces sa opakuje. Výlisky s centrálnym otvorom sa pripravujú rovnakým spôsobom, avšak spodný razník nesie pružinou zaťažovaný kolík. Zvyčajne prechádza stredový otvor približne 75 % výlisku. Na dokončenie otvoru sa použije lis vytvárajúci mikrootvory, opatrený kusom s rovnakým priemerom ako má lisovací kolík. Všetky vzorky sa nechajú pred skúšaním relaxovať 18 až 24 hodín.

Relaxované výlisky sa potom použijú ako skúšobné vzorky na mechanické merania. Nasledujúca tabuľka zahŕňa techniky skúšania, kľúčové merania a vlastnosti určené skúškami.

Tabuľka IV

Techniky skúšania a merania mechanických vlastností

Technika	Kľúčové meranie	Merené vlastnosti	Odvodené vlastnosti
vnikajúca tvrdosť	1 počiatočná výška, hi 2 odrazová výška hf 3 tetivový polomer a	dynamická tvrdosť, Ho	1 znížený modul pružnosti, E’ 2 viskoelastická konštanta, VE 3 väzbový index najhoršieho prípadu BIw 4 krehko/viskoelastický väzbový index bBIv
vnikajúca tvrdosť	1 relaxovaná sila F 1	1 kvazistatická tvrdosť,H10	1 väzbový index naj lepšieho

tetivový polomer a modul pružnosti v šmyku G lom 1 sila F hrúbka výlisku T pevnosť v ťahu ^σΤ prípadu BI^ viskoelastická konštanta, VE modul pružnosti E väzbový index najhoršieho prípadu BIw väzbový index najlepšieho prípadu BIb index krehkého lomu, BFI krehko/viskoelastický väzbový index bBI_v

lom	1	sila F	1 kompromisná	1 index krehkého
	2	hrúbka	pevnosť v ťahu	lomu, BFI
		výlisku T	CTrp
tečenie	1	pevnosť	1 efektívny uhol	1 číslo uniformného
prášku		v šmyku	vnútorného trenia	tečenia, UFN

Dynamická vnikajúca tvrdosť Ηθ kompaktov sa merí kyvadlovým parostrojom upraveným podľa amerického patentového spisu číslo 4 885933. Kompakt sa umiestni do pneumaticky ovládaných svoriek s pevným podkladom za kompaktom. Guľové kyvadlo má známu hmotnosť a priemer a pred spustením je vyvážené vo vopred stanovenom počiatočnom uhle. Kyvadlo sa uvoľní smerom ku kompaktu, narazí na kompakt a odrazí sa. Čas, ktorý kyvadlo potrebuje na priechod medzi dvoma fotobunkami v danej vzájomnej vzdialenosti, sa merí a automaticky sa vyráta výška h_f odrazu. Tieto merania a výpočty vykonáva počítač. Narazený kompakt sa vyberie zo svoriek a uloží sa na povrchový profilometer (Surfanalyzer 5000, Federal Products, Inc., Providence, Rhode Island). Sonda prístroja sa opatrne nasadí a potom sleduje povrch vtlače pri priečnom priechode cez nej. Pri každej vtlačí sa urobia tri paralelne riadky. Prvý prechádza stredom vtlače a druhá a tretia ekvidištanta sa urobí po každej strane prvého riadku. Profilové údaje všetkých troch snímaní sa zachovajú a analyzujú sa vykonaním kruhového oblúku na zistenie tetivového polomeru a na výpočet Ηθ podlá rovnice (1)

H_o = ((4 mgrh_f/7ra⁴. ((h_ih_r-0,375) (D kde znamená mar hmotu a polomer vnikajúceho telesa, g gravitačnú konštantu, a tetivový polomer vtlače a h^ a h_r počiatočnú a odrazovú výšku vnikajúceho telesa.

Kvazistatická vnikajúca tvrdosť Η^θ sa stanoví pomalým vsunutím motorom poháňaného gulového vnikajúceho telesa pripraveného podlá amerického patentového spisu číslo 4 957003 do povrchu kompaktu do vopred určenej vzdialenosti a podržaním ho v tejto polohe stanovený čas označovaný ako zdržanie. Všeobecne sa vnikajúce teleso drží v polohe počas 5 až 20 minút a s výhodou 10 minút. Na konci zdržania sa zaznamená sila pôsobiaca na vnikajúce teleso. Kompakt sa vyberie, jeho vtlač sa premerí a analyzuje sa, spôsobom uvedeným hore pre kyvadlovú skúšku a H₁₀ sa vyráta z nasledujúcej rovnice 2 ^H10 ⁼ Γ_Γ/(π_& ²) (2) kde znamená F_r uvoľňovaciu silu pôsobiacu na vnikajúce teleso po zdržaní a a tetivový polomer vtlače. Kompakt je pripútaný pneumaticky ovládanými svorkami. Priemer vnikajúceho telesa je rovnaký ako pri kyvadlovom vnikajúcom telese (2,54 cm). Hĺbka vtlače kvazistatického vnikajúceho telesa je taká, aby tetivový polomer vtlače súhlasil s vtlačí vykonanou nárazovou skúškou.

Pevnosť v ťahu pravidelných kompaktov, sigma_T sa stanoví priečnym stlačením kompaktu k lomu medzi pevnými doskami a motorom poháňanými doskami s danou šírkou. Sila na dosky sa kontinuálne sleduje a po skúške sa na obrazovke počítača zobrazí profil závislosti sila-čas. Profil sa analyzuje identifikáciou bodu lomu, ktorý je zvyčajne vyznačený náhlym poklesom sily. Na identifikáciu lomu sa používa tiež ako pomôcka značkovač, keď vzorka viditelne praskne. Pevnosť v ťahu sa potom vyráta z rovnice (3) sigma _T - F_1OBu/(W_pT)PTF (3) kde znamená W_p šírku dosiek, T hrúbku kompaktu a PFT kolmú ťahovú silu, ktorá je 0,16, keď je šírka dosiek 40% šírky kompaktu. Rýchlosť stlačovania pri skúške je sledovaná vyratúvaním časovej konštanty a nastavením rýchlosti dosiek tak, aby časová konštanta bola 10 až 20 sekúnd. Pri ekvivalentných časových konštantách sa zabráni viskoelastickým účinkom materiálu. Časová konštanta je definovaná ako čas v sekundách profilu sila-čas medzi Fiomu a Fiomu/e, kde Fiomu je sila, pri ktorej sa kompakt zlomí a Fiomu/e je exponent. Časový rozdiel medzi Fiomu a Fiomu/e je definovaný ako časová konštanta. Toto normovanie časovej konštanty je do výpočtov zavedené na elimináciu príspevkov viskoelastickosti materiálu k jeho lomu.

Kompromisná pevnosť v ťahu sigma^Q sa merí na kompaktoch so stredovým otvorom rovnakým zariadením a nastavením motoru ako pri regulárnej skúške pevnosti v ťahu. Vyráta sa podlá hore uvedenej rovnice (3).

Tekutosť prášku sa vyhodnocuje pomocou zjednodušenej šmykovej bunky doskového typu na nekompaktovaných práškoch po ich vyvážaní najmenej 18 hodín na danú relatívnu vlhkosť (RH), zvyčajne 50 % pri teplote okolia. Šmykové dosky sa pripravia spôsobom, ktorý opísali Hiestand a Wilcoox (J. Pharm. Sci. 58, str. 1403 až 1410, 1969; Hiestand a kol. J. Pharm. Sci. 62, str. 1513 až 1517, 1973; a Hiestand a Wells, Proceedings International Powder and Bulk Solids Handling and Processing Conference, Rosemnont, IIL, 10 až 12. mája 1977. Pomocou šablóny sa na drsnej strane brúsneho papieru vytvorí kruhové uloženie prášku s hrúbkou 4 až 6 mm a s priemerom 63,5 až 82,5 mm. Šablóna sa odloží a na prášok sa umiestni šmyk, ktorý je spojený so zaťažovacou bunkou konopným motúzkom. Na šmyk sa vloží závažie a spustí sa motoriek, ktorý pretlačí odvážaný šmyk cez prášok. Tlačná sila sa kontinuálne merí silomernou krabicou. Sila rýchle vzraste na maximum, kým sa šmyk nezačne pohybovať práškom šmykovým pôsobením, pričom sa pozoruje zníženie sily. Otáčky motorku sa potom obrátia, kým sa motúzik neuvoľní. Motor potom opäť strká maximálnou silou a zmysel otáčania sa opäť zmení. Proces sa opakuje niekoľkokrát až do reprodukovateľnosti maximálnej sily. Uloženie prášku sa potom upraví do jeho predchádzajúceho tvaru. Šmyk, nesúci identickú hmotnosť, sa umiestni späť na povrch prášku. Uvedený proces sa opakuje až do dosiahnutia úrovne sily. Uloženie prášku sa reformuje a celý proces sa opakuje s rozdielnou hmotnosťou šmyku. Účinný uhol vnútorného trenia sa vyráta ako arkustangens sklonu vyneseného šmykového napätia v závislosti od konsolidačného napätia. Tento parameter sa použije na výpočet rovnomerného čísla tečenia (Uniform Flow Number UFN), ako je vidieť z rovnice (4)

UFN = 0,667* (42-delta) (4) kde delta je efektívny uhol vnútorného trenia.

Acetát sertralinu nemá žiadne nedostatky, ktoré by bránili formovaní a uchovávaní väzieb častíc počas stlačovaní a odľahčovaní. Špecificky sa zistilo, že acetát sertralinu má vysokú húževnatosť a pomerne nízky modul pružnosti. Celkovo má acetát sertralinu výnimočné mechanické vlastnosti a schopnosť viazať častice, a je preto výtečným kandidátom na výrobu tabliet.

Hodnoty mechanických vlastností laktátovej soli naznačujú, že nemá nedostatky, ktoré by bránili vytváraniu väzieb častíc a uchovaniu počas stlačovaní a odľahčovaní. Zistilo sa, že pevnosť v ťahu L-laktátu sertralinu je velmi vysoká. Tlakové napätie laktátovej soli sertralinu je vyššie ako tvrdosť. Hodnoty pre tabletovanie laktátovej soli sertralinu naznačujú, že je výtečným kandidátom na výrobu tabliet. Celkovo má Llaktát sertralinu výnimočné mechanické vlastnosti, schopnosť viazať častice a hodnoty tabletovacieho indexu. L-laktát sertralinu je preto výtečný kandidát na výrobu tabliet.

Kryštalinita acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu sa zisťuje mikroskopiou v polarizovanom svetle a práškovou rôntgenovou difrakciou. Obrazec práškovej rtg. difrakcie sa získa za teploty okolia pomocou rtg. difraktometru (Difraktometer 5000, Siemens Analytical X-ray Systems, Inc. 6300 Enterprise Lane, Madison, WI 53719-1173). Typické vzorky sa umiestnia do hliníkového držiaku a snímajú sa po difrakčnom uhle 20, vzrastajúcom od 5’ do 35 po krokoch 0,02° po odčítacom čase 1 sekundy. Tepelné charakteristiky, teplota topenia, teplo tavenia a strata hmotnosti počas ohrevu sa zisťujú pomocou dvoch zariadení: Diferential Scanning Calorimeter (DSC 4, Perkin Elmer, Sp. st. a.) a Thermogravimetric Analyzer (SSC 5200, Seiko, Japonsko).

Na stanovenie rozpustnosti acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu, sa pridá alikvot acetátu L-laktátu alebo L-aspartátu sertralinu do odmeraného množstva vody v nádobke so skrutkovacím uzáverom. Na urýchlenie dosiahnutia rovnováhy sa môže nasýtený roztok pripraviť za vyššej teploty ako je teplota okolia. Nádobka sa umiestni do rotátoru ponoreného do vody s teplotou 40’C. Pri tejto teplote sa pridá dostatok sertralinovej soli až do prebytku pevnej látky v nádobke. Nádobka sa udržuje 6 hodín pri teplote 40’C, potom sa teplota zníži na 2 hodiny na 15’C. Teplota nádobky sa potom nastaví na 25’C a pri tejto teplote sa udržuje až dva dni. Ku koncu času vyvažovania sa roztok sfiltruje, zmerí sa hodnota pH filtrátu a alikvot filtrátu sa skúma reverznou fázovou HPLC na zistenie koncentrácie sertralinu v roztoku. Skúška HPLC sa vykonáva pomocou Waters Symmetry C-18, na stĺpci 250x4,6 mm eluovanom pri 1,0 ml/min roztokom mobilnej fázy. Stĺpec je obchodne dostupný (Waters Corp. 34 Maple Street, Milford, MA 01757). Roztok mobilnej fázy sa pripraví zmiešaním 270 ml tetrahydrof uránu, 230 ml metanolu a 400 ml tlmivého roztoku. Tlmivý roztok sa pripraví pridaním 1,7 ml fosforečnej kyseliny a 35 ml trietylamínu do litru vody. Nadbytok pevnej látky v nádobke sa zhromaždí, vysuší sa a podrobí sa skúmaniu kryštalinity pomocou mikroskopu a tepelnej analýzy. Instantná acetátová sol podľa vynálezu má rozpustnosť vo vode 84 mg/ml. Instantná L-laktátová soľ sertralinu podľa vynálezu má rozpustnosť vo vode 125 mg/ml. Instantná L-aspartátová soľ sertralinu podľa vynálezu má rozpustnosť vo vode 28,6 mg/ml. Tento vysoký stupeň rozpustnosti vo vode umožňuje dodávať viac sertralinu v kratšom časovom úseku, čo je osobitne užitočné na akútnu indikáciu. Okrem toho je vysoká rozpustnosť výhodná pri orálnych osmotických dávkovacích formách s riadeným uvoľňovaním, ktoré uvoľňujú roztok sertralinu riadeným spôsobom.

Chemická stabilita acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu sa zisťuje pomocou vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznou fázou (podmienky HPLC s reverznou fázou ako hore) vzoriek, ktoré boli podrobené urýchlenej skúške stability. Pri zrýchlenej skúške stability sa vzorky acetátu sertralinu podrobujú kolísavým kombináciám vlhkosti a tepelných stavov počas rôznych časových období. Nasledujúce kombinácie vlhkosti a teploty sú osobitne užitočné na hodnotenie chemickej stability sertralinu a jeho rôznych solí. Aktivita acetátu sertralinu aj prítomnosť nečistôt a produktov rozkladu sa pri týchto testoch kvantifikujú. Všeobecne sa droga považuje za stabilnú, kečŕ množstvo zistených nečistôt je menšia ako 0,1 % s ohľadom na množstvo použitej drogy. Zisťuje sa stabilita acetátu sertralibu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu v pevnom stave rovnako ako v roztoku.

Zrýchlené skúšanie stability sa vykonáva podrobením acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu teplotným a vlhkostným podmienkam štandardného testu definovaným v smerniciach ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use). Všeobecne sa acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu hodnotí pri teplote 40° C ± 2“C za relatívnej vlhkosti 75% RH ± 5% počas 24 týždňov. Okrem toho sa vzorky uchovávajú za nasledujúcich podmienok: 50’C ± 2 °C/20% RH počas 24 týždňov, 70C ± 2’C/RH < 10% 3 týždne. Stabilita acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu sa tiež hodnotí umiestnením do 0,01N roztoku kyseliny chlorovodíkovej počas 6 týždňov pri teplote 50C a 0,01 N roztoku hydroxidu sodného počas 6 týždňov pri teplote 50°C. Všetky vzorky, podrobené skúškam stability, sa vyhodnocujú z hladiska čistoty a rozkladu reverznou fázovou chromatografiou HPLC za rovnakých podmienok ako je uvedené hore. Pri týchto skúškach acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu sa nepozorujú žiadne nové produkty rozkladu v množstve väčšom ako 0,1 % s ohľadom na skúšanú zlúčeninu. Čistota vzoriek acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu je vyššia ako 99 %.

Pri liečbe chorôb a stavov hore uvedených a uvedených v patentových nárokoch môžu byť acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu formulované ako dávkovacie formy s okamžitým uvoľňovaním napríklad podľa amerického patentového spisu číslo 4 536518. Alebo môžu byť acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu formulované v dávkovacích formách s riadeným uvoľňovaním, ako sú dávkovacie formy s trvalým uvoľňovaním, roztoková dávkovacia forma v kapsulách alebo dávkovacia forma s oneskoreným uvoľňovaním. Spôsob výroby a používania takých dávkovacích foriem s trvalým uvoľňovaním, s roztokmi v kapsulách a oneskorených dávkovacích foriem je opísaný v súvisiacich spoločne podávaných prihláškach vynálezu s názvom Encapsulated Solution Dosage Forms of Sertraline a Delayed-Release Dosage

Forms of Sertraline, Pfizer číslo PC9038JTJ a PC9824JTJ, podaných ako prihlášky PCT (Sp. st. a.)

Všeobecne sa podávajú acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu v dávkach od približne 0,2 mgA/kg telesnej hmotnosti za deň až približne 10 mgA/kg telesnej hmotnosti za deň, hoci sa nutne vyskytujú odchýlky v závislosti od stavu liečeného jedinca a od jednotlivej volenej cesty podania. Obvyklou dávkou je približne 15 ngA acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu za deň pre jedinca priemerného veku s telesnou hmotnosťou približne 70 kg. Vhodné dávkované množstvo však závisí od dávkovacej formy, v ktorej sa acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu podáva, rovnako ako od ostatných faktorov, ktoré sú bežné pracovníkom v odbore napríklad lekárom.

Tu použité skratky MPa znamenajú megaPaskal a Gpa znamená gigaPaskal.

Pojem osmotické tablety znamená pevnú dávkovaciu formu s riadeným uvoľňovaním ovládaným osmotickým tlakom.

Pre jednoduchosť a konzistenciu znamená označenie sertralin v terapeutických množstvách alebo rýchlostiach uvoľňovania v patentových nárokoch, aktívny sertralin (mgA) vo forme voľnej zásady, čiže nie soli alebo hydrátu s molekulovou hmotnosťou 306,2 g/mol. Množstvo mgA môže byť pohodlne premenené na ekvivalentné hmotnosti acetátu sertralinu, ktorý má molekulovú hmotnosť 366,3 g/mol. Molekulová hmotnosť 1/4 hydrátovej formy acetátu sertralinu je 370,8 g/mol. Molekulová hmotnosť L-laktátu sertralinu je 396,3 g/mol. Molekulová hmotnosť L-aspartátu sertralinu je 439,3 g/mol.

Nasledujúce príklady praktického uskutočnenia vynález bližšie objasňujú, avšak žiadnym spôsobom neobmedzujú. Príklady sú doplnené výskytom vedľajších účinkov na zažívacom ústrojenstve pri orálnom a intravenóznom podávaní sertralinu a zmiernením týchto vedľajších účinkov pri dávkovaní foriem s riadeným uvoľňovaním. Objasňujú prípravu dávkovacích foriem sertralinu s trvalým uvolňovaním podľa vynálezu a solí sertralinu.

V nasledujúcich príkladoch sa používajú nasledujúce definície a testy:

1· Q je použité na vyznačenie kvality sertralinu buď v mgA alebo v percentách (%) ako je vyznačené. Q súvisí s časom alebo s bodom pull point, pri ktorom vyznačený podiel roztoku bol odobraný pre skúšku sertralinu, čas odberu alebo vytiahnutia je vyznačený v hodinách ako index. Čiže Q-Ľ' 15 % znamená, že 15 % sertralinovej dávky sa rozpustilo za 1 hodinu.

2. Špecifikácia množstva v percentách (%) znamená hmotnostné percento vztiahnuté k celkovej hmotnosti, pokiaľ nie je uvedené inak.

3. Označenie t₈₀% znamená času v hodinách na uvoľnenie % dávky sertralinu z dávkovacej formy.

4. Rýchlosť uvoľňovania je definovaná nasledujúcou rovnicou: rýchlosť uvoľňovania =0,8 (dávky)/t_80% alebo Q24/24, keď 80 % sertralinu nie je uvoľnených za 24 hodín.

5. Surelease^R je registrovaná obchodná značka Colorcon Inc., West Point, PA pre vodnú, úplne zmäkčenú polymérmi disperziu etylcelulózy.

6. Opadry¹* je registrovaná obchodná značka Colorcon Inc., West Point, PA pre skupinu zmäkčených éterov celulózy zo súboru zahŕňajúceho hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a metylcelulózu, ktoré sa dodávajú v podobe práškov na rekonštitúciu vo vode.

7. Označení mgA je skratka pre miligram aktívneho sertralinu. Napríklad 200 mgA znamená 200 mg aktívneho sertralinu.

8. Označenie X mgA multičastíc (kde X je číslo) znamená množstvo multičastíc obsahujúcich X mgA. Napríklad 100 mgA multičastíc znamená hmotnosť multičastíc obsahujúcich 100 mg aktívneho sertralinu.

9. Rozpúšťači test in vitro. Následný test in vitro môže byť použitý na znázornenie trvalého uvoľňovania prostriedkov podľa vynálezu pre rozpustnosť in vitro. Keď príslušná dávkovacia forma splní tu uvedené kritériá in vitro, spadá do rozsahu vynálezu.

Dávkovacie formy s trvalým uvoľňovaním sertralinu sa skúšajú pri použití štandardného zariadenia USP s rotačnou lopatkou (United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. Lopatka rotuje 50 otáčkami za minútu (alebo otáčkami 100/min keď je dávkovacia forma v tvare multičastíc alebo rozpadajúcej sa rýchlo na multičastice) a rozpúšťanie prebieha v 900 ml acetátového tlmivého roztoku (0,13M octovej kyseline) ako skúšobnom prostredí s 0,075M chloridu sodného s nastavenou hodnotou pH hydroxidom draselným na 4,0 pri teplote 37°C. Rozpúšťacie nádoby sú zakryté na zabránenie odparovaniu. Keď sa použijú želatínové kapsuly, musí byť do tlmivého roztoku pridaných 0,1 mg/ml enzýmu tripsínu. Pri vyznačenom čase nasledujúcom po iniciácii testu (napríklad vložením dávkovacej formy do zariadenia), sa odtiahnu filtrované podiely (zvyčajne 2 alebo 10 ml) zo skúšobného prostredia a analyzujú sa na sertralin vysoko výkonnou kvapalinovou reverznou fázovou chromatografiou (HPLC) alebo iným vhodným kvantitatívnym analytickým spôsobom. Výsledky rozpúšťania sa uvádzajú ako mgA rozpusteného sertralinu v závislosti od času alebo percentá aktívneho rozpusteného sertralinu v čase. Dávkovacia forma s trvalým uvoľňovaním, ktorá vyhovie nasledujúcim kritériám je v rozsahu vynálezu: počas počiatočného času, v

100 ktorom sa uvoľní 80 % obsiahnutej drogy (1) je rýchlosť uvoľňovania sertralinu 1 mgA/h až 40 mgA/h, ako je hore definované a (2) rýchlosť uvoľňovania sertralinu nemôže prekročiť 40 mgA/h počas ktoréhokoľvek jednohodinového časového úseku a (3) menej ako 70 % obsiahnutého sertralinu sa uvoľní počas prvej hodiny v použitom prostredí.

V prípade prostriedkov s oneskoreným plus trvalým uvoľňovaním, kde zdržanie je časové, sa používa rovnaký test ako je hore uvedené vykonanie s čisté trvalým uvoľňovaním bez akékoľvek zmeny. Dávkovacia forma uvoľňuje sertralin rýchlosťou menšou ako 1 mgA/h v čase do troch hodín alebo v kratšom čase, čo zodpovedá perióde oneskorenia, nasledovanej trvalým uvoľňovaním sertralinu rýchlosťou lmgA/h až 40 mgA/h.

Vhodným testom pre prostriedky s miestnym oneskorením plus trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu je modifikovaná verzia dvojdielneho rozpúšťacieho testu in vitro opísaná v literatúre (US Pharmacopoeia (USP 23), odsek [724], pododsek Delayed Release (Enteric-coated) - Generál Drug Release Štandard 1995), pričom ide o dvojhodinový test uvoľňovania sertralinu v simulovanej žalúdočnej kvapaline (acid test), po ktorom nasleduje test uvoľňovania drogy v simulovanej črevnej kvapaline (neutrál test). Pri tabletách a kapsulách, ktoré neobsahujú multičastice alebo sa nerozpadajú rýchlo na multičastice, sa mieša otáčkami lopatky 50 x za minútu. V prípade multičastíc alebo dávkovacích foriem, ktoré sa rozpadajú na multičastice, sa mieša otáčkami lopatky 100 x za minútu. Keď sa použijú želatínové kapsuly, musí byť do tlmivého roztoku pridaných 0,1 mg/ml enzýmu trypsín. Tento dvojitý test in vitro je upravený na vyhodnocovanie realizácií s miestnymi zdržaniami plus trvalým uvoľňovaním, ako bude ďalej opísané.

V prípade prostriedku spúšťaného hodnotou pH s miestnym oneskorením plus trvalým uvoľňovaním sa test in vitro vykonáva podľa opisu v USP Enteric Test s podmienkou, že dávkovacie

101 formy podľa vynálezu (a) uvoľnia sertralin rýchlosťou nepresahujúcou 1 mgA/h počas aspoň 1 hodiny počas kyslej fázy testu (v 0,1 N HCI) a (b) uvoľnia sertralin rýchlosťou medzi 1 mgA/h a 40 mgA/h v neutrálnej fáze testu, za predpokladu, že dávkovacie formy neuvoľnia viac ako ďalších 70 % obsiahnutého sertralinu v prvej hodine neutrálnej fázy testu. Prípadne môže byť kyslá časť testu vykonaná dlhší čas ako je 1 hodina, teda za ešte prísnejších podmienok a také realizácie spadajú rovnako do rozsahu vynálezu. Výpočet rýchlosti uvoľňovania sertralinu počas neutrálnej fáze testu prebieha takto: Rýchlosť sa vyráta zaznamenaním času nasledujúcom po jednohodinovom zdržaní, počas ktorého sa uvoľní ďalších 80 % dávky do prostredia s neutrálnou hodnotou pH (6,8), potom sa vyráta podiel, v ktorom je v čitateľovi 80 % dávky v mgA a v menovateľovi je čas, počas ktorého sa ďalších 80 % dávky uvoľnilo do neutrálneho prostredia, mínus 1 hodina (alebo iný časový úsek, keď trvá kyslá fáza dlhšie ako jednu hodinu). Kyslá časť testu sa vykonáva v 750 ml 0,lN kyseline chlorovodíkovej počas jednej hodiny. Po jednej hodine sa pridá 250 ml 0,2M tribázického fosfátu sodného, obsahujúceho 10 g polysorbátu-80 do kyslého prostredia (obsahujúceho dávkovaciu formu) a hodnota pH sa nastaví na 6,8 pomocou buď 2M kyseliny chlorovodíkovej alebo 2M roztoku hydroxidu sodného. Vo fosfátovom tlmivom roztoku (pH 6,8) je rozpustnosť sertralinu nízka. Pridá sa teda polysorbát-80 (1% hmotnosť/objem) do neutrálneho (pH 6,8) fosfátového prostredia na zvýšenie solubility sertralinu na zaistenie podmienok ponorenia (sink conditions) pre rozpustenie.

V prípade enzýmom spúšťaného prostriedku s miestnym oneskorením plus trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu je uvoľňovanie sertralinu spustené prítomnosťou pankreatickej lipázy, esterázy alebo proteázy v tenkom čreve. Na hodnotení in vitro enzýmom spúšťanej realizácie s miestnym oneskorením plus trvalým uvoľňovaním sa do rozpúšťacieho prostredia pridá 5 mg/ml pankreatickej lipázy ošípaných (Sigma Chem. St Louis, MO) pre

102 druhý neutrálny stupeň rozpúšťacieho testu. Pre systémy s oneskoreným uvoľňovaním spúšťané esterázou alebo proteázou, sa pri teste in vitro pridá do druhého stupňa vhodná esteráza alebo proteáza (napríklad pankreatická esteráza, trypsín, chymotrypsín, elastáza). Test sa teda uskutočňuje rovnakým spôsobom ako pri miestne oneskorených formách spúšťaných hodnotou pH, avšak neutrálna fáza sa vykonáva v prítomnosti enzýmu vhodného na spúšťanie nástupu trvalého uvoľňovania. Keď je esteráza, proteáza alebo lipáza znečistená polysorbátom-80, vykonáva sa prvá hodina neutrálna fáza v prítomnosti enzýmu a v neprítomnosti polysorbátu-80. Po jednej hodine v neutrálnej fáze sa pridá 10 g polysorbátu-80.

Percentá a diely v príkladoch sa rozumejú vždy hmotnostne, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tento príklad dokladá, že udržovacie uvoľňovanie dávkovania sertralinu (200 mg dávka ako šestnásť 12,5 mg dávok podaných v čase 0 a každú hodinu počas 15 hodín) vedie k poklesu závažnosti vedľajších účinkov v pomere k dávke 200 mg bolus.

V dvojitej slepej, náhodilej, placebom kontrolovanej paralelnej štúdii sa zdraví muži rozdelia do troch skupín. Skupina A, ktorej sa jednorázovo podala dávka lieku, označovaná tu ako skupina jednorázovo dávkovaná (bolus dosing group) dostáva dávku 200 mg sertralinu v dvoch lOOmg tabletách (ZOLOFT^) sertralinu s okamžitým uvoľňovaním. Tablety sa podávajú s 50 ml vody. Skupina jednorázovo dávkovaná dostáva tiež každú hodinu 50 ml roztoku placebo počas 15 hodín. Roztok placebo obsahuje laktózu, mentol a polyvinylpyrolidón na imitovanie vzhľadu a chuti roztoku sertralinu, na zaručenie slepej skúšky. Skupina B, nazvaná skupina dávkovaná delenými

103 dávkami (divided dosing group) dostáva rovnakú celkovou dávku, podávanú v podobe roztoku 12,5 mg sertralinu v 50 ml vody s frekvenciou jednej 12,5 mg dávky každú hodinu počas 15 hodín. Skupina B dostáva tiež dve tablety placebo a roztoky placebo v príslušných zodpovedajúcich časových intervaloch. Skupina C, označená ako skupina placebo, dostáva tablety placebo a roztoky placebo vo vhodných zodpovedajúcich časových okamihoch. Všetky subjekty sa dávkujú po hladovaní cez noc.

Pred dávkovaním sa odoberú vzorky krvi a v časoch 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodín po dávkovaní. Koncentrácia sertralinu v plazme sa zisťuje kapilárnou plynovou chromatografiou. Celkové systemické vystavenie účinku sertralinu sa stanoví meraním plochy pod krivkou závislosti koncentrácie sertralinu v plazme od času (AUC) pre každého jedinca v danej skupine a potom vyrátaním priemeru AUC pre skupinu. C_max je maximálna dosiahnutá koncentrácia sertralinu v plazme u jedinca. T_max je čas, pri ktorom je koncentrácia C_max dosiahnutá. Farmakokinetické plazmové údaje pre túto vzorku sú uvedené v tabuľke I-l.

Pred dávkovaním a v čase odberu krvi vyplní každý jedinec dotazník, ktorý sa skladá z vizuálnej analógovej stupnice (visual analogue scales), pričom je každý jedinec vyzvaný k vyznačeniu stupňa 0 až 10 závažnosti určitých možných vedľajších účinkov. Jedinci sú inštruovaní, že 0 znamená chýbajúci účinok a 10 znamená najhorší možný účinok.

Štúdiu dokončilo celkom 45 jedincov: 15 v každej skupine A, B a C. Z 8 vyhodnocovaných vedľajších účinkov v tridsiatich časových intervaloch, sa získa celkom 10800 individuálnych hodnotení podľa vizuálnej analógovej stupnice.

104

Z tabuľky I-I vyplýva, že celkové systemické vystavenie účinku sertralinu pri dvoch dávkovacích skupinách, A a B, je podobné, ako je patrné z AUC. Pri rozdelenej dávkovacej skupine je C_max nižšia a T_mav podľa očakávania dlhší, pretože dávkovanie sa uskutočnilo počas 15 hodín v porovnaní s jednorázovo podanou dávkou. Tri jedinci zo skupiny s jednorázovou dávkou 200 mg vracali v časoch 4,25, 11,2 a 7,6 hodín. Pretože k vracaniu došlo po podstatnej koncentrácii v plazme dosiahnutej pri všetkých troch jedincoch a po T_max pri dvoch, neposudzujú sa údaje od týchto jedincov odlišne od údajov ostatných jedincov. Pri jedincoch po 15 hodinách režimu delenej dávky k vracaniu nedošlo. Režimy deleného dávkovania po 15 hodinách teda vykazujú znížený výskyt vracania v porovnaní s jednorázovým dávkovaním.

Analýza údajov vizuálnej analógovej stupnice sa vykoná takto: Pre jednotlivý vedľajší účinok (napríklad bolesť žalúdku) u príslušného jedinca, sa sčítajú výsledky vizuálnej analógovej stupnice nad 24 hodín po dávkovacej perióde, čím sa získa kumulatívny výsledok (cumulative score) pre všetky členy ošetrovanej skupiny a delí sa počtom jedincov v skupine, čím sa získa stredný kumulatívny výsledok (mean cumulative score). Stupeň tohto stredného kumulatívneho výsledku nezodpovedá pôvodnej stupnici 0-10, pretože berie do úvahy sumarizáciu všetkých nenulových výsledkov za celé vyhodnocovacie obdobie. Tabuľka I-II udáva priemerný kumulatívny výsledok pre rad vedľajších zažívacích účinkov: bolesť končatín, nevoľnosť, nútenie na stolicu, opakované vracanie, hnačku a kŕče končatín. Vyhodnocujú sa tiež vedľajšie nezažívacie účinky, závraty a chvenie.

Z tabuľky 1-2 vyplýva, že celková závažnosť vedľajších účinkov, vyvolaných sertralinom, je nižšia pri ošetrovaní dávkami rozdelenými na 15 hodín.

105

Tabuľka 1-1

Farmakokinetika sertralinu pre dávku 200 mg podanú v jednej dávke alebo v šestnástych dávkach po 12,5 mg podávaných každú hodinu počas 15 hodín (stredné hodnoty)

Ošetrenie	c max (ng/ml)	Tmax (h)	AUC0-last (ng.h/ml)
200 mg v jednej	74	6	1646
dávke (skupina A)
12,5 mg za hodinu	32	16	1227

počas 15 hodín (skupina B)

Tabuľka 1-2

Stredný kumulatívny výsledok vizuálnych analógových údajov pre rôzne vedľajšie účinky, priemerované pre všetkých 15 jedincov v každej skupine. Výraz stredný kumulatívny výsledok je hore vysvetlený

STREDNÝ KUMULATÍVNY VÝSLEDOK

Vedľajší účinok	Skupina A (jednorázová dávka)	Skupina B (16 jednotí. dávok)	Skupina C (placebo)
bolesť brucha	2,7	0,1	1,7
nevoľnosť	17,5	2,6	1,2
nútenie na stolicu	3,1	0,5	0,6
opakované vracanie	4,0	0,3	0,3

106

brušné kŕče	3,1	0,1	0,9
hnačka	3,9	0,2	0,2
závraty	13,8	0,5	6,8
tras	7,9	1,7	0,5

Príklad 1 ďalej dokladá, že (1) vedľajšie účinky môžu byť zmiernené riadením rýchlosti, akou sa sertralin uvoľní v zažívacom trakte, (2) uvoľňovanie 200 mg/15 hodín =13,3 mg/h vedie k zmenšeniu zažívacích a systemických vedľajších účinkov v porovnaní s jednorázovým dávkovaním, pričom závažnosť vedľajších účinkov pri delenom dávkovaní sa blíži úrovniam placebo (tabuľka I-II) a (3) forma dávkovania obsahujúca menej ako 200 mg sertralinu s dlhodobým uvoľňovaním má tiež výhodný profil vedľajších účinkov. Počas realizácie prvej poloviny 200 mg/15 h štúdie deleného dávkovania v tomto príklade, bolo osem 12,5 mg dávok dodaných počas 7 hodín s malou intenzitou pozorovaných vedľajších účinkov (celková dávka 100 mg). Podobne v prvej štvrtine 200 mg/15 h štúdie deleného dávkovania v tomto príklade, boli štyri dávky 12,5 mg dodané počas 3 hodín s malou intenzitou pozorovaných vedľajších účinkov (celková dávka 50 mg).

Z iného hľadiska, vedľajšie účinky (najmä tras a závraty, ktoré sa systemicky vyskytujú a nie sú sprostredkované priamym stykom sertralinu so zažívacím traktom), sa môžu zmierniť riadením maximálnej koncentrácie sertralinu v systémovom obehu po orálnom dávkovaní. V tomto príklade 16x rozdelená dávka 12,5 mg poskytuje c_max 32 ng/ml s veľmi malou závažnosťou vedľajších účinkov. Na druhej strane výsledkom jednorázovej dávky 200 mg je C_max 74 ng/ml a vykazuje významné vedľajšie účinky.

Príklad 2

Tento príklad dokladá, že dávkovanie s dlhodobým uvoľňovaním sertralinu (200mg dávka ako osem 25 mg dávok daná

107 v čase nula a každú hodinu počas 7 hodín) vedie k poklesu závažnosti vedlajších účinkov v porovnaní s jednorázovou dávkou 200 mg.

V dvojité slepej, náhodilej, placebom kontrolovanej paralelnej štúdii sa zdraví muži rozdelia do troch skupín. Skupina A (n=14) dostala jedinú jednorázovú dávku 200 mg sertralinu v podobe dvoch 100 mg tabliet s okamžitým uvolňovaním sertralinu (ZOLOFT^R) (skupina jednorázovo dávkovaná). Tablety sa podávajú s 50 ml vody. Skupina jednorázovo dávkovaná dostáva tiež každú hodinu 50 ml roztoku placebo každú hodinu počas 7 hodín. Roztok placebo obsahuje laktózu a mentol.

Skupina B (n=16) dostáva rovnakú celkovú dávku, podávanú v podobe roztoku 25 mg sertralinu ako roztoku (v 50 ml) v dávke 25 mg každú hodinu počas 7 hodín (skupina s rozdeleným dávkovaním) . Skupina B dostáva tiež dve tablety placebo a roztoky placebo pri prvej dávke. Skupine C (n=15) sa podávajú tablety placebo a roztoky placebo vo vhodných časových intervaloch. Všetky subjekty sa dávkujú po hladovaní cez noc.

Pred dávkovaním sa odoberú vzorky krvi a v časoch 0,5,

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 24, 48, 72, 96, 120, 144, hodín po dávkovaní. Koncentrácia sertralinu v plazme ^cmax' ^Tmax ^{a AUC sa} stanovia tiež rovnakým spôsobom. Farmakokinetické plazmové údaje pre túto vzorku sú v tabulke 2-1.

Pred dávkovaním a v čase odberu krvi vyplní každý jedninec dotazník, ktorý sa skladá z vizuálnej analógovej stupnice (visual analogue scales), ako v príklade 1. Túto štúdiu dokončilo celkom 45 jedincov. Pre tri vedlajšie účinky vyhodnocované v 30 časových intervaloch sa získalo 4500 jednotlivých hodnotení podlá vizuálnej analógovej stupnice.

Tabuíka 2-1 ukazuje, že celková odozva na systemické vystavenie účinku sertralinu obidvoch dávkovaných skupín

108 bola v AUC podobná. Pri skupine s deleným dávkovaním bola podľa očakávaní C_max nižšia a T_max dlhší, pretože dávkovanie prebehlo v 7 hodinách, skôr ako v jednorazovej dávke. Štyri jedinci v skupine s jednorázovým dávkovaním 200 mg vracali v 2,6, 2,8 a 3,8 hodine. Farmakokinetické údaje týchto štyroch jedincov neboli zahrnuté do priemerov uvedených v tabuľke 2-1. Jeden jedinec zo skupiny deleného dávkovania pri 7 hodinách vracal v 12,6 hodine. Pretože to nastalo pri tomto jedinci po ^Tmax' ^boli tieto údaje zahrnuté do priemerovej analýzy skupiny s delenými dávkami. Pozorovanie štyroch prípadov vracania pri skupine s jednorázovým dávkovaním a jedného prípadu s deleným dávkovaním naznačuje, že 7 hodinové delené dávkovanie spôsobovalo nižší výskyt vracania pri poskytovaní terapeutickej dávky sertralinu ako je patrné z farmakokinetiky AUC.

Analýza vedľajších účinkov sa vykonáva pomocou vizuálnej analógovej stupnice opísanej v príklade 1. Tabuľka 2-2 ukazuje, že celková závažnosť sertralinom vyvolaných vedľajších účinkov je nižšia pri 8 podávaniach delených dávok.

Vedľajšie účinky môžu byť teda zmiernené riadením rýchlosti, s akou je sertralin uvoľňovaný do zažívacieho traktu. Príklad 2 teda dokladá, že uvoľňovanie rýchlosťou 200 mg/7 hodín = 28,6 mg/h (alebo pomalejšie) vedie k poklesu závažnosti vedľajších účinkov (tabuľka 2-2).

Príklad 2 tiež ukazuje, že formy dávkovania so stálym uvoľňovaním, ktoré obsahujú menej ako 200 mg sertralinu, majú výhodný profil vedľajších účinkov. Počas prvej poloviny príkladu sa uvoľnili štyri 25 mg dávky počas 3 hodín s nízkou intenzitou pozorovaných vedľajších účinkov (celková dávka 100 mg).

Podobne ako príklad 1, tiež tento príklad dokladá, že vedľajšie účinky, osobitne tras a závraty, môžu byť zmiernené riadením maximálnej koncentrácie sertralinu v systémovom obehu

109 po orálnom dávkovaní. V tomto príklade viedol režim deleného dávkovania 8 x 25 mg k C_max 46 ng/ml, zatiaľ čo jednorázové podanie 200 mg viedlo k C_max 75 ng/ml. Režim deleného dávkovania 8 x 25 mg vykázal nižšiu závažnosť vedľajších účinkov ako režim jednorazového podania.

Tabuľka 2-1

Farmakokinetika sertralinu pre dávku 200 mg podanú naraz alebo v ôsmich dávkach po 25 mg podávaných každú hodinu počas 7 hodín (stredné hodnoty)

Ošetrenie	c max (ng/ml)	^max (h)	AUCO-last (ng.h/ml)
200 mg v jednej	75	5,4	1744
dávke
25 mg za hodinu	46	10,4	1439
počas 7 hodín

Tabuľka 2-2

Stredný kumulatívny výsledok vizuálnych analógových údajov pre rôzne vedľajšie účinky, priemerované pre všetkých 15 jedincov v každej skupine. Výraz stredný kumulatívny výsledok je hore vysvetlený.

STREDNÝ KUMULATÍVNY VÝSLEDOK

Vedľajší účinok	Skupina A (jednorázová dávka)	Skupina B (8 jednotí, dávok)	Skupina C (placebo)
opakované vracanie	3,9	0,1	0,1
závraty	10,4	4,8	2,1
tras	8,9	2,7	0,3

110

Príklad 3

Tento príklad dokladá, že absorpcia sertralinu sa líši podľa toho, či je sertralin dávkovaný priamo do rôznych častí zažívacieho traktu. Dávkovacie formy, ktoré uvoľňujú väčšinu sertralinové náplne skôr ako dosiahne priečnu alebo zostupnú časť hrubého čreva poskytujú vyššie vystavenie účinku sertralinu ako dávkovacie formy, ktoré uvoľňujú významnú časť svojej sertralinovej náplne v priečnej alebo zostupnej časť hrubého čreva.

Dvoma skupinám po 6 dobrovoľníkoch (skupina A a skupina B) bolo dávkovaných 200 mg sertralinu alebo placebo v rôznych štvorcestných režimoch. Dávkovacia cesta (1) orálne tablety, alebo (2) infúzia roztoku nosnou sondou do žalúdku, do dvanásterniku alebo do ileocekálnej oblasti tenkého čreva, (3) infúzia do priečnej časti hrubého čreva análnou intubáciou.

Pri štyroch rôznych príležitostiach dostala skupina A (1) orálne tablety okamžite sa uvoľňujúceho sertralinu plus roztok placeba infúziou do žalúdku, alebo (2) orálne tablety placeba plus roztok sertralinu infúziou do žalúdku, alebo (3) orálne tablety placebo plus sertralin infúziou do tenkého čreva v mieste spojenia ilea a céka, alebo (4) orálne placebo tablety plus roztok placeba infúziou do tenkého čreva v mieste spojenia ilea a céka. Skupina B dostala (1) orálne tablety uvoľňujúce okamžite sertralin plus roztok placeba infúziou do dvanástnika, alebo (2) orálne tablety placebo plus roztok sertralinu infúziou do dvanástnika, alebo (3) orálne tablety placeba plus sertralin infúziou do priečnej časti hrubého čreva, alebo (4) orálne tablety placeba plus roztok placeba infúziou do do priečnej časti hrubého čreva.

Orálna dávka sertralinu sa podávala v podobe dvoch lOOmg tabliet. Infúzia sa podávala v podobe roztoku 2 mg/ml rýchlosťou 20 ml/min počas 5 minút.

111

Vzorky krvi sa odoberali pred dávkovaním a v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 a 240 hodín po dávkovaní. Koncentrácie sertralinu v plazme C_max, T_fflax a AUC sa stanovia rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Farmakokinetické plazmové údaje pre tento príklad sú uvedené v tabuľke 3-1.

Tabuľka 3-1 udáva pozorované priemerné hodnoty C_max, ^Tmax ^{a AUC pre r}^^{zne r}®žimy dávkovania. Infúzia do žalúdku a do oblasti dvanástnika poskytli celkovú systemickú expozíciu (AUC) 79 % a 110 % AUC, pozorovanej po dávkovaní orálnymi tabletami. Absorpcia v týchto oblastiach zažívacieho traktu (spolu so vzdialenejšími oblasťami, pretože dávkovaný materiál sa pohyboval distálne s časom) bola podobná ako pri orálnych tabletách. Infúzia do oblasti ilea tenkého čreva viedla k AUC, ktorá bola 62 % AUC pozorovanej po dávkovaní orálnych tabliet. Oblasť ilea (spolu sa vzdialenejšími oblasťami) má obmedzenú kapacitu pre absorpciu sertralinu. Infúzia do priečnej časti hrubého čreva viedla k AUC, ktorá bola 16 % pozorovanej po dávkovaní orálnych tabliet. Preto priečna časť hrubého čreva (a vzdialenejšia zostupná časť hrubého čreva) majú viac obmedzenú kapacitu pre absorpciu sertralinu.

Tabuľka 3-1

Farmakokinetika 200 mg sertralinu dodaného do rôznych miest zažívacieho traktu

	SKUPINA A
Cesta dávkovania	(n^žl)	Tw	AUCO-last (ng.h/ml)
orálne tablety	39,9	7,0	1174,5
infúzia do žalúdku	35,6	7,0	923,1
infúzia do ilea	27,3	5,0	727,1

112

SKUPINA B
Cesta dávkovania	cmax	Tmax	AUCO-last
	(ng/ml)	(h)	(ng.h/ml)
orálne tablety	44,7	6,7	1153,4
infúzia do dvanástnika	48,8	3,7	1270,3
infúzia do čreva	10,9	4,4	179,4

Príklad 4

Tento príklad objasňuje vytrvalé uvoľňovanie sertralinu z tabliet s hydrofilnou matricou, ktoré uvoľňujú sertralin rôznou rýchlosťou v závislosti od ich zloženia, veľkosti a tvaru. Postup sa skladal z (1) zmiešania všetkých zložiek, ako sú vyznačené v tabuľkách 4-1, 4-2 a 4-3, s výnimkou stearátu horečnatého; (2) presiatie a opätovné zmiešanie rovnakých zložiek; (3) pridanie a zmiešanie stearátu horečnatého; a (4) vylisovanie tabliet z konečnej zmesi.

V dávkach 200 až 350 g, sa hydrochlorid sertralinu mieša vo vhodnom tégliku s všetkými ostatnými zložkami s výnimkou stearátu horečnatého 15 minút pomocou trepacieho systému Tirbula shaker (Bazilej, Švajčiarsko). Zmes sa preseje cez sito s priemerom otvorov 850 gm (20 mesh) a pretrepáva sa ďalších 5 minút. Pridá sa stearát horečnatý a zmes sa pretrepáva 2 minúty. Na bežnom tabletovacom stroji (Manesty F-Press. Manesty Machines, Liverpool, Anglicko) sa konečná zmes vylisuje na tablety pomocou razníkov buď 6,35 xl9,05 mm pre príklady 4A-4M, pomocou guľatých vypuklých razníkov (SRC) 10,3 mm pre príklady 4N a 40, 6,35 x 12,7 mm pre príklady 4P-4X alebo 6,35 x 40,3 mm pre príklady 4Y-4AD. Súhrn vyrobených zložení priamym lisovaním pripravených zmesí pri 200 mgA sertralinu na tabletu je uvedený v tabuľke 4-1 pre príklady 4A až 40 a 100 mgA sertralinu na tabletu je v tabuľke 4-2 pre príklady

113

4Ρ až 4Χ a 50mgA sertralinu na tabletu je v tabuľke 4-3 pre príklady 4Y až 4AD.

Tabuľka 4-1

Vytrvalé uvoľňovanie sertralinu z tabliet s hydrofilnou matricou vyrobených priamym lisovaním na F-lise s obsahom 200 mgA/tableta

Príklad	% sertralin zlúčenina*	% HPMC K100LV	% HPMC 1 K4M1 2	% Laktóza	% DCP3	Hmotnosť % tablety MaSt4 (ma)
4A	29,8	24,9	5,0	-	39,3	1,0	750
4B	29,8	34,9	5,0	-	29,3	1,0	750
4C	29,8	41,6	8,2	-	19,4	1,0	750
4D	39,8	24,9	5,0	-	29,3	1,0	562
4E	29,8	24,9	5,0	39,3	-	1,0	750
4F	29,8	34,9	5,0	29,3	-	1,0	750
4G	29,8	41,6	8,2	19,4	-	1,0	750
4H	39,8	24,9	5,0	29,3	-	1,0	562
41	30,0	20,0	10,0	38,0	-	2,0	750
4J	30,0	15,0	15,0	38,0	-	2,0	750
4K	30,0	50,0	10,0	8,0	-	2,0	750
4L	30,0	33,3	16,7	18,0	-	2,0	750
4M	30,0	25,0	25,0	18,0	-	2,0	750
4N	39,8	24,9	5,0	-	29,3	1,0	562
40	39,8	24,9	5,0	29,3	-	1,0	562

¹ HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulózu, Methocel K100LV (Dow Chemical, Midland, Mi) ² HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulózu, Methocel K4M (Dow Chemical, Midland, Mi) ³ DCP znamená dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého, Emcopress (Edward Mendell Co., Surrey, UK) ⁴ MgSt znamená stearát horečnatý * % sertralinu s ohľadom na množstvo sertralinovej soli potrebnej na dosiahnutie 200 mgA.

114

Tabuľka 4-2

Vytrvalé uvoľňovanie tabliet s hydrofilnou matricou vyrobených priamym lisovaním na lise F-Press s obsahom 100 mgA/tableta

	%	%	%			Hmotnosť
Príklad	sertralin zlúčenina*	HPMC K100LV1	HPMC K4M2 3	% Laktóza	* 3 McfStJ	tablety (mcf)
4P	30,0	20,0	10,0	38,0	2,0	375
4Q	15,0	24,4	12,2	46,4	2,0	750
4R	30,0	15,0	15,0	38,0	2,0	375
4S	15,0	18,3	18,3	46,4	2,0	750
4T	30,0	33,3	16,7	18,0	2,0	375
4U	15,0	40,6	20,4	22,0	2,0	750
4V	30,0	26,6	13,4	28,0	2,0	375
4W	15,0	32,5	16,3	34,2	2,0	750
4X	15,0	30,5	6,1	46,4	2,0	750

¹ HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulózu, Methocel K100LV (Dow Chemical, Midland, Mi) ² HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulózu, Methocel K4M (Dow Chemical, Midland, Mi) ³ MgSt znamená stearát horečnatý * % sertralinu s ohľadom na množstvo sertralinovej soli potrebné na dosiahnutie 200 mgA.

Tabuľka 4-3

Vytrvalé uvoľňovanie tabliet s hydrofilnou matricou vyrobených priamym lisovaním na lise F-Press s obsahom 50 mgA/tableta

115

	%	%	%			Hmotnosť
	sertralin	HPMC	HPMC	%	%	tablety
Príklad	zlúčenina*	K100LV1	K4M2	Laktóza	MqSt3	(mq)
4Y	30,0	20,0	10,0	38,0	2,0	187,5
4Z	15,0	24,4	12,2	46,4	2,0	375
4AA	15,0	18,3	18,3	46,4	2,0	375
4AB	15,0	40,6	20,4	22,0	2,0	375
4AC	15,0	32,5	16,3	34,2	2,0	375
4AD	15,0	30,5	6,1	46,4	2,0	375

¹ HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulózu, Methocel K100LV (Dow Chemical, Midland, Mi) ² HPMC znamená hydroxypropylmetylcelulózu, Methocel K4M (Dow Chemical, Midland, Ml) ³ MgSt znamená stearát horečnatý * % sertralinu s ohľadom na množstvo sertralinovej soli potrebnej na dosiahnutie 200 mgA.

Príklad 5

Vytrvalé uvoľňovanie z matricových tabliet podlá príkladu 4, uvedených v tabuľke 5-1, sa skúša použitím testu vytrvalého uvoľňovania rozpúšťaním in vitro s kvantifikáciou kvapalinovou vysoko výkonnou reverznou fázovou chromatografiou (HPLC) pre sertralin na stanovenie uvoľňovania sertralinu ako percenta celkového obsahu v tablete, ako je dalej opísané.

Dávkovacie formy s vytrvalým uvolňovaním sa testujú pri použití štandardného prístroja USP s rotačnou lopatkou, opísaného v United States Pharmacopeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Otáčky lopatky sa nastavia na 50/min a rozpúšťanie sa vykonávajú pri použití systému 900 ml acetátového tlmivého roztoku (0,13M octovej kyseliny) s 0,075M chloridom sodným pri použití hydroxidu draselného na nastavenie hodnoty pH na 4,0 ako testovacom médie pri teplote 37’C. Rozpúšťacie nádobky sa zakryjú na zabránenie odparovaniu.

116

V stanovenom čase po začiatku testu (teda vložení dávkovacej formy do nádobky prístroja) sa odoberajú filtrované podiely (spravidla 2 alebo 10 ml) testovaného média a zisťuje sa obsah sertralin pomocou reverznej fázy chromatografie HPLC, ako je ďalej uvedené.

Kvantifikácia sertralinu sa zisťuje kvapalinovou vysoko výkonnou reverznou fázovou chromatografiou. Stály objem 20 μΐ sa injektuje do analytického stĺpca (s dĺžkou 150 mm a priemerom 3,9 mm Nova-Pac C-18). Izokratická mobilná fáza sa skladá z vodného acetátového tlmivého roztoku, z metanolu a z acetonitrilu v objemových percentách 40:15:45. Vodný acetátový tlmivý roztok sa pripraví nasledujúcim spôsobom: (1) do Erlenmeyerovej banky s objemom 1000 ml s magnetickým miešadlom v ladovom kúpeli sa naleje 2,86 ml íadovej kyseliny octovej;

(2) za miešania sa do banky pridá 3,48 ml trietylamínu; a (3) banka sa doplní na stanovený objem a dobre sa premieša. Do vodného acetátového tlmivého roztoku (40 %) sa pridá metanol s kvalitou pre HPLC (objemovo 15 %) a acetonitril s kvalitou pre HPLC (objemovo 45 %). Po dobrom premiešaní sa mobilná fáza sfiltruje vo vákuu a odplyní sa pri použití filtru 0,45 gm PTFE (Lids-X 305 odstránitelné separátory pevná/kvapalná fáza). Prietoková rýchlosť mobilnej fázy je 1,8 ml/min s UV detekciou sertralinu pri 254 nm.

Výsledky rozpúšťania udané ako percento sertralinu rozpusteného v danom čase sú uvedené v tabuľke 5-1 (n=3 tablety). Príklady 4P, 4Q, 4V, 4X, 4Z, 4AB, 4AC a 4AD splňujú rozpúšťacie kritériá a sú realizáciou vytrvalého uvolňovania podľa vynálezu. Ostatné formulácie z tabuliek 4-1, 4-2 a 4-3 neboli testované, sú však tiež realizáciou vytrvalého uvoľňovania podľa vynálezu.

117

Tabuľka 5-1

Vytrvalé uvolňovanie sertralínu in vitro z tabliet s hydrofilnou matricou podlá tabuliek 4-1, 4-2 a 4-3

Príklad .	Ωχίΐΐ,	Q.4-C %) ·	Qg( % ) >	212-1-11/	216.L1L·	224-Lil
4P	13,2	26,6	41,4	56,1	70,0	89,7
4Q	9,6	20,4	32,4	47,8	60,2	75,2
4V	6,3	20,9	40,2	54,0	65,1	82,1
4X	8,9	24,8	44,1	61,3	73,7	92,2
4Z	11,3	25,8	43,0	59,0	73,3	88,4
4AB	5,0	16,4	28,7	40,4	51,9	70,7
4AC	5,7	19,6	37,3	54,9	70,4	92,2
4AD	9,6	28,5	52,0	72,4	86,2	96,8

Q = uvádzané hodnoty % uvolnenej drogy sú priemerom z 3 tabliet

Príklad 6

Tento príklad dokladá, že určité vedľajšie účinky sertralinu (napríklad nevoľnosť, opätovné vracanie a hnačka) sú čiastočne alebo primárne sprostredkovávané priamym stykom orálne podávaného sertralínu s horným zažívacím traktom, skôr ako spôsobené prítomnosťou sertralínu v systemickom obehu po absorpcii. Obtokom žalúdku orálnym podaním sertralínu v dávkovacej forme, ktorá vykazuje oneskorené uvoľňovanie pred vytrvalým uvoľňovaním (napríklad dávkovacia forma s oneskoreným plus vytrvalým uvoľňovaním) sa teda môžu ďalej zlepšiť lokálne sprostredkované vedlajšie účinky sertralínu.

V nasledujúcej dvojito slepej, náhodilej, placebom riadenej skupinovej štúdii sú zdraví muži rozdelení do dvoch skupín (štúdia 1). Skupina A dostala jednorázovú dávku 200 mg sertralinu v podobe dvoch 100 mg sertralinových tabliet (obchodne dostupné 100 mg tablety Zoloft) (skupina s jednorázovou dáv

118 kou). Tablety boli podané s 50 ml vody. Skupina B dostala dve tablety placeba. Všetci jedincovia dostali dávku po nočnom hladovaní.

Vzorky krvi boli odoberané v časoch 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodín po podaní dávky. Koncentrácia sertralinu v plazme sa zisťovala pomocou kapilárnej plynovej chromátografie. Celkové systemické pôsobenie sertralinu bolo stanovené meraním plochy pod krivkou závislosti koncentrácie sertralinu v plazme od času (AUC) pre každého jedinca v danej skupine, potom sa vyrátal stred AUC pre skupinu. ^cmax maximálna pozorovaná koncentrácia dosiahnutá v plazme testovaného jedinca. T_max je čas, v ktorom je C_max dosiahnutá. Po 200 g dávke sertralinu bola priemerná C_max 74 ng/ml, priemerný T_max bol 6 hodín a priemerná AUC bola 1646 ngh/ml (priemer pre 15 jedincov).

Bola uskutočnená druhá štúdia (štúdia II). Po 200 mg dávke sertralinu robila priemerná C_max 75 ng/ml, priemerný ^Tmax ^{bo1 5,4 h}°din a priemerná AUC bola 1744 ngh/ml (priemer pre 11 jedincov), štyri jedincovia zo skupiny s dávkou 200 mg vracali po 2,6, 2,8, 2,8 a 3,8 hodinách. Údaje od týchto 4 jedincov neboli zahrnuté do farmakokinetických priemerov.

Pred podaním dávky a pred každým odberom krvi vyplnil každý jedinec dotazník, ktorý sa skladal z vizuálnej analógovej stupnice (visual analogue scales), pričom bol každý jedinec vyzvaný k vyznačeniu stupňa 0 až 10 závažnosti určitých možných vedľajších účinkov. Jedincovia sú inštruovaní, že 0 znamená chýbajúci účinok a 10 znamená najhorší možný účinok. Jedincovia boli inštruovaní o interpolácii medzi 0 až 10 pre mierne vedľajšie účinky.

Štúdiu I dokončilo celkom 30 jedincov: 15 v každej skupine A a B. Pre každý vedľajší účinok vyhodnotený v 30 časo

119 vých intervaloch sa získalo celkom 900 individuálnych hodnotení podľa vizuálnej analógovej stupnice, štúdiu II dokončilo celkom 29 jedincov: 14 v skupine A a 15 v skupine B. Pre každý vedľajší účinok vyhodnotený v 30 časových intervaloch sa získalo celkom 870 individuálnych hodnotení podľa vizuálnej analógové stupnice.

Na obr. 6 je znázornená závislosť medzi koncentráciou sertralinu v plazme a priemerom individuálnych hodnotení podľa vizuálnej analógovej stupnice pre nevoľnosť v štúdii I. Táto vynesená závislosť, známa ako farmakokineticko-farmakodynamická závislosť (PK/PD Plot) bola získaná nasledujúcim spôsobom: pri 15 jedincoch zo skupiny A, bola koncentrácia sertralinu v plazme priemerovaná v každom čase odberu krvi na získanie priemernej koncentrácie sertralinu pre skupinu A pri každom odbere. Podobne pre 15 jedincov v skupine A bolo priemerované hodnotenie nevoľnosti v každom čase. Priemery nevoľnosti v každom čase (osa y) boli vynesené v závislosti od hladiny sertralinu v plazme v zodpovedajúcom čase (osa x). Šípka ukazuje narastanie závislosti PK/PD v postupujúcom čase. Závislosť PK/PD na obr. 6 vykazuje hodinovú hysterézu pre jednorázovú dávku 200 mg. S postupujúcim časom teda miera nevoľnosti a koncentrácia sertralinu v plazme vzrastajú až do bodu, keď nevoľnosť dosahuje maximálne hodnoty pri koncentrácii sertralinu v plazme, ktorá je nižšia ako maximálna koncentrácia sertralinu v plazme C_max. Keď bola dosiahnutá C_max (pri približne 70 ng/ml), poklesla nevoľnosť na nižšiu hodnotu. Keď následne koncentrácia sertralinu v plazme poklesla, zaujala miera nevoľnosti hodnoty, ktoré boli nižšie ako miery pozorované pre rovnakú koncentráciu sertralinu v plazme v skorších časoch. Táto hodinová hysteréza (alebo proteréza) je konzistentná s interpretáciou, že nevoľnosť, vyvolaná sertralinom, je významne sprostredkovaná priamym stykom sertralinu so zažívacím traktom a nie je úplne sprostredkovaná obsahom sertralinu v systemickej krvi, pretože priemerná miera nevoľnosti nie je monotónne závislá od koncentrácie sertralinu. V po

120 čiatočnom čase po dávkovaní (0-3 h) sa dostáva primárne orálne podaný sertralin do styku s žalúdkom. Pretože nevoľnosť nie je monotónne závislá od koncentrácie sertralinu v plazme a je zrejme sprostredkovaná lokálne stykom so zažívacím traktom, uvoľňovanie sertralinu nižšie v zažívacom trakte, čiže v dvanástniku alebo v strednej časti tenkého čreva, vedie ku klesajúcemu času styku so stenou zažívacieho traktu a preto k menšej miere nevoľnosti.

V štúdii 1 vykazuje hnačka tiež hodinovú hysterézu v svojej miere vedľajších účinkov v závislosti od koncentrácie sertralinu v plazme. Maximálne miera hnačky bola dosiahnutá 3 hodiny po podaní, ďaleko skôr pred pozorovaným časom T_max 6 hodín pri týchto jedincoch. Oneskorené uvoľňovanie orálne dávkovaného sertralinu kým neprejde žalúdkom môže teda spôsobovať menšiu hnačku.

Ako je hore opísané, vykázali 4 jedincovia v štúdii 2 opakované vracanie. Individuálne vynesenie PK/PD pre týchto jedincov vykazuje pre vedľajší účinok opakovaného vracania hodinovú hysterézu. Oneskorené uvoľňovanie orálne dávkovaného sertralinu kým neprejde žalúdkom môže teda viesť k menšiemu výskytu opakovaného vracania.

Príklad 7

Tento príklad objasňuje spôsob prípravy multičasticového sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním podľa vynálezu. Spôsob prípravy multičasticového sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním sa skladá z prípravy nepotiahnutých sertralinových multičasticových jadier rotačnou granuláciou s mikrokryštalickou celulózou ako sféronizačným činidlom a s vodou ako granulačným činidlom, kým sa nedosiahne veľkosť granúl > 1 mm.

Multičasticový sertralin sa pripravuje pri použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (Glatt GPCG-1

121 podľa Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ). Miska rotoru sa naplní 300 g sertralinovej drogy a 300 g mikrokryštalickej celulózy ako sféronizačného činidla. Potom sa privádza tangenciálne vodná sprcha do rotačného lôžka drogy a mikrokryštalickej celulózy až do dosiahnutí konečného stavu (definovaného priemernou veľkosťou granúl). Keď je granulácia ukončená, sušia sa multičasticové granuláty v rotačnom fluidizačnom lôžku až do zníženia obsahu vody na menej ako 2 % (merané stratou hmotnosti pri sušení alebo LOD). Zloženie a parametre spôsobu prípravy týchto produktov sú uvedené v tabuľke 7-1.

Tabuľka 7-1

Príprava multičasticového sertralinu s vytrvalým uvoľňovaním. Zloženie a hlavné výrobné parametre spôsobu rotačnej granulácie

Príklad Sertralin* Avicel	Voda (g)	Otáčky rotoru (ot/min)	Sprcha LOD1 Stredná
číslo	(g)	(g)	(g/min) (% h2o)	veľkosť (μπι)
7A	300	300	1100	640	15-20	49	1200

* množstvo sertralinu vo forme hydrochloridovej soli ¹ konečná strata sušením

Príklad 8

Tento príklad objasňuje spôsob prípravy multičasticového sertralinu podľa vynálezu, ktorý sa uvoľňuje rôznou rýchlosťou v závislosti od hrúbky povlaku vytrvalého uvoľňovania. Spôsob spočíva (1) v príprave nepotiahnutých multičasticových jadier sertralinu rotačnou granuláciou s mikrokryštalickou celulózou ako granulačným činidlom, alebo bez nej a s vodou alebo s väzbovým roztokom; (2) v nanesení povlaku na jadrá limitujúceho

122 rýchlosť. Tento príklad tiež vyhodnocuje profil vytrvalého uvoľňovania multičasticových granulátov.

Multičasticový sertralin sa pripravuje pri použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (Glatt GPCG-1 podľa Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ). Miska rotoru sa naplní 300 až 500 g sertralinovej drogy a 0 až 500 g mikrokryštalickej celulózy ako sféronizačného činidla. Voda, zmäkčená hydroxypropylmetylcelulóza (Opadry™) alebo polyvinylpyrolidónový (Povidone C15) väzbový roztok (10% obsah pevných látok) sa tangenciálne nastrieka do rotačného lôžka až do dosiahnutí konečného stavu aglomerácie (definovaného strednou veľkosťou granúl). Cieľová stredná veľkosť granúl sa počas výroby týchto prostriedkov mení od 100 do 1400 μη. Po ukončenej granulácii sa konečné multičasticové granuly sušia v rotačnom fluidizačnom lôžku až do zníženia obsahu vody na menej ako 2 % (merané stratou hmotnosti pri sušení LOD). Súbor zloženia multičasticových granúl, vyrobených pri použití vody ako granulačného činidla, je uvedený v tabuľke 8-1 pre príklady 8A až 8F. Súbor zloženia granulátov a parametre spôsobu výroby produktov s použitím väzbového roztoku skladajúceho sa buď z vodného Opadry alebo z Povidone ako granulačného činidla je uvedený v tabuľke 8-2 pre príklady 8G až 8S.

Tabulka 8-1

Zloženie jadier multičasticového sertralinu a výrobné parametre rotačnej granulácie s vodou ako granulačným činidlom

Príklad Sertralin* Avicel Voda	Otáčky rotoru (ot/min)	Sprcha (g/min)	LODb (% H2O)	Stredná veľkosť (μπϋ
číslo	(g)	(g)	(g)
8A	300	300	1340	640	13	39	320
8B	300	300	1340	640	12	41	470

123

8C	500	500	2950	640- 585	13-15	42	465
8D	335	165	630	630	14	36	510
8E	300a	300	700	630	13	37	370
8F	300	300	1060	630	12	45	600

^a tryskovo mletý hydrochlorid sertralinu <10 μιη ^b konečná strata sušením

Tabuľka 8-2

Zloženie jadier multičasticového sertralinu a výrobné parametre rotačnej granulácie s väzbovým roztokom ako granulačným činidlom

Príklad Sertralin* číslo	Avicel (g)	Spojivo (10 1)	Otáčky rotoru (ot/min)	Sprcha (g/min)	Teplota výstupná (*C)	Rýchlosť Stredná veľ-
vzduchu (Pa)	kosť častíc (pni)
	(g)
8G	500	0	OC	640	5-15	33	10-14	530
8H	500	0	OC	640	5	34	10	130
81	500	0	OC	640	5	32	10	205
8J	500	0	OC	640	10	27	12	270
8K	400	100	OC	640	15	30	13	320
8L	375	125	OC	800	26	31	20	680
8M	375	125	OC	810	21	37	10	340
8N	375	125	PVP	800	25	33	8	n.d.
80	375	125	OC	855	24	36	8	1400
8P	375	125	OC	855	25	37	8	390
8Q	375	125	OC	855	24	36	10	510
8R	375	125	OC	855	24	37	12	360
8S	375	125	OC	855	24	36	11	430

124

OC znamená Opadry™Clear, plastifikovanú hydroxypropylmetylcelulózu

PVP znamená Povidone C15, plastifikovaný polyvinylpyrolidón

V ďalšom kroku sa multičasticové jadrové granuly sertralinu (príklad 8D) ošetrujú nastriekaním povlakom obmedzujúcim rýchlosť pri použití rotačného fluidizovaného lôžka (Glatt GPCG-1, Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ) až do dosiahnutí konečného stavu (% hmotnosti povlaku). V tomto príklade, sa skladá povlak obmedzujúci rýchlosť zo suspenzie zmäkčenej etylcelulózy (Surelease™) zriedenej na 25 % pevných častíc a z hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry™, Colorcon, Inc.) v hmotnostných pomeroch 85 % Surelease™ k 15 % Opadry™. Tento povlak sa nanáša na multičasticové jadrové granuly vyrobené podľa tohto príkladu na úroveň potiahnutia hnotnostne 5 až 25 %.

Príklad 9

Tento príklad objasňuje spôsob prípravy neerodujúcej tablety s oneskoreným uvoľňovaním sertralinu. Spôsob sa skladá z (1) zmiešania všetkých zložiek s výnimkou stearátu horečnatého, (2) z presiatia a zo zmiešaní týchto zložiek, (3) z pridaní stearátu horečnatého a nového premiešania a (4) z vylisovania tabliet z konečnej zmesi. Príklad ďalej vyhodnocuje uvoľňovanie in vitro sertralinu z tabliet matrice pomocou testu in vitro hore opísaného.

V dávke s veľkosťou 100 g sa sertralin miesi 10 minút vo vhodnej nádobe s všetkými ostatnými zložkami s výnimkou stearátu horečnatého pri použití systému Tubular Shaker (Bazilej, Švajčiarsko). Pridá stearát horečnatý cez sito s priemerom otvorov 425 μιη (40 mesh) a opäť sa mieša 5 minút. Pri použití lisu Manesty F-Press (Manesty Machines, Liverpool, Anglicko), sa konečná zmes vylisuje za získania tabliet pri použití kónických tabletovacích razníkov s priemerom od vrcholu k pod

125 stave 1:3 a s pomerom výšky k podstave 2:5. Zloženie tablety vyrobenej priamym lisovaním zmesi a obsahujúcej 127 mgA sertralinu je uvedené v tabuľke 9-1.

Tabulka 9-1

Oneskorené uvoľňovanie neerodujúcej matricovej tablety vyrobenej priamym lisovaním na lise F-Press obsahujúcej 127 mgA/ tabletu

Sertralin* %	Ethocel1) %	Laktóza %	MgSt %	Hmotnosť tablety mg
33,7	40,0	24,3	2,0	420

·*) Ethocel™, etylcelulóza NF Štandard Premium, viskozita 10 Dow Chemical * množstvo sertralinu vo forme hydrochloridovej soli

Hotové neerodujúce tablety s vytrvalým uvoľňovaním sa testujú in vitro testom vytrvalého uvoľňovania opísaným v príklade 5. Výsledky obsahuje tabulka 9-2 (n=l tableta). Táto neerodujúca matricová tableta splňuje rozpúšťacie kritériá a je realizáciou vytrvalého uvoľňovania podľa vynálezu.

Tabuľka 11-2

Oneskorené uvoľňovanie neerodujúcej matricovej tablety in vitro so zložením podľa tabuľky 9-1 v 900 ml O,1M acetátového tlmivého roztoku s 0,075M chloridu sodného, hodnota pH 4,0, pri teplote 37’C v prístroji USP #2 s miešadlom nastaveným na otáčky 50/min

126

Qi	q4	Q8	Q12	Q16 ®24 Rýchlosť uvoľňovania*
%	%	%	%	% % (mgA/h)
6,2	13,9	23,1	28,5	33,8 41,2 2,2

Q = percento uvoľnenej drogy z jednej tablety * znamená, že rýchlosť uvoľňovania sertralinu bola vyrátaná v 24. hodine, pretože 80 % uvoľnenia nemá nastať počas skúšobnej periódy 24 hodín

Príklad 10

Tento príklad dokladá, že organické kyseliny majú schopnosť zvyšovať rozpustnosť hydrochloridových solí sertralinu. Kyseliny sa hodnotia rozpustením príslušnej kyseliny vo vode a potom miešaním nadbytku hydrochloridu sertralinu v kyslom roztoku najmenej 8 hodín. Koncentrácia sertralinu v supernatante sa merí chromátografiou HPLC. Výsledky tohto testu sú uvedené v tabuľke 10-1. Väčšina kyselín, uvedených v zozname, úspešne zvyšuje rozpustnosť hydrochloridu sertralinu (normálna rozpustnosť je 2,5 mg/ml).

Tabuľka 10-1

Excipient	Približná koncentrácia	Rozpustnosť sertralinu
kyselina	excipientu (mg/ml)	(mg/ml)
D,L-jablčná	500	21,0
citrónová	600	20,0
erytorbová	400	19,0
adipová	14	12,0
maleínová	700	6,4
L-asparágová	10	5,5
vínna	1400	5,5

127

L-glutámová	12	5,4
furnarová	11	3,1
trieslová	2000	2,8
D,L-tyrozín	600	2,2

Výhodnými kyselinami podľa testu sú kyselina jablčná, citrónová, erytorbová a adipová. Maleínová, L-azoartová, vínna a L-glutámová tiež významne zlepšujú rozpustnosť hydrochloridu sertralinu. Niektoré dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním s takými kyselinami v jadre sa správajú lepšie ako dávkovacie formy bez takých kyselín. To platí osobitne pre formulácie založené na osmóze, ktoré uvoľňujú roztok drogy.

Príklad 11

Tento príklad dokladá, že organické kyseliny sú schopné zvyšovať rozpustnosť acetátových solí sertralinu spôsobom podobným, ako je opísané pre hydrochloridovú soľ sertralinu v príklade 10. Excipient, jeho koncentrácie a rozpustnosť sertralinu sú uvedené v tabuľke 11-1. Na základe týchto výsledkov sú výhodné kyseliny na začlenenie do dávkovacej formy na zvýšenie rozpustnosti acetátu sertralinu kyselina askorbová, erytorbová, citrónová, mliečna, asparágová, glutámová a akonitová.

Tabuľka 11-1

Excipient	Približná koncentrácia	Rozpustnosť sertralinu
kyselina	excipientu (mg/ml)	(mg/ml)
askorbová	400	>425
erytorbová	400	>330
citrónová	600	146
mliečna	213	>294
asparágová	7	110

128

glutámová	12	108
akonitová	500	> 92
itakónová	150	72
jantárová	77	28
žiadna	-	64

Príklad 12

Tento príklad dokladá, že organické kyseliny a tri vápenaté soli sú schopné zvyšovať rozpustnosť vo vode laktátovej soli sertralinu spôsobom podobným ako je opísané pre hydrochloridovú soľ sertralinu v príklade 10. Excipient, jeho koncentrácie a rozpustnosť sertralinu sú uvedené v tabuľke 12-1. Rozpustnosť laktátu sertralinu vo vode je približne 125 mg/ml. Ďalej uvedené údaje ukazujú, že 8 roztokov organických kyselín má približne rovnakú rozpustnosť laktátu sertralinu alebo vyššiu ako 125 mg/ml; kyselina adipová, erytorbová, itakónová, citrónová, asparágová, glutámová, histidín a askorbová. Tiež roztok zmesi dvoch týchto kyselín má vysokú solubilizačnú schopnosť; kyselina askorbová a asparágová. Rozpustnosť laktátu sertralinu je tiež vysoká v roztokoch vápenatej soli, budf samotnej (citrát vápenatý) alebo v zmesi s kyselinou askorbovou.

Tabuľka 12-1

Excipient Približná koncentrácia Rozpustnosť sertralinu excipientu (mg/ml) (mg/ml)

kyselina adipová	14	360
kyselina erytorbová	400	>217
kyselina itakónová	150	>202
kyselina citrónová	600	162
kyselina asparágová	7	>155
kyselina glutámová	12	>125
histidín	42	>116

129

kyselina askorbová/asparágová 400/7	116
kyselina askorbová	400	102
glycín	250	66
kyselina akonitová	200	>59
kyselina vínna	1400	12
kyselina fumarová	11	>9
kyselina sorbová	3	>9
laktát vápenatý/	50/400	160
kyselina askorbová
citrát vápenatý	10	165
uhličitan vápenatý/
kyselina askorbová	50/400	178
žiadna	-	125

Príklad 13

Nižšia rozpustnosť chloridovej soli sertralinu a všetkých laktátov sertralinu a acetátových solí sertralinu v prítomnosti vysokých koncentrácií chloridu naznačujú, že jadrové formulácie sú výhodné, keď sertralin zostáva v roztoku, tzn., že sa nevyzráža alebo nevytvára gélu podobný materiál v prítomnosti chloridu. Zistilo sa, že niektoré organické kyseliny a soli zabraňujú vyzrážaniu alebo gélovaniu sertralinu v prítomnosti chloridu nasledujúcim screeningom. Vo vode sa rozpustí laktát sertralinu buď samotný (ako kontrola) alebo s príslušných excipientom. Pridá sa chlorid sodný (v podobe koncentrovaného roztoku) a výsledok sa pozoruje. Excipient sa považuje za dobrý, keď zostane roztok číry a tekutý. Čím viac je chloridu, ktorý bolo možné pridať k roztoku excipientu, pričom roztok zostal číry, tým výhodnejší je excipient. Tabuľka 13-1 ukazuje výsledky tohto testu, keď všetky testované excipienty zvyšovali koncentráciu sertralinu v roztoku chloridu.

130

Tabuľka 13-1

Excipient (kyselina)	Koncentrácia Koncentrácia Konečná	Pozorovanie i po pridaní NaCl
excipientu (mg/ml)	NaCl (nM)	koncentrácie sertralinu (mg/ml)
žiadny	-	38	22	gél/zrazenina
askorbová/	400/7	152	162	roztok
asparágová
asparágová	7	114	162	roztok
	7	152	100	gél
askorbová	400	100	102	zrazenina
askorbová/	400/50	150	165	roztok
Ca-laktát
askorbová/	400/50	150	170	mierne zakalený

Ca-uhličitan

citrónová/	600/50	150	162	roztok
Ca-uhličitan
histidín	42	150	110	mierna zraze

nina

Príklad 14

Testujú sa organické zlúčeniny (solubilizačné činidlá) z hľadiska schopnosti uľahčovať rozpúšťanie laktátu sertralinu vo vodných roztokoch obsahujúcich chlorid a neobsahujúcich chlorid. Do vodného roztoku skúšaného rozpúšťadla sa pridá prebytok laktátu sertralinu a vo väčšine prípadov organická kyselina. Organické kyseliny sú v týchto roztokoch nasýtené a a prídavné solubilizačné činidlá sú v koncentráciách uvedených v tabuľke 14-1. Merí sa rovnovážna rozpustnosť sertralinu. Do nasýteného roztoku sa pridá chlorid sodný a zmerí sa konečná koncentrácia sertralinu. Výsledky sú v tabuľke 14-1. (V ta

131 bulke v stĺpci II je uvedená koncentrácia solubilizačného činidla v mg/ml; v stĺpci III je uvedená organická kyselina, pričom znamená neprítomnosť kyseliny a A kyselinu askorbovú; v stĺpci IV je uvedená rozpustnosť sertralinu v mg/ml; v stĺpci V koncentrácia chloridu sodného v mM; a v stĺpci VI koncentrácia sertralinu (s chloridom sodným)).

Tabulka 14-1

Solubilizačné	II	III	IV	V	VI
	činidlo
1	žiadne (kontrola)	-	-	125	150	5
2	monokaprylin	10	A	160	150	160
3	triacetin	100	A	170	150	170
4	monobutyrin	50	-	120	150	120
5	diacetin	50	A	120	150	120
6	ImwitorR 312	10	A	120	150	120
7	ImwitorR 375	10	A	120	150	120
8	ImwitorR 742	50	-	120	150	120
9	ImwitorR 988	50	-	140	100	140
10	trietylcitrát	50	A	160	150	160
11	PluronicR L31	50	-	120	100	120
12	Cremophore EL	50	A	120	150	120
13	acetáti zobutyrát sacharózy	50	A	120*	150	120
14	nátriumkapryllaktát	50	A	120	150	120
15	monolaurát sacharózy	50	-	150	150	150
16	nátriumlauryllaktát	50	A	120	150	120
17	SpanR 80	50	A	120	150	120

Príklad 15

Tento príklad ukazuje, že solubilizačné činidlá pre sertralin môžu tiež zvyšovať rýchlosť rozpúšťania sertralinu.

132

Účinok príslušného excipientu na rýchlosť rozpúšťania sertralinu sa zistí pridaním pevnej drogy, príslušného skúšaného excipientu a v niektorých prípadoch iných excipientov, ako je organická kyselina a osmagent (ako je cukor) do odstredivkovej skúmavky s obsahom 1,8 ml. Skúmavky sa odstredfujú 5 minút pri 14 000 g v mikroodstredivke na zbalenie prášku. Do zbaleného prášku sa pridá 150 μΐ gastrického tlmivého roztoku a vzorky sa mierne miešajú a potom sa odstredfujú 2 minúty pri 14 000 g v mikroodstredivke. Vzorky sa z mikroodstredivky vyberú a nechajú sa stáť bez pohybu, kým sa roztok neodstráni. Po celkom 10 minútach sa roztok z vzoriek odstráni po pridaní gastrického tlmivého roztoku do zbaleného prášku a koncentrácia sertralinu sa zisťuje chromatografiou HPLC.

Rýchlosť rozpúšťania (mg sertralinu/ml-min) sa vyráta zo zmeranej koncentrácie rozpusteného sertralinu v supernatante v závislosti od času počas prvých 10 minút rozpúšťania. Tieto rýchlosti rozpúšťania a zmesi excipientov, pre ktoré boli merané, sú uvedené v tabuľke 15-1. Ako je vidieť, niektoré zmesi excipientov obsahujúce rozpúšťadlá významne (asi 3x alebo viac) zvyšujú rýchlosť rozpúšťania sertralinu v porovnaní so sertralinom samotným a v porovnaní so sertralinom a askorbovou kyselinou. (V tabuľke je pod príslušnou látkou uvedená koncentrácia v percentách a v poslednom stĺpci je uvedená rýchlosť rozpúšťania sertralinu v mg/min))

Tabuľka 15-1

Excipient	Organická	Osmagent	Iný	Setra-
	kyselina		exci-	linová
			pient	soľ
(kone.	(kone.)	(kone.)	(kone.)	(kone.)
žiadny	žiadna	žiadny	žiadny	laktát	0,9
(-)	(-)	(-)		(100)

133

žiadny	askorbová	laktóza	žiadny	laktát	3,5
(-)	(51,0)	(20,0)		(14,0)
lmwitorR 312	askorbová	laktóza	CaCO3	laktát	20,9
(5,0)	(49,5)	(12,5)	(5,0)	(14,0)
Lecitín	askorbová	laktóza	žiadny	laktát	10,0
(5,0)	(51,0)	(15,0)		(14,0)
PEG 3550	askorbová	laktóza	žiadny	laktát	9,3
(5,0)	(51,0)	(15,0)		(14,0)
CapmulR MCM	askorbová	žiadny	žiadny	laktát	14,5
(5,0)	(71,0)	(-)		(24,0)
CapmulR MCM	žiadna	laktóza	CaCO3	laktát	4,3
(4,7)	(-)	(17,0)	(4,7)	(13,1)
			Cacitrát
			(47)
ImwitorR 312	askorbová	laktóza	CaCO3	laktát	8,0
(5,0)	(49,5)	(12,5)	(1,0)	(14,0)
MyrerolR	askorbová	laktóza	žiadny	laktát	6,4
(18-99)				(14,0)
(5,0)	(49,5)	(12,5)
SpanR 60	askorbová	laktóza	žiadny	laktát	9,5
(5,0)	(71,0)	(15,0)		(14,0)
askorbol-	žiadna	laktóza	žiadny	laktát	4,3
pa1mitát
(6,8)	(-)	(74,2)		(19,0)
metyl-
paraben/
propyl-	askorbová	laktóza	žiadny	laktát	11,5
paraben/
propylgalát
(0,5/0,5/1,0)	(50,0)	(17,5)		(14,0)
ImwitorR 312	asparágová	žiadny	žiadny	laktát	5,3

(14,0)

134

Príklad 16

Tento príklad objasňuje spôsob výroby osmotických tabliet obsahujúcich tabletové jadro obsahujúce sertralin obklopené polopriepustným nesúmerným membránovým povlakom. Hydrochlorid sertralinu sa trituruje 10 minút ručne s citrónovou kyselinou a s mikrokryštalickou celulózou (Avicel PH 102, FMC) v mažiari s priemerom 165,1 mm s tíkom. Primieša sa stearát horečnatý ako mazadlo miešaním špachtľou 60 sekúnd. Hmotnostné pomery hydrochloridu sertralinu ku kyseline citrónovej, k mikrokryštalickej celulóze a k stearátu horečnatému sú 8,5:63:8:23,7 pri celkovej hmotnosti 10 g. Zo zmesi sa vylisujú počas dvoch sekúnd tablety s hmotnosťou 470 mg v upravenej hydraulickej jednotke (výrobok Dayton) opatrenej tlakomerom a 9,5 mm vydutým razidlom pod tlakom 15 MPa. Výsledné tablety majú priemer 9,5 mm a hrúbku 6,35 mm. Polopriepustný membránový povlak (opísaný v americkej patentovej prihláške vynálezu číslo 397 974, udelenej 10. 6. 1996 s názvom The Use of Asymmetric Membranes in Delivery Devices) sa na tablety nanáša pri použití poťahovacieho zariadenia LDCS-20 (Vector Corp.) rýchlosťou sprchy 20 g za minútu s výstupnou teplotou 40’C a s priechodom vzduchu 40 cfm. Poťahovací roztok obsahuje hmotnostné 10 % acetátu celulózy (Eastman Chemical, CA398-10), 2,5 % polyetylénglykolu (BASF, PEG 3350), 15 % vody a 72,5 % acetónu. Potiahnuté tablety sa pred testovaním sušia jednu hodinu pri teplote 50*C. Po vysušení pripadá na nanesený povlakový materiál 15,4 % celkovej hmotnosti tablety. Tieto tablety obsahujú 50 mgA sertralinu na tabletu.

Príklad 17

Osmoticky uvoľňujúce tablety sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom vytvárania tabletového jadra a nanesením asymetrického povlaku na jadro, ako je opísané v príklade 16. Zloženie jadier a poťahovacieho roztoku sa líši od príkladu 16, ako je uvedené v tabuľke 17-1. Príklad 16 je uvedený na

135 porovnanie v tabuľke 17-1. Významné zmeny zloženia jadra sú: forma sertralinovej soli, typ a množstvo rozpúšťadla a typ a množstvo osmagentu. Množstvo spojiva (Avicel), mazadla (stearátu horečnatého) a rozpúšťadla sa mení podľa potreby na dosiahnutie dobrých tabletovacích vlastností a namáčavosti. Tieto tablety obsahujú 50 mgA sertralinu na tabletu.

V nasledujúcej tabuľke je v stĺpci I uvedené číslo príkladu; v stĺpci II hmotnosť jadra v mg; v stĺpci III forma soli; v stĺpci IV kyselina; v stĺpci V solubilizačné činidlo; v stĺpci VI osmogent, v stĺpci VII percento obsahu Avicelu; v stĺpci VIII percento obsahu stearátu horečnatého; v stĺpci IX iná zložka. Číslica pod označením zlúčeniny znamená hmotnostný obsah príslušnej zlúčeniny v percentách. Ďalej je uvedený význam jednotlivých značiek v tabuľke, pričom znamená:

CH	chlorid	Ac	acetát
Lak	laktát	Asc	kyselinu askorbovú
Asp	kyselinu asparágovú	Cit	kyselinu citrónovú
Glu	kyselinu glutámovú	Gly	glycín
Jan	kyselinu jantárovú	IM	Imwitor 312
MC	monocaprylin	Tri	triacetin
PEG	polyetylénglykol 3350	Cap	Capmul MCM
Spa	Span 60	Lec	lecitín
Lac	laktózu	Fru	fruktózu
xyl	xylitol	Suk	sacharózu
Myr	Myrj 52	TW	Tween 80
CaAC	acetát vápenatý	Cal	laktát vápenatý
Uhl	uhličitan vápenatý	Klu	Klucel EF
SLS	laurylsulfát sodný	CA	acetát celulózy 398-10
EC	Ethocal S-100	-	nie je obsiahnuté

136

Tabuľka 17-1

I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII	IX
16	470	CH	-	-	Lac	20,0	2,00	—
		12,0			66,0
17a	470	Lak	-	-	Lac	19,3	1,33	-
		14,0			65,4
17b	470	Ac	Asc	-	Lac	15,0	-	Myr
		14,0	50,0		20,0
17c	470	Lak	Asc	-	Lac	19,0	—	—
		14,0	50,0		15,0
17d	470	Lak	Cit	-	Lac	15,0	-	TW
		14,0	50,0		20,0
17e	470	Lak	Asp	-	Fru	29,5	2,50	CaAC
		14,0	11,0		38,0
17f	470	Lak	-	IM	Lac	20,0	2,60	-
		14,0		5,0	58,4
17g	470	Lak	-	IM	xyl	25,0	2,50	-
		14,0		5,0	53,5

17h	470	Lak 14,0	Asc 50,0	MC 5,0	Lac 12,5	12,5	-	Myr
17i	470	Lak	Glu	MC	Suk	15,0	—	Cal
		14,0	10,0	5,0	50,0			Myr

137

17j	470	Lak 14,0	Asp 11,0	MC 5,0	Suk 53,0	15,0	Myr
17k	470	Lak	Asc	IM	Lac	29,0	3,00	Uhl
		14,0	32,0	5,0	12,0
171	470	Lak	Asc	IM	Lac	29,5	2,60	Uhl
		14,0	32,0	5,0	12,0
17m	470	Lak	Asp	IM	Fru	27,0	2,50	CaAC
		14,0	11,0	5,0	38,0
17n	470	Lak	Gly	IM	Fru	25,0	2,50	-
		14,0	25,0	5,0	28,5
17o	580	Lak	Asc	Tri	Lac	31,1	-	Nyr
		11,2	38,5	4,2	18,2
17p	470,5	Lak	Jan	PEG	Lac	-	-	Klu
		13,9	37,2	15,9	37,9			SLS
17q	470	Lak	Asc	Cap	Lac	22,1	1,50	Uhl
		12,1	44,0	4,4	12,0
17r	470	Lak	Asc	spa	Lac	25,0	2,60	Uhl
		14,0	37,0	5,0	11,4
17s	470	Lak	ASC	Lec	Lac	25,0	2,60	Uhl
		14,0	37,0	5,0	11,4
17t	470	Lak	ASC	IM	Lac	29,5	2,70	Uhl
		14,0	32,0	5,0	12,0

138

17U	470	Lak 14,0	Asc 32,0	IM 5,0	Lac 29,5 2,70 12,0	Uhl
17v	470	Lak	Asp	IM	Fru 27,0 2,50	CaAC
		14,0	11,0	5,0	38,0
17W	470	Lak	Asp	-	Fru 29,5 2,50	CaAC
		14,0	11,0		38,0
Tabuľka 17	-1 (pokračovanie)
Príklad	Polymér	PEG	Voda Hmotnosť povlaku
		typ <	obsah	obsah	obsah sušina
číslo			%	%	% %
16		CA	10,0	2,5	15,0 15,4
17a		EC	6,0	4,0	8,0 1,0
17b		EC	6,0	4,0	10,0 10,1
17c		EC	6,0	4,0	10,0 10,1
17d		EC	6,0	4,0	10,0 9,9
17e		CA	10,0	2,5	15,0 11,0
17f		EC	6,0	4,0	10,0 10,0
17g		CA	10,0	2,5	15,0 15,5
17h		EC	6,0	4,0	10,0 10,5

139

17i	EC	6,0	4,0	10,0	10,5
17j	EC	6,0	4,0	10,0	10,1
17k	EC	7,0	3,0	6,0	15,1
171	CA	6,0	4,0	10,0	10,1
17m	CA	10,0	2,5	15,0	10,3
17n	EC	10,0	2,5	15,0	15,9
17o	EC	6,0	4,0	10,0	10,0
17p	EC	6,0	4,0	10,0	10,0
17q	EC	6,0	4,0	10,0	9,9
17r	EC	6,0	4,0	10,0	00
17s	EC	6,0	4,0	10,0	9,9
17t	EC	7,0	3,0	6,0	17,0
17u	EC	6,0	4,0	8,0	15,0
17v	CA	10,0	2,5	15,0	20,0
17w	CA	10,0	2,5	15,0	10,0

Príklad 18

Rýchlosť uvoľňovania sertralinu z vybraných prostriedkov, opísaných v príklade 16 a 17, sa zisťuje spôsobom opísaným v

140 príklade 5 s tou výnimkou, že v rozpúšťačom zariadení sa použilo 750 ml rozpúšťacieho roztoku a rýchlosť miešania je 100 otáčok za minútu. Uvoľnený sertralin sa zisťuje vysoko výkonnou reverznou fázovou kvapalinovou chromatografiou (RP HPLC).

Výsledky testov rýchlosti uvoľňovania, vykonaných týmto spôsobom, sú uvedené v tabuľke 18-1. Prvé dva uvedené prostriedky, 18a a 18b (tablety podľa príkladov 16 a 17a) vykazujú nižšie rýchlosti uvoľňovaní, ako podľa vynálezu a predstavujú preto porovnávacie príklady. Obidva tieto prostriedky obsahujú sertralinovú soľ (hydrochlorid alebo laktát) a iba laktózu ako osmagent a žiadne solubilizačné excipienty. Prostriedky 18c, 18e a 18h uvedené v tabuľke 18-1 obsahujú vždy solubilizačný excipient a všetky vykazujú oneskorené uvoľňovanie sertralinu a sú realizáciou podľa vynálezu. Prostriedky 18d, 18f a 18g sú prostriedky s oneskoreným aj trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu. Podobne sú zostávajúce prostriedky podľa príkladu 17 (17 b až w) sertralinové prostriedky podľa vynálezu.

Tabuľka 18-1

Č. testu uvoľnenie sertralinu	Tablety príkladu číslo	Frakcie uvoľnenej čase v	drogy (%) v udanom
hodinách	12	20
0	1	2	4	8
18a	16	0	0	0	0	0	0	0
18b	17a	0	0	1	2		10 (17 h)	12
18c	17e	0	6,0	15	35	62	76	78
18d	17j	0	0	0	4	19	28	44
18e	17m	0	8,0	19	37	60	73	83
18f	17n	0	0,7	6	17	37	54	78
18g	17v	0	0,4	4	13	31	41	53
18h	17w	0	8,0	18	38	56	64	66

141

Príklad 19

Tento príklad objasňuje sertralinové tablety na osmotickej báze, skladajúce sa z vnútorného jadra obsahujúceho osmagent a solubilizačný excipient obklopený sertralinom a vrstvou excipientu a potom potiahnutý polopriepustným povlakom. Tablety podľa tohto príkladu sa líšia od ostatných príkladov tým, že sa pripraví vnútorné jadro obsahujúce kyselinu, spojivo a solubilizačné činidlo, tabletuje sa a umiestni sa vnútri väčšej tablety obsahujúcej drogu. Citrónová kyselina a mikrokryštalická celulóza Avicel, PH 102, FMC) sa trituruje 5 minút pri použití mažiara s priemerom 114,3 mm a paličky. Pridá sa polyoxyetylén 40 monostearát (Myrj 52, BASF) a trituruje sa ďalšiu jednu minútu. Hmotnostný pomer kyseliny citrónovej k mikrokryštalickej celulóze a k Myrj je 86:1:9,8:4,1 pri celkovej hmotnosti 4 g. Z premiešanej zmesi sa lisujú tablety s hmotnosťou 232 mg ako podľa príkladu 16, s tou výnimkou, že priemer tabletovacieho razníka je 6,35 mm. Priemer výsledného jadra tablety je 6,35 mm a hrúbka 6,35 mm. Zmes pre vonkajší obal tablety sa pripraví ako podľa príkladu 17. Obsahuje laktát sertralinu, kyselinu citrónovú, laktózu, Avicel a polyoxyetylénsorbitán (Tween 80, ICI) v hmotnostných pomeroch 14:50:20:15:1. Konečná tableta sa získa umiestnením 200 mg zmesi obsahujúcej drogu na dno štandardnej 9,525 mm zápustky, potom sa navrch vloží tableta s citrónovou kyselinou a navrch sa nasype 270 mg zmesi obsahujúcej drogu. Tableta sa potom vylisuje za rovnakých podmienok ako podľa príkladu 16. Konečná tableta má priemer 9,525 mm a hrúbku 6,35 mm. Polopriepustný povlak sa na túto tabletu nanesie rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 16. Výsledky testu rýchlosti uvoľňovania podobného ako v príklade 5 ukazujú, že tento osmotický prostriedok sertralinu je realizáciou podľa vynálezu.

142

Príklad 20

Tento príklad objasňuje spôsob výroby osmotickej tablety skladajúcej sa z dvojvrstvového jadra obklopeného polopriepustným povlakom. Na vytvorenie granulátu, obsahujúceho drogy, sa zmiešajú nasledujúce zložky a granulujú sa za mokra v mixéri: 50 až 200 g sertralínu a jeho farmaceutický prijateľných solí; 250 až 325 g polyetylénoxidu s molekulovou hmotnosťou približne 100000 a 0 až 275 g polyetylénoxidu s molekulovou hmotnosťou približne 200000; 10 až 30 g hydroxypropylmetylcelulózy s molekulovou hmotnosťou približne 11300; a 0 až 10 mg stearátu horečnatého. Druhá granulácia na vytvorenie druhej vrstvy v jadre tablety sa skladá približne z 110 až 140 g polyetylénoxidov s molekulovou hmotnosťou približne 5000000 až 7500000; 5 až 25 g hydroxypropylmetylcelulózy s priemernou molekulovou hmotnosťou približne 11,300; 40 až 70 g sacharózy a 0 až 10 mg stearátu horečnatého. Tieto granuly sa použijú na prípravu dvojvrstvového jadra tablety s jednou vrstvou obsahujúcou sertralin a s druhou vrstvou väčšinou napúčavých hydroskopických materiálov. Tieto dvojvrstvové tablety sa môžu poťahovať polopriepustným povlakom obsahujúcim 70 % až 98 % acetátu celulózy s obsahom acetylu 32 až 39,8 % a 2 až 30 % polyetylénglykolu s priemernou molekulovou hmotnosťou približne 3350. V povlaku sa urobí aspoň jeden priechod na strane tablety obsahujúcej sertralin.

Príklad 21

Osmoticky uvoľňujúce tablety sa pripravia s vonkajším pre vodu priepustným povlakom, do ktorých boli navŕtané otvory na priechod sertralínu rozpusteného vo vodnom roztoku obsiahnutom v jadre tablety. Jadrá tabliet obsahujúce hmotnostne 14,0 % laktátu sertralínu, 11,0 % kyseliny aspartovej, 47,4 sacharózy, 25,0 % Avicelu PH 101 a 2,6 % stearátu horečnatého (celková hmotnosť jadra 470 mg) sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 17. Tieto jadrá tabliet sa potiahnu roztokom skladajúcim

143 sa z 6 % etylcelulózy (Ethocel S-100, Dow Chemical), z 4 % polyetylénglykolu (PEG 3350m, BASF) a z 8 % vody v acetóne spôsobom opísaným v príklade 17 tak, že hmotnosť povlaku robí 70,4 mg na tabletu (celková hmotnosť potiahnutej tablety je 540,5 mg). Do niektorých tabliet sa do čela tabliet navŕtajú 3 otvory s priemerom 340 um (celkom 36 otvorov na tabletu).

Tablety každého typu sa testujú na uvoľňovanie sertralinu pomocou 0,75 1 acetát/solankového tlmivého roztoku, ako je opísané v príklade 5. Percento uvoľneného sertralinu do receptorového roztoku v závislosti od času pre každý typ tablety je uvedené v tabuľke 21-1. Obidva typy tabliet vykazujú podobný profil uvoľňovania, čo naznačuje, že uvoľňovanie drogy je vedené osmoticky (keď je uvoľňovanie prevažne difúzne, mala by tableta s 36 otvormi uvoľňovať drogu približne 6-krát rýchlejšie ako tablety s 6 otvormi).

Tabuľka 21-1

Čas v hodinách	Uvoľnený sertralin (%)
tableta s 6 otvormi	tableta s 36 otvormi
0	0	0
1	3	7
2	12	17
4	26	32
8	44	44
12	47	49

Príklad 22

Tento príklad opisuje napúčanie hydrogélových sertralinových tabliet s riadeným uvoľňovaním. Hydrochlorid, alebo acetát alebo laktát alebo aspartát sertralinu sa zmieša s poly144 etylénoxidom s molekulovou hmotnosťou 20K (PEO-20K) (350 mg) s inými solubilizačnými činidlami a excipientmi a zmes sa tabletu j e na lise Manesty Type-F3. Tablety sa potiahnu nastriekaním roztokom acetátu celulózy v systému acetón/etanol na konečnú hmotnosť povlaku 14 % s ohľadom na suchú hmotnosť celej potiahnutej tablety. Vyvŕta sa otvor s priemerom 2 mm (mechanicky, laserom alebo inak) povlakom na jednom čele časti tabliet. Pri inej dávke tabliet sa vyvŕta otvor s priemerom 2 mm celým stredom tablety.

Príklad 23

Tento príklad objasňuje tablety s uvoľňovaním sertralinu riadenom napúčaním hydrogélu. Hydrochlorid alebo acetát alebo laktát alebo aspartát sertralinu sa zmieša s polyetylénoxidom s molekulovou hmotnosťou 20K (PEO-20K) (350 mg) s ďalšími solubilizačnými činidlami a excipientmi a zmes sa tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety sa potiahnu nastriekaním systémom acetát celulózy/hydroxypropylcelulóza (1:1) v roztoku acetón/ metanol 9:1 na konečnú hmotnosť povlaku 15 % s ohľadom na suchú hmotnosť celej potiahnutej tablety.

Príklad 24

Tento príklad opisuje napúčavé sertralinové tablety s hydrogélom riadeným uvolňovaním. Hydrochlorid sertralinu alebo acetát alebo laktát alebo aspartát sertralinu (60 mgA sertralinu) sa zmieša s polyetylénoxidom s molekulovou hmotnosťou 100K (PEO-lOOK (350 mg) s ďalšími rozpúšťadlami a excipientmi a zmes sa tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety sa potiahnu nastriekaním roztokom acetátu celulózy v roztoku acetón/metanol na konečnú hmotnosť povlaku 14 % s ohľadom na suchú hmotnosť celej potiahnutej tablety. Vyvŕta sa otvor s priemerom 2 mm (mechanicky, laserom alebo inak) povlakom na jednom čele časti tabliet. Pri inej dávke tabliet sa vyvŕta otvor s priemerom 2 mm celým stredom tablety.

145

Príklad 25

Tento príklad objasňuje napúčavé hydrogélové sertralinové tablety s riadeným uvoľňovaním. Hydrochlorid sertralinu alebo acetát alebo laktát alebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) sa zmieša s polyetylénoxidom s molekulovou hmotnosťou 20K (PEO-20K) (350 mg) s ďalšími solubilizačnými činidlami a excipientmi a zmes sa tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety sa potiahnu nastriekaním suspenziou sacharózy (priemer 300/250 μπι, 50/60 mesh) v acetónovom roztoku acetátu celulózy (2,5%) a PEG-600 (2,5%). Hmotnostný pomer acetátu celulózy k PEG-600 k sacharóze v povlaku je 1:1:2. Na konečný povlak pripadá 15 % celkovej hmotnosti potiahnutej tablety.

Príklad 26

Tento príklad objasňuje napúčavé hydrogélové sertralinové tablety s riadeným uvolňovaním. Hydrochlorid sertralinu alebo acetát alebo laktát alebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) sa zmieša s polyetylénoxidom s molekulovou hmotnosťou 20K (PEO-20K) (350 mg) s ďalšími solubilizačnými činidlami a excipientmi a zmes sa tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety sa potiahnu nastriekaním 9/1 acetón/metanolovým roztokom acetátu celulózy (2,2%) a hydroxypropylcelulózy (HPC (2,2%). Hmotnostný pomer acetátu celulózy k hydroxypropylcelulóze v povlaku je 1:1. Na konečný povlak pripadá 15 % celkovej hmotnosti potiahnutej tablety.

Príklad 27

Tento príklad objasňuje perforovaný potiahnutý tabletovaný prostriedok s trvalým uvolňovaním, ktorý uvolňuje sertralin stredovým otvorom. Hydrochlorid sertralinu alebo acetát alebo laktát alebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) sa zmieša s laktózou, stearátom horečnatým a prípadne s etylcelulózou a inými excipientmi a zmes sa tabletuje na lise Ma

146 nesty Type-F3. Tablety sa potiahnu roztokom etylénvinylacetátu v metanole. Po vysušení na konečný povlak pripadá 15 % celkovej hmotnosti nepotiahnutej tablety. Vyvŕta sa otvor s priemerom 2 mm (mechanicky, laserom alebo inak) povlakom celým stredom tablety pre inú časť tabliet. Rýchlosť uvoľňovania sertralinu sa mení menením obsahu etylcelulózy v tablete.

Príklad 28

Tento príklad sa týka prípravy sertralinovej tablety s oneskoreným účinkom spúšťaným hodnotou pH (entericky potiahnutej ) plus priestorovo oneskorenej. Matrice sertralinových tabliet s oneskoreným účinkom alebo tabliet osmoticky alebo hydrogélom potiahnutých sa pripravia podobne ako podľa príkladu 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27.

Formulácie povlaku sa pripravia spôsobom uvedeným v tabuľke 28-1.

Tabuľka 28-1

Formulácie povlaku

Zložka	Funkcia	6 %
Eudragit L30D-55	entericky polymér	16,0
trietylcitrát	zvláčňovadlo	1,6
mastenec	detackifykačné činidlo	4,0
voda	rozpúšťadlo	78,4

Poťahovací roztok sa nastrekuje na sertralinové tablety s trvalým uvoľňovaním pri použití poťahovacieho zariadenia HCT-30 Hi-Coater. Povlaky [Eudragit polymér + trietylcitrát + mastenec] sa nanášajú v množstve 5 až 25 % s ohľadom na hmotnosť nepotiahnutej tablety. Tieto potiahnuté tablety uvoľňujú málo sertralinu alebo neuvoľňujú žiadny pri hodnote pH v ža

147 lúdku a uvoľňujú sertralin trvalým spôsobom (1 mgA/h až 40 mgA/h) keď sa dostanú do dvanástnika.

Príklad 29

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy hodnotou pH spúšťaných, miestne oneskorených plus trvalo uvoľňovaných multičastíc sertralinu.

Multičastice sertralinu s trvalým uvoľňovaním sa pripravia spôsobom opísaným v príkladoch 7 a 8. Na nanesenie povlaku s oneskoreným uvoľňovaním sa použije Wurstrov procesor (Glatt GPCG-1) so sprejom spodnej fluidnej vrstvy. Typickými úrovňami povlaku s oneskoreným uvoľňovaním sú približne 5 % až približne 50 %. Povlakom s oneskoreným uvoľňovaním je suspenzia obsahujúca kopolyméry metakrylovej kyseliny (Eudragit^R L30D-55), 6,2 % mastenca, 1,5% trietylcitrátu a 80 % vody.

Pretože povlak s oneskoreným uvoľňovaním je rozpustný v prostredí, kde hodnota pH je vyššia ako 5,5, zabraňujú takto pripravené multičastice uvoľňovaniu sertralinu z potiahnutých časticových jadier v žalúdku, kde je hodnota pH nízka, a umožnia uvoľňovaniu sertralinu z potiahnutých časticových jadier v tenkom a hrubom čreve, kde je hodnota pH vyššia ako 5,5.

Príklad 30

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy hodnotou pH spúšťaných, miestne oneskorených plus trvalo uvoľňovaných multičastíc sertralinu s ochrannou vrstvou medzi multičasticovým jadrom s trvalým uvoľňovaním a membránou hodnotou pH spúšťaného oneskoreného uvoľňovania. Konštrukcia dávkovacej formy zlepšuje akékoľvek fyzikálne alebo chemické neznášanlivosti medzi trvalo uvoľňovaným jadrom a membránou oneskoreného uvoľňovania. Tento spôsob znamená (1) prípravu časticového jadra s trvalým uvoľňovaním sertralinu; (2) nanesenie ochranného

148 povlaku na častice jadra; a (3) nanesenie druhého povlaku s oneskoreným uvoľňovaním, citlivého na hodnotu pH na prvý povlak.

Časticové jadrá s trvalým uvoľňovaním sertralinu sa pripravujú spôsobom opísaným v príkladoch 7 a 8. Pri použití procesoru s fluidnou vrstvou na častice jadra s trvalým uvoľňovaním sa nastrekuje roztok obsahujúci 5 % zmäkčenej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry^R) až do nanesenia 10 % povlaku. Rovnakým procesorom s fluidnou vrstvou sa nanesie povlak s oneskoreným uvoľňovaním (zvyčajne 5% až 50% s ohľadom na konečnú hmotnosť potiahnutých multičastíc). Povlakom s oneskoreným uvoľňovaním je suspenzia obsahujúca 12,3 % kopolymérov metakrylovej kyseliny (Eudragit^R L30 D-55), 6,2 % mastenca, 1,5 % trietylcitrátu a 80 % vody.

Príklad 31

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy tabliet hodnotou pH spúšťaného, priestorovo oneskoreného plus trvalo uvoľňovaného sertralinu potiahnutých povlakom acetátftalátu celulózy.

Tablety sertralinu s trvalým uvoľňovaním sa vyrábajú spôsobmi opísanými v príkladoch 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety s trvalým uvoľňovaním sa poťahujú nastriekaním acetónového roztoku acetátftalátu celulózy (CAP) v zariadení HCT 60 Hi-Coater^R na poťahovanie nastriekaním (Freund Ind. Corp. Tokyo). CAP sa zmäkčí 25 % dietylftalátu (DEP). Nastriekne sa dostatok CAP na tablety na dosiahnutie celkovej hmotnosti povlakového polyméru po vysušení 5 až 50 % s ohľadom na hmotnosť nepotiahnutých tabliet.

Príklad 32

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy tabliet hodnotou pH spúšťaného, priestorovo oneskoreného plus trvalo uvoľňovaného sertralinu, potiahnutých CAP s bariérovým povlakom.

149

Sertralinové tablety s trvalým uvoľňovaním sa vyrábajú spôsobom opísaným v príkladoch 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety sa potiahnu nastriekaním roztoku hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC, Colorcon, Inc.) vo vode, pri použití zariadení HCT-60 Hi-Coater. Týmto spôsobom sa tiahnu tablety hmotnostne 5 % bariérového povlaku HPMC s ohľadom na hmotnosť východiskových tabliet s trvalým uvoľňovaním. Tablety sa ďalej potiahnu nastriekaním acetátftalátu celulózy (CAP) a zmäkčovadla DEP (ako je opísané v príklad e31) v zariadení HCT-60 Hi-Coater. Nastriekne sa dostatok CAP na tablety na dosiahnutie celkovej hmotnosti povlakového polyméru po vysušení hmotnostne 5 až 50 % s ohľadom na hmotnosť nepotiahnutých tabliet. Povlak HPMC slúži ako bariéra medzi tabletou s trvalým uvoľňovaním sertralinu a k hodnote pH citlivého povlaku CAP. Táto bariéra zabraňuje predčasnému rozpúšťaniu (alebo rozmelneniu) povlaku CAP, teda v prostredí s nízkou hodnotou pH v žalúdku, potenciálne spôsobenej lokálne vyššou hodnotou pH v vnútri tablety vďaka prítomnosti sertralinu.

Príklad 33

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy tabliet hodnotou pH spúšťaného, miestne oneskoreného (potiahnutého akrylovou živicou) plus trvalé uvoľňovaného sertralinu s bariéovým povlako.

Sertralinové tablety s trvalým uvoľňovaním sa vyrábajú spôsobom opísaným v príkladoch 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety s trvalým uvoľňovaním sa potiahnu nastriekaním roztoku hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) (Colercon, Inc) vo vode pri použití zariadenia HCT-60 Hi-Coater. Týmto spôsobom sa potiahnu tablety hmotnostne 5 % bariérového povlaku HPMC s ohľadom na hmotnosť východiskových tabliet s trvalým uvoľňovaním.

150

Formulácia povlaku sa pripraví podobne ako formulácie uvedené v tabuľke 28-1.

Roztok povlaku sa nastriekne na sertralinové tablety s trvalým uvoľňovaním potiahnutých HPMC pri použití zariadenia Freund HCT-30 Hi-Coater.

Celková hmotnosť naneseného polyméru akrylovej kyseliny zodpovedá 5 až 50 % s ohľadom na hmotnosť základu sertralinových tabliet s trvalým uvoľňovaním. Spodný povlak HPMC slúži ako bariéra medzi sertralinom a povlakom akrylovej živice citlivej na hodnotu pH. Tento bariérový povlak zabraňuje predčasnému rozpusteniu (alebo rozmelneniu) povlaku akrylovej živice, teda v prostredí s nízkou hodnotou pH v žalúdku, potenciálne spôsobenému lokálne vyššou hodnotou pH vo vnútri tablety vďaka prítomnosti sertralinu.

Príklad 34

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy dávkovacej formy sertralinových časovo oneskorených (vodou aktivovaných) tabliet plus tabliet sertralinu s trvalým uvoľňovaním. Sertralinové tablety s trvalým uvoľňovaním sa vyrábajú spôsobom opísaným v príkladoch 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tieto tablety sa potom potiahnu vo vode rozpustnou a/alebo vo vode sa rozpadajúcou oneskorovcou vrstvou v zariadení na poťahovanie tabliet, ako sú HCT-30, HCT-60 alebo HCT-130 Coater (Freund Inc.). Tablety sa potiahnu vodným roztokom HPMC na konečných 5 až 50 % hmotnosti potiahnutej tablety ako celku. Väčšie hmotnosti povlaku poskytujú dlhšie oneskorenie pred začatím uvoľňovania sertralinu do okolitého prostredia (zažívacieho traktu). Zdržanie je možné tiež zväčšiť začlenením malého až stredného množstva polymérov špatné rozpustných vo vode (vrátane, avšak bez zámeru na obmedzenie, etylcelulózy (EC), acetátu celulózy (CA), acetátbutyrátu celulózy) do formulácie povlaku. Napríklad sa môže poťahovacia

151 formulácia skladať z 95:5 HPMC/EC až 50:50 HPMC/EC alebo 95:5 HPMC/CA až 50:50 HPMC/CA. V prípade takých zmesových polymérových poťahovacíchch systémov môže byť nutné nastaviť zloženie rozpúšťadiel na rozpustenie zmesi vo vode rozpustných a vo vode špatné rozpustných polymérov. Prípadne sa môžu použiť napríklad zmesi acetónu etanolu a vody.

V použitom prostredí vykazuje dávkovacia forma podľa tohto príkladu zdržanie v uvoľňovaní sertralinu a v tomto čase sa polymér povlaku rozpustí z povrchu sertralinovej tablety s oneskoreným plus trvalým uvoľňovaním sertralinu. Po zdržaní uvoľňuje sertralinová tableta s trvalým uvoľňovaním svoj začlenený sertralin rýchlosťou 1 mg/h až 40 mg/h.

Príklad 35

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy osmotických tabliet skladajúcich sa z jadra tablety obsahujúceho laktát sertralinu obklopeného polopriepustným asymetrickým membránovým povlakom. Jadrá tabliet sa pripravia na zariadení, ktoré je štandardné vo farmaceutickom priemysle. Zložky jadra, ktorými sú hmotnostne 13,8 % laktátu sertralinu, 11 % L-asparágovej kyseliny, 5 % octanu vápenatého, 29,5 % mikrokryštalickej celulózy a 38,2 % fruktózy, sa zmiešajú, prejdú valčekovým kompaktorom a rozmelú sa. Tento mletý materiál sa nakoniec zmieša s hmotnostne 2,5 % stearátu horečnatého, čím vznikne konečná zmes na výrobu tabliet s celkovou hmotnosťou 470 mg na bežnom tabletovacom lise (Kilian T-100). Polopriepustný asymetrický membránový povlak (opísaný v americkom patentovom spise číslo 5 612059) sa na tablety nanesie v panvovom poťahovacom zariadení s bočným vetraním (LDCS-20, Vector Corp.). Poťahovací roztok, ktorý tvorí hmotnostne 10 % acetátu celulózy 398-10, 2,5 % polyetylénglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetónu, sa nastriekne na tablety rýchlosťou 20 g/min až do dosiahnutia 10 % povlaku na tabletách.

152

Príklad 36

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy osmotických tabliet skladajúcich sa z jadra tablety obsahujúceho laktát sertralinu obklopeného polopriepustným asymetrickým membránovým povlakom. Jadrá tabliet sa pripravia na zariadení, ktoré je štandardné vo farmaceutickom priemysle. Zložky jadra, ktorými sú v hmotnostných percentách 13,8 % laktátu sertralinu, 5 % glycerylmonolaurátu, 11 % L-asparágovej kyseliny, 5 % octanu vápenatého, 27 % mikrokryštalickej celulózy a 35,7 % fruktózy, sa použijú na výrobu jadier. Napred sa glycerolmonolaurát granulu j e za mokra s hmotnostné 14 % mikrokryštalickej celulózy pomocou etanolu (95%) ako vlhkého granulačného rozpúšťadla. Po vysušení a rozmletí sa vlhký granulát zmieša s hore uvedenými zložkami (vrátane vyváženie mikrokryštalickou celulózou), potom sa preženie valčekovým kompaktorom a rozdrví sa. Tento mletý materiál sa nakoniec zmieša s hmotnostné 2,5 % stearátu horečnatého, čím vznikne konečná zmes na výrobu tabliet s celkovou hmotnosťou 470 mg na bežnom tabletovacom lise (Kilian T-100). Polopriepustný asymetrický membránový povlak (opísaný v americkom patentovom spise číslo 5 612059) sa na tablety nanesie v panvovom poťahovacom zariadení s bočným vetraním (LDCS20, Vector Corp.). Poťahovací roztok, ktorý tvorí hmotnostné 10 % acetát celulózy 398-10, 2,5 % polyetylénglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetónu sa nastriekne na tablety rýchlosťou 20 g/min až do dosiahnutia 10 % povlaku na tabletách. Jedna šarža tabliet sa pripraví s 10 % povlaku a druhá šarža tabliet sa pripraví s 20 % povlaku.

Príklad 37

Acetát sertralinu

Sertralinová báza (zlúčenina z prípravy AA, 200,2 mg) sa rozpustí v etylacetáte (200 μΐ) v reakčnej banke s obsahom 5 ml. Za stáleho miešania sa do roztoku sertralinovej bázy pridá

153 ľadová kyselina octová (41,2 μΐ). Na uľahčenie miešania sa pridá 500 μΐ etylacetátu. Reakčná zmes sa nechá granulovať 5 hodín pri teplote miestnosti. Pevná časť sa odfiltruje, premyje sa 10 ml etylacetátu a suší sa 20 hodín vo vákuovej peci pri teplote 40*c. Výťažok je 16 %, teplota topenia 126’C.

Príklad 38

Acetát sertralinu

Sertralinová báza (zlúčenina z prípravy AA, 200 mg) sa rozpustí v hexáne (1,5 ml) v reakčnej banke s obsahom 10 ml. Roztok sa zahreje na teplotu 40C. Do roztoku sertralinovej bázy sa pridá ľadová kyselina octová (41,2 μΐ). Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa granuluje jednu hodinu. Pevná časť sa odfiltruje a suší sa 72 hodín vo vákuovej peci pri teplote 40’C. Výťažok je 90%, teplota topenia 126*0.

Príklad 39

Acetát sertralinu

Hydrochlorid sertralinu (125 g) sa suspenduje v zmesi vody (1 1) a hexánu (2,5 1). Pridá sa hydroxid sodný (25% vodný, 35 ml). Sertralinová báza prejde do hexánovej fázy. Hexánová vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje podruhé hexánom (500 ml). Hexánové vrstvy sa spoja. Roztok sertralinovej bázy v hexáne sa zahreje na teplotu 50°C. Do roztoku sertralinovej bázy sa pridá ľadová kyselina octová (23 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 50’C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pri teplote miestnosti sa mieša cez noc. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa päťkrát 250 ml hexánu. Pevná časť sa suší 48 hodín vo vákuovej peci pri teplote 40’C. Výťažok 89%, teplota topenia 126C.

154

Príklad 40

Rtg. analýza jediného kryštálu

Reprezentatívny kryštál sa prezrie a nastavia sa údaje 0,1 nm (maximálna sin téta/lambda = 0,5) pomocou difraktometru Siemens R3RA/v (Siemens Analytical rtg. Systems, Inc. 6300 Enteprise Lane, Madison, WI 53719-1173). Atómové rozptylové faktory sú prevziaté z medzinárodných tabuliek pre rtg. kryštalografiu (Medzinárodné tabuľky pre rtg.kryštalografiu, zv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Všetky kryštalografické výpočty sa uľahčia systémom SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manual, Nicolet Inštrument Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711, 1981). Všetky difraktometrické hodnoty sa zhromaždia pri teplote miestnosti. Charakteristiky kryštálu a parametre čistoty sú uvedené v tabuľke 40-1.

Štruktúra sa zisťuje priamymi spôsobmi. Štruktúra sa rafinuje rutinne. Mapa rafinátu ukazuje malé množstvo vody umiestnené na dvojnásobnej ose. Rafinácia ukázala, že populácia tejto vody je 0,25. Polohy vodíka boly vyrátané kadekoľvek to bolo možné. Metylové vodíky a vodíky na dusíku sa určia diferenčným Fourierovým spôsobom. Vodíky na vode neboli lokalizované. Vodíkové parametre boli pridané do výpočtov štruktúrnych faktorov, neboli však rafinované. Vyrátané posuny vo finálnom cykle najmenších štvorcov boli všetky menšie ako 0,1 ich zodpovedajúcich smerodajných odchýlok. Konečný R-index bol 8,97 %. Konečný Fourierov rozdiel nevykázal chýbajúcu alebo špatné umiestnenú hustotu elektrónov. Rafinovaná štruktúra, patrná na obr. 1, je vynesená pomocou vynášacieho systému SHELXTL opísaného v užívateľskej príručke. Absolútna konfigurácia nebola stanovená.

155

Tabuľka 40-1

Parametre kryštálu acetátu sertralinu vzorec kryštalizačné médium veľkosť kryštálu (mm) rozmery elementárnej bunky

Priestorová skupina počet molekúl na elementárnu bunku vyrátaná hustota, g/cm³ faktor lineárnej absorpcie, ^C17^H18^NC12^+c2^H302·⁰'^{25 H}2° <³⁷¹r³) voda

0,1 X 0,16 x 0,22 a = 1,5629(8) nm b = 0,8695(3) nm c = 1,5048(3) nm alfa = 90,0 · beta = 110,45 · gama =90,0 ·

V = 191,6(1) nm

C2

1,28 mm^-1 3,144

Tabuľka 40-2

Atómové súradnice (xlO^) a ekvivalent súčiniteľov izotropického posunu (A³xl0³)

	x	y	z	U(eq)*
C(1)	8321(14)	10711 (22)	-3626 (12)	79(2)
C(2)	7559(13)	10583 (20)	-3227 (12)	66(2)
C(3)	7581 (14)	8997	-2770 (12)	83(2)
C(4)	8453 (11)	8847 (21)	-1902(11)	67(2)
C(5)	9260 (11)	9344(22)	-2182 (12)	66 (2)
C(6)	9268 (14)	10390(22)	-2917 (12)	87(2)
C(7)	10033(16)	10928 (24)	-3028 (14)	103 (2)
C(8)	10898 (14)	10516 (24)	-2347 (14)	91(2)
C(9)	10883 (16)	9557 (24)	-1637 (14)	97(2)
C(10)	10115 (12)	9074 (21)	-1513 (12)	67(2)
C(11)	8555 (14)	7256 (22)	-1473 (14)	79(2)
C(12)	8418 (12)	6975 (22)	-625(12)	66(2)
C(13)	8514 (14)	5542(25)	-215 (12)	89(2)

156

C(14)	8760 (12)	431Τ(2Ϊ)	-708 (Ϊ8)	90 (2)
C(15)	8861 (18)	4526 (27)	-1587 (15)	132(2)
C(16)	8763 (14)	6002 (22)	-1905 (13)	88(2)
N(17)_	8112(9)	9728 (19)	-4522(10)	65(2)
C(18)..	8616 (14)	10130 (25)	-5161 (13)	98(2)
01(19)	8377(5)	5313 (12)	862 (4)	127 (2)
C1(20)	8816 (6)	2473 (13)	-178 (6)	144(2)
C(1A)	9993 (16)	5929 (28)	-3685 (16)	157 (3)
C(2A)	9026 (12)	5594 (27)	-4223(12)	83(2)
O(3A)	8771 (11)	4331 (19)	-4476 (12)	119(2)
O(4A)	8464(12)	6651 (19)	-4306(11)	116(2)
O(1W)	10000(37)	2700 (33)	-5000 (37)	132 (4)

* Izotropický ekvivalent U definovaný ako tretina dráhy pravouhlého tenzoru Ujj

Príklad 41

Osmotické tablety acetátu sertralinu

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy osmotických tabliet skladajúcich sa z jadra tablety obsahujúceho acetát sertralinu obklopeného polopriepustným asymetrickým membránovým povlakom. Jadrá tabliet sa pripravia na zariadení, ktoré je štandardné vo farmaceutickom priemysle. Zložky jadra, ktorými sú acetát sertralinu (14 %), kyselina askorbová (50 %), laktóza (20 %), mikrokryštalická celulóza (15 %) a polyetylénglykolstearyléter (1 %, Myrj 52, Sigma Chemicak, St Louis, MO) sa ručne zmiešajú pri použití mažiara a paličky. Zmiešaný materiál sa použije na výrobu jadier s celkovou hmotnosťou 470 mg na jednočinnom tabletovacom lise (F-press). Polopriepustný asymetrický membránový povlak (opísaný v americkom patentovom spise číslo 5 612059) sa na tablety nanesie v panvovom poťahovacom za

157 riadení s bočným vetraním (LDCS-20, Vector Corp., 67544. St., Marion, IA 52302). Poťahovací roztok, ktorý tvorí etylcelulóza S-100 (6 %), polyetylénglykol 3350 (4 %), voda (10 %) a acetón (80 %) sa nastrekuje na tablety rýchlosťou 20 g/min až do dosiahnutí 10% povlaku na tabletách.

Príklad 42

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy multičastíc na použitie pri výrobe dávkovacích foriem s oneskoreným účinkom, určených na uvoľňovanie sertralinu prevážne za žalúdkom. Spôsob sa skladá (1) z prípravy nepotiahnutých multičasticových jadier acetátu sertralinu; (2) nanesenia ochranného povlaku cez častice jadra; a (3) nanesenia druhého, na pH citlivého povlaku s oneskoreným účinkom na prvý povlak.

Multičasticové jadrá obsahujúce drogu sa pripravujú pri použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (model GPCG-1, Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ 07446). Bubon rotoru sa naplní napred 400 gA sertralinovej drogy (v podobe acetátu, laktátu alebo aspartátu sertralinu) a spojivový roztok, obsahujúci 5 % poly(etylakrylát, metylakrylát) (Eudragit^R NE-30-D), 5 % zvláčnenej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry¹*, Colorcon, West Point, PA 19486) a 90 % vody sa nastrekuje do rotujúceho základu až do dosiahnutia priemernej veľkosti granúl približne 250 μη.

Na nepotiahnuté častice jadra v rovnakom procesore s fluidnou vrstvou s vloženým rotorom sa nastriekne väzbový roztok obsahujúci 5 % zvláčnenej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry¹¹), až do nanesenia 10 % povlaku. Tento vložený povlak uľahčuje prilipnutie konečného povlaku s oneskoreným uvoľňovaním k časticiam jadra.

Povlak s oneskoreným uvoľňovaním (na dosiahnutie charakteristiky oneskoreného uvoľňovania je zvyčajne potrebných

158 % až 50 %) sa nanesie pri použití rovnakého procesoru s fluidnou vrstvou ako je hore uvedené. Povlakom s oneskoreným uvoľňovaním je suspenzia obsahujúca 12,3 % kopolymérov metakrylovej kyseliny (Eudragit^R L30 D-55, Rohm GMBH, Darmstadt, Nemecko, U.S.Office: Somerset, NJ), 6,2 % mastenca, 1,5 % trietylcitrátu a 80 % vody. Konečným produktom je multičastica s oneskoreným účinkom s časticami so strednou veľkosťou približne 300 um.

Príklad 43

L-Laktát sertralinu

Sertralinová báza (zlúčenina z prípravy AA, 200 mg) sa rozpustí v etylacetáte (200 uD v kužeľovej reakčnej kadičke s obsahom 100 ml. Oddelene sa rozpustí L-mliečna kyselina (pevná, 68,5 mg) v etylacetáte (100 ul)· Roztok L-mliečnej kyseliny sa pridá do roztoku sertralinovej bázy za stáleho miešania magnetickým miešadlom. Za približne dve minúty sa vyzráža zrazenina po úplnom pridaní roztoku L-mliečnej kyseliny do roztoku sertralinovej bázy. Reakčná zmes sa nechá granulovať cez noc (18 hodín) pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a pevná časť sa pokropí 1 ml etylacetátu. Pevná látka sa suší 20 hodín vo vákuovej peci pri teplote 40“C. Vysušená pevná látka je charakterizovaná a identifikovaná ako L-mliečna soľ sertralinu. Stanovený výťažok je 72 %, teplota topenia 153°C.

Príklad 44

L-Laktát sertralinu

Sertralinová báza (zlúčenina z prípravy AA, 1,0 g) sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) v kužeľovej reakčnej kadičke s obsahom 50 ml. Oddelene sa rozpustí L-mliečna kyselina (342,5 mg) v etylacetáte (5 ml). Roztok L-mliečnej kyseliny

159 sa pridáva po malých dávkach do roztoku v kužeľovej kadičke za stáleho miešania magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 40C po úplnom pridaní roztoku L-mliečnej kyseliny do roztoku sertralinovej bázy. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a pevná časť sa sfiltruje. Pevná látka sa premyje 5 ml etylacetátu, potom sa vysuší vo vákuu 24 hodín pri teplote 40’C. Vysušená pevná látka sa identifikuje ako L-mliečna soľ sertralinu. Stanovený výťažok je 86 %, teplota topenia 153’C.

Príklad 45

L-Laktát sertralinu

Sertralinová báza (10 g) sa rozpustí v izopropanole (150 ml) v 500 ml reakčnej kadičke s rovným dnom a roztok sa zahreje na teplotu 40’C. Oddelene sa rozpustí L-mliečna kyselina (3,4 g) v etylacetáte (25 ml). Roztok L-mliečnej kyseliny sa pridáva po malých dávkach do roztoku v kadičke s rovným dnom za stáleho miešania magnetickým miešadlom. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 40’C po úplnom pridaní roztoku L-mliečnej kyseliny do roztoku sertralinovej bázy. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti pevný podiel sa odfiltruje. Pevná látka sa premyje 50 ml hexánu, potom sa suší vo vákuu 48 hodín pri teplote 40’C. Vysušená pevná látka sa identifikuje ako L-mliečna soľ sertralinu. Stanovený výťažok je 94%, teplota topenia 153‘C.

Príklad 46

L-Laktát sertralinu

Mandelát sertralinu (750 g) sa suspenduje v zmesi vody (3,9 1) a etylacetátu (3,9 1). Suspenzia sa ochladí na teplotu 15’C Pridá sa hydroxid sodný (25% vodný, 250 ml) za vzniku roztoku s hodnotou pH 9,6. Voľná báze sertralinu prejde do etylacetátovej vrstvy, ktorá sa oddelí. Vodná vrstva sa ex

160 trahuje ďalšími 3,4 litrami etylacetátu. Spojené vrstvy etylacetátu sa premyjú 3,9 litrami vody. Vrstva etylacetátu, obsahujúca sertralinovú bázu, sa skoncentruje vo vákuu a sfiltruje sa na vyčírenie roztoku. Do tohto roztoku sa pridá L-mliečna kyselina (155 g). Reakčná zmes sa granuluje 20 hodín pri teplote miestnosti. Pevné podiely sa odfiltrujú, premyjú sa štyrikrát etylacetátom (vždy 400 ml). Kryštály sa vysušia cez noc vo vákuu pri teplote 40'C. Stanovený výťažok je 84 %, teplota topenia 153’C.

Príklad 47

L-Laktát sertralinu

Hydrochlorid sertralinu (300 g) sa suspenduje v zmesi 3:1 vody (3 litre) a etylacetátu (1 liter). Hodnota pH suspenzie sa nastaví na 8,0 prísadou približne 1 litru IN roztoku hydroxidu sodného. Voľná báza sertralinu prejde od etylacetátu. Obidve vrstvy sa nechajú úplne oddeliť tým, že sa nechá dvojfázový roztok ustať cez noc bez miešania. Etylacetátová vrstva sa oddelí a premyje sa dvakrát 3 litrami deionizovanej vody na odstránenie chloridových iónov. Premytá etylacetátová vrstva, obsahujúca sertralinovú bázu, sa skoncentruje na 300 ml vo vákuu na odstránenie zvyšnej vody. Etylacetátový, roztok obsahujúci sertralinovú bázu, sa zahreje na teplotu 40’C. Kyselina L-mliečna sa rozpustí v etylacetáte na získanie 7,5 M roztoku. Do roztoku sertralinovej bázy sa pridá roztok mliečnej kyseliny po malých dávkach za stáleho miešania. Zmes sa nechá miešať a granulovať cez noc (16 až 20 hodín). Kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa štyrikrát rovnakým objemom (vždy 200 ml) etylacetátu. Kryštály sa vysušia cez noc vo vákuu pri teplote 40’C. Stanovený výťažok je 97 %, teplota topenia 153’C.

161

Príklad 48

Rtg. analýza jednotlivého kryštálu

Reprezentatívny kryštál sa prezrie a nastavia sa údaje 0,1 nm (maximálna sin téta/lambda = 0,5) pomocou difraktometru Siemens R3RA/v. Atómové rozptylové faktory sú prevziaté z medzinárodných tabuliek pre rtg. kryštalografiu (Medzinárodné tabulky pre rtg. kryštalografiu, zv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Všetky kryštalografické výpočty sa uľahčia systémom SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manuál, Nicolet Inštrument Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711, 1981). Všetky difraktometrické hodnoty sa zhromaždia pri teplote miestnosti. Charakteristiky kryštálu a parametre čistoty sú uvedené v tabuľke 48-1.

Tabuľka 48-1

Parametre kryštálu L-laktátu sertralinu
vzorec	C17H18NC12+c3H503~·0'25 H2° (371/3
kryštalizačné médium	etylacetát
veľkosť kryštálu (mm)	0,07 x 0,07 x 0,11
rozmery elementárnej bunky	a = 0,8660(5) nm
Priestorové skupiny	b = 2,4430(1) nm c = 0,9382(3) nm alfa =90,0 · beta =91,94 · gama =90,0 ” V = 198,4(2) nm P21
počet molekúl na elementárnu bunku	4
vyrátaná hustota, g/cm3	1,327
faktor lineárnej absorpcie,	mm-1 3,101

162

Štruktúra sa zisťuje priamymi spôsobmi. Štruktúra sa rafinuje rutinne. Polohy vodíka boli vyrátané kadekoľvek to bolo možné. Metylové vodíky a vodíky na dusíku a kyslíku sa lokalizujú diferenčným Fourierovým spôsobom. Vodíkové parametre boli pridané do výpočtov štruktúrnych faktorov, neboli však rafinované. Vyrátané posuny vo finálnom cykle najmenších štvorcov boli všetky menšie ako 0,1 ich zodpovedajúcich smerodajných odchýlok. Konečný R-index bol 5,49 %. Konečný Fourierov rozdiel neukázal chýbajúcu alebo špatné umiestnenú hustotu elektrónov.

Rafinovaná štruktúra, patrná na obr. 3, je vynesená pomocou vynášacieho systému SHELXTL opísaného v užívateľskej príručke. Absolútna konfigurácia nebola stanovená.

Rafinovaná štruktúra patrná na obr. 3 je vynesená pomocou vynášacieho systému SHELXTL opísaného v užívateľskej príručke. Absolútna konfigurácia bola stanovená spôsobom, ktorý opísal Ibers a Hamilton (Hamilton, Acta Cryst., 18, str. 502-510; a Ibers a kol., Acta Cryst. 17, str. 781-782, 1964). Absolútna rtg. konfigurácia súhlasí s konfiguráciou L-laktátu. Atómové súradnice sú uvedené v tabulke 48-2.

163

Tabuľka 48-2

Atómové súradnice (xlO⁴) a ekvivalent súčiniteľov izotropického posunu (A³xl0³)

	x	y	z	U (eq)*
C(1)	-4173(13)	4373(5)	7866(10)	44(2)
N(1A)	-4127(10)	3773(4)	7483(9)	47(2)
C(1B)	-5542(14)	3455(6)	7614(12)	69(2)
0(2)	-2556(12)	4576(6)	8220(10)	54(2)
C(3)	-1658(12)	4605(5)	6877(11)	55(2)
C(4)	-2328(12)	5027(5)	5834(10)	44(2)
C(4A)	-4064(12)	4979(5)	5658(10)	45(2)
C(5)	-4860(13)	5273(5)	4565(11)	49(2)
C(6)	-6411(15)	5250(6)	4430(12)	68(2)
C(7)	-7291(13)	4981(6)	5430(13)	68(2)
C(8)	-6563(13)	4705(5)	6491(12)	56(2)
C(8A)	-4955(12)	4700(5)	6662(10)	39(2)
C(ľ)	-1539(12)	5015(5)	4411(10)	46(2)
C(2’)	-1022(12)	5517(5)	3816(12)	52(2)
C(3j	-308(13)	5493(5)	2508(11)	52(2)
C1(í)	243(5)	6117(2)	1757(4)	91(1)
C(4·)	-9(13)	5024(6)	1820(11)	54(2)
C1(2)	972(4)	4996	258(3)	81(1)

164

C(5·)	-486(14)	4545(5)	2414(11)	56(2)
C(6’)	-1219(14)	4538(5)	3694(11)	52(2)
C(1X)	495(13)	7219(5)	-5303(11)	47(2)
N(1XA)	648(11)	7826(4)	-4926(9)	50(2)
C(1XB)	-814(13)	8109(5)	-4598(12)	58(2)
Č(2X)	2126(14)	7016(5)	-5601(12)	67(2)
C(3X)	3130(13)	6938(6)	-4263(11)	64(2)
C(4X)	2437(13)	6525(5)	-3240(10)	53(2)
Č(4XA)	702(12)	6586(5)	-3183(11)	46(2)
C(í)	-4173(13)	4373(5)	7866(10)	44(2)
N(1A)	-4127(10)	3773(4)	7483(9)	47(2)
C(1B)	-5542(14)	3455(6)	7614(12)	69(2)
C(2)	-2556(12)	4576(6)	8220(10)	54(2)
C(3)	-1658(12)	4605(5)	6877(11)	55(2)
C(4)	-2328(12)	5027(5)	5834(10)	44(2)
C(4A)	-4064(12)	4979(5)	5658(10)	45(2)
C(5)	-4860(13)	5273(5)	4565(11)	49(2)
C(6)	-6411(15)	5250(6)	4430(12)	68(2)
C(7)	-7291(13)	4981(6)	5430(13)	68(2)
0(8)	-6563(13)	4705(5)	6491(12)	56(2)
C(8A)	-4955(12)	4700(5)	6662(10)	39(2)
C(ľ)	-1539(12)	5015(5)	4411(10)	46(2)
0(2')	-1022(12)	5517(5)	3816(12)	52(2)
0(3')	-308(13)	5493(5)	2508(11)	52(2)
01(1)	243(5)	6117(2)	1757(4)	91(1)
Č(4')	-9(13)	5024(6)	1820(11)	54(2)
01(2)	972(4)	4996	258(3)	81(1)
0(5·)	-486(14)	4545(5)	2414(11)	56(2)
0(6’)	-1219(14)	4538(5)	3694(11)	52(2)
C(1X)	495(13)	7219(5)	-5303(11)	47(2)
N(1XA)	648(11)	7826(4)	-4926(9)	50(2)
C(1XB)	-814(13)	8109(5)	-4598(12)	58(2)

165

C(2X)	2126(14)	7016(5)	-5601(12)	67(2)
C(3X)	3130(13)	6938(6)	-4263(11)	64(2)
C(4X)	2437(13)	6525(5)	-3240(10)	53(2)
C(4XA)	702(12)	6586(5)	-3183(11)	46(2)
C(5X)	-45(14)	6304(5)	-2112(12)	55(2)
C(6X)	-1610(15)	6299(5)	-1995(13)	65(2)
C(7X)	-2501(16)	6604(6)	-2945(14)	80(2)
C(8X)	-1807(13)	6890(5)	-4024(12)	56(2)
C(8XA)	-206(12)	6900(5)	-4117(10)	39(2)
C(1Xj	3233(13)	6545(5)	-1796(10)	49(2)
C(2Xj	3944(14)	6083(5)	-1250(11)	58(2)
C(3X’)	4642(13)	6084(5)	101(11)	52(2)
C1(3)	5554(5)	5501(2)	743(3)	85(1)
C(4Xj	4732(14)	6569(6)	875(11)	62(2)
C1(4)	5695(4)	6600(2)	2528(3)	78(1)
C(5Xj	3978(14)	7023(5)	350(11)	62(2)
C(6Xj	3293(15)	7006(5)	-982(11)	63(2)
C(1Y)	1318(16)	2575(6)	9581(14)	106(2)
C(2Y)	540(13)	3113(5)	9839(11)	57(2)
O(3Y)	103(10)	3150(5)	11268(8)	87(2)
C(4Y)	-786(14)	3217(5)	8778(12)	49(2)
O(5Y)	-479(11)	3255(4)	7509(8)	86(2)
O(6Y)	-2081(10)	3239(4)	9294(8)	65(2)
C(1Z)	6352(15)	8746(8)	-2633(15)	110(2)
Č(2Z)	4677(13)	8843(6)	-2407(12)	66(2)
O(3Z)	4349(11)	8757(5)	-1000(8)	101(2)
C(42)	3602(14)	8483(5)	-3343(11)	50(2)
0(52)	3800(10)	8497(4)	-4676(7)	66(2)
O(6Z)	2594(10)	8209(4)	-2782(7)	60(2)

* Izotropický ekvivalent U definovaný ako tretina dráhy pravouhlého tenzoru Ujj

A - O,1 nm

166

Príklad 49

Osmotické tablety L-laktátu sertralinu

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy osmotických tabliet tvorených jadrom tablety obsahujúcim L-laktát sertralinu obaleným polopriepustným asymetrickým membránovým povlakom. Tabletové jadrá sa vyrábajú na zariadení bežnom vo farmaceutickom priemysle. Zložky tabletového jadra L-laktát sertralinu (13,8 %), L-aspartová kyselina (11 %), octan vápenatý (5 %), mikrokryštalická celulóza (29,5 %) a frutóza (28,2 %) sa zmiešajú, preženú sa cez valčekový kompaktor a rozmelú sa. Tento rozmletý materiál sa potom zmieša s hmotnostne 2,5 % stearátu horečnatého na vytvorenie konečného zmesového materiálu, ktorý sa potom použije na lisovanie tabliet s celkovou hmotnosťou 470 mg na bežnom tabletovacom lise (Kilian T-100). Polopriepustné asymetrické membránové povlaky (opísané v americkom patentovom spise číslo 5 612059) sa nanášajú na tablety v panvovom poťahovacom zariadení s bočným vetraním (LDCS-20, Vector Corp., 67544. St., Marion, IA 52302). Poťahovací roztok, obsahujúci hmotnostne 10 % acetátu celulózy 398-10, 2,5 % polyetylénglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetónu, sa nastrekuje na tablety rýchlosťou 20 g/min až do dosiahnutia 10% povlaku na tabletách.

Príklad 50

Osmotické tablety L-laktátu sertralinu

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy osmotických tabliet tvorených jadrom tablety, obsahujúcim L-laktát sertralinu, obaleným polopriepustným asymetrickým membránovým povlakom. Tabletové jadrá sa vyrábajú na zariadení bežnom vo farmaceutickom priemysle. Tabletové jadrá sa pripravujú nasledujúcim spôsobom: Glycerolmonolaurát (5 %) sa granuluje za mokra s mikrokryštalickou celulózou (14 %) pri použití etanolu

167 (95 %) ako granulačného rozpúšťadla pre mokré spracovanie. Po vysušení a rozmletí sa vlhké granuly zmiešajú s L-laktátom sertralinu (13,8 %), s L-asparágovou kyselinou (11 %), s octanom vápenatým (5 %), s mikrokryštalickou celulózou (ďalších 13 %) a s fruktózou (35,7 %). Po prísade všetkých zložiek sa granulát preženie cez valčekový kompaktor a rozmelie sa. Tento rozmletý materiál sa mieša s 2,5 % stearátu horečnatého na vytvorenie konečného zmesového materiálu, ktorý sa použije na lisovanie tabliet s celkovou hmotnosťou 470 mg na bežnom tabletovacom lise (Kilian T-100, Kilian & Co., 415 Sargon Way Unit 1, Horsham, PA 19044). Polopriepustné asymetrické membránové povlaky (opísané v americkom patentovom spise číslo 5 612059) sa nanášajú na tablety v panvovom poťahovacom zariadení s bočným vetraním (LDCS-20, Vector Corp.). Poťahovací roztok, obsahujúci 10 % acetátu celulózy 398-10, 2,5 % polyetylénglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetónu, sa nastrekuje na tablety rýchlosťou 20 g/min až do dosiahnutia 10% povlaku na tabletách.

Príklad 51

Roztoková dávkovacia forma L-laktátu sertralinu v kapsulách

Roztoky L-laktátu sertralinu sa pripravia pri použití Capmul MCM™ (monoglyceridy a diglyceridy kaprylovej a kaprínovej kyseliny, Abitec Corporation, Columbus, Ohio 43219) v množstve 75 mgA/ml. Roztoky v množstve 0,67 ml sa uzatvoria do kapsúl z mäkkej želatíny za získania jednotkovej dávky 50 mgA.

Príklad 52

L-aspartát sertralinu

Volná sertralinové báza (zlúčenina z prípravy AA, 200,3 mg) sa rozpustí v etylacetáte (800 μΐ, ktorý bol

168 vopred nasýtený vodou). Kyselina L-asparágová (95,53 mg) sa suspenduje v etylcetáte (3 ml, ktorý bol vopred nasýtený vodou). Suspenzia asparágovej kyseliny sa pridá do roztoku voľnej bázy sertralinu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom nasýteným vodou a suší sa 48 hodín pri teplote 40’C. Výťažok L-aspartátu sertralinu je 96,4 %, teplota topenia 247°C.

Príprava AA

Voľná sertralinová báza

Hydrochlorid sertralinu (2,5 g) sa rozpustí vo vode (1 liter). Do tohto roztoku sa pridá potrebné množstvo IN roztoku hydroxidu sodného až do nastavenia hodnoty pH roztoku na 8,0. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa deionizovanou vodou (50 ml na gram pevnej látky). Pevná látka sa suší 48 hodín pri teplote 40’C. Výťažok 98%, teplota topenia 67’C.

Príprava BB

Voľná sertralinová báza

Hydrochlorid sertralinu (300 g) sa suspenduje v zmesi 3:1 vody (3 litre) a etylacetátu (1 liter). Hodnota pH suspenzie sa nastaví na 8,0 prísadou približne 1 litru IN roztoku hydroxidu sodného. Voľná sertralinová báza prejde do etylacetátovej fázy. Obidve fázy sa nechajú úplne oddeliť tým, že sa dvojfázový systém nechá stáť cez noc bez miešania. Etylacetátová vrstva sa oddelí a premyje sa 3 litrami deionizovanej vody na odstránenie chlóridových iónov. Konečná etylacetátová vrstva obsahujúca sertralinovú bázu sa skoncentruje na 300 ml vo vákuu na odstránenie zvyšnej vody.

169

Priemyselná využiteľnosť

Dávkovacia forma sertralínu s vytrvalým uvoľňovaním prípadne vykazujúca počiatočné zdržanie uvolňovania sertralínu vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie rôznych chorobných stavov a porúch.

Claims (115)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 mgA/h, ktorý je však priepustný a umožňuje uvoľňovanie sertralinu vo fosfátovom tlmivom roztoku.

1 až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny po zdržaní.

1) že je dávkovacou formou tableta s vytvrvalým uvoľňovaním alebo nerozpadavá kapsula s vytrvalým uvoľňovaním je USP-2 zariadenie opatrené lopatkovým miešaním s otáčkami 50/min,

173

1, vyznačuj potiahnutej difúznej kapsuly, tablety alebo multičastice.

1, vyznačuj forma ú c a s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku sa t ý m , že má formu osmotickej s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku sa t ý m, že má formu membránou tablety.

s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku sa t ý m , že je multičasticou.

s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku sa t ý m , že má formu membránou forma ú c a

1, vyznačuj potiahnutej hydrogélovej

1, vyznačuj tablety.

forma ú c a forma ú c a

1. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že uvoľňuje sertralin do použitého prostredia rýchlosťou neprevyšujúcou 0,8 mgA/h/kg, pričom dávkovacia forma (1) neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny po zavedení do použitého prostredia a (2) uvoľňuje sertralin rýchlosťou aspoň 0,02 mgA/h/kg.

2) že je dávkovacou formou multičastice je USP-2 zariadenie opatrené lopatkovým miešaním s otáčkami 100/min, pričom dávkovacia forma (a) neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralínu počas prvej hodiny testu a (b) uvoľňuje sertralin rýchlosťou aspoň 1 mgA/h.

2. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

3. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

4. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má formu matricovej tablety, ktorá zostáva v podstate nedotknutí počas vytrvalého uvoľňovania.

5. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má formu rozpadavej matricovej tablety.

6. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má formu matricovej tablety čiastočne potiahnutej polymérom, ktorý bráni uvoľňovaniu sertralinu.

171

7. Dávkovacia

8. Dávkovacia

9. Dávkovacia

10. Dávkovacia

11. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič , v y značujúca sa tým, že uvoľňuje sertralin do použitého prostredia rýchlosťou neprevyšujúcou 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma (1) neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny po zavedení do použitého prostredí a (2) uvoľňuje sertralin rýchlosťou aspoň 1 mgA/h.

12. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

13. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

14. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu matricovej tablety, ktorá zostáva v podstate nedotknutá počas vytrvalého uvoľňovania.

172

15. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu rozpadavej matricovej tablety.

16. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu matricovej tablety čiastočne potiahnutej polymérom, ktorý bráni uvoľňovaniu sertralinu.

17. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu osmotickej tablety.

18. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu membránou potiahnutej hydrogélovej tablety.

19. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že je multičasticou.

20. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu membránou potiahnutej difúznej tablety alebo multičastice.

21,vyznačujúca sa tým, že má formu osmotickej tablety.

21,vyznačujúca sa tým, že má formu matricovej tablety čiastočne potiahnutej polymérom, ktorý bráni uvoľňovaniu sertralínu.

21,vyznačujúca sa tým, že má formu matricovéj tablety, ktorá zostáva v podstate nedotknutá počas vytrvalého uvolňovania.

21,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

21,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralínu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralínu alebo laktátu sertralínu.

21. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že uvoľňuje sertralin rýchlosťou neprevyšujúcou 40 mgA/h in vitro pri rozpúšťaní v zariadení USP-2 obsahujúcom 900 ml acetátového tlmivého roztoku, pri hodnote pH 4,0 v prostredí, ktoré je 0,075M v chloride sodnom, pričom v prípade

22. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

23. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

24. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

25. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že má formu rozpadavej matricovéj tablety.

26. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

27. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

28. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že má formu membránou potiahnutej hydrogélovej tablety.

174

29. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 21,vyznačujúca sa tým, že je multičasticou.

30. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že má formu membránou potiahnutej difúznej tablety alebo multičastice.

31. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že uvoľňuje po podaní cicavcom sertralin v gastrointestinálnom trakte rýchlosťou neprevyšujúcou 1 mgA/h po počiatočnom zdržaní až troch hodín, potom uvoľňuje sertralin rýchlosťou 1 mgA/h až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny po zdržaní.

32. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 31,vyznačujúca sa tým, že čas zdržania je až dve hodiny.

33. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 31,vyznačujúca sa tým, že uvoľňuje sertralin po zdržaní rýchlosťou 1 až 30 mgA/h.

34. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 31,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

35. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 31,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

175

36. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na podávanie cicavcom majúca počiatočné časové zdržanie až tri hodiny, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že pri skúške rozpúšťaní in vitro v zariadení USP-2 obsahujúcom 900 ml acetátového tlmivého roztoku, pri hodnote pH 4,0 v prostredí, ktoré je 0,075M v chloride sodnom uvoľňuje sertralin rýchlosťou neprevyšujúcou 1 mgA/h počas zodpovedajúceho času zdržania, potom uvoľňuje sertralin rýchlosťou 1 mgA/h až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny po zdržaní.

37. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 36,vyznačujúca sa tým, že čas zdržania je až dve hodiny.

38. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 37,vyznačujúca sa tým, že uvoľňuje sertralin po čase zdržania rýchlosťou 1 až 30 mgA/h.

39. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 37,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

40. Časovo oneskorená dávkovacia vaním podľa nároku 37, vyznaču cicavcom je človek.

forma j ú c vytrvalým sa t ý uvoľňom, že

41. Časovo oneskorená dávkovacia vaním podľa nároku 37, vyznaču forma j ú c vytrvalým sa t ý uvoľňom , že je vo forme tablety.

176

42. Časovo oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 37,vyznačujúca sa tým, že je vo forme multičastice.

43. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že po podaní cicavcom uvoľňuje sertralin v žalúdku cicavca rýchlosťou 1 mgA/h a po priechodu do tenkého čreva uvoľňuje vytrvalo 1 až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny priechodu do tenkého čreva.

44. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 43,vyznačujúca sa tým, že začiatok vytrvalého uvoľňovania je spustený hodnotou pH.

45. Miestne oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 44,vyznačujúca sa tým, že forma s vytrvalým uvoľňovaním je potiahnutá polymérom, ktorý predchádza uvoľňovaniu sertralinu pri hodnotách pH v žalúdku, je však priepustná pre sertralin pri hodnotách pH v tenkom črevu.

46. Miestne oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 44,vyznačujúca sa tým, že je vo forme multičastice.

47. Miestne oneskorená dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 44,vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.

48. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 43, vyznačujúca sa tým, že začiatok vytrvalého uvoľňovania je spúšťaný enzýmom.

177

49. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 48,vyznačujúca sa tým, že dávkovacia forma s vytvrvalým uvoľňovaním je potiahnutá membránou, obsahujúcou v póroch hydrofóbnu tekutinu, ktorá je v podstate nepriepustná pre vodu a sertralin avšak je schopná zmeny v dôsledku enzymatického odbúrania, pričom sa membrána stáva v podstate priepustná pre vodu a sertralin, keď sa dávkovacia forma dostane do oblasti lúmenu tenkého čreva.

50. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 48,vyznačujúca sa tým, že je vo forme multičastice.

51. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že je vo forme matrice.

52. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 43,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

53. Miestne oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 43,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

54, vyznačujúca sa tým, že je potiahnutá povlakom obsahujúcim polymér, ktorý predchádza uvoľňovaniu sertralinu v kyseline chlorovodíkovej rýchlosťou prevyšujúcou

54. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním spúšťaným pH, vhodná na orálne podávanie cicavcom, so zdržaním pred začatím vytvrvalého uvoľňovania, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že pri skúške in vitro v zariadení USP-2 uvoľňuje sertralin do O,1N kyseliny chlorovodíkovej rýchlosťou neprevyšujúcou 1 mgA/h počas jednej hodiny, potom uvoľňuje sertralin do fosfátového tlmivého roztoku, pri hodnote pH 6,8 obsahujúceho 1 % polysorbátu 80 rýchlosťou

178

55, vyznačujúca sa tým, že je vo forme multičastice.

55. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

56. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku

57. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 55,vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.

58. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 54,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

59. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 54, vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

60. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním spúšťaným enzýmom na orálne podávanie cicavcom, so zdržaním pred začatím vytrvalého uvoľňovania, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že pri skúške in vitro v zariadení USP-2 uvoľňuje sertralin do O,1N kyseliny chlorovodíkovej rýchlosťou neprevyšujúcou 1 mgA/h počas jednej hodiny, potom uvoľňuje sertralin do fosfátového tlmivého roztoku, pri hodnote pH 6,8 obsahujúceho 1 % polysorbátu 80 v prítomnosti enzýmu, vhodného na spúšťanie vytrvalého uvoľňovania rýchlosťou 1 až 40 mgA/h, pričom dávkovacia forma

179 neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas prvej hodiny po zdržaní.

61. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 60,vyznačujúca sa tým, že je potiahnutá povlakom s membránou obsahujúcou v póroch hydrofóbnu tekutinu, ktorá je v podstate nepriepustná pre vodu a sertralin v kyseline avšak je schopná zmeny v tlmivom roztoku v dôsledku enzymatického odbúrania v prítomnosti enzýmu, pričom sa membrána stáva v podstate priepustná pre vodu a sertralin.

62. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 60,vyznačujúca sa tým, že je vo forme multičastice.

63. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 60,vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.

64. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 60,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

65. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 54,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

66. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním, vhodná na orálne podávanie cicavcom, obsahujúca sertralin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúca sa tým, že pri orálnom podaní cicavcom vedie k maximálnej koncentrácii sertralinu v plazme ^CMAX' Ktorá je menšia ako 80 % stanovenej pri podaní rovnakej dávky sertralinu orálne vo forme bezprostredne uvoľňujúceho bolusu, pričom dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním (1) neuvoľňuje viac ako 70 % obsiahnutého sertralinu počas

180 prvej hodiny po podaní a (2) uvoľňuje sertralin rýchlosťou aspoň 1 mgA/h/kg.

67. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66,vyznačujúca sa tým, že sa krv vystavuje pôsobeniu drogy, ktoré sa neúmerne znižuje ako C_max.

68. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66,vyznačujúca sa tým, že obsahuje sertralin vo forme voľnej zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu alebo laktátu sertralinu.

69. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66,vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.

70. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66,vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.

71. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66,vyznačujúca sa tým, že je vo forme multičastice.

72. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66, vyznačujúca sa tým, že oneskorená forma s vytrvalým uvoľňovaním vytvára zdržanie až tri hodiny pred naštartovaním vytrvalého uvoľňovaní, pričom dávkovacia forma uvoľňuje sertralin rýchlosťou nie vyššou ako 1 mgA/h počas zdržania.

73. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 72,vyznačujúca sa tým, že oneskorenie je časové.

74. Dávkovacia forma s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 72, vyznačujúca sa tým, že oneskorenie je miestne.

181

75. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 1.

76. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 11.

77. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 21.

78. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 31.

79. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 36.

182

80. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 43.

81. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 54.

82. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 60.

83. Spôsob ošetrovania psychiatrických chorôb, predčasnej ejakulácie, chemickej závislosti, premenštruačnej dysforickej poruchy alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinu vo forme orálnej dávky s vytrvalým uvoľňovaním podľa nároku 66.

84. Sertralinacetát.

85. Setralinacetát podľa nároku 84 s rontgenovou kryštálovou štruktúrou podľa obr. 1.

86. Sertralinacetát.t hydrát.

183

87. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sertralinacetát podľa nároku 84 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.

88. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sertralinacetát podľa nároku 85 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.

89. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sertralinacetát.} hydrát podľa nároku 86 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.

90. Sertralin L-laktát.

91. Sertralin L-laktát podľa nároku 90 s rôntgenovou kryštálovou štruktúrou podľa obr. 3.

92. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sertralin L-laktát podľa nároku 90 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.

93. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sertralin L-laktát podľa nároku 91 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.

94. Sertralin L-aspartát.

95. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sertralin L-aspartát podľa nároku 94 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.

96. Spôsob ošetrovania chorôb alebo stavov zo súboru zahŕňajúceho anorexiu, impulzívne poruchy, onychofágiu, predmenštruačný syndróm, psychotické poruchy schizofrénneho typu, zápaly, hyperaktívne imunitné systémové poruchy a chemickú závislosť u ľudí trpiacich jednou alebo niekoľkými týmito chorobami alebo

184 stavmi, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie potrebujú, vrátane ľudí, terapeuticky účinné množstvo sertralinacetátu, sertralin L-laktátu alebo sertralin L-aspartátu.

97. Spôsob podľa nároku 96,vyznačujúci sa tým , že sa podáva sertralinacetát.

98. Spôsob podľa nároku 96,vyznačujúci sa tým , že sa podáva sertralin L-laktát.

99. Spôsob ošetrovania mentálnej depresie mentálne nemocných ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa podáva jedincom ktorí také ošetrenie potrebujú, terapeuticky účinné množstvo sertralinacetátu, sertralin L-laktátu alebo sertralin L-aspartátu.

100. Spôsob podľa nároku 99,vyznačujúci sa t ý m , že sa podáva sertralinacetát.

101. Spôsob podľa nároku 99,vyznačujúci sa tým , že sa podáva sertralin L-laktát.

102. Spôsob ošetrovania úzkostných stavov, vyznačujúci sa tým, že sa podáva jedincom ktorí také ošetrenie potrebujú, terapeuticky účinné množstvo sertralinacetátu, sertralin L-laktátu alebo sertralin L-aspartátu.

103. Spôsob podľa nároku 102, vyznačujúci sa tým, že úzkostnou poruchou je nutkavé správanie.

104. Spôsob podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že sa podáva sertralinacetát.

105. Spôsob podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým , že sa podáva sertralin L-laktát.

185

106. Spôsob prípravy sertralinacetátu, vyznačujúcisa tým, že sa necháva reagovať soľ sertralínu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla za získania voľnej zásady sertralínu, voľná zásada sertralínu sa extrahuje organickým rozpúšťadlom a voľná zásada sertralínu sa necháva reagovať s kyselinou octovou vo vhodnom rozpúšťadle.

107. Spôsob podľa nároku 106, vyznačujúci sa tým, že soľou sertralínu je sertralinhydrochlorid a organickým rozpúšťadlom je hexán.

108. Spôsob prípravy sertralinacetátu, vyznačujúci se tým, že sa necháva reagovať voľná zásada sertralinu s octovou kyselinou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.

109. Spôsob prípravy sertralin L-laktátu, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať soľ sertralínu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla za získania voľnej zásady sertralínu, voľná zásada sertralínu sa extrahuje organickým rozpúšťadlom a voľná zásada sertralínu sa necháva reagovať s kyselinou L-mliečnou vo vhodnom rozpúšťadle.

110. Spôsob podľa nároku 109, vyznačujúci sa tým, že soľou sertralínu je sertralinhydrochlorid a organickým rozpúšťadlom je etylacetát.

111. Spôsob podľa nároku 109, vyznačujúci sa t ý m , že soľou sertralínu je sertralinmandelát a organickým rozpúšťadlom je etylacetát.

112. Spôsob prípravy sertralin L-laktátu, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať voľná zásada sertralinu s L-mliečnou kyselinou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.

186

113. Spôsob prípravy sertralin L-aspartátu, vyznačujúci sa t ý m, že sa necháva reagovať soľ sertralinu so zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla za získania voľnej zásady sertralinu, voľná zásada sertralinu se extrahuje organickým rozpúšťadlom a voľná zásada sertralinu sa necháva reagovať s kyselinou asparágovou vo vhodnom rozpúšťadle .

114. Spôsob podľa nároku 113, vyznačujúci sa tým, že soľou sertralinu je sertralinhydrochlorid a organickým rozpúšťadlom je etylacetát nasýtený vodou.

115. Spôsob prípravy sertralin L-aspartátu, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať voľná zásada sertralinu s L-asparégovou kyselinou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.