SK172002A3

SK172002A3 - New 2,3-benzodiazepine derivatives

Info

Publication number: SK172002A3
Application number: SK17-2002A
Authority: SK
Inventors: Zoltan Greff; Geza Szabo; Jozsef Barkoczy; Zoltan Ratkai; Gabor Blasko; Gyula Simig; Gabor Gigler; Marko Bernadett Martonne; Gyorgy Levay; Karoly Tihanyi; Andras Egyed; Annamaria Simo
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1999-07-07
Filing date: 2000-07-04
Publication date: 2002-06-04
Also published as: UA72261C2; HUP9902291A2; HU227128B1; WO2001004122A3; ATE243699T1; HU9902291D0; HK1047581B; YU402A; EP1200442A1; US7053082B1; CN1370174A; HRP20020015A2; WO2001004122A2; RU2243228C2; JP2003504372A; HK1047581A1; HRP20020015B1; KR100818001B1; SK286680B6; CN1162432C

Description

Tento vynález sa týka 2,3-benzodiazepínových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto deriváty. Zvlášť potom sa tento vynález zaoberá l,3-dioxolo[4,5-h|[2,3]-benzodiazepínmi nesúcimi 4-amino- alebo -nitro-3-metyl-fenyl-substituent v polohe 5, spôsobom ich prípravy a farmaceutickými kompozíciami, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Doteraz bolo opísaných niekoľko biologicky aktívnych derivátov 2,3benzodiazepínu [napr. HU 155 572, HU 179 018, HU 191 698, HU 191 702, HU 195 788 a HU 206 719], Tieto zlúčeniny vykazujú účinok anxiolytický, antidepresantný, spazmolytický, ďalej pôsobia na uvoľnenie svalov a majú neuroprotektívne vlastnosti.

Kyselina glutámová je najdôležitejší stimulačný neurotransmiter centrálnej nervovej sústavy (stimulačná aminokyselina). Receptory neurotransmiteru kyseliny glutámovej možno rozdeliť do dvoch skupín, menovite sú to ionotropné receptory (pripojené k iónovému kanálu) a metabotropné receptory. Ionotropné receptory hrajú roľu takmer vo všetkých procesoch fungovania centrálnej nervovej sústavy, napr. v procese učenia, všetkých typov pamäte, v procesoch spojených s akútnymi alebo chronickými neurodegeneratívnymi zmenami a poškodeniami buniek. Tieto receptory sa taktiež podieľajú na vnímaní bolesti, motorických funkciách, na reflexe močenia a kardiovaskulárnej homeostáze.

Existujú dva typy ionotropných stimulačných receptorov, menovite receptory typu NMDA a AMPA/kainát. Receptory typu AMPA/kainát sú v prvom rade zodpovedné za takzvané rýchle synaptické funkcie, zatiaľ čo receptory NMDA regulujú pomalé synaptické postupy pripravené rýchlymi synaptickými procesmi. Tak môžu receptory typu AMPA/kainát taktiež nepriamo ovplyvňovať funkciu NMDA receptorov. Z vyššie uvedeného vyplýva, že početné postupy centrálnej nervovej sústavy a celého organizmu môžu byť regulované pomocou antagonistov AMPA/kainát receptorov.

Existujú dva typy antagonistov AMPA/kainát receptorov. Jedná sa o kompetitívne a nekompetitívne antagonisty. Vďaka odlišnej povahe inhibície sú nekompetitívne antagonisty vhodnejšie než kompetitívne. Prvým predstaviteľom nekompetitívnych antagonistov je l-(4-amino-fenyl)-4-metyl7,8-metyléndioxy-5H-2,3-benzodiazepin, ktorý bol syntetizovaný približne pred 15 rokmi. Od objavenia tejto zlúčeniny bolo pripravených niekoľko nekompetitívnych AMPA/kainát antagonistov, 2,3-benzodiazepínov [S. D. Donevan et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); E. S. Vizi et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)].

Lekárske využitie 2,3-benzodiazepínov, ktoré vykazujú účinok nekompetitívnych antagonistov na receptor AMPA/kainát je mnohonásobné.

2,3-Benzodiazepíny syntetizované výskumným oddelením našej spoločnosti môžu byť využité ako neuroprotektívne agens v prípade symptómov sprevádzajúcich všetky typy akútnych a chronických neurodegeneratívnych zmien (napr. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, amyotropná laterálna skleróza, mŕtvica, akútne poranenia hlavy atď.). Okrem vyššie uvedených aplikácií 2,3-benzodiazepíny majúce antagonistický účinok AMPA/kainát môžu byť tiež použité na liečbu ďalších symptómov, ako je epilepsia, ako spazmolytiká, analgetiká, antiemetiká, proti schizofrénii, migréne, problémom s močením, ako anxiolytiká, proti závislostiam na návykových látkach, na zmiernenie symptómov Parkinsonizmu atď. [I. Tarnawa and E. S. Vizi, Restorative Neurol. Neurosci. 13, 41-57, (1998)].

Uvedený je prehľad zlúčenín A až F známych z doterajšieho stavu techniky:

Zlúčenina A

X = H <

x

HjN

Vizi, E.S., Mike, A., Tarnawa, I.: 2,3-Benzodiazepines (GYKI-52466 and analogs): negatíve allosteric modulators of AMPA receptors. CNS Drug Reviews, 1996, 2, 91-126.

Tarnawa, I., Vizi, E.S.: 2,3-Benzodiazepine AMPA antagonists. Restorative Neurology and Neuroscience, 1998, 13, 41-57.

Zlúčenina B X - H

N <

x h₂n

PCT WO 99/07707, 08/07/1998

Zlúčenina C X = H

PCT WO 99/07708, 08/07/1998

Levay, G., Simo, A., Barkoczy, J., Tihanyi, K., Vegh, M., Gigler, G.: EGIS-9637, a novel antiischemic drug exerts complex neuroprotective properties. Soc. Neuroscí. Abstr. 234.13., 1999.

Zlúčenina E X = H

PCT WO 96O4283A1, 07/28/1995

Zlúčenina F X = H

PCT WO 9604283A1, 07/28/1995

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť nové 2,3-benzodiazepínové deriváty majúce výhodné biologické vlastnosti.

Vyššie uvedený zámer je riešený týmto vynálezom.

Podľa predloženého vynálezu sú poskytnuté nové zlúčeniny všeobecného vzorca

kde

R¹ znamená metyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH₂ alebo-NR₅R₆, kde

R⁵ a R⁶ sú navzájom nezávislé a predstavujú atóm vodíka alebo nižší alkyl alebo spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria

5- alebo 6-členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, síry a/alebo kysl íka,

R² je nitroskupina alebo aminoskupina;

R³ znamená atóm vodíka, nižší alkanoyl alebo CO-NR⁷R⁸, kde

R a R nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka;

R⁴ je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

prerušované čiary majú nasledujúci význam:

ak nie sú prítomné substituenty R³ a R⁴, je väzba medzi polohami C^s a C⁹jednoduchá a väzba medzi polohami C⁸ a N⁷ je dvojitá;

ak sú prítomné substituenty R³ a R⁴, väzby medzi polohami C⁸ a C⁹ a medzi .9 “7 polohami C a N sú jednoduché; a ak je prítomný substituent R³ a substituent R⁴ chýba, je väzba medzi polohami C⁸ a C⁹ dvojitá a väzba medzi polohami C⁸ a N⁷ je jednoduchá, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Zlúčeniny základného vzorca I môžu byť rozdelené do troch skupín podľa dvojitej väzby medzi polohami 7,8 a 8,9.

Zlúčeniny obsahujúce jednoduchú väzbu medzi C⁸-C⁹ a dvojitú väzbu medzi polohami C⁸-N⁷, a v ktorých substituenty R³ a R⁴ nie sú prítomné, zodpovedajú všeobecnému vzorcu

• 1 2 kde substituenty R a R sú uvedené, ako bolo opísané vyššie.

Zlúčeniny obsahujúce jednoduché väzby medzi polohami C⁸-C⁹ a C⁸-N⁷ a ktoré obsahujú substituenty R³ a R⁴, zodpovedajú všeobecnému vzorcu

kde substituenty R¹ a R² sú uvedené, ako bolo opísané vyššie.

Zlúčeniny obsahujúce dvojitú väzbu medzi polohami C a C a jednoduchú väzbu v polohách C⁸-N⁷ a kde je prítomný substituent R³ a substituent R⁴ chýba, zodpovedajú všeobecnému vzorcu <

IC kde substituenty R¹ a R² sú uvedené, ako bolo opísané vyššie.

Podrobný opis vynálezu

Termíny používané v tomto vynáleze sú definované nasledovne.

Termín „nižší alkyl“ predstavuje lineárne alebo rozvetvené nasýtené uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1-6, výhodne 1-4 atómy uhlíka (napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl atď.).

Termín „nižšia alkoxyskupina“ predstavuje nižšie alkyly definované vyššie spojené cez atóm kyslíka (napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy atď ).

Termín „nižší cykloalkyl“ predstavuje cyklické uhľovodíky obsahujúce

3-6 atómov uhlíka (napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl).

Termín „5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka“ môže byť napr. imidazol, pyrazol, pyridazín, pyrazín, pyrolidín, tiazol, tiazín, piperidín, piperazín alebo morfolínový kruh atď. Uvedený heterocyklický kruh môže prípadne niesť jeden viac rovnakých alebo rôznych substituentov (napr. nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a/alebo halogén).

Termín „farmauceticky prijateľná adičná soľ s kyselinou“ predstavuje soli vytvorené farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami. Na tvorbu solí môžu byť použité napríklad nasledujúce kyseliny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mravčia, octová, fumarová, maleínová, mliečna, jablčná, vínna, jantárová, citrónová, metánsulfónová, benzénsulfónová atd’.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú chirálny uhlíkový atóm. Tento vynález zahrnuje všetky stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi vrátane racemátov.

V prípade prítomnosti určitých substituentov, môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I prítomné vo forme E- a Z-izomérov (tautomérov). Tento vynález zahrnuje všetky E- a Z-izoméry a tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.

Výhodnou skupinou zlúčenín tohto vynálezu sú deriváty všeobecného vzorca I, kde substituent R² je aminoskupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IB, v ktorých substituent R² je aminoskupina, majú zvlášť výhodné vlastnosti.

Zvlášť výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca IB sú deriváty, v ktorých substituent R¹ je metyl alebo kyanoskupina; substituent R²je aminoskupina; substituent R³ reprezentuje nižší alkanoyl alebo -CONR⁷R⁸; substituent R⁷ je atóm vodíka; substituent R⁸ je nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina alebo nižší cykloalkyl a substituent R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metyl.

Zvlášť výhodným predstaviteľom vyššie uvedených zlúčenín je 7-acetyl5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca IB majú taktiež cenné vlastnosti:

5-(3-metyl-4-amino-fenyl)-7-propionyl-7,8-dihydro-8-metyl-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-ami no-3-mety l-fenyl)-7-(N-cyklopropyl-karbamoy 1)-7,8-dihydro-8-metyl9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-(N-metoxy-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-metyl-9H1.3- dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-(N-metyI-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-metyl-9H1.3- dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3 -metyl-fényl)-8-kyano-7-propiony 1-7,8-d ihydro-8-metyl-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín tohto vynálezu sú deriváty všeobecného vzorca IC, v ktorých je substituent R¹ metyl; substituent R²znamená aminoskupinu; substituent R³ je nižší alkanoyl alebo -CO-NR⁷R⁸; substituent R⁷ je atóm vodíka a substituent R⁸ predstavuje nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu alebo nižší cykloalkyl.

Výhodnými predstaviteľmi zlúčenín všeobecného vzorca IC sú nasledujúce zlúčeniny:

7-acetyl-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H-l ,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepín;

7-(N-metyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je poskytnutý spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrnuje:

a) prípravu 8-formyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H- l,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepínu vzorca

oxidáciou 8-metyl-5

h][2,3]benzodiazepínu vzorca (4-nitro-3-metyl-fény 1 )-9H-1,3-dioxolo[4,5

alebo

b) prípravu 5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H- l,3-dioxolo[4,5

h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny vzorca

IV

oxidáciou 8-formyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu vzorca III;

alebo

c) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

(kde Y znamená odstupujúcu skupinu), reakciou zlúčeniny vzorca IV so zlúčeninou schopnou zaviesť skupinu Y; alebo

d) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca

• 7 ô (kde substituent R a substituent R sú uvedené, ako bolo stanovené vyššie), reakciou karboxylovej kyseliny vzorca IV alebo jej reaktívneho derivátu vzorca zv/ 78

V s amínom všeobecného vzorca HNR R ; alebo

e) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

(kde substituent R¹ predstavuje kyanoskupinu, -CH=NOH alebo -CH^NNHCONHh), premenou formylovej skupiny zlúčeniny vzorca III na skupinu R¹ ; alebo

f) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

VIII (kde substituent R¹ a substituent R⁴ majú význam uvedený vyššie), saturáciou dvojitej väzby C⁸-N⁷ adíciou alebo redukciou; alebo

(kde substituent R' je nižší alkanoyl), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou schopnou zaviesť nižší alkanoyl; alebo

h) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

(kde Y je odstupujúca skupina a substituent R¹ a substituent R⁴ majú význam uvedený vyššie), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou schopnou zaviesť skupinu -COY; alebo

i) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

(kde substituenty R¹, R⁴, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený vyššie), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo zodpovedajúcej voľnej karboxylovej kyseliny s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸; alebo

j) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

(kde Z znamená odstupujúcu skupinu), reakciou zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou schopnou zaviesť skupinu -COZ; alebo

k) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

•78/ ...

(kde substituenty R a R majú význam uvedený vyššie), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸; alebo

1) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde substituent R² znamená aminoskupinu, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent R je nitroskupina;

a ak je to požadované, konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca 1 na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca I zo soli.

Podľa spôsobu a) je v zlúčenine vzorca II metylová skupina oxidovaná na formylovú skupinu za vzniku zlúčeniny vzorca III. Oxidácia môže byť uskutočnená metódami známymi per se (ako takými) [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Aldehyde, Bánd E3, Georg Tliieme Verlag, Stuttgart, (1983)]. Je výhodné použiť ako oxidačné činidlo oxid seleničitý. Zlúčenina vzorca II môže byť pripravená spôsobom analogickým ako v HU 191,702.

Podľa spôsobu b) je formylová zlúčenina všeobecného vzorca III oxidovaná na karboxylovú kyselinu vzorca IV. Oxidácia môže byť uskutočnená metódami známymi per se [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of acid derivatives, John Wiley and Sons, New York], Reakcia môže byť uskutočnená s dusičnanom strieborným v alkalickom prostredí.

Podľa spôsobu c) sú zlúčeniny všeobecného vzorca V pripravené reakciou karboxylovej kyseliny vzorca IV s činidlom schopným zaviesť skupinu Y. Uvedenou skupinou Y je vhodná odstupujúca skupina, napr. halogén (napr. chlór alebo bróm), sulfonyloxyskupina (napr. alkyl- alebo arylsulfonyloxyskupina, ako je metylsulfonyloxy, p-brómbenzénsulfonyloxy, p-tolylsulfonyloxy alebo benzénsul fonyloxy atd’.) alebo imidazolylová skupina. Y predstavuje zvlášť výhodne imidazolovú skupinu. Spôsob môže byť uskutočnený metódami známymi per se [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985)]. Imidazolylová skupina môže byť zavedená reakciou zlúčeniny vzorca IV s 1, ľ-karbonyl-diimidazolom v rozpúšťadle ako prostredí.

Podľa spôsobu d) sú aminozlúčeniny všeobecného vzorca VI pripravené reakciou karboxylovej kyseliny vzorca IV alebo jej reaktívneho derivátu všeobecného vzorca V s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸. Reakcia môže byť uskutočnená metódami známymi per se [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai : The chemistry of amide group, Interscience Publishers, 1970)]. Je výhodné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých Y je imidazolyl.

Podľa spôsobu e) sú zlúčeniny všeobecného vzorca VII pripravené premenou formylovej skupiny zlúčeniny vzorca III na R¹ skupinu. Spôsob môže byť uskutočnený metódami známymi per se [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Bánd E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C, N-Doppelbindung, Teil 14, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1990)], Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde substituent R¹ je skupina -CH=N0H, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca III s hydroxylamínom alebo jeho soľou (napr. hydrochloridom). Reakciou tohto produktu s dehydratačným činidlom sa utvorí zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde substituent R¹ je kyanoskupina. Ako dehydratačné činidlo je vhodné použiť metánsulfonylchlorid. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorých substituent R¹ je skupina -CH=NNHCONH₂môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca III so semikarbazidom alebo jeho soľou (napr. hydrochloridom).

Podľa spôsobu f) sú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII pripravené nasýtením dvojitej väzby C⁸-N⁷ adíciou alebo redukciou. Podľa uskutočnenia tohto spôsobu je na dvojitú väzbu zlúčeniny vzorca II viazaný kyanovodík. Tým sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých substituent R¹ je kyanoskupina a substituent R⁴ je metyl. Podľa ďalšieho uskutočnenia tohto spôsobu je dvojitá väzba C⁸-N⁷ zlúčeniny vzorca II alebo VI nasýtená za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca VIII, kde substituent R¹ je metyl alebo skupina vzorca -CO-NR R . Vyššie uvedené reakcie môžu byť uskutočnené metódami známymi per se [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Bánd IV, Reduktion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1989) alebo HU 186 760],

Podľa spôsobu g) sú zlúčeniny všeobecného vzorca IX pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s činidlom schopným zaviesť nižšiu alkanoylovú skupinu. Tento spôsob môže byť uskutočnený metódami známymi per se. Ako acylačné činidlo môžu byť použité zodpovedajúce chloridy kyselín, anhydridy alebo chlórformiáty. Acylačná reakcia môže byť uskutočnená v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu (napr. pyridín). Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote v rozmedzí teplôt -20°C a 150°C. Reakcia môže byť uskutočnená v organickom rozpúšťadle, pričom prebytočné acylačné činidlo môže pôsobiť taktiež ako rozpúšťadlo.

Podľa spôsobu h) sú zlúčeniny všeobecného vzorca X pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s činidlom schopným zaviesť skupinu -COY. Y je výhodne halogén, alkoxyskupina, aryloxyskupina, imidazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo 1,2,4-triazolyl a zvlášť výhodne imidazolyl. Reakcia môže byť uskutočnená použitím hydrogénhalogenidu, halogénformiátu alebo 1, ľ-karbonyldiimidazolu v závislosti od definície Y. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote v rozmedzí teplôt -20°C a 150°C. Reakcia môže byť uskutočnená v prítomnosti alebo neprítomnosti činidla viažuceho kyselinu (napr. derivát pyridínu). Podľa výhodného uskutočnenia tohto spôsobu je imidazolylová skupina zavedená do zlúčeniny všeobecného vzorca VIII pomocou 1,ľ-karbonyl-diimidazolu.

Podľa spôsobu i) je zlúčenina všeobecného vzorca XI pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸. Aminácia môže byť uskutočnená metódami známymi per se [HoubenWeyl: Amine, Bánd XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968)].

Podľa spôsobu j) sú zlúčeniny všeobecného vzorca XII pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s činidlom schopným zaviesť skupinu -COZ. Symbol Z označuje odstupujúcu skupinu, výhodne halogén, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu. Acylácia môže byť uskutočnená výhodne použitím zodpovedajúceho halogenidu kyseliny, anhydridu, 1, ľ-karbonyldiimidazolu, hydrogénhalogenidu alebo halogénformiátu. Reakcia môže byť uskutočnená v prítomnosti alebo neprítomnosti činidla viažuceho kyselinu. Reakčná teplota je medzi teplotami -20°C a 150°C. V priebehu reakcie je dvojitá väzba C⁸-N⁷ východiskovej látky vzorca II posunutá do polohy C⁸-C⁹.

Podľa spôsobu k) sú zlúčeniny všeobecného vzorca ΧΠΙ pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII s amínom všeobecného vzorca NHR R . Reakcia môže byť uskutočnená metódami známymi per se [Houben20

Weyl: Amine, Bánd XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968)].

Podľa spôsobu 1) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent R²znamená aminoskupinu, pripravené redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent R² je nitroskupina. Redukcia je uskutočňovaná predovšetkým použitím nitrozlúčenin vzorca II, VII, IX, XI, XII alebo XIII. Reakcia môže byť uskutočnená metódami známymi per se. Takže môže byť použitý chlorid cínatý, ditioničitan sodný alebo katalytická redukcia. V takom prípade môže byť použitý ako katalyzátor Raneyov nikel, paládium alebo platina a ako zdroj vodíka môže slúžiť vodík, hydrazín, hydrazínhydrát, kyselina mravčia, trialkylamóniumformiát alebo alkalický formiát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť premenené na farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo môžu byť uvoľnené zo svojich solí silnejšími zásadami. Tieto spôsoby môžu byť uskutočnené metódami známymi per se.

Vzhľadom k nekompetitívnej aktivite AMPA antagonistov vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli okrem iného výrazný spazmolytický, svaly uvoľňujúci a neuroprotektívny účinok a môžu byť potenciálne využité v prípade akéhokoľvek ochorenia alebo symptómu, u ktorých je žiaduca inhibícia stimulačných aminokyselinových receptorov. 2,3-Benzodiazepíny všeobecného vzorca I môžu byť použité vo všetkých prípadoch, v ktorých sú účinné antagonisty AMPA/kainát nekompetití vneho 2,3-benzodiazepínového typu. Tak môžu byť využité

I zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad v nasledujúcich indikáciách: ako neuroprotektívne činidlo pri liečbe symptómov sprevádzajúcich všetky druhy chronických alebo akútnych neurodegeneratívnych zmien, ako sú napr. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, amyotropná laterálna skleróza, mŕtvica, akútne poranenia hlavy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť taktiež použité na zlepšenie rôznych symptómov, napr. epilepsie, ako spazmolytiká, analgetiká, ako antiemetiká, proti schizofrénii, migréne, problémom s močením, ako anxiolytiká, proti závislosti na návykových látkach a na zmiernenie symptómov Parkinsonizmu.

2,3-Benzodiazepínový kruh zlúčenín všeobecného vzorca 1 nesie metylovú skupinu v orto polohe vztiahnuté k g-aminoskupine fenylového kruhu. Prítomnosť tejto metylovej skupiny spôsobuje zvýšenie účinku, ktorý sa prejavuje zosilnením a/alebo predĺžením účinku. Bolo prekvapujúco zistené, že u zlúčenín tohto vynálezu nesúcich metylovú skupinu v orto polohe je inhibovaná acetylácia ^-aminoskupiny. Pretože N-acetylácia je dôležitý metabolický krok a navyše N-acetyl-2,3-benzodiazepíny vykazujú iba slabý biologický účinok alebo sú dokonca neaktívne, v dôsledku inhibovanej acetylácie dochádza k inaktivácii zlúčenín oveľa pomalšie a biologický účinok sa následne zvyšuje.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú spazmolytický účinok, pôsobia na uvoľnenie svalov, majú neuroprotektívny účinok a môžu byť použité v prípade ktoréhokoľvek ochorenia alebo symptómu, kde je žiaduca inhibícia receptorov stimulačných aminokyselín. 2,3-Benzodiazepíny všeobecného vzorca I môžu byť použité vo všetkých prípadoch, kde sú účinné antagonisty AMPA/kainát nekompetitívneho 2,3-benzodiazepínového typu. Môžu byť teda použité zlúčeniny všeobecného vzorca napríklad v nasledujúcich indikáciách: ako neuroprotektívna látka v liečbe symptómov sprevádzajúcich všetky typy akútnych alebo chronických neurodegeneratívnych zmien, ako sú napr. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, amyotropná laterálna skleróza, mŕtvica, akútne poranenia hlavy. Navyše môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I taktiež použité na zlepšenie rôznych symptómov, napr. epilepsie, ako

I spazmolytiká, analgetiká, ako antiemetiká, proti schizofrénii, migréne, problémom s močením, ako anxiolytiká, proti závislosti na návykových látkach a na zmiernenie symptómov Parkinsonizmu.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sú poskytnuté farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.

Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť podávané orálne (napr. v tabletách, obaľovaných tabletách, kapsulách, dražé, roztokoch, suspenziách alebo emulziách), parenterálne (napr. vnútrožilovo, vnútrosvalovo alebo ako intraperitoneálne injektovateľné kompozície), rektálne (napr. čapíky) alebo povrchovo (napr. masti). Pevné alebo tekuté farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť pripravené známymi farmaceutickými spôsobmi.

Orálne pevné farmaceutické kompozície môžu obsahovať spojivá (napr. želatínu, sorbitol, polyvinylpyrolidon atď.), nosiče (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý), tabletačné pomocné činidlá (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, kyselinu kremičitú atď.) a zvlhčovadlá (napr. Iaurylsulfát sodný).

Orálne tekuté kompozície môžu byť napríklad vo forme roztokov, suspenzií alebo emulzií a môžu obsahovať suspendujúce činidlo (želatínu, karboxymetyl- celulózu atď.), emulzifikátory (napr. sorbitanmonooleát atď.), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol) a stabilizátory (napr. metyl-p-hydroxy-benzoát).

Parenterálne farmaceutické kompozície môžu byť všeobecne vo forme sterilných roztokov aktívnej zložky vytvorených s vodou alebo izotonickým fyziologickým roztokom.

Rektálne kompozície (napr. čapíky) obsahujú aktívnu zložku dispergovanú v čapíkovom základe (napr. kakaové maslo).

Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť pripravené známymi farmaceutickými metódami. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou je primiešaná do pevných alebo tekutých farmaceutických nosičov a/alebo pomocných činidiel a prevedená na galenikum. Formy farmaceutických kompozícií a ich príprava sú opísané napr. v Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990).

Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu obsahujú všeobecne 0,1 - 95% hmotnostných zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej adičnej soli s kyselinou. Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I závisí od rôznych faktorov (napr. účinnosť aktívnej zložky, vek, telesná hmotnosť a celkový zdravotný stav pacienta, spôsob podávania, závažnosť liečeného ochorenia atď ). Priemerná denná dávka je medzi 0,5 mg a 1000 mg pre dospelých, výhodne 20 - 200 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I. Toto množstvo môže byť podávané v jednej alebo viacerých dávkach. V naliehavých prípadoch možno aplikovať jednorázovú dávku 10 - 1000 mg.

Podľa ďalšieho aspektu tento vynález ďalej poskytuje využitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií majúcich neuroprotektívny účinok vhodný na liečbu symptómov sprevádzajúcich všetky typy akútnych alebo chronických neurodegenerativnych zmien (napr. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, amyotropná laterálna skleróza, mŕtvica, akútne poranenia hlavy, epilepsia), kompozícií majúcich spazmolytický, analgetický a antiemetický účinok; kompozícií na liečbu schizofrénie, migrény, problémov s močením, úzkosti, závislosti na návykových látkach a na zmiernenie symptómov závislosti na návykových látkach a Parkinsonizmu.

Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález ďalej zaoberá spôsobom liečby vyššie uvedených ochorení, čo predstavuje aplikáciu farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi pri potrebe takejto liečby.

Neočakávaným zistením tohto vynálezu bolo, že metylová substitúcia v orto polohe k p-aminoskupine na anilínovej časti 2,3-benzodiazepínov viedla k výraznému zníženiu N-acetylácie. V dôsledku potlačenej acetylácie sú niektoré účinky našich zlúčenín silnejšie a s dlhším trvaním ako u materských zlúčenín pri použití v živočíšnych experimentoch. Znížená miera N-acetylácie môže byť výhodná v humánnej medicíne, pretože ľudia môžu byť rýchlymi alebo pomalými acetylátormi. Plazmatická hladina zlúčeniny podrobenej Nacetylácii ako hlavnej metabolickej dráhe môže byť výrazne odlišná u rôznych fenotypov pomalých a rýchlych acetylátorov, čo sťažuje určenie vhodnej liečebnej dávky takej zlúčeniny. Naše nečakané zistenie znižuje pravdepodobnosť výskytu takýchto ťažkostí u fenotypov rýchlych a pomalých acetylátorov pri liečbe človeka.

Názov materskej zlúčeniny používame pre známe 2,3-benzodiazepíny bez orto-metyl substitúcie.

Účinok orto substitúcie na mieru N -acetylácie

Spôsob

Plátky pečene (WI) BR laboratórnych potkanov boli inkubované v okysličenom Krebs-Ringerovom roztoku pri teplote 37 °C v prítomnosti 50 μΜ 2,3-benzodiazepínov (zlúčenina A-F). Po 0, 30 a 60 minútach boli z inkubačnej zmesi získané 0,5 ml alikvóty.

Ako vnútorné štandardy boli pre experimenty vybrané 2,3benzodiazepíny podľa retenčných časov meraných zlúčenín. Plazmatické proteíny boli precipitované s kyselinou chloristou a 2,3-benzodiazepíny boli po alkalizácii extrahované chloroformom. Po odparení do sucha bol zvyšok rozpustený v eluente.

Bol použitý Beckman System Gold HPLC so stĺpcom C-18 na reverznej fáze a UV detektor pri 240 nm. Na optimálnu separáciu zlúčenín boli použité rôzne eluenty: Eluent A: 50% 2 mM kyselina heptafluórmaslová, 35% metanol, 15% acetonitril. Eluent B: 55% 2 mM kyselina heptafluórmaslová, 25% metanol, 20% acetonitril. Eluent C: 50% 2 mM kyselina heptafluórmaslová, 40% metanol, 10% acetonitril.

Percento N-acetyl metabolitu obsiahnutého vo vzorkách v určitom čase bolo vypočítané nasledujúcim spôsobom: plocha piku metabolitu bola delená súčtom pikových oblastí danej zlúčeniny a metabolitu.

Rovnica:

N-ac. met. PA_t

N-ac. met. (%)_t = 100 -------------------------------------N-ac. met. P A _t+ zlúčenina PA_t _t: čas (30 alebo 60 min)

N-ac. met.: N-acetyl metabolit PA: plocha piku

Výsledky

Nasledujúce čísla ukazujú, že N-acetylácia je v prípade o-metylovaných zlúčenín vždy pomalšia ako v prípade materských zlúčenín, t.j. o-metylácia inhibuje N -acetyláciu.

Zlúčenina A X = H x = ch₃

(Príklad 27)

Zlúčenina B X = H

(Príklad 38)

Zlúčenina C X - H X - CH₃

(Príklad 29)

Zlúčenina D X - H X = CH₃

(Príklad 30)

Zlúčenina E X = H X = CH₃

(Príklad 35)

Zlúčenina F X = H X = CH₃

(Príklad 36)

Neuroprotektívny účinok u MgCb-indukovanej celkovej cerebrálnej ischémie u myší

Spôsob

Samce NMRI myší vážiace 20-25 g boli náhodile rozdelené do pokusných skupín po 10 zvieratách/skupinu. Zlúčeniny boli rozpustené v 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a destilovanej vody (5%/95% v/v), potom bolo pH roztoku upravené na 3 pomocou IM roztoku hydroxidu sodného. Zlúčeniny boli aplikované intraperitoneálne v objeme 10 ml/kg. Každá zlúčenina bola testovaná v štyroch zvyšujúcich sa dávkach a na 'samostatnú skupinu zvierat bolo aplikované vehikulum. Tridsať minút po aplikácii dostali všetky myši intravenóznu injekciu nasýteného roztoku MgCl2 (5 ml/kg), ktorý spôsobuje okamžitú zástavu srdca a celkovú cerebrálnu ischémiu. Nárasty času prežitia (intervalu medzi injekciou MgCb a posledným pozorovateľným lapaním po dychu) boli použité ako meradlo neuroprotektívneho účinku podľa spôsobu, ktorý opísal Berga a kol. [lj. Percentuálne zmeny v čase prežitia boli počítané v porovnaní s hodnotami nameranými u skupiny, na ktorú bolo aplikované iba vehikulum. PD50 (dávka, ktorá predĺžila prežitie o 50%) bola vypočítaná analýzou lineárnej regresie pri použití percentuálnych zmien v čase prežitia.

Výsledky

Tabuľka ukazuje účinky zlúčenín na čas prežitia myší v porovnaní s účinkami materských zlúčenín.

Testovaná zlúčenina Príklad č.	X = H PD50, mg/kg i.p.	x = ch₃ PD₅o, mg/kg i.p.
Zlúčenina A Príklad 27	8,3	5,4
Zlúčenina B Príklad 38	18,7	1 1,2
Zlúčenina D Príklad 30	27,4	14,9

PD 50 všetkých troch o-substituovaných derivátovtabuľky bola nižšia než u ich materských zlúčenín. To znamená, že o-metylácia zvýšila neuroprotektívny účinok týchto zlúčenín.

Literatúra

1. Berga, P., Beckett, P. R., Roberts, D. J., Llenas, J., Massingham, R.:

Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristíne in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia., Arzneim.Forsch. 36, 1314-1320 (1986).

Trvanie aktivity u laboratórnych potkanov na základe hodnotenia zníženia vnútornej telesnej teploty

Spôsob

Šesť samcov laboratórnych potkanov Wistar bolo najmenej jeden týždeň pred pokusom anestetikovaných pentobarbitalom sodným (60 mg/kg, i.p.; Nembutal, Phylaxia-Sanofi, Budapešť). Boli použité sterilné chirurgické spôsoby TL11M2-C50-PXT alebo rádiotelemetrické transmitery typu TA10TA29

F40 (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA) umožňujúce neustále sledovanie vnútornej telesnej teploty ich implantáciou do peritoneálnej dutiny pokusných zvierat. Po chirurgickom zákroku boli potkany ošetrené antibiotikami (1 ml/kg b.w.i.m. Tardomyocel, Bayer AG, Leverkusen, Nemecko). Zvieratá boli uchované jednotlivo v plastových klietkach typu 2 a bol im ponechaný voľný prístup k potrave a vode. Zlúčeniny boli rozpustené v 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a destilovanej vode (5 %/95% v/v), potom bolo pH roztoku upravené na 3 pomocou IM roztoku hydroxidu sodného. Zlúčeniny boli aplikované intraperitoneálne v množstve 10 ml/kg.

Rádiové signály vysielané transmitermi boli stanovené prijímačmi typu RLA1000 umiestnenými pod každou jednotlivou klietkou s pokusnými zvieratami. Údaje boli zaznamenané a uložené do počítača zberným systémom Dataquest IV. Počítač bol nastavený na meranie telesnej teploty každých 10 sekúnd každú druhú minútu. Stredné hodnoty pre 30 minútové periódy počas celého dňa boli vypočítané spustením Sort Utility systému Dataquest IV. Horné a dolné limity hodnotenia boli nastavené tak, aby vylúčili biologicky nemožné hodnoty. Krivka jednotlivých telesných teplôt bola spriemerovaná pre šesť pokusných zvierat.

Pikový účinok (PE) bol meraný ako maximálne zníženie telesnej teploty v porovnaní s poslednou hodnotou pred liečbou. S použitím stredných hodnôt bolo trvanie aktivity (D) merané ako časový interval od liečby po návrat k telesnej teplote na kontrolnú úroveň.

Výsledky

Tabuľka ukazuje pikový účinok (PE) rôznych o-substituovaných derivátov na telesnú teplotu laboratórnych potkanov v porovnaní s účinkom ich materských zlúčenín.

Testovaná zlúčenina Príklad č.	X = H PE, A°C	x = ch₃ PE, A°C
Zlúčenina A Príklad 27	-1,26	-1,45
Zlúčenina B Príklad 38	-0,93	-1,34
Zlúčenina G Príklad 3 1	-1,12	-1,46

Zlúčenina G:

(Príklad 31)

Tabuľka ukazuje trvanie aktivity (D) rôznych o-substituovaných derivátov na telesnú teplotu laboratórnych potkanov v porovnaní s ich materskými zlúčeninami.

Testovaná zlúčenina Príklad č.	X = H D, hodiny	X D,	= ch₃ hodiny
Zlúčenina A Príklad 27	5		>20
Zlúčenina B Príklad 38	6		9
Zlúčenina G Príklad 3 1	5		20

Maximálne zníženie telesnej teploty bolo väčšie a trvanie aktivity bolo dlhšie pre rôzne o-substituované deriváty v porovnaní s ich materskými zlúčeninami. To znamená, že o-metylácia vedie k silnejšiemu a dlhšie trvajúcemu účinku než u materských zlúčenín.

Ďalšie podrobnosti tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch bez akéhokoľvek obmedzenia rozsahu ochrany týmito príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (±)-3-metyl -1 -(3-metyl-4-nitro-fenyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]izochróman

Do roztoku 3,30 g (20,0 mmol) 3-metyl-4-nitro-benzaldehydu a 3,60 g (20,0 mmol) (±)-5-(2-hydroxy-l-propyl)-1,3-dioxolo[4,5-a]benzénu v 40 ml toluénu sa pridajú 3,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jeden deň, potom sa zmes rozpustí v 60 ml toluénu, premyje 40 ml vody, 20 ml roztoku koncentrovaného roztoku uhličitanu sodného a 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 80 ml etanolu. Získa sa 4,59 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 76%, teplota topenia: 122-123°C.

Ci₈H₁₇NO₅ (327,34) ’H NMR (CDC1₃) δ 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,85 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 5,66 (1H, s), 4,95 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,0 Hz).

Príklad 2

5-(3-metyl-4-nitro-benzoyl)-6-(2-oxo-l-propyl)-! ,3-dioxolo[4,5-a]benzén

3,28 g (10,0 mmol) (±)-3-metyl-l-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-l,3dioxolo[4,5-g]izochrómanu sa rozpustí v 60 ml acetónu, potom sa po kvapkách pridá 10 ml Jonesovho činidla obsahujúceho 2,60 g (26,0 mmol) CrO₃ a 2,15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej za stáleho chladenia ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jeden deň, potom sa acetón dekantuje a zvyšok sa odparí. Odparený zvyšok a nerozpustná časť reakčnej zmesi sú vzaté do zmesi 75 ml dichlórmetánu a 75 ml vody. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu. Spojená organická fáza sa premyje 50 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Surový produkt sa získa kryštalizáciou z 50 ml etanolu. Tak sa získa 2,15 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 62%, teplota topenia: 146-148°C.

C,₈H₁₅NO₆ (341,32) *H NMR (CDC1₃) δ 7,97 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J =

8,4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,04 (2H, s), 3,97 (2H, s), 2,61 (3H, s),

2,22 (3H, s).

Príklad 3

3-metyl-1 -(3-metyl-4-nitro-fenyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]benzpyrýlium-perchlorát

1,73 g (5,07 mmol) 4-(3-metyl-4-nitro-benzoyl)-5-(2-oxo-l-propyl)-l,3dioxolo(2-oxo-1-propyl)-1,3-dioxolo[4,5-a]benzénu sa rozpustí v 50 ml etylacetátu, potom sa pridá 0,85 g (0,51 ml, 5,93 mmol) 70% kyseliny chloristej a reakčná zmes sa za varu mieša počas jednej hodiny, potom sa ochladí na teplotu 4°C chladením ľadovou vodou. Vyzrážaný produkt sa filtruje a premyje 10 ml ľadového etylacetátu. Tak sa získa 2,08 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 97%, teplota topenia: 262-266°C.

C₁₈H₁₄C1NO₉(423,77)

Príklad 4

8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepín

1,90 g (4,48 mmol) 3-metyl-l-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-1,3-dioxolo[4,5gjbenzpyrýlium-perchlorátu sa rozpustí v 35 ml metanolu, potom sa pridá 1,3 1 g (1,30 ml, 26,23 mmol) 100% hydrazínhydrátu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jeden deň. Zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa spracuje v 50 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa trikrát premyje vždy 20 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou z 15 ml etanolu. Tak sa získa 1,20 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 79%, teplota topenia: 189-194°C.

C,₈H,₅N₃O4 (337,34) 'H NMR (CDCb) δ 7,98 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,58 (1H, dd, J =

8,5 a J = 1,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,01 (1H, s), 3,30 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,91 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,63 (3H, s), 2,16 (3H, s).

Príklad 5 (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H- l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepín

169 g (10,0 mmol) 8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 75 ml dichlórmetánu, 5 ml metanolu a 3 ml ľadovej kyseliny octovej. K reakčnej zmesi sa po malých dávkach pridá 0,38 g (10,0 mmol) tetrahydroboritanu sodného za stáleho chladenia ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu, potom sa dvakrát premyje po každý raz s 20 ml vody a 20 ml roztoku nasýteného chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou z 50 ml acetonitrilu. Tak sa získa 1,20 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 71%, teplota topenia: 124-127°C.

C₁₈H,7N₃O4 (339,35) 'H NMR (CDC1₃) δ 7,96 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 a J = 1,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,98 (2H, s), 5,58 (1H, široký s), 4,09 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J = 13,9 a J - 4,0 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 13,6 a J = 6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,2 Hz).

Príklad 6 (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

1,70 g (5,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa mieša v 10 ml anhydridu octovej kyseliny pri izbovej teplote jeden deň. Reakčná zmes sa preleje do zmesi 100 ml vody a 75 ml dichlórmetánu, mieša sa jednu hodinu a pH sa upraví na 8 pridávaním uhličitanu sodného po častiach. Vrstvy sa separujú, vodná fáza sa dvakrát extrahuje, po každý raz s 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou z 15 ml etanolu. Tak sa získa 1,65 g požadovaného produktu, výťažok 87%, teplota topenia: 1 78-1 8 1°C.

C₂oH₁₉N305 (381,39) 'H NMR (CDCI3) δ 8,04 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,50 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,38 (1H, m), 3,01 (1Η, dd, J = 13,6 a J = 3,3 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,6 a J = 8,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz).

Príklad 7 (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-7-propionyl-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

1,70 g (5,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9Hl,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa mieša v 10 ml anhydridu kyseliny propiónovej pri izbovej teplote jeden deň. Reakčná zmes sa preleje do zmesi 100 ml vody a 75 ml dichlórmetánu, mieša sa jednu hodinu a pH sa upraví na 8 pridávaním uhličitanu sodného po častiach. Fázy sa separujú, vodná vrstva sa dvakrát extrahuje, po každý raz s 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou z 35 ml dietyléteru. Tak sa získa 1,40 g požadovaného produktu, výťažok 71 %, teplota topenia: 172-175°C.

C₂,H₂,N₃O₅ (395,42) ‘H NMR (CDC1₃) δ 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,54 (2H, m), 6,77 (1 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,01 (2H, s), 5,37 (lH,m), 2,98 (1 H, dd, J - 14,5 a J = 3,4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 14,6 a J = 8,7 Hz), 2,66 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Príklad 8

Imidazolid (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9.H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-7-karboxylovej kyseliny

Zmes 3,37 g (10,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu, 1,95 g (12,0 mmol) l,ľkarbonyl-diimidazolu a 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša za varu počas 20 hodín. Reakčná zmes sa chladí ľadovou vodou. Precipitovaný produkt sa filtruje a premyje 50 ml dietyléteru. Tak sa získa 3,55 g požadovaného produktu, výťažok 82%, teplota topenia: 223-226°C.

C22H19N5O5 (433,43) 'H NMR ((CD₃)₂SO) δ 8,06 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,57 (1 H, s),

7,54 (1 H, dd, J = 8,5 Hz a J = 1,5 Hz), 7,38 (1 H, s), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H,

s), 6,87 (1H, s), 6,13 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,10 (1H, d, J = 0,9 Hz), 5,08 (1H,

m), 3,30 (3H, s), 3,05 (1H, dd, J = 14,3 a J = 5,0 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 14,2 a

10,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz).

Príklad 9 (±)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-mety 1-4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

4,33 g (10,0 mmol) imidazolidu (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-7-karboxylovej kyseliny sa zahreje k varu v 30 ml cyklopropylamínu a varí sa počas 6 hodín, potom sa amín destiluje vo vákuu. Zvyšok sa pridá do 75 ml dichlórmetánu, trikrát sa premyje po každý raz s 30 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou zo 40 ml etanolu a premyje sa 10 ml dietyléteru. Tak sa získajú 3,00 g požadovaného produktu, výťažok 71%, teplota topenia: 171-175°C.

C₂₂H₂₂N4O₅ (422,44) ’H NMR (CDC1₃) δ 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, m), 6,71 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,99 (1H, s), 5,48 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,85 (1 H, dd, J = 14,5 a 7,2 Hz), 2,68 (1H, m), 2,63 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,77 (2H, m), 0,54 (2H, m).

Príklad 10 (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-7-(N-metoxy-karbamoyl)9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

2,03 g (25,0 mmol) metoxy-amín hydrochloridu a 3,45 g (25,0 mmol) uhličitanu draselného sa mieša v 75 ml bezvodého dimetylformamidu počas pol hodiny, potom sa pridá 2,17 g (5,0 mmol) imidazolidu (±)-7,8-dihydro-8-metyl37

5-(3-metyl-4-nitro-feny 1)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3 jbenzodiazepí η-7-karboxylovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparí pod tlakom 55 Pa. Zvyšok sa suspenduje v 100 ml vody, mieša sa počas pol hodiny, premyje sa 50 ml vody a suší sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z 30 ml acetonitrilu a premyje 10 ml dietyléteru. Tak sa získa 1,59 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 77 %, teplota topenia: 192-195°C.

C₂oH₂₀N₄0₆ (412,41) ’H NMR (CDC1₃) δ 8,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,41 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,01 (1H, m), 5,35 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J = 14,7 a J = 2,2 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 14,7 a J = 6,6 Hz), 2,64 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz).

Príklad 11 (±)-7,8-dihydro-8-metyl-7-(N-metyl-karbamoyl)-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H1,3-dioxo 1 o[4, 5-h][2,3]benzodiazepín

Zmes 2,17 g (5,0 mmol) imidazolidu (±)-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl4-nit ro-fenyl)-9H-l, 3 dioxolo[4,5-h] [2,3 ]benzodiazepin-7-karboxylovej kyseliny, 75 ml dichlórmetánu a 15 ml 33% etanolového roztoku metylamínu sa mieša počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 75 ml vody. Surový produkt sa odfiltruje, premyje 25 ml vody, suší sa a rekryštalizuje z 25 ml etanolu. Tak sa získa 1,68 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 85%, teplota topenia: 221-229°C.

C₂₀H_2ON₄O₅(396,41) 'H NMR (CDCI3) Ó 8,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,53 (1H, m), 6,46 (1 H, s), 6,01 (1 H, s), 6,00 (1H, s), 5,463 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,89 (4H, m), 2,64 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz).

Príklad 12

8-formy 1-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Zmes 3,37 g (10,0 mmol) 8-metyl-5-(4-nitro-3-metyl-fenyl)-9H-l ,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu, 1,66 g (10,5 mmol) oxidu seleničitého a 100 ml dioxánu sa mieša v olejovom kúpeli pri teplote 80°C počas 3 hodín. Roztok sa filtruje cez horúce aktívne uhlie, premyje s 50 ml horúceho dioxánu a odparí sa vo vákuu. Takto získaný surový produkt sa nechá reagovať s 20 ml acetonitrilu. Tak sa získa 2,42 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 69%, teplota topenia: 188-191°C.

C₁₈H₁₃N₃O₅ (337,29) ’H NMR (CDC1₃) δ 9,54 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,65 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,8 Hz), 6,82 (1 H, s), 6,61 (1H, s), 6,15 (1H, d, J = 07 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,1 Hz), 4,11 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,62 (1H, d, J =

12,1 Hz), 2,66 (3H, s)

Príklad 13

5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8karboxylová kyselina

K roztoku 3,40 g (20,0 mmol) dusičnanu strieborného a 25 ml vody sa pridá 1,60 g (4,0 mmol) hydroxidu sodného a 25 ml vody. Zmes sa mieša počas 10 minút, zriedi sa 50 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 3,51 g (10,0 mmol) 8formyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepínu za stáleho chladenia ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín, filtruje cez aktívne uhlie a premyje sa studenou vodou. pH roztoku sa upraví na 2 pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení sa vyzrážaný produkt sfiltruje a premyje 10 ml studenej vody. Tak sa získa 2,61 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 71%, teplota topenia: 185-186°C.

C,₈H,₃N₃O₆ (367,32) ‘H NMR ( (CD₃)₂SO) Ô 13,40 (1H, široký s), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,3 Hz a J = 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,08 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 2,75 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,57 (3H, s).

Príklad 14

Imidazolid 5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5~h][2,3]benzodiazepín8-karboxylovej kyseliny

3,67 g (10,0 mmol) 5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 75 ml bezvodého dimetylformamidu a pridá sa 1,95 g (12,0 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu v jedinej dávke. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín a chladí sa ľadovou vodou. Vyzrážaný produkt sa filtruje a premyje 50 ml dietyléteru. Tak sa získa 3,21 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 77%, teplota topenia: 132-136°C.

C₂iHi₅N₅O₅ (417,38) ’H NMR ( (CD₃)₂SO) δ 8,53 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1 H, s), 7,10 (1H, s), 6,84 (1H, s),

6,18 (1 H, s), 6,11 (1 H, s), 4,17 (1 H, d, J = 13,6 Hz), Hz), 2,58 (3H, s).

Príklad 15

Am i d 5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8karboxylovej kyseliny

4,17 g (10,0 mmol) imidazolid 5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v zmesi 85 ml dichlórmetánu a 15 ml 15% vodného roztoku metanolového amoniaku. Reakčná zmes sa hermeticky uzavrie a mieša sa pri izbovej teplote 6 hodín.

Zmes sa chladí ľadovou vodou. Vyzrážaný produkt sa filtruje a premyje s 20 ml dietyléteru. Tak sa získa 3,11 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 85%, teplota topenia: 266-268°C.

C₁₈H,₄N₄O5 (366,34) *H NMR ( (CD₃)₂SO) δ 8,08 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (1H, široký s), 7,73 (1 H, široký s), 7,61 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,16 (1 H, s), 6,09 (1H, s), 4,23 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 3,37 (3H, s), 2,64 (1H, d, J = 12,5 Hz).

Príklad 16

Amid (±)-7,8-dihydro-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

1,76 g (5,0 mmol) amid 5-(3-metyI-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v zmesi 75 ml etanolu a 75 ml dichlórmetánu, potom sa pridá 0,19 g (5,0 mmol) tetrahydroboritanu sodného v jedinej dávke a po kvapkách sa pridá roztok 0,55 g (5,0 mmol) chloridu vápenatého v 25 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 25 hodín a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa zahreje k varu v 100 ml vody na pol hodiny a horúci sa filtruje. Takto získaný surový produkt sa zahreje k varu v 50 ml acetonitrilu na pol hodiny, ochladí sa ľadovou vodou, filtruje a premyje sa 20 ml dietyléteru. Tak sa získa 1,27 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 69%, teplota topenia: 246-249°C.

C,₈H,₆N₄O₅ (368,35) 'H NMR ((CD₃)₂SO) δ 7,98 (1 H, d, J = 8,8 Hz, 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49 (1H, široký s), 7,41 (1 H, d, J - 8,1 Hz), 7,21(2H, široký s), 6,82 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,03 (2H, s), 4,30 (1 H, m), 3,35 (3H, s), 2,99 (2H, m).

Príklad 17

Am i d (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H- l,3-dioxolo[4,5h][2,3] benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny

3,68 g (10,0 mmol) amidu (±)-7,8-dihydro-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 30 ml anhydridu kyseliny octovej a mieša sa pri izbovej teplote počas 48 hodín. Reakčná zmes sa chladí ľadovou vodou, vyzrážaný produkt sa filtruje a premyje s 20 ml dietyléteru. Tak sa získa 3,32 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 81%, teplota topenia: 157-161°C.

C₂oH₁₈N₄0₆ (410,39) ’H NMR ((CD₃)₂SO) δ 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (2H, m), 7,27 (1 H, široký s), 6,97 (1 H, široký s), 6,87 (1 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,07 (2H, s), 5,45 (1H, m),

3,18 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,22 (3H, s).

Príklad 18

8-kyano-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

Zmes 3,51 g (10,0 mmol) 8-formyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu, 0,83 g (12,0 mmol) hydroxylamin hydrochloridu a 1,09 g (13,0 mmol) bezvodého acetátu sodného a 100 ml etanolu sa mieša za varu počas 10 hodín, potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody, mieša sa pri izbovej teplote počas pol hodiny, filtruje sa a premyje s 25 ml vody. Takto získaný oxím sa suší, suspenduje v 100 ml dichlórmetánu, pridá sa 2,42 g (3,34 ml, 24,0 mmol) trietylamínu a roztok 1,32 g (0,93 ml, 12,0 mmol metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách za stáleho chladenia ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín, dvakrát sa premyje vždy s 30 ml vody a 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Takto získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 55 ml acetonitrilu a premyje sa 20 ml dietyléteru. Tak sa získa

2,12 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 61%, teplota topenia: 21 1 -214°C.

σ,₈Η_Ι2Ν₄04 (348,32) *H NMR ((CD₃)₂SO) δ 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,56 (3H, s).

Príklad 19

5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-8-(semikarbazóno-metyl)-9H-l ,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepín

Zmes 3,51 g (10,0 mmol) 8-formyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu, 1,34 g (12,0 mmol) semikarbazid hydrochloridu, 1,01 g (12,0 mmol) bezvodého acetátu sodného a 100 ml bezvodého etanolu sa mieša za varu počas 6 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa suspenduje v 100 ml vody, mieša sa pri izbovej teplote počas pol hodiny, filtruje sa a premyje 25 ml vody. Takto získaný surový produkt sa zahrieva k varu v 75 ml acetónu počas pol hodiny, ochladí sa ľadovou vodou, vyzrážaný produkt sa filtruje a premyje 10 ml studeného acetónu. Tak sa získa

3,34 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 81%, teplota topenia: 260-264°C. Ci₉H₁₆N₆O₅ (408,38) 'H NMR ((CD₃)₂SO) δ 10,63 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J - 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,7 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 6,85 (2H, široký s), 6,77 (1 H, s), 6,15 (1H, s), 6,08 (1H, s), 4,55 (1 H, d, J =

12,5 Hz), 2,63 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,57 (3H, s).

Príklad 20

7-acetyl-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-7H- l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepín

Zmes 3,37 g (10,0 mmol) 8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3 díoxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu a 25 ml acetylchloridu sa mieša za varu počas 3 hodín, potom sa kyslý chlorid oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa pridá do 100 ml dichlórmetánu, premyje sa 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml vody. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou z 50 ml acetonitrilu. Takto sa získa 2,62 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 69%, teplota topenia: 1 1 5 -1 16°C.

C₂oH,₇N₃0₅ (379,38) ^!H NMR (CDC1₃) Ô 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,08 (1H, široký s), 6,03 (2H, široký s), 2,63 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s).

Príklad 21

7-(N-metyl-karbamoyl)-8-metyl-5-(3 -metyl-4-nitro-fenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5h][2,3] benzodiazepín

3,37 g (10,0 mmol) 8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro~fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v 75 ml bezvodého dioxánu, potom sa pridá 2,35 g (1,89 ml, 15,0 mmol) fenylchlórformiátu a reakčná zmes sa mieša v olejovom kúpeli pri teplote 80°C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a ku zvyšku sa pridá 30 ml 33% etanolového roztoku metylamínu. Hermeticky uzavretá nádoba sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu a odparí sa. Zvyšok sa pridá do 100 ml dichlórmetánu, dvakrát sa premyje po každý raz 50 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Surový produkt sa získa kryštalizáciou zo 75 ml etanolu. Takto sa získa 2,44 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 62%, teplota topenia: 246-248°C.

C₂₀H₁₈N₄O₅ (394,39) ’H NMR (CDC1₃) δ 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, m), 6,69 (IH, s), 6,42 (1 H, s), 6,15 (1H, s), 6,09 (1H, m), 6,01 (2H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2.21 (3H, s).

Príklad 22

7-(N-cyklopropyl-karbamoy 1)-8-mety 1-5-(3-mety l-4-nitro-fenyl)-7H-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

3,37 g (10,0 mmol) 8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v 75 ml bezvodého dioxánu, pridá sa

2,35 g (1,89 mmol) fenylchlórformiátu a reakčná zmes sa mieša v olejovom kúpeli s teplotou 80°C hodinu a pol. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu, ku zvyšku sa pridá 15 ml cyklopropylamínu a zmes sa zahrieva k varu počas dvoch dní. Prebytok amínu sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa pridá do 100 ml dichlórmetánu, dvakrát sa premyje s 50 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou zo 45 ml acetonitrilu. Tak sa získa 2,98 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 71%, teplota topenia: 198-202°C.

C22H20N4O5 (420,43) ’H NMR (CDCI3) δ 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,22 (1H, m), 6,15 (1H, s), 6,07 (2H, s), 2,77 (1H, m), 2,62 (3H, s),

2,21 (3H, s), 0,82 (2H, m), 0,62 (2H, m).

Príklad 23 (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H- 1,3-dioxolo [4,5-h] [2,3]benzodiazepín

Do 100 ml bombičkovej skúmavky z nerezovej ocele sa naváži 10,12 g (30,0 mmol) 8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyI)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu a 50 ml ľadovej kyseliny octovej. K suspenzii sa pri teplote 1520°C v priebehu 5 minút pridá 5,90 g (90,6 mmol) kyanidu draselného za stáleho chladenia ľadovou vodou. Skúmavka sa hermeticky uzavrie. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 70°C počas 24 hodín, ochladí sa, zmieša sa s 350 ml dichlórmetánu a 350 ml vody, a potom sa oddelia jednotlivé fázy. Vodná fáza sa extrahuje so 150 ml dichlórmetánu, organická fáza sa premyje 50 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje zo 100 ml éteru, filtruje a premyje éterom. Tak sa získa 10,40 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 95%, teplota topenia: 148-1 51 °C.

C₁₉H₎₆N4O4 (364,35)

Príklad 24 (±)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

K 60 ml acetylchloridu sa pridá 9,11 g (25,0 rnmol) (±)-8-kyano-7,8dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu pri teplote 15°C- za stáleho miešania. Vzniknutá suspenzia sa počas 5 minút zmení na roztok, ale po ďalších 5 minútach sa opäť vytvorí suspenzia. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25^UC počas 6 dní, potom sa odparí vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá 90 ml vody a zmes sa mieša za stáleho chladenia ľadovou vodou pol hodiny. Vyzrážané kryštály sa filtrujú a premyjú ľadovou vodou. Surový produkt sa kryštalizuje zo 150 ml acetonitrilu. Kryštály sa filtrujú, premyjú acetonitrilom a éterom a sušia sa. Tak sa získa 6,84 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 67%, teplota topenia: 253-255°C.

C₂₁H₁₈N₄O₅ (406,40) 'H NMR (CDC1₃) δ 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 3,08 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,84 (3H, s).

Príklad 25 (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-7-propionyl-9H1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

K 55 ml propionylchloridu sa pridá 7,06 g (19,4 mmol) (±)-8-kyano-7,8dihydro-8-metyl-5-(3 - metyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu pri teplote 15°C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 8 dní a odparí sa vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá 200 ml vody. Zmes sa mieša za stáleho chladenia ľadovou vodou jednu hodinu. Vyzrážané kryštály sa filtrujú a premyjú ľadovou vodou. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou zo 100 ml acetonitrilu. Kryštály sa filtrujú, premyjú acetonitrilom a éterom a sušia sa. Tak sa získa 6,30 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 77%, teplota topenia: 191-193°C.

C₂₂H₂₀N₄O₅ (420,41)

Príklady 26-39

Všeobecné metódy redukcie nitroskupiny zlúčenín pripravených podľa príkladov 1-25

Spôsob A

5,0 mmol nitrozlúčeniny sa rozpustí v zmesi 100 ml dichlórmetánu a 50 ml metanolu. Roztok sa hydrogenuje v prítomnosti 0,10 g 10 % paládiového katalyzátora na uhlí pri tlaku 5,065.10⁵ Pa. Po hydrogenácii sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a surový produkt sa získa rekryštalizáciou.

Spôsob B

3,45 g (25,0 mmol) uhličitanu draselného, 3,92 g (22,5 mmol) ditioničitanu sodného a 0,14 g (0,25 mmol) N,N'-bis-oktadecyl-4,4'bipyridínium-dibromidu sa rozpustí v 100 ml vody, potom sa pod dusíkom pridá roztok alebo suspenzia 5,0 mmol nitrozlúčeniny použitej ako vytvorený východiskový materiál so 100 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2-3 dni a separujú sa jednotlivé vrstvy. Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát, po každý raz s 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa cez aktívne uhlie a odparia sa vo vákuu. Takto získaný surový produkt sa rekryštalizuje.

Spôsob C

6,8 mmol nitrozlúčeniny sa suspenduje v zmesi 130 ml etanolu a 30 ml vody. K suspenzii sa pridá 1,5 g 10% paládia s aktívnym uhlím ako katalyzátora, potom sa v priebehu 10 minút pridá 19,0 g (383,0 mmol) 98 % hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa zahreje na 36 °C a východiskový materiál prejde do roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote dve a pol hodiny, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 25°C a. vyzráža sa produkt. Katalyzátor sa odfiltruje a dvakrát premyje po každý raz so 100 ml etanolu a dvakrát 200 ml chloroformu. Filtrát sa odparí vo vákuu. Ku kryštalickému zvyšku sa pridá 300 ml vody, zmes sa mieša jednu hodinu. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú vodou. Surový produkt sa získa rekryštalizáciou.

Charakteristické údaje o takto získaných zlúčeninách sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke I.

Tabuľka I

Č. príkladu	Názov zlúčeniny	Sumárny vzorec	Kryštál izačné rozpúšťadlo Teplota topenia °C	Výťažok (%)
26	5-(4-amino-3-metyl-fenyl)9H-7,8-d i hydro-8-mety 1-1,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín	C i gH 17N3O2 (307,36)	Dimetyl- formamid 262-264	64
Spôsob A:	Elementárna analýza C	H	N
	Vypočítané: 70,34 (%)	5,58 (%) 13,67 (%)
	Nájdené: 69,99 (%)	5,38 (%) 13,25 (%)
	’H NMR ((CD₃)₂SO) δ 7,20 (1H, d, J - 1,4 Hz), 7,10 (1H, Hz a J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6 J = 0,7 Hz), 6,05 (1H, s), 5,24 (2H, široký s), 3,34 (1H, Hz), 2,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,07 (3H, s), 2,01 (3H, s).	dd, J = 8,2 ,11 (1H, d, d, J = 12,0
27 Spôsob A:	(±)-7-acetyl-5-(4-amino-3- metyl-fenyl)-7,8-dihydro-8- metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepín	c₂₀h₂₁n₃o₃ (351,41)	Acetonitril 121-123	75
Elementárna analýza C	H	N
	Vypočítané: 68,36 (%)	6,02(%) 11,96(%)
	Nájdené: 67,51 (%)	5,81 (%) 12,16	(%)
	Ή NMR (CDClj) δ 7,47 (1H, s), 7,3 l (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,66 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, s), 5,99 (2H, m), 5,22 (1H, m), 4,08 (2H, široký s), 2,66 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,01 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,2 Hz).
28 Spôsob A:	(±)-5-(3-metyl-4-amino- fenyl)-7,8-dihyďro-8-metyl-7- propionyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h]-[2,3]benzodiazepín	C₂₁H₂₃N₃O₃ (365,44)	Acetonitril 170 - 172	78
	Elementárna analýza C	H	N
	Vypočítané: 69,02 (%)	6,34(%) 11,50(%)
	Nájdené: 69,00 (%)	6,28(%) 11,23(%)
	’H NMR (CDClj) δ 7,46 (1H, široký s), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,66 (1H, d , J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, s). 6,00 (1H, d, J - 1,3 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,21 (1H, m), 4,05 (2H, široký s), 2,65 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,30 (3H, d , J = 6.4 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7.5 Hz).

Č. príkladu

Názov zlúčeniny

Sumárny vzorec

Kryštalizačné rozpúšťadlo Teplota topenia ”C

Výťažok (%)

Spôsob B:

(±)-5-(4-amino-3-metylfenyl)-7-(N-cyklo-propylkarb amoy 1)-7,8-dihy dro-8-metyl-9H-l, 3-dioxolo [4,5h][2,3] benzodiazepín

C 22H74N4O i (392,46)

Dietyléter

179 - 181

Spôsob A:

Elementárna analýza Vypočítané:

Nájdené:

C

67,33 (°, 67,29(%)

H

6,16 (%) 6,13(%)

N

14,28 (%) 14,10 (%)

Ή NMR (CDCI3) δ 7,29 (1H, s) 7,23(1H, dd,J = 8,2Hz a J = 1,6Hz), 6,72 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,57 (1H, s), 6,08 (1 H, široký s), 5,98 (1H, s), 5,95 (1 H,d, J = 0,8 Hz), 5,16 (1H, m), 3,95 (2H, široký s), 2,81 (1H, dd, J = 14,1 Hz a J = 4,5Hz), 2,64 (2H, m), 2,18

(3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,71 (2H, m), 0,51 (2H, m	).
(±)-5-(4-amino-3-metylfenyl)-7,8-dihydro-8-metyl-7(N-metoxy-karbamoyl)-9H1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin	C20H22N4O4 (382,42)	Etanol 150 - 152	78

Elementárna analýza Vypočítané:

Nájdené:

C

62,82 (% 62,49 (%)

H

5,80 (%) 5,83 (%)

N

14,65 (%) 14,35 (%)

Ή NMR (CDCb) δ 8,30 (1 H, s), 7,26 (1 H, široký s), 7,25 (1 H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, s), 6,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 5, 18 (1H,

31	(±)-5- (4-amino-3-metyl-	C20H22N4O3	Acetonitril
	fenyl)-7, 8- dihydro-8-metyl-			72
	7- (N-metyl-karbamoyl)-		177 - 180
	-9H-1,3-dioxolo [4,5-h] [2,3]	(366,42)
Spôsob A:	benzodiazepín

Elementárna analýza Vypočítané:

Nájdené:

C

65,56 (%) 64,91 (%)

H

6,05 (%) 6,03

N

15,29 (%) 14,98

Ή NMR (CDCI3) δ 7,34 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, s), 5,97 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5.95 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,87 (1H, m), 5,17 (1H, m), 3,98 (2H, široký s), 2.84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14,2 Hz a J = 4.7 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 140 Hz a J - 10,2 Hz), 2,18 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6.3 Hz).

Č. príkladu	Názov zlúčeniny	Sumárny vzorec	Kryštalizačné rozpúšťadlo Teplota topenia °C	Výťažok (%)
32 Spôsob A:	amid (±)-7-acetyl-5- (4am i no-3 -metyl-fény 1)-7,8 dihydro-9H-1,3-dioxolo[4, 5h] [2,3] benzodiazepín-8karboxylovej kyseliny	C20H20N4O4 (380,41)	Acetonitril 177 - 180	72
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 63,15(%) 5,30(%) 14,73(%) Nájdené: 62,30 (%) 5,05 (%) 14,29 (%)
'H NMR ( (CD₃)) SO δ 7,30 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,3 Hz a J = 1,9 Hz), 7,07 (2H, široký s), 6,98 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,06 (1H, s), 5,51 (2H, široký s), 5,24 (1H, dd, J = 12,3 Hz a J = 5,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,7 Hz a J = 5,0 Hz), 2,74 (1H, t, J = 13,0 Hz), 2,08 (3H, s), 2,00 (3H, s).
33 Spôsob B:	5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8kyano-9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3] benzodiazepín	C₁₈H_I4N4O2 (318,34)	Acetonitril 252 - 255	54
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 67,92 (%) 4,43 (%) 17,60 (%) Nájdené: 67,66 (%) 4,30(%) 17,02(%)
Ή NMR ((CD₃))SO δ 7,27 (1H, d, J = 1,4 F dd, J = 8, Hz a J = 1,8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,12 (1H, d, J = 0,7 Hz (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,10 (1H, d, J = 13,6 F	Iz), 7,19 (1H, s), 7,15 (1H, 5 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,18 ), 5,58 (2H, široký s), 3,75 Iz), 2,08 (3H, s).
34 Spôsob A:	5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8- (semikarbazono-metyl)-9H1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3] benzodiazepín	CiaHisNéOj (378,39)	Acetonitril 287 - 291	68
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 60,31(%) 4,79(%) 22,21(%) Nájdené: 59,82 (%) 4,67(%) 21,45(%)
Ή NMR (CDC1₃) δ 10,54 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,20 (2H, m), 6,82 (2H, široký s), 6,72 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 6,13 (1 H, s). 6,03 (1H, s), 5,38 (2H, široký s), 4,42 (1H, d, J = 12,5 Hz). 2,56 (1H. d, J = 12,5 Hz), 2,09 (3H, s).

Č. príkladu	Názov zlúčeniny	Sumárny vzorec	Kryštalizačné rozpúšťadlo Teplota topenia °C	Výťažok (%)
35 Spôsob B:	7-acetyl-5 -(4-amino-3-metylfenyl)-8-nretyl-7H-l,3dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepín	C20H19N3O3 (349,39)	Acetonitril 222 - 223	63
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 68,75 (%) 5,48 (%) 12,03 (%) Nájdené: 68,43 (%) 5,42(%) 11,80(%)
‘H NMR (CDClj) δ 7,28 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,90 (2H, široký s), 2,27 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,23 (3H, s), 2,17 (3H, s).
36 Spôsob B:	5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7(N-metyl-karbamoyl)-8metyl-7H-l ,3-dioxolo-[4,5h][2,3]benzodiazepín	C20H20N4O3 (364,41)	terc-butyl- metyléter 208 - 209	69
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 65,92 (%) 5,53(%) 15,37(%) Nájdené: 65,07 (%) 5,48(%) 14,81(%)
'H NMR (CDCh) δ 7,20 (1H, d, J = 1,1Hz), 7,10(lh, dd, J = 8,2 Hz a J = 1,9Hz), d, 6,66 (1 H, s), 6,64 (1H, s), 6,63 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,13 (1H, s), 6,03 (1 H, q, J = 4,8 Hz), 6,00 (1H, široký s), 5,94 (1H, široký s), 3,90 (2H, široký s), 2,93 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,21 (3H, s). 2,16 (3H, s).
37 Spôsob B:	5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7(N-cyklopropyl-karbamoyl)8-metyl-7H-1, 3-dioxolo-4,5h][2,3] benzodiazepín	C22H22N4O3 (390,45)	Etanol 208 - 209	65
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 67,68 (%) 5,68 (%) 14,35 (%) Nájdené: 67,39 (%) 5,69(%) 13,97(%)
Ή NMR (CDCh) δ 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,4 Hz a J = 2,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,66 (1H, d, J - 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 6,22 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,01 (1 H, široký s), 5,95 (1H, široký s), 3,85 (2H, široký s), 2,72 (1H, m), 2,22 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,17 (3H, s), 0,76 (2H, m), 0,60 (2H, m).

Č. príkladu	Názov zlúčeniny	Sumárny vzorec	Kryštalizačné rozpúšťadlo Teplota topenia °C	Výťažok (%)
38 Spôsob C:	(±)-7-acetyl-5-(4-amino-3metyl-fenyl)-8-kyano-7,8dihydro-8-metyl-9H-1,3dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepín	C21H20N4O3 (376,42)	Etylacetát 156 - 158	62
Elementárna analýza CH N Vypočítané: 67,01(%) 5,36(%) 14,88(%) Nájdené; 64,39 (%) 5,55(%) 14,42(%)
Ή NMR (CDC1₃) δ 7,39 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,0 a 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,01 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,06 (2H, široký s), 3,03 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,81 (3H, s).
39 Spôsob C;	(±)-5-(4-amino-3-metylfenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8metyl-7-propionyl-9H-l,3dioxolo[4,5h] [2,3]benzodiazepín monohydrát	C₂₂H₂₂N₄O₃ (408,46)	Dietyléter 162 - 163	69
Elementárna analýza CH N Vypočítané; 64,69 (%) 5,92 (%) 13,72 (%) Nájdené: 62,63 (%) 5,62 (%) 13,26 (%)
Ή NMR (CDCU) δ 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1H, s), 6,67 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,01 (JH, s), 4,06 (2H, široký s), 3,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,92 (1H, d, J - 13,6 Hz), 2,60 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,4 Hz).

77⁵ 1/-ίοο2_

Claims

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca kde

R¹ znamená metyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH₂ alebo -NR⁵R⁶, kde

R⁵ a R⁶ sú navzájom nezávislé a predstavujú atóm vodíka alebo nižší alkyl alebo spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka,

R² je nitroskupina alebo aminoskupina;

3 _{f t} 7 8

R znamena atóm vodíka, nižší alkanoyl alebo CO-NR R , kde

7 8

R⁴ je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

prerušované čiary majú nasledujúci význam:

ak nie sú prítomné substituenty R³ a R⁴, je väzba medzi polohami C⁸ a C⁹jednoduchá a väzba medzi polohami C⁸ a N⁷ je dvojitá;

ak sú prítomné substituenty R³ a R⁴, väzby medzi polohami C⁸ a C⁹ a medzi polohami C a N sú jednoduché; a ak je prítomný substituent R³ a substituent R⁴ chýba, je väzba medzi polohami C⁸ a C⁹ dvojitá a väzba medzi polohami C⁸ a N⁷ je jednoduchá; a ich farmaceutický prijateľné soli.

2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde substituenty R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde substituenty R¹, R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde substituent R² je aminoskupina.

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca IB podľa nároku 5.

7. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde substituent R¹ je metyl alebo kyanoskupina; substituent R² je aminoskupina; substituent R³ predstavuje nižší alkanoyl alebo -CONR⁷R⁸; substituent R⁷ je atóm vodíka;

o substituent R je nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina alebo nižší cykloalkyl a substituent R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metyl.

8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je

7-acetyl-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7,8-dihydro-8-metyl-9H-l ,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

9. Zlúčeniny podľa nároku 7, ktorými sú:

5-(3-metyl-4-amino-fenyl)-7-propionyl-7,8-dihydro-8-metyl-9H-1,3dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyI)-7,8-dihydro-8metyl-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-(N-metoxy-karbamoyl)-7,8-dihydro-8metyl-9H- l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fény l)-7-(N-metyl-karbamoyl)-7,8-dihy d ro-8-mety 19H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-metyl-9H1.3- dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-rnetyl-fenyl)-8-kyano-7-propionyl-7,8-dihydro-8-metyl-9H1.3- dioxo 1 o [4,5-h][2,3]benzodiazepín.

10. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde substituent R¹ je metyl; substituent R²znamená aminoskupinu; substituent R³ je nižší alkanoyl alebo -CO-NR⁷R⁸; substituent R⁷ je atóm vodíka a substituent R⁸ predstavuje nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu alebo nižší cykloalkyl.

11. Zlúčeniny podľa nároku 10, ktorými sú:

7-acetyl-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepín;

7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde

R¹ znamená metyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=N0H, -CH=NNHCONH₂ alebo-NR⁵R⁶, kde

R² je nitroskupina alebo aminoskupina;

R³ znamená atóm vodíka, nižší alkanoyl alebo CO-NR⁷R⁸, kde

R⁷ a R⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viac ďalších atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka;

R⁴ je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

prerušované čiary majú nasledujúci význam:

ak nie sú prítomné substituenty R³ a R⁴, je väzba medzi polohami C⁸ a C⁹jednoduchá a väzba medzi polohami C a N je dvojitá;

ak sú prítomné substituenty R³ a R⁴, väzby medzi polohami C⁸ a C⁹ a medzi polohami C⁸ a N⁷ sú jednoduché; a ak je prítomný substituent R³ a substituent R⁴ chýba, je väzba medzi polohami C⁸ a C⁹ dvojitá a väzba medzi polohami C⁸ a N⁷ je jednoduchá, a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

a) prípravu 8-formyl-5-(3-metyl-4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepínu vzorca

O

III, oxidáciou 8-metyl-5-(4-nitro-3-metyl-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepínu vzorca alebo

b) prípravu 5-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylovej kyseliny vzorca

IV oxidáciou 8-formyl-5-(3-metyl-4-nitro-fenyI)-9H- l,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepínu vzorca III, alebo

c) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca kde Y znamená odstupujúcu skupinu, reakciou zlúčeniny vzorca IV so zlúčeninou schopnou zaviesť skupinu Y; alebo

d) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca kde substituent R⁷ a substituent R⁸ majú význam uvedený vyššie, reakciou karboxylovej kyseliny vzorca IV alebo jej reaktívneho derivátu vzorca V s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸; alebo

e) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

Vil kde substituent R¹ predstavuje kyanoskupinu, -CH=NOH alebo -CH=NNHCONH2, premenou formylovej skupiny v zlúčenine vzorca III na skupinu R¹ ; alebo

f) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

Vili kde substituent R¹ a substituent R⁴ majú význam uvedený vyššie, saturáciou dvojitej väzby C⁸-N⁷ adíciou alebo redukciou; alebo

g) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

IX kde substituent R³ je nižší alkanoyl, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou schopnou zaviesť nižší alkanoyl; alebo

h) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca kde Y je odstupujúca skupina a substituent R¹ a substituent R⁴ majú význam uvedený vyššie, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou schopnou zaviesť skupinu -COY; alebo

i) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca kde substituenty R\ R⁴, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený vyššie, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo zodpovedajúcej voľnej karboxylovej kyseliny s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸; alebo

j) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca kde Z znamená odstupujúcu skupinu, reakciou zlúčeniny vzorca íl so zlúčeninou schopnou zaviesť skupinu -COZ; alebo

k) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

XIII kde substituenty R⁷ a R⁸ majú význam uvedený vyššie, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII s amínom všeobecného vzorca HNR⁷R⁸; alebo

1) prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde substituent R²znamená aminoskupinu, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent R² je nitroskupina;

a ak je to požadované, konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca I zo soli.

13. Spôsob podľa spôsobu 1) nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, VII, IX, XI, XII alebo XIII.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutočňuje pomocou chloridu cinatého, ditioničitanu sodného alebo spôsobom katalytickej hydrogenácie.

15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie Raney-niklu, paládia alebo platiny ako katalyzátora a ako zdroj vodíka vodík, hydrazín, hydrazín hydrát, kyselinu mravčiu, trialkylamóniumformiát alebo alkalický formiát.

16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I , kde

R¹ znamená metyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH₂ alebo-NR⁵R⁶, kde

R² je nitroskupina alebo aminoskupina;

R³ znamená atóm vodíka, nižší alkanoyl alebo CO-NR⁷R⁸, kde

R⁴ je atóm vodíka alebo nižší alkyl;

prerušované čiary majú nasledujúci význam:

ak sú prítomné substituenty R³ a R⁴, väzby medzi polohami C⁸ a C⁹ a medzi polohami C⁸ a N⁷ sú jednoduché; a ak je prítomný substituent R³ a substituent R⁴ chýba, je väzba medzi polohami C⁸ a C⁹ dvojitá a väzba medzi polohami C⁸ a N⁷ je jednoduchá, alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.

17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde substituent R² je aminoskupina.

18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca IB.

19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca IB, kde substituent R je metyl alebo kyanoskupina; substituent R je aminoskupina; substituent R³ predstavuje nižší alkanoyl alebo -CONR R ; substituent R je atóm vodíka; substituent R je nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina alebo nižší cykloalkyl a substituent R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metyl.

20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje 7-acetyl-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7,8-dihydro8-metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepín.

21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje 5-(3-metyl-4-amino-fenyl)-7-propionyl-7,8dihydro-8-metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8metyl-9H- l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-7-(N-metyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-metyl9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-kyano-7-propionyl-7,8-dihydro-8-metyl-9H1.3- dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepín.

22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca IC, kde substituent R¹ je metyl; substituent R² znamená aminoskupinu; substituent R³ je nižší alkanoyl alebo -CO-NR⁷R⁸; substituent R⁷ je atóm vodíka a substituent R⁸ predstavuje nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu alebo nižší cykloalkyl.

23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje

7-(N-metyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H-l ,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín;

7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-metyl-fenyl)-8-metyl-7H1.3- dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

24. Farmaceutické kompozície podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca 1, ako je definovaná v nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, majúce neuroprotektívny účinok, užitočné pri liečbe symptómov sprevádzajúcich všetky druhy akútnych alebo chronických neurodegeneratívnych zmien, najmä pri Parkinsonovej chorobe, Alzheimerovej chorobe, amyotropnej laterálnej skleróze, mŕtvici, akútnych poraneniach hlavy, epilepsii, proti kŕčom, na zmiernenie bolesti, na ovplyvnenie zvracania, schizofrénie, migrény, problémov s močením, pôsobiace ako anxiolytiká, proti závislosti na návykových látkach a na zmiernenie symptómov Parkinsonizmu.

25. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa nárokov 16-23, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s inertným pevným alebo tekutým farmaceutickým nosičom a prevedenie tejto zmesi na galenickú formu.

26. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií, ktoré majú neuroprotektívny účinok, sú užitočné pri liečbe symptómov sprevádzajúcich všetky druhy akútnych alebo chronických neurodegeneratívnych zmien, najmä pri Parkinsonovej chorobe, Alzheimerovej chorobe, amyotropnej laterálnej skleróze, mŕtvici, akútnych poraneniach hlavy, epilepsii, proti kŕčom, na zmiernenie bolesti, na ovplyvnenie zvracania, schizofrénie, migrény, problémov s močením, ako anxiolytiká, proti závislosti na návykových látkach a na zmiernenie symptómov Parkinsonizmu.

27. Spôsob liečenia symptómov sprevádzajúcich všetky druhy akútnych alebo chronických neurodegeneratívnych zmien, najmä pri Parkinsonovej chorobe, Alzheimerovej chorobe, amyotropnej laterálnej skleróze, mŕtvici, akútnych poraneniach hlavy, epilepsii, proti kŕčom, zmierňujúci bolesť, ovplyvňujúci zvracanie, schizofréniu, migrénu, problémy s močením, pôsobiaci ako anxiolytiká, proti závislosti na návykových látkach a na zmiernenie symptómov Parkinsonizmu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi pri potrebe takého liečenia.