SK161999A3

SK161999A3 - 4-phenylpiperidine compounds

Info

Publication number: SK161999A3
Application number: SK1619-99A
Authority: SK
Inventors: Franciscus Bernardus Benneker; Dalen Frans Van; Jacobus Maria Lemmens; Theodorus Hendricus Ant Peters; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 1997-06-10
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2000-08-14
Also published as: GR3035784T3; EP0994872B1; DE29724281U1; BG103980A; SI0994872T1; NO317371B1; CZ429599A3; TR199903025T2; EP0994872A1; IS5249A; NO20033765L; NO20033766D0; HK1027352A1; JP2002503248A; NO20033765D0; EP0994872B9; CA2293247C; IL133366A; NO995455L; CZ295301B6

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka skupiny trisubstituovaných 4fenylpiperidínov, spôsobu prípravy takýchto zlúčenín a prípravy liečiv, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitia týchto zlúčenín na výrobu liekov.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina paroxetín, trans-4-(4^l-fluórfenyl)-3-(3',4'-metyléndioxyfenoxymetyDpiperidín, ktorá má nasledujúci vzorec:

je známa a používaná v liekoch na liečbu okrem iného nervozity, depresie.

Ako terapeuticky účinná forma paroxetínu sa používa soľ s farmaceutický prijateľnou soľou. Prvé klinické skúšky sa uskutočňovali so soľou kyseliny octovej.

Známou užitočnou soľou paroxetínu je hydrochlorid. Predpokladá sa, že v niekoľkých predávaných farmaceutických produktoch napríklad Paxil alebo Seroxat je aktívnou látkou táto soľ. Boli opísané rôzne formy hydrochloridu paroxetínu:

- bezvodá forma v niekoľkých kryštalických modifikáciách (PCT Appl. WO 96/24595) ;

hydratovaná forma formy.

hemihydrát (EP 223403) a solvatované

Porovnanie správania sa bezvodej a hydratovanej formy hydrochloridu paroxetínu je opísané v Intl. Journal of Pharmaceutics, 42, 135-143 (1988).

EP 223403 opisuje hemihydrát hydrochloridu paroxetínu a na ňom založené farmaceutické prostriedky.

Väčšina týchto známych solí paroxetínu má nevýhodné fyzikálno-chemické vlastnosti na zabezpečenie bezpečnej a účinnej manipulácie počas výroby vlastnej soli a jej začlenenie do konečného prostriedku, z dôvodu ich nestability (acetát, maleinan) a ich nežiadúcej hygroskopicity.

Okrem toho ich príprava kryštalizáciou ako z vodných tak aj z bezvodých solventov vo všeobecnosti poskytuje nízky výťažok a rušivé množstvo viazaného solventu, ktoré sa ťažko odstraňuj e.

Kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa približuje týmto problémom, ale ako je uvedené vo WO 95/16448, jeho obmedzená fotostabilita spôsobuje nežiadúce farbenie počas klasického spôsobu výroby tabliet za mokra.

Okrem toho kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu má len obmedzenú rozpustnosť vo vode.

Vo všeobecnosti sa navrhuje, že tam, kde je rozpustnosť vo vode nízka, napríklad nižšia ako 3 mg/ml, by rýchlosť rozpúšťania počas in vivo podávania mohla byť rýchlosťou absorpčného postupu. Rozpustnosť hemihydrátu paroxetínu vo vode pri teplote miestnosti prevyšuje túto hranicu relatívne malým rozsahom.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeninu so zlepšenými vlastnosťami.

Podľa prvého aspektu predložený vynález obsahuje zlúčeninu a farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca I :

kde R predstavuje alkylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je výhodne substituovaná Cj.₄ alkylovou skupinou, alkyltioskupinou, alkoxyskúpinou, halogénom, nitroskupinou, acylaminoskupinou, metylsulfonyl alebo metyléndioxyskupinou, alebo predstavuje tetrahydronaftylovú skupinu,

R¹ predstavuje vodík, trif luór (Cj.J alkylovú skupinu, alkylovú alebo alkinylovú skupinu,

X predstavuje vodík, alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy, alkoxyskupinu, trifluóralkylovú skupinu, hydroxyskupinu, halogén, metyltio alebo araloxyskupinu,

R² predstavuj e:

- C_x-C₁₀ alkylovú skupinu,

- fenylovú skupinu, ktorá je výhodne substituovaná jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín:

- Cj-Cj,, alkylová skupina,

- halogén,

- nitroskupina,

- hydroxyskupina,

- a/alebo alkoxyskupina.

Vynálezcovia zistili, že tieto zlúčeniny vykazujú dobrú stabilitu a veľmi vysokú rozpustnosť vo vode. Výsledkom tohto vylepšenia je to, že je možné získať vysoké koncentrácie zlúčeniny v malom objeme.

R skupina je výhodne 3,4-metyléndioxyfenylová skupina vzorca:

Skupina X je výhodne atóm fluóru, ktorý je v pozícii 4 na fenylovom kruhu.

R² skupina je výhodne predstavovaná Cj.₄ alkylovou skupinou, ešte výhodnejšie Cj.2 alkylovou skupinou, ktorá zabezpečuje optimálnu rozpustnosú.

Zlúčeniny majú rozpustnosč pri teplote 20 °C aspoň 10 mg/ml vody, výhodne je rozpustnosč vo vode aspoň 100 mg/ml, napríklad 500 mg/ml, a najvýhodnejšie aspoň 1000 mg/ml vody.

Podľa druhého aspektu predloženého vynálezu, vynález poskytuje spôsob prípravy vyššie uvedenej zlúčeniny, ktorý obsahuje kroky miešania zlúčeniny 4-fenylpiperidínu, jeho soli a/alebo zásady všeobecného vzorca II

x k'

R predstavuje alkylovú alebo alkinylovú 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, substituovaná Cj.4 alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogénom, nitroskupinou, metylsulfonyl alebo metyléndioxyskupinou, tetranaftylovú skupinu, skupinu, ktorá má ktorá je výhodne alkyltioskupinou, acylaminoskupinou, alebo predstavuje

R¹ predstavuje vodík, trifluór(C^Jalkylovú skupinu, alkylovú alebo alkinylovú skupinu,

X predstavuje vodík, alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy, alkoxyskupinu, trifluóralkylovú skupinu, hydroxyskupinu, halogén, metyltio alebo araloxyskupinu, so sulfónovou kyselinou všeobecného vzorca R²-SO₃H, kde R²predstavuje:

- C,-C₁₀ alkylovú skupinu,

- Cj-C₁₀ alkylová skupina,

- halogén,

- nitroskupina,

- hydroxyskupina,

- a/alebo alkoxyskupina, tak, aby vznikol roztok, z ktorého sa potom separuje vzniknutá zlúčenina.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť z voľnej zásady 4 - fenylpiperidínu, ktorý má všeobecný vzorec II, výhodnou zlúčeninou je paroxetín, reakciou s vyššie opísanou sulfónovou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle tak, aby vznikla žiadúca soľ tejto kyseliny, ktorá sa následne vyzráža z tohto roztoku.

Voľná zásada paroxetínu so suliónovými kyselinami reaguje podľa nasledujúcej rovnice:

Roztok sa môže vytvárať pri teplotách od 0 °C až po teplotu bodu varu rozpúšťadla.

Výhodne sa môže roztok purifikovať aktívnym uhlím, silikagélom, kremelinou alebo inými vhodnými látkami.

Alternatívne sa môže roztok podľa vynálezu pripraviť rozpustením soli 4-fenylpiperidínu, ktorý má všeobecný vzorec II, s organickou sulfónovou kyselinou.

Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť z paroxetín Cj-Cs karboxylátov, ako je acetát, pridaním zodpovedajúcej organickej sulfónovej kyseliny k roztoku karboxylátu podľa rovnice:

f f

Podľa tretieho aspektu predloženého vynálezu sa týmto spôsobom môže získať zlúčenina.

Podľa štvrtého aspektu vynálezu vyššie uvedenú zlúčeninu je možné použiť ako liečivo a podľa piateho aspektu ako liečivo, ktoré obsahuje túto zlúčeninu, na liečbu depresií, chorôb obcesie, porúch spojených s panickými stavmi, bulímie, anorexie, dlhotrvajúcej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, sociálnej fóbie, depresií, ktoré narastajú v dôsledku predmenštruačného napätia.

Podľa šiesteho aspektu predloženého vynálezu, vynález poskytuje možnosť použitia zlúčeniny podľa vynálezu ako reagentu na ďalšiu syntézu. Podrobnejšie, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť ako východiskové látky na tvorbu ďalších solí kyselín, pri reakcií s vhodným činidlom, t. j. so zodpovedajúcou kyselinou. Napríklad vznik paroxetín maleinanu, ktorý je pripravený podľa predloženého vynálezu podľa nasledujúcej rovnice:

o a vznik paróxetín acetátu podľa nasledujúcej rovnice:

F

Toto je výhodný spôsob, pretože výsledkom použitia dostatočne čistých solí sulfónovej kyseliny podľa predloženého vynálezu ako východiskovej látky na prípravu ďalšej soli je, že ďalšia soľ má vysokú čistotu. Vynálezcovia zistili, že tieto soli majú prekvapujúco vysokú čistotu.

Analogicky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré reagujú so zásadou, ako je anorganická zásada a/alebo organická zásada, uvoľňujú voľné zásady zlúčenín. Ako príklad pre paróxetín táto nasledujúcej rovnici:

zodpovedaj úcich reakcia zodpovedá

• CH3SO4N1

Uvoľnené voľné zásady zlúčenín podľa vynálezu majú prekvapujúco vyššiu čistotu, ako keď sú pripravené známymi spôsobmi, ktoré sú predovšetkým dôležité v prípade ich použitia vo výrobe liečiv.

Primerane k tomu nové zlúčeniny podľa prvého aspektu vynálezu môžu tiež vytvárať hydráty a/alebo solváty v kontakte so zodpovedajúcim reakčným partnerom, t. j. vodou a/alebo rozpúšťadlom. Príklady týchto solí, hydrátov a solvátov napríklad paroxetínu sú:

Hydrochlorid

Hydrobromid

Hydrojodid

Oxalát

Sukcinát

Vínan

Hydrát

Dihydrát

Trihydrát

Acetát	Citrát	Hexahydrát
Maleinan	Embonát	Metanolát
Fumarát	Hemihydrát	Etanolát
Vynálezcovia	zistili, že tieto	soli majú prekvapujúco

vysokú čistotu.

Príklady zásad, ktoré sa môžu použiť na prípravu voľných zásad, sú:

hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid amónny, uhličitan sodný, metylamín, dimetylamín, trietylamín, pyridín a pod.

Pretože zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vysokú rozpustnosť, môžu sa dávkovať napríklad injikovaním vo vysokých koncentráciách v roztoku v malom objeme. Tento spôsob dávkovania je mimoriadne výhodný pre pacientov, ako sú maniodepresívny pacienti a podobne, t.j. pre pacientov, ktorí nemôžu alebo nechcú prehltnúť liek.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v rôznych typoch farmaceutických prostriedkov na liečbu ľudí ' a zvierat. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu buď ako takú alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Výhodné prostriedky sú tie, ktoré sú na orálne podávanie (tablety, kapsule), ale prostriedky na parenterálne alebo lokálne podanie sú tiež oblasťou záujmu vynálezu. Vysoká rozpustnosť zlúčenín podľa vynálezu vo vode umožňuje dosiahnuť vysoké rýchlosti rozpúšťania zlúčenín podľa vynálezu, na ktorých sú založené formy dávkovania v tuhom stave, a to ako počas in vitro uvoľňovania, ako aj dobrú bioprístupnosť po perorálnej aplikácii in vivo.

Tablety, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, sa môžu pripraviť ako postupmi výroby tabliet, pri ktorých je prítomná voda (napríklad vodná granulácia), tak aj postupmi výroby tabliet, pri ktorých voda nie je prítomná (priama kompresia, granulácia za sucha) a môžu sa potiahnuť akýmkoľvek vhodným poťahovým materiálom.

Predložený vynález bude ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi a výsledkami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Očkovacie kryštály paroxetínu sa pripravili takto:

2,7 g (8,2 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 15 ml horúceho etanolu. Do tohto roztoku sa pridal 1 g (10,4 mmol) kyseliny metánsulfónovéj v 15 ml etanolu a potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti. Keď teplota reakčnej zmesi klesla na teplotu miestnosti, reakčná zmes sa dala do mrazničky cez noc pri teplote -20 °C. Nezískali sa žiadne kryštály.

Zmes sa odparila do sucha za vzniku olejovitého odparku. Po mesiaci pri teplote miestnosti sa získala voskovitá tuhá látka. Časť tejto hmoty sa oddelila a zvyšok sa rozpustil v 10 ml etylacetátu. Voskovité kryštály sa pridali do pripravenej zmesi a táto zmes sa dala do mrazničky cez noc pri teplote -20 °C Vyzrážal sa biely kryštalický produkt. Filtráciou a sušením vo vákuovej sušiarni sa získalo 2,5 g (5,9 mmol) paroxetín metánsulfonátu. Výťažok bol 72 %. Tieto očkovacie kryštály sa použili v nasledujúcich príkladoch 1 a 3.

Príklady

Príklad 1

Paroxetín metánsulfonát z paroxetínu

K roztoku 43,5 g (132 mmol) paroxetínu, ktorý sa pripravil postupom opísaným v US 4007196 a 12,7 g (132 mmol) kyseliny metánsulfónovej sa pridalo 150 ml vriaceho etylacetátu. Zmes potom stála 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa spoločne s očkovacím kryštálom temperovala na -20 °C cez noc. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala a premyla 50 ml éteru. Získané biele kryštály sa sušili cez noc vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 47,1 g (111 mmol) produktu s výťažkom 99,5 %.

Analytické údaje získanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Čistota získanej zlúčeniny bola 98 % (HPLC).

Príklad 2

Paroxetín metánsulfonát z paroxetínu

3,8 g (11,5 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 10 ml horúceho etylacetátu. K nemu sa pridalo 1,82 g (11,5 mmol) bezvodej kyseliny benzénsulfónovej. Zmes potom stála 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparila do sucha a rozpustila sa v dichlórmetáne a opäť sa odparila do olejovitého odparku. Tento olej sa stužil vo vysokom vákuu (0,1 mm Hg) tak, že odparením vzniklo 5 g (1,3 mmol) bielej kryštalickej látky. Táto sa pridala do 5 ml acetónu a suspenzia sa miešala 5 minút, počas ktorých vznikla biela suspenzia. Kryštalická hmota sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Získalo sa 4,8 g (9,9 mmol) s výťažkom 85 %.

Analytické údaje získanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Čistota získanej zlúčeniny bola 99,4 % (HPLC).

Príklad 3

Paroxetín p-toluénsulfonát z paroxetínu

5,0 g (15 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 25 ml horúceho etylacetátu. K nemu sa pridalo 2,9 g (15 mmol) kyseliny ptoluénsulfónovej. Zmes potom stála 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa spoločne s očkovacím kryštálom temperovala na teplotu -20 °C počas 14 hodín. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala a premyla 10 ml n-hexánu. Získané biele kryštály sa sušili cez noc vo vákuovej sušiarni. Získalo sa

4,8 g (10 mmol) produktu s výťažkom 67 %.

Príklad 4

Paroxetín p-chlórbenzénsulfonát z paroxetínu

1,1 g (3,3 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 3 ml horúceho etylacetátu. K nemu sa pridalo 0,76 g (3,3 mmol) 90 % kyseliny p-chlórbenzénsulfónovej. Zmes potom stála 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa premyla 5 ml vody. Organická vrstva sa sušila Na₂SO₄, potom sa prefiltrovaná odparila do sucha.

Získalo sa' 1,5 g (2,9 mmol) bielej kryštalickej látky s výťažkom 88 %.

Príklad 5

Paroxetín maleinan z paroxetín metánsulfonátu g (2,4 mmol) paroxetín metánsulfonátu sa rozpustil v 5 ml horúcej vody. K tomuto roztoku sa pridalo 0,32 g (2,8 mmol) kyseliny maleínovej . Zmes sa temperovala na 4 °C cez noc, potom sa vyzrážala tuhá látka spoločne so žltým olejom na dne nádoby. Zmes tuhá látka/olej sa odfiltrovala a 3-krát premyla 10 ml éteru a sušila sa vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 0,8 g (2,0 mmol) bielych kryštálov s výťažkom 85 %.

Čistota získanej zlúčeniny bola 99,5 % (HPLC).

Príklad 6

Paroxetín acetát z paroxetín metánsulfonátu g (2,4 mmol) paroxetín metánsulfonátu sa rozpustilo v 5 ml horúceho izopropanolu. K tomuto roztoku sa pridalo 0,2 g (3,2 mmol) kyseliny octovej. Zmes sa temperovala na 4 °C cez noc, potom sa vyzrážala tuhá látka. Tá sa odfiltrovala a 3krát premyla 10 ml éteru a sušila sa vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 0,5 g (1,3 mmol) bielych kryštálov s výťažkom 54 %.

Čistota získanej zlúčeniny bola 99,5 % (HPLC).

Príklad 7

Voľná zásada paroxetínu z paroxetín metánsulfonátu g (24,0 mmol) paroxetínu metánsulfonátu sa rozpustilo v 150 ml vody a 200 ml etylcetátu. K tejto zmesi sa pridalo 12,4 g (31 mmol) vodného 10 % (% hmotn.) roztoku NaOH.

Suspenzia sa miešala 15 minút. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa premyla 50 ml etylacetátu. Kombinované organické vodou a sušili sa nad Na₂SO₄. Potom sa a etylacetát sa odstránil z filtrátu.

vrstvy sa premyli odfiltroval Na₂SO₄Odparením vzniklo 7,5 g výťažkom 95 %.

(22,8 mmol) olej ovitého produktu s

Čistota- získanej zlúčeniny bola 99,5 % (HPLC).

Získané zlúčeniny sa analyzovali a výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 5.

Tabulka 1

Charakterizácia solí paroxetínu s organickými sulfónovými kyselinami R-SO₃R=CHj-(paroxetín metánsulfonát) b.t. 142 až 144 ’C.

DSC krivka (uzavretá miska, 10 °C/min): začiatok 145,8 ’C, 79,0 J/g.

IR Spektrum (KBr, v cm'¹): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, 1515. 1615, 2577. 2869, 2900, 3023.

IH-NMR(ppm): 1,99 (br d, H.*,, 1H). 2.27 (ddd. H.* 1 H); 2,48-2,65 (m, H₃, 1H); 2,82-2,92 (m. H₄. CH₃, 4H); 2,95-3,20 (m. H_2ax, H_6a„ 2H). 3,47 (dd. H₇, 1H); 3,58-3,74 (m, H_2a<„ H_6e<,, H₇, 3H); 5,88 (s. H_r, 2H), 6,10 (dd, Η₆-, 1H). 6,33 (d. H_z·. 1 H); 6,61 (d, H_s··, 1H); 7,09 (dd, H₃·, H_s·, 2H). 7,22 (dd, H₇. H_ff, 2H); 8,85 (br d, /VH«,. 1H); 9,11 (br d. ΛΉ„, 1Η;)

13C-NMR (ppm): 30,0 (s. C₅); 39.3 (s. C₃); 39,5 (s, C₄); 41,7 (s, sC); 44.6 (s, C₆); 46,8 (s. C₂). 67.4 (s, C₇); 97.8 (s. Cr); 101,2 (s. Cr); 105,4 (s. Ce··); 107,8 (s. C₅-); 115,8 (d, C₃-,C₅·); 128.4 (d. C₆,C_?); 137,1 (s, C₄); 142,0 (s, C,·), 148,2 (s, C₃ ), 153,7 (s, C,-); 161,9 (d. C₄).

R=C_eH_s- (paroxetín benzénsulfonát) b.t. 55 až 60 °C.

IR spektrum (KBr, v cm ’): 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929, 993, 1007, 1029, 1121, 1179, 1208, 1229, 1443, 1471, 1486, 1514, 1600, 1628, 2577, 2842, 3029.

IH-NMR(ppm): 1,90 (br d, Η^, 1H), 2,10-2.28 (m. 1H); 2,38-2,52 (m, H₃, 1H); 2,82 (ddd. H₄. 1H);

3,02-3,18 (m. H^, Ηβ». 2H); 3,37 (dd. H₇. 1H); 3,48 (d, H₇, 1H); 3,60-3,82 (m, H₂«,, He«,. 2H). 5,87 (s, Hr, 2H); 6,06 (dd, H^, 1H), 6.29 (d, H_z, 1H), 6,60 (d. H₅-, 1H); 6,90 (dd, Η₃·, H₅·, 2H); 7.04 (dd, H₇. H_ff, 2H); 7,40 ( d, /VH, 3H); 7,94 (d, S/VH, 2H); 8,81 (br d. /VH*,, 1H); 9,04 (br d, /VH_ax, 1Η;)

13C-NMR (ppm): 29,9 (s. C₅); 39,2 (s. C₃). 41,5 (s. C₄); 44,8 (s, C₆); 47,0 (s. C₂); 67,3 (s. C₇); 97,9 (s, Cr); 101,2 (s, Cr); 105,5 (s. C_r). 107,8 (s, C₅-); 115,7 (d, C₃-,C₅·); 125,9(s, C„); 128,6 (s, C_d); 128,8 (d, C_ff.C₇); 130,6 (s. C_c„); 137,1 (s. C₄ ). 141,9 (s. C,·); 144,1 (s, C_a); 148,2 (s. C₃ ). 153,7 (s, C,··); 161,8 (d, C₄ ).

R=pCH₃C₆H₅ (paroxetín p-toluénsulfonát) b.t. 148 až 150 ’C.

DSC krivka (uzavretá miska, 10 °C/min): začiatok 151,6 ’C, 71,6 J/g.

IR spektrum (KBr, v cm’¹): 529, 557, 671, 771, 800, 814, 921, 936, 1000, 1029, 1100, 1157, 1186, 1229, 1471, 1486, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029.

IH-NMR(ppm): 1,89 (br d, H^, 1H); 2,10-2,50 (m. Hs,,,. H₃, CH₃, 5H); 2,82 (ddd, H_4l 1 H). 2.97-3.18 (m. H_2ax. H_e„. 2H); 3,36 (dd, H₇. 1H); 3,48 (dd, H₇, 1H); 3,52-3,77 (m, H_2íq. H^. 2H); 5,87 (s, H_r. 2H); 6,06 (dd, Hr. 1H), 6,28 (d. Hr. 1H); 6,59 (d, H_s··, 1H); 6,90 (dd, H₃·. H_s·. 2H); 7,05 (dd. H_Zl H₆·. 2H); 7,24 ( d, CHjArH, 2H); 7,83 (d, SArH, 2H); 8,91 (br d, Λ/H*,, 1H); 9,17 (br d, Λ/Η„, 1Η;)

13C-NMR (ppm): 21,3 (s, C_e) 29,9 (s, C₅); 39,2 (s, C₃); 41,5 (s, C₄); 44,7 (s, C₆): 46,9 (s, C₂); 67,3 (s, C₇); 97,8 (s, C₂· ); 101,2 (s, C₇ ); 105,5 (s, Cr); 107,8 (s, C₅-); 115.6 (d, C₃-,C₅·); 125,9 (s, C_b); 129 (d, C₆-,C_Z); 129.1 (s, C_c); 137,2 (s, C₄-). 140,8 (s, C_d), 141.5 (s. C,); 141.9 (s. C,·); 148.2 (s, C₃~); 153,8 (s, C,-); 161,8 (d, C₄).

R=p-CIC₆H₅ (paroxetín p-chlórbenzénsulfonát) b.t. 75 až 80 °C.

IR spektrum (KBr. vcm'¹): 486, 557, 643, 736, 821, 1000, 1029, 1086, 1114, 1186, 1229, 1471, 1486, 1514, 1600, 1657, 2857, 3029

IH-NMR(ppm): 1,91 (br d, H^. 1H); 2,15 (ddd, H^, 1 H);2,37-2,52 (m, H₃, 1H); 2,81 (ddd, H₄. 1H), 2,93-3,21 (m, H*», H^, 2H); 3,37 (dd. H₇, 1 H); 3,49 (d, H₇, 1 H); 3,61-3,81 (m, H_2eq. Heeq. 2H); 5,88 (S, Η₇-, 2H): 6,05 (dd, Hr. 1H), 6,27 (d, Hr, 1 H); 6,59 (d. H_s··. 1H); 6,91 (dd, H_y, H₅·. 2H); 7,03 (dd. H?, H_e, 2H); 7,39 ( d, CIArH, 2H); 7,86 (d. S4rH. 2H); 8,78 (br d, Λ/H*,, 1H); 9,02 (br d, /VH„. 1Η;) 13C-NMR (ppm): 30,0 (s, C₅); 39,3 (s. C₃); 41,5 (s. C₄); 44,9 (s, C₆); 47,1 (s, C₂); 67,3 (s, C₇); 97,9 (s. C₂ ): 101,2 (s. C_r); 105,5 (s, Ce··): 107,9 (s, C₅··), 115,8 (d, C₃,C₅·); 127,6 (s, C_b); 128,8 (s, Cr.C_z); 132 (s, C_d); 137(s, Cc); 137,2 (s. C₄-).141,8 (s. C, ); 142,0 (s, C_e);148,2 (s, C₃··); 153,6 (s. C,-); 161,8 (d, C₄)

Zlúčeniny podľa vynálezu sú kryštalické látky s definovaným bodom topenia, DSC krivkami a IR spektrami. Nie je vylúčené, že za iných podmienok ich vzniku a za špecifických podmienok, nemôžu existovať tiež v iných kryštalických alebo polymorfných modifikáciách, ktoré môžu byt rozdielne od tých, ktoré sú tu opísané. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vo všeobecnosti veľmi stabilné a nie sú hygroskopické.

Ďalej by malo byť zrejmé, že predložený vynález obsahuje soli organických kyselín, ktoré v dostatočnej miere neobsahujú viazané organické rozpúšťadlá. Výhodne by malo byť množstvo viazaného organického rozpúšťadla menšie ako 2,0 % hmotn., vztiahnuté na bezvodý základ. Avšak môžu obsahovať kryštalickú vodu a tiežneviazanú vodu, ktorá je vodou tak povediac, ktorá je iná ako voda kryštalická.

V nasledujúcich tabuľkách 2 až 4 sú príklady výsledkov hygroskopických testov a stabilitných testov (v porovnaní so známymi soľami paroxetínu).

Tabuľka 2 Hygroskopicita solí paroxetínu (40 ’C,	75 % rel. vlhkosť)
Obsah vody (v %) v čase t = 0	t = 4 týždne
metánsulfonát 0,35	+ 0,04
p-toluénsulfonát 0,70	< 0,02
hydrochlorid	+ 2,5

Tabuľka 3

Rozpustnosť soli paroxetínu vo vode (mg/ml)

	20 °C	50 °C
metánsulfonát	> 1000	1300
p - toluénsulfonát	> 1000	> 1000
Hydrochlorid hemihydrát	4,9	12,6
Hydrochlorid bezvodý	8,2	24,2

Tabuľka 4 Stanovenie stability solí paroxetínu pomocou HPLC (celkové degradované množstvo %)
	Degradácia 20 °C	80	°c
metánsulfonát	nebola pozorovaná	<	0,2 %, 3 mesiace
p-toluénsulfonát	nebola pozorovaná	<	0,2 %, 3 mesiace
maleinan	0,2 % 12 mesiacov	>	50 %, 5 dní

Tabuľka 5 Rozpustnosť solí paroxetínu v bezvodých rozpúšťadlách (mg/ml)
	metánsulfonan	p-toluénsulfonan
Etanol 20 °C	36	50
78 °C	250	> 500
2-propanol 20 ’C	7	14
82 ’C	330	> 500
Acetón 20 °C	5	16
56 ’C	37	125
Etylacetát 20 ’C	2	22
77 ’C	25	> 500
n-hexán 20 ’C	< 0,05	< 0,05
69 ’C	0,05	< 0,05

Príklady analytických údajov paroxetínových solí a voľnej zásady, ktoré sa pripravili v príkladoch 5 až 7 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 6.

Tabuľka 6

Charakterizácia solí/voľnej zásady paroxetínu Paroxetín maleinan:

b.t. 128 až 130 °C

1H-NMR (ppm): 1,65-2,00 (m, H₅eq, Η₅«. 2H); 2,00-2,50 (m, H₃, 1H); 2,55-3,15 (m. H_2ax, H_6ax, H₄, 3H); 3,15-3,75(m, H_2eq, H_6eq, H_7l 3H); 5,67 (s. H_r, 2H), 5,97 (s,H_a, 1H); 6,12 (dd, H₆-,1H); 6,42 (d, H₂-. 1H); 6,67 (d, H₅··, 1H);6,95-7,35 (m, Hz, Η₃·, Η₅·, H₆·, 4H)

Paroxetín acetát b.t. 123 až 125 °C

1H-NMR (ppm): 1,70-2,00 (m, H_5eq, H_5ax, 2H); 1,97 (s,H_a, 3H); 2.05 -2,50 (m, H₃, 1H); 2,50-3,00 (m, H_2ax. H_6ax, H₄, 3H); 3,05-3,75(m, H_2eq, H_6eq, H₇, 3H); 6,05 (s. H₇··. 2H), 6,28 (dd, H₆-,1H); 6,58 (d, H₂··, 1H); 6,65 (d, H₅··, 1H); 7,10-7,50 (m, Η₂·, Η₃·, H_s·, H_r. 4H)

Paroxetín:

1H-NMR (ppm): 1,60-2,00 (m, H₅eq. H_5ax, 2H); 2,00 -2,35 (m, H_3l 1H); 2,40-2,95 (m, H_2ax, H_6ax. H₄, 3H); 3,15-3,70 (m, H_2eq, H_6eq. H₇, 3H); 5,67 (s. H₇··, 2H). 6,11 (dd, H₆-,1H); 6,43 (d, H₂··, 1H); 6,62 (d, H₅··, 1 H); 6,18-7,35 (m, Η₂·, Η₃·, Η₅·. Η₆·, 4H).

Je zrejmé, že vynález nie je obmedzený vyššie uvedeným opisom, ale toto je dostatočne určené v nasledujúcich nárokoch.

Odkazy

Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980), European Journal of Pharmacology, 47, 351-358 (1978); príprava paroxetín maleinanu je opísaná v USP 4007196.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález poskytuje soli paroxetínu s vysokou rozpustnosťou vo vode, s veľmi vysokou čistotou a dobrou stabilitou. Tieto soli sa môžu použiť na výrobu liekov, najmä antidepresív.

?y ////- ý/

ZMENENÝ LIST

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina a farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca I:

kde:

R predstavuje 3 ¹,4'-metylén-dioxyfenylovú skupinu,

R² predstavuje:

- C,-C₁₀ alkylovú skupinu,

- Ci-C₁₀ alkylová skupina,

- halogén,

- nitroskupina,

- hydroxyskupina, ·

- a/alebo alkoxyskupina.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je R skupina 3,4metyléndioxyfenylová skupina vzorca:

ZMENENÝ LIST a R¹ predstavuje vodík. _t

3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorej je X skupina výhodne atóm fluóru, ktorý je v pozícii 4 na fenylovom kruhu.

4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, v ktorej R² skupinu predstavuje C_1-4 alkylová skupina.

5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 4, v ktorej R² skupinu predstavuje Cj.j alkylová skupina.

6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, ktorej rozpustnosť vo vode je aspoň 10 mg na ml.

7. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorej rozpustnosť vo vode je aspoň 100, výhodne aspoň 500 a najvýhodnejšie 1000 mg na ml.

8. Zlúčenina podľa nárokov l až T, ktorá sa vyberie zo skupiny, ktorá obsahuje najmä:

- paroxetín metánsulfonát (všeobecný vzorec I) kde X je atóm fluóru v p-pozícii, R je 3,4-metyléndioxyfenyl, R¹ je vodík a R² je metyl;

- paroxetín benzénsulfonát (všeobecný vzorec I) kde X je atóm fluóru v p-pozícii, R je 3,4-metyléndioxyfenyl, R¹ je vodík a R² je fenyl;

- paroxetín p-toluénsulfonát (všeobecný vzorec I) kde X je atóm fluóru v p-pozícii, R je 3,4-metyléndioxyfenyl, R¹ je vodík a R² je metyl fenyl;

- paroxetín p-chlórbenzénsulfonát (všeobecný vzorec I) kde X je atóm fluóru v p-pozícii, R je 3,4-metyléndioxyfenyl, R¹ je vodík a R² je chlórfenyl.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina, jej soľ a/alebo zásada všeobecného vzorca II

ZMENENÝ LIST

OR (II)

R predstavuje 3',4¹-metylén-dioxyfenylovú skupinu,

X predstavuje vodík, alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy, alkoxyskupinu, trifluóralkylovú skupinu, hydroxyskupinu, halogén, metyltio alebo araloxyskupinu; so suliónovou kyselinou všeobecného vzorca R²-SO₃H, kde

R² predstavuje:

C_x-C₁₀ alkylovú skupinu,

^ci^_cio alkylová skupina,

- halogén,

- nitroskupina,

- hydroxyskupina,

- a/alebo alkoxyskupina, a vznikne roztok, z ktorého sa môže separovať tuhá hmota.

10. Spôsob, ktorý poskytuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 8 vo forme solvátov, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina podľa nárokov 1 až 8 s reagentom, ktorý sa vyberie zo skupiny, ktorá v podstate obsahuje:

kyselinu šťavelovú kyselinu jantárovú kyselinu vínnu

ZMENENÝ LIST

11. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 8 alebo jej solvát, ktorá sa získa spôsobom podľa nárokov 9 alebo 10.

12. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 8 a 11 na jej použitie ako lieku.

13. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 8, 11, 12 a farmaceutický prijateľné nosiče a/alebo riedidlá.

14. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8, 11, 12 na prípravu lieku.

15. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8 a 11 na výrobu lieku na liečbu depresií, chorôb obcesie, porúch spojených s panickými stavmi, bulímie, anorexie, dlhotrvajúcej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, sociálnej fóbie, depresií, ktoré narastajú v dôsledku predmenštruačného napätia.

16. Spôsob, ktorý poskytuje ióny sol vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina 7, 9 a 10 s reagentom, ktorý sa vyberie obsahuje v podstate: Kyselinu chlorovodíkovú Kyselinu Kyselinu bromovod í kovú Kyselinu Kyselinu jodovodíkovú Kyselinu Kyselinu octovú Kyselinu Kyselinu propiónovú Kyselinu Kyselinu maleínovú Kyselinu fumarovú Kyselinu šťavelovú

alebo solváty,

17. Soľ, ktorá sa získa spôsobom podľa nároku 16.

18. Soľ podľa nároku 17, ktorá má čistotu aspoň 90 % hmotn., výhodne 95 % hmotn. a najvýhodnejšie 98 % hmotn.

19. Paróxetín maleinan, ktorý má čistotu aspoň 98 %.

20. Paróxetín acetát, ktorý má čistotu aspoň 98 %.

-20aZMENENY LIST

21. Spôsob, ktorý poskytuje voľnú zásadu, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina podľa nárokov 1 až 8, 11 s organickou a/alebo anorganickou zásadou.

22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa zásada vyberie zo skupiny, ktorá obsahuje v podstate hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid amónny, uhličitan sodný, metylamín, dimetylamín, trietylamín, pyridín.

23. Voľná zásada, ktorá sa získa podľa nárokov 21 alebo 22, a ktorá má čistotu aspoň 95 % hmotn. a najvýhodnejšie 98 % hmotn.

24. Voľná zásada paroxetínu podľa nároku 23, ktorá má čistotu aspoň 98 %.