SK151499A3 - Activated vitamin d3 emulsion-type lotions - Google Patents
Activated vitamin d3 emulsion-type lotions Download PDFInfo
- Publication number
- SK151499A3 SK151499A3 SK1514-99A SK151499A SK151499A3 SK 151499 A3 SK151499 A3 SK 151499A3 SK 151499 A SK151499 A SK 151499A SK 151499 A3 SK151499 A3 SK 151499A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- active vitamin
- suitable number
- lotion
- weight
- emulsion
- Prior art date
Links
- 239000006210 lotion Substances 0.000 title claims abstract description 96
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 28
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 8
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 abstract description 5
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 55
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 52
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 polyhydroxyethylene Polymers 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 19
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 16
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 14
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 14
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 10
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCC(O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 6
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 5
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzoate Chemical compound OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl benzoate Chemical compound CCC(O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- QINDDHWOSJITQV-UHFFFAOYSA-L OP(O)(O)=O.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound OP(O)(O)=O.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O QINDDHWOSJITQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl benzoate Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 2
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical class [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035620 Eye penetration Diseases 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 235000013675 iodine Nutrition 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940096752 pandel Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N prednisolone valerate acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000130 skin irritation / corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka vymývacích roztokov na báze emulzií aktívneho vitamínu D3 a konkrétnejšie vymývacích roztokov na báze emulzií aktívneho vitamínu D3l obsahujúcich určitú zložku olejovej fázy, určitú zložku vodnej fázy a neiónové povrchovo aktívne činidlo, pričom iónový polysacharid obsiahnutý vo vodnej zložke je v určitom zastúpení, vyšší alkohol obsiahnutý v olejovej fáze je v určitom zastúpení a HLB zmieneného neiónového povrchovo aktívneho činidla má konkrétnu hodnotu.
Doterajší stav techniky
Pretože napr. 1a,25-dihydroxycholekalciferol alebo 1 P,24-dihydrocholekalciferol sú látky vykazujúce regulačnú funkciu voči Ca, o ktorom je známe, že je fyziologickým prejavom vitamínu D3, hovorí sa o nich ako o aktívnom vitamíne D3. Aj keď fyziologické pôsobenie aktívneho vitamínu D3 je rôzne a týka sa pravdepodobne indukcie diferenciácie a vyvolania inhibície rastu u aktívneho vitamínu D3| boli získané dôkazy o tom, že aktívny vitamín D3 je účinný proti lupienke, ktorá je úpornou kožnou chorobou. Tento mechanizmus normalizuje diferenciáciu a zrýchlený rast epidermových buniek, čo sa považuje za príčinu tohto ochorenia (viď T. Matsunaga, et al., J. Dermatol., Vol. 17, č.3, str. 135 (1990)).
Pretože kožné ochorenie, ako je psoriáza (lupienka), je chorobou epidermovej vrstvy vonkajšej vrstvy pokožky, je z hľadiska biodostupnosti vhodnejšie skôr použitie lokálneho podávania liečiv než systematické orálne podávanie, alebo použitie injekcií. Okrem toho, tento typ podávania je tiež preferovaný preto, že takto je možné predísť systematickým vedľajším účinkom.
Príklady liekových foriem pre lokálnu aplikáciu zahrňujú polotuhé, prípravky, ako
Λ sú masti a krémy, kvapalné prípravky, ako sú pleťová voda a tekuté mazania, pásky, prikladajúce obklady a prášky. Ak zvažujeme patológiu psoriázy, sú však preferované polotuhé prípravky alebo kvapalné preparáty.
Známe príklady polotuhých prípravkov zahrňujú olejové mazania, obsahujúce 1a,24-dihydroxyvitamín D3 ako primárnu aktívnu látku a biele petrolátum (vazelína z ropy) ako základ (Japonská patentová publikácia č.3-68009), krémové preparáty obsahujúce olejovú zložku zahrňujúcu činidlo pre nastavenie viskozity, ako je cetylalkohol a lipofilné rozpúšťadlo, ako je kvapalný parafín, povrchovo aktívne činidlo, ako je sorbitan monostearát (span 60) a zložku vodnej fázy, ako je propylénglykol (Japonská patentová prihláška č.4-210903) a mazanie na báze emulzií typu voda v oleji, obsahujúce ako olejovú fázu tuhú olejovú zložku, ako je biele petrolátum, povrchovo aktívne činidlo zahrňujúce laurylsulfát sodný a pod., a zložky vodnej fázy zahrňujúce propylénglykol a pod. (Japonská patentová publikácia č.3-68009). Okrem toho, príklad známeho krémového preparátu má 1a,24dihydroxyvitamín D3 ako primárnu aktívnu látku a obsahuje squalan a pod., povrchovo aktívne činidlo, ako je polyhydroxyetylén hydrogenovaný ricínový olej 60 a zložku vodnej fázy, ako je propylénglykol (špecifikácia WO95/6482).
Ak však zvažujeme patológiu psoriázy, preferované sú pleťové vody, ako preparáty pre miestnu aplikáciu. Pretože zhruba 1/3 pacientov trpiacich na lupienku má túto chorobu na koži lebky vo svojich vlasoch, preferovaná sú také pleťové vody, ktoré nie sú lepivé na mieste aplikácie (vo vlasoch), ľahko sa aplikujú a majú optimálnu viskozitu, aby netiekli (majúce viskozitu od 500 do 1400 mPa.s, merané pomocou Brookfieldovho rotačného viskozimetra s využitím nástavca Č.LV4 pri 60 otáčkach za minútu a pri 25°C. Okrem toho sa požaduje, aby viskozita nebola ľahko ovplyvniteľná extrémnymi vplyvmi, ako je teplota alebo vibrácia, a aby teda ostávala po celú dobu konštantná. Okrem toho, pretože patológia psoriázy zahrňuje abnormality, pri ktorých sú ničené epidermové bunky a pretože sa usudzuje, že je nízka rezistencia voči dráždiacim látkam, uprednostňujú sa pre liečebné účely psoriázy také prípravky, ktoré majú nízky stupeň dráždivých látok.
Všeobecne sú pleťové vody (vymývací roztok) rozdelené na pleťové vody založené na roztokoch a pleťové vody založené na emulziách.
Pokiaľ ide o pleťové vody vitamínu D3, sú popísané pleťové vody na báze roztokov kalcipotriolu alebo derivátu 20(R)-22-oxavitamínu D3 v popise patentov WO91/12807 a W092/01454. Pretože tieto pleťové vody používajú rozpúšťadlá, ako sú etanol, vedúce k nízkej viskozite, nielen pri aplikácii ľahko tečú, čo'zabraňuje ich účinnému uchyteniu na potrebných miestach, ale tiež pri aplikácii na vlasovú časť hlavy vyvolávajú problémy so zatekaním prípravku do očí. Okrem toho sú tu tiež pochyby okolo dráždivosti organických rozpúšťadiel, ako je etanol použitý ako rozpúšťadlo alebo činidlo pre zosilnenie absorpcie.
obsahujúce olejovú zložku zahrňujúcu činidlo pre nastavenie viskozity, ako je cetylalkohol a lipofilné rozpúšťadlo, ako je kvapalný parafín, povrchovo aktívne činidlo, ako je sorbitan monostearát (span 60) a zložku vodnej fázy, ako je propylénglykol (Japonská patentová prihláška č.4-210903) a mazanie na báze emulzií typu voda v oleji, obsahujúce ako olejovú fázu tuhú olejovú zložku, ako je biele petrolátum, povrchovo aktívne činidlo zahrňujúce laurylsulfát sodný a pod., a zložky vodnej fázy zahrňujúce propylénglykol a pod. (Japonská patentová publikácia č.3-68009). Okrem toho, príklad známeho krémového preparátu má 1a,24dihydroxyvitamín D3 ako primárnu aktívnu látku a obsahuje squalan a pod., povrchovo aktívne činidlo, ako je polyhydroxyetylén hydrogenovaný ricínový olej 60 a zložku vodnej fázy, ako je propylénglykol (špecifikácia WO95/6482).
Ak však zvažujeme patológiu psoriázy, preferované sú pleťové vody, ako preparáty pre miestnu aplikáciu. Pretože zhruba 1/3 pacientov trpiacich na lupienku má túto chorobu na koži lebky vo svojich vlasoch, preferovaná sú také pleťové vody, ktoré nie sú lepivé na mieste aplikácie (vo vlasoch), ľahko sa aplikujú a majú optimálnu viskozitu, aby netiekli (majúce viskozitu od 500 do 1400 mPa.s, merané pomocou Brookfieldovho rotačného viskozimetra s využitím nástavca Č.LV4 pri 60 otáčkach za minútu a pri 25°C. Okrem toho sa požaduje, aby viskozita nebola ľahko ovplyvniteľná extrémnymi vplyvmi, ako je teplota alebo vibrácia, a aby teda ostávala po celú dobu konštantná. Okrem toho, pretože patológia psoriázy zahrňuje abnormality, pri ktorých sú ničené epidermové bunky a pretože sa usudzuje, že je nízka rezistencia voči dráždiacim látkam, uprednostňujú sa pre liečebné účely psoriázy také prípravky, ktoré majú nízky stupeň dráždivých látok.
Všeobecne sú pleťové vody (vymývací roztok) rozdelené na pleťové vody založené na roztokoch a pleťové vody založené na emulziách.
Pokiaľ ide o pleťové vody vitamínu D3, sú popísané pleťové vody na báze roztokov kalcipotriolu alebo derivátu 20(R)-22-oxavitamínu D3 v popise patentov WO91 /12807 a WO92/01454. Pretože tieto pleťové vody používajú rozpúšťadlá, ako sú etanol, vedúce k nízkej viskozite, nielen pri aplikácii ľahko tečú, čo zabraňuje ich účinnému uchyteniu na potrebných miestach, ale tiež pri aplikácii na vlasovú časť hlavy vyvolávajú problémy so zatekaním prípravku do očí. Okrem toho sú tu tiež pochyby okolo dráždivosti organických rozpúšťadiel, ako je etanol použitý ako rozpúšťadlo alebo činidlo pre zosilnenie absorpcie.
Je popísaný príklad pleťovej vody na báze emulzie, napr. v Japonskej patentovej publikácii č.60-174705, ktorá je zložená z vitamínu D3 a jeho derivátov, olejovej zložky ako je vorvaňovina, cetanol, petrolátum alebo squalan, povrchovo aktívne činidlo, ako je polyoxyetylén (10 mol) monostearát alebo sorbitan monooleát a zložky vodnej fázy ako napríklad glycerín. Okrem toho je pleťová voda emulzného typu popísaná v Japonskej patentovej publikácii č.3-68009, kde obsahuje 1a,24dihydroxyvitamín D3, zložku olejovej fázy zahrňujúcu tuhú olejovú zložku, ako napríklad stearylalkohol a kvapalnú olejovú zložku, ako je kvapalný parafín a povrchovo aktívne činidlo zahrňujúce laurylsulfát sodný.
Ak sú tieto pleťové vody emulzného typu napr. skladované v prostrediach s teplotou 50°C alebo s nižšou, alebo sú stimulované vibráciami, dochádza ku zmenám viskozity a pozorujeme vznik gélu.
Konvenčné pleťové vody emulzného typu obsahujúce aktívny vitamín D3 totiž nie sú vždy uspokojivé, ak ide o farmakologickú aktivitu a chemickú stabilitu primárnej drogy, alebo ak ide optimálnu viskozitu, napr. aby nedochádzalo k lepeniu ošetrených oblastí (vlasov), aby boli dobre aplikovateľné a aby ľahko netiekli, alebo ak ide o fyzikálnu stabilitu prípravkov pri dlhodobom skladovaní, zahriatí alebo vibráciách.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je uskutočnenie pleťovej vody emulzného typu obsahujúcej aktívny vitamín D3, v ktorej je zachovaná farmakologická aktivita a chemická stabilita primárnej drogy vo forme aktívneho vitamínu D3.
Okrem toho je ďalším predmetom tohto vynálezu uskutočnenie pleťovej vody emulzného typu obsahujúcej aktívny vitamín D3, ktorá zachováva farmakologickú aktivitu a chemickú stabilitu primárnej drogy vo forme aktívneho vitamínu D3 a/alebo má vynikajúcu farmakologickú aktivitu a chemickú stabilitu a má viskozitu vhodnú pre aplikáciu napr. na plochu vlasov.
Λ
X.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je uskutočnenie pleťovej vody emulzného typu obsahujúcej aktívny vitamín D3, ktorá zachováva farmakologickú aktivitu a chemickú stabilitu primárnej drogy vo forme aktívneho vitamínu D3 a/alebo má vynikajúcu farmakologickú aktivitu a chemickú stabilitu, má viskozitu vhodnú pre aplikáciu napr. na plochu vlasov, má vynikajúcu stabilitu, pokiaľ ide o dlhodobé skladovanie prípravkov, teplotu alebo vibrácie a má nízku úroveň dráždivosti kože.
Ak zvažujeme vyššie uvedené predmety vynálezu, ide o výsledok skorších štúdií týkajúcich sa vyvinutia emulznej pleťovej vody typu olej vo vode (O/WJ obsahujúcej aktívny vitamín D3, ktorá spĺňa nasledujúce podmienky: (1) nelepí sa, ľahko sa aplikuje a má takú viskozitu, ktorá zabraňuje stekaniu prípravku dokonca aj pri aplikácii na plochu vlasov, (2) zachováva farmakologickú aktivitu a chemickú stabilitu aktívneho vitamínu D3l dostatočnú pre použitie ako farmaceutikum, (3) má dostatočnú fyzikálnu stabilitu pre použitie ako farmaceutikum, (4) má nízky stupeň dráždivosti kože. Prihlasovatelia tohto vynálezu objavili, že vyššie uvedené špecifikácie môžu byť dosiahnuté kombinovaním použitia určitej zložky olejovej fázy, pridaním iónového polysacharidu do vodnej fázy, použitím neiónového povrchovo aktívneho činidla, rovnako ako určitým obsahom vyššieho alkoholu v zložke olejovej fázy a pomocou určitého HLB zmieneného neiónového povrchovo aktívneho činidla, čo vedie k uskutočneniu tohto vynálezu.
Konkrétne tento vynález uskutočňuje pleťovú vodu emulzného typu obsahujúcu aktívny vitamín D3, napr. na liečenie kožných ochorení, ktorá obsahuje:
(a) terapeuticky účinné množstvo aktívneho vitamínu D3, (b) olejovú fázu obsahujúcu tuhú olejovú zložku zahrňujúcu biele petrolátum (vazelína z ropy) a vyšší alkohol a kvapalnú olejovú zložku obsahujúci squalan, (c) zložku vodnej fázy obsahujúcu iónový polysacharid a (d) neiónové povrchovo aktívne činidlo, kde (1) obsah zmieneného iónového polysacharidu je 0,3 až 1,0 hmotnostných dielov celého prípravku, (2) obsah zmieneného vyššieho alkoholu je 0,2 až 1,0 hmotnostných dielov celého prípravku a (3) HLB zmieneného neiónového povrchovo aktívneho činidla je 10 alebo viac.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je bloková schéma ukazujúca príklad výrobného postupu pleťoyej vody podľa tohto vynálezu.
Obr. 2 je graf zachytávajúci výsledky kumulatívneho testu kožného dráždenia u králikov pre pleťovú vodu podľa Príkladu 1 tohto vynálezu a pleťovú vodu Porovnávacích príkladov 9 a 10.
Podrobný popis vynálezu
Zložka olejovej fázy, ktorá tvorí pleťovú vodu aktívneho vitamínu Ď3 podľa tohto vynálezu obsahuje olejovú zložku zahrňujúcu biele petrolátum a vyšší alkohol a kvapalnú olejovú zložku zahrňujúcu squalan.
Biele petrolátum podľa tohto vynálezu sa čistí odfarbovaním zmesi uhľovodíkov získanej z petrolea pomocou dohodnutých kvalitatívnych štandardov, napr. japonská Pharmacopoeia sa používa ako štandard kvality. Zvlášť je preferované biele petrolátum majúce vysokú čistotu kvôli stabilite aktívneho vitamínu D3| napr. 1a,24dihydroxyvitamín D3, a ktoré má napr. peroxidovú hodnotu 0,5 alebo nižšiu.
Okrem toho, squalan podľa tohto vynálezu, je nasýtený uhľovodík získaný napr. redukciou uhľovodíkov získaných z pečeňového oleja žralokov žijúcich hlboko v oceáne využitím dohodnutých kvalitatívnych štandardov, napr. ako štandardy kvality sú používané Japonské kozmetické surovinové štandardy.
Bolo potvrdené, že vyššie popísaná zložka olejovej fázy založená ha uhľovodíkoch má nižšiu dráždivosť v porovnaní s polárnymi zložkami olejovej fázy, ako sú estery mastných kyselín podľa primárneho testu dráždivosti kože u králikov, uskutočnenej objaviteľmi tohto vynálezu. Použitie tejto zložky olejovej fázy s nižšou dráždivosťou kože umožňuje získavať pleťovú vodu, majúcu nízku úroveň dráždivosti a schopnosť byť aplikovanou na postihnutú plochu kože, napr. pri psoriáze.
Je preferované, aby obsah vyššieho alkoholu podľa tohto vynálezu bol 0,2 až 1,0 hmotnostných dielov celého prípravku. Ak je množstvo vyššie než 1,0 hmotnostných dielov, je obťažne získať pleťovú vodu, ktorá nevykazuje zmeny viskozity spôsobené prostredím, ako je teplota alebo vibrácia. Okrem toho, množstvo nižšie než 0,2 hmotnostných dielov prináša ťažkosti pri tvorbe ochrannej vrstvy (fáza D) okolo olejovej fázy. To vedie k vyššej náchylnosti k oddeľovaniu fáz na olejovú a vodnú fázu, prípadne k významne nižšej chemickej stabilite aktívneho vitamínu D3.
Preferovaný príklad viskozity pleťovej vody podľa tohto vynálezu je viskozita v rozmedzí od 500 do 1400 mPa.s, meraná pomocou Brookfieldqvho rotačného viskozimetra s využitím nástavca Č.LV4 pri 60 otáčkach za minútu a 25°C.
Konkrétnejšie, obsah bieleho petroláta, vyššieho alkoholu a squalanu, ktoré tvoria zložky olejovej fázy podľa tohto vynálezu, prednostne tvoria tuhú zložku olejovej fázy, obsahujúcu 2 až 5 hmotnostných dielov bieleho petroláta a 0,2 až 5,0 hmotnostných dielov vyššieho alkoholu a kvapalnú olejovú zložku, zahrňujúcu 1 až 2,5 hmotnostných dielov squalanu v rámci rozmedzia, ktoré spĺňa vyššie uvedené hmotnostné pomery tuhej a kvapalnej zložky.
Okrem vyššie uvedeného bieleho petroláta, vyššieho alkoholu a squalanu môžu byť pridané ďalšie tuhé a kvapalné olejové zložky do olejovej fázy podľa tohto vynálezu. Príklady tuhých olejových zložiek zahrňujú tuhý parafín, vorvaňovinový včelí vosk. Ich pridané množstvá by mali byť v rozmedzí, ktoré dovoľuje jeden z predmetov tohto vynálezu, napr. požadovaná fyzikálna stabilita. Ako príklad dodaného množstva sa preferuje množstvo 1/4 hmotnostného dielu alebo nižšie tuhej olejovej zložky podľa tohto vynálezu, pre udržanie viskozity pleťovej vody, ktorá je vhodná pre aplikáciu na miesta, kde sú vlasy. Príklady kvapalných olejových zložiek zahrňujú estery, ako sú triglyceridy mastných kyselín so strednými reťazcami, diizopropyladipát a izopropylmyristát, kvapalný parafín a dimetylpolysiloxán. Množstvo týchto kvapalných olejových zložiek by malo byť také, aby bola zachovaná napr. fyzikálna stabilita. Ako príklad dodaného množstva sa preferuje množstvo 1/2 hmotnostného dielu alebo nižšie podľa vynálezu, pre udržanie takej viskozity pleťovej vody, ktorá je vhodná pre aplikáciu na miesta, kde sú vlasy. Okrem toho, pokiaľ ide o dráždivosť, bolo zistené, že použitie olejovej zložky inej než založenej na uhľovodíkoch vedie k slabo vyššej dráždivosti než pri použití olejovej zložky založenej na uhľovodíkoch.
Do olejovej fázy môže byť podľa toho vynálezu pridaný antioxidant. Príklady antioxidantov zahrňujú butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol a d1-a-tokoferol, pričom prednostne sa pridáva d1-a-tokoferol. Množstvo uvedeného antioxidantu je za normálnych okolností 0,001 až 2,0 hmotnostných dielov a výhodnejšie 0,01 až 1,0 hmotnostných dielov.
Zložky vodnej fázy podľa toho vynálezu obsahujú iónový polysacharid pri určitej koncentrácii. Okrem toho iónový polysacharid v tomto vynáleze odkazuje na polysacharid, v ktorom má reťazec cukru napr. karboxylovú skupinu alebo sulfátovú skupinu a má pritom štruktúru cukru, ktorá sa ionizuje vo vodných roztokoch. Ako výsledok prítomnosti iónového polysacharidu emulzné pleťové vody podľa tohto vynálezu sú len ťažko ovplyvnené zmenami viskozity, spôsobenými stimulmi, ako sú teplota alebo vibrácie. Okrem toho tiež pôsobí ako stabilizátor emulzie, čím zabraňuje separácii fáz. Okrem toho, dokonca aj v prípade aktívneho vitamínu D3, primárna droga podľa tohto vynálezu, je vo vode nestabilná ako 1a,24dihydroxyvitamín D3, je tu účinok na zlepšenie stability tejto primárnej drogy.
Príklady iónového polysacharidu zahrňujú xanténovú gumu a/alebo karagenan, pričom xanténova guma je preferovaná. Obsah týchto iónových polysacharidov je s výhodou od 0,3 do 1,0 hmotnostných dielov celého prípravku a výhodnejšie od 0,4 do 0,8 hmotnostných dielov.
Okrem toho môžu byť do vodnej fázy pridané činidlá pre udržanie vlhkosti, antiseptické a chelátujovacie činidlá, pufry a pod. Príklady činidiel pre zadržovanie vlhkosti zahrňujú propylénglykol, glycerín a sorbitol, v množstvách od 1 do 20 hmotnostných dielov a s výhodou od 2 ao 15 hmotnostných dielov. Príklady antiseptických látok zahrňujú parabény, ako je metylaparabén, propylparabén a ich zmesi, chlórbutanol, monotioglycerín, kyselina sorbová, sorbát draselný, benzylalkohol, pričom pridávané množstvá sú od 0,001 do 5,0 hmotnostných dielov a s výhodou 0,01 do 3,0 hmotnostných dielov. Príklady pufrov zahrňujú hydrogénfosfát disodný, dihydrogénfosfát sodný a dihydrogénfosfát draselný, ktoré sú pridávané v požadovaných množstvách pre nastavenie pH vodnej fázy na 6,5 až 8,5.
V pleťovej vode podľa tohto vynálezu je hmotnostný pomer medzi vyššie uvedenou olejovou fázou a zložkami vodnej fázy (zložky olejovej fázy/zložky vodnej fázy) je od 15/85 do 3/97. Ak je pomer mimo tento rozsah, nemôžu byť dosiahnuté vyššie naznačené hodnoty viskozity a stability preferované pre použitie ako pleťovej vody.
Pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa tohto vynálezu obsahuje tiež neiónové povrchovo aktívne činidlo. Toto neiónové povrchovo aktívne činidlo zahrňuje dva alebo viac typov povrchovo aktívnych činidiel. Príklady takýchto činidiel podľa toho vynálezu zahrňujú jeden alebo viac typov činidiel, vybraných zo skupiny obsahujúcej povrchovo aktívne činidlá s nízkym HLB, ako napríklad sorbitan monooleát, sorbitan monostearát, sorbitan sesquioleát, sorbitan trioleát, glycerol monostearát, glycerol monooleát a propylénglykol monostearát a povrchovo aktívne činidlá s vysokým HLB, ako napríklad polyoxyetylén (30, 40 alebo 60) sorbitotetraoleát, polyoxyetylén hydrogenovaný stužený ricínový olej 60, sorbitan monolgurát, sorbitan • Λ monopalmitát, polyoxyetylén (20) sorbitan monolaurát, polyoxyetylén (20) sorbitan monopalmitát, polyoxyetylém (20) sorbitan monostearát, polyoxyetylém (20) sorbitan monoleát, polyoxyetylén (10) monolaurát a polyoxyetylén (23, 25 alebo 30) ceytléter. Normálne, povrchovo aktívne činidlo s nízkym HLB je kombinovaný s povrchovo aktívnym činidlom s vysokým HLB, aby bolo zaistené HLB na účely stabilizácie emulzie.
Obsah neiónového povrchovo aktívneho činidla podľa tohto vynálezu je s výhodou od 1,8 do 5,2 hmotnostných dielov celého prípravku. Okrem toho sa v tomto prípade preferuje, aby HLB celého neiónového povrchovo aktívneho činidla bolo 10 alebo viac, s výhodou 11,0 alebo viac, aby bolo vyššie uvedenému iónovému polysacharidu dovolené vykazovať jeho preventívny účinok na separáciu fáz. Výhodnejšie je celkový obsah neiónového povrchovo aktívneho činidla od 11,5 do
14,5.
Príklady aktívneho vitamínu D3 podľa tohto vynálezu zahrňujú aktívny vitamín D3 vybraný zo skupiny obsahujúcej 1a,24-dihydroxyvitamín D3, 1a,25-dihydroxyvitamín D3 a 1a-hydroxyvitamín D3. 1a,24(R)-Dihydroxyvitamín D3 a 1a,24(S)dihydroxyvitamín D3 sú preferované, pričom 1a,24(R)-dihydroxyvitamín D3 je zvlášť preferovaný vzhľadom na jeho vynikajúcu farmakologickú aktivitu. Okrem toho, kryštály 1a,24(R)-dihydroxyvitamínu D3 sú preferované pokiaľ ide o čistotu a napr. možno použiť jeho 1 hydrát.
Množstvo aktívneho vitamínu D3 podľa tohto vynálezu je dávka, ktorá je účinná na liečenie kožných ochorení, na ktoré je aplikovaná a normálne je koncentrácia v pleťovej vode v rozmedzí od 0,00005 do 0,1 hmotnostných dielov.
Pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa tohto vynálezu sa vyrába podľa rutinného spôsobu rozpustením požadovaného množstva aktívneho vitamínu D3 v zložke olejovej fázy so povrchovo aktívnym činidlom pri zahrievaní, zmiešaním roztoku so zložkou vodnej fázy alebo vodnej fázy bez roztoku iónového polysacharidu, ktorý je potom zahrievaný v emulgačnom zariadení, emulgovaním zmesi so vznikom jednotnej emulzie alebo pridaním roztoku iónového polysacharidu ku zmesi podľa potreby a potom emulgovaním zmesi so vznikom jednotnej emulzie a na záver ochladením.
Pleťová voda vitamínu D3 podľa tohto vynálezu môže byť použitá ako terapeutické činidlo pre kožné ochorenia, ako sú psoriasis vulgaris, pustulózna psoriáza, psoriáza kvapkovitá, erytrodermálna psoriáza, psoriasis arthopica, psoriasis gravis a ďalšie typy psoriázy a keratózy. Aj keď sa dávky líšia podľa vážnosti ochorenia a pod., je preferované napr. podávanie pleťovej vody, majúcej koncentráciu 1a,24dihydroxyvitamínu D3 od 100 do 0,1 pg/g pleťovej vody, a to jedenkrát až niekoľkokrát denne na postihnutú plochu.
Je teda uskutočnená emulzná pleťová voda, obsahujúca aktívny vitamín D3| majúca viskozitu vhodnú pre aplikáciu na miesta, kde sú vlasy, majúca uspokojivú farmakologickú aktivitu, stabilitu primárnej drogy a fyzikálnu stabilitu a má nízku úroveň dráždivosti kože. Okrem toho je extrémne veľký význam uskutočnenia takejto emulznej pleťovej vody pre klinické určenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Aj keď je v nasledujúcom texte ďalšie vysvetlenie tohto vynálezu prostredníctvom príkladov, je treba poznamenať, že tieto príklady nie sú v žiadnom prípade uvažované ako limitujúce pre tento vynález. Najskôr je podané vysvetlenie týkajúce sa rôznych typov testovacích metód použitých v príkladoch.
Prehľad náplne a poslania uskutočňovaných príkladov
Náplň a poslanie uskutočňovaných testov sú zahrnuté v Tabuľke 1.
Tabuľka 1: Náplň a poslanie uskutočňovaných testov
| Test číslo: | Popis | Poslanie |
| Testovacia metóda 1 | test na meranie viskozity pleťovej vody meranie viskozity využitím rotačného viskozimetra | stanovenie viskozity |
| Referenčný test | stanovenie viskozity pomocou senzorového testu | určenie optimálneho rozsahu viskozity |
| Testovacia metóda 2 | Test fyzikálnej stability pleťovej vody | Stanovenie fyzikálnej stability emulzie na základe výskytu |
| 2-1 | Gravitačný záťažový test (test separácie fáz pomocou centrífugácie) | separácie fáz alebo želatinácie |
| 2-2 | Termický záťažový test (skladovanie pri 40 až 50°C) | .« |
| Testovacia metóda 3 | Test stability primárnej drogy pleťovej vody Meranie reziduálnych koncentrácií primárnej drogy pomocou HPLC (skladovanie pri 40 až 50°C) | Stanovenie chemickej stability |
| Testovacia metóda 4 | Test farmakologickej aktivity pleťovej vody ODC test inhibičnej aktivity | Stanovenie farmakologickej aktivity |
| Testovacia metóda 5 | Test pleťovej vody na dráždivosť kože (Porovnávací kumulatívny test dráždivosti kože u králikov) | Stanovenie bezpečnosti (dráždivosti) prípravku |
V nasledujúcom texte je podaný popis testovacích metód z Tabuľky 1.
Testovacia metóda 1: Test viskozity pleťovej vody
Vzorka pleťovej vody bola naplnená do sklenenej skúmavky vybavenej šroubovacím uzáverom (Maruem, č. 3L) s priemerom 21 mm, priemerom hrdla 12 mm a výškou 50 mm až po závity, aby nemohli vnikať bublinky. Testovanie bolo uskutočňované pri 25°C pri nasledujúcich podmienkach v súlade s podmienkami Všeobecných testovacích metód japonskej Pharmacopoeia, Metódy merania viskozity č. 2: Metóda Rotačného viskozimetra
Podmienky testu:
Aparát: Rotačný viskozimeter s jedným valcom DVII+ (Brookfield)
Rotor: LV4 rotor
Rýchlosť: 60 otáčok za minútu
Meranie: viskozita bola meraná po otáčaní rotoru po dobu 3 min.
Vyhodnocovancie kritérium bolo založené na tom, že sa vzala ako optimálna viskozita v rozmedzí od 500 do 1400 mPa.s (viď Porovnávací test 1).
Referenčný test: Vyhodnotenie viskozity pleťovej vody využitím senzorového testu Lepivosť a ľahkosť aplikácie bola vyhodnotená pomocou dotykového testu, rezistencia voči stekaniu bola určená vizuálne pre komerčne dostupnú pleťovú vodu a testovaciu pleťovú vodu. Ďalej bola komerčne dostupná pleťová voda umiestnená a potom vytlačená z nádoby, v ktorej sa predáva, zatiaľ čo testovaná pleťová voda bola umiestnená do polyetylénového obalu.
Vyhodnocovacie kritéria sú uvedené v Tabuľke 2, zatiaľ čo výsledky sú uvedené v Tabuľke 3.
Tabuľka 2: Štandardy pre vyhodnocovanie viskozity využitím senzorového testu
| Vyhodnocovaný parameter | Štandardy pre vyhodnocovanie |
| Priľnavosť | +:Pri dotyku nie je pocit lepivosti a pri aplikácii na hlavu sa vlasy nelepia. Pri dotyku pocit lepivosti, ľahko sa pri aplikácii na hlavu lepí k vlasom. |
| Ľahkosť aplikácie | +:Vhodná roztierateľnosť a množstvo vytlačené z obalu sa ľahko nastavuje. Prílišná roztierateľnosť, je obtiažne udržať ju na postihnutej oblasti, alebo je viskozita príliš vysoká, čo vedie k nerovnomernostiam pri vytlačovaní látky z obalu. |
| Rezistencia voči stekaniu | +: Nízke riziko vniknutia do oka vďaka stekaniu pri aplikácii na hlavu. Vysoké riziko vniknutia do oka pri aplikácii na hlavu. |
Tabuľka 3: Vyhodnotenie viskozity senzorovým testom
| Pleťová voda | Viskozita (mPa.s) | Priľnavosť | Ľahkosť aplikácie | Rezistencia voči stekaniu | Vyhodnotenie |
| Komerčný produkt A* | 80 | + | |||
| Komerčný produkt B* | 270 | + | |||
| Komerčný produkt C* | 590 | + | + | + | + |
| Komerčný produkt D* | 760 | + | + | + | + |
| Komerčný produkt A** | 1010 | + | + | + | + |
| Komerčný produkt E* | 1140 | + | + | + | + |
| Komerčný produkt B** | 1380 | + | + | + | + |
| Komerčný produkt C** | 1520 | + | + | ||
| Komerčný produkt D** | 1850 | + |
* Komerčné produkty A až D boli podľa nasledujúceho popisu: Komerčný produkt A: Nippon Glkaxo, Delmovate Scalp Lotion Komerčný produkt B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion Komerčný produkt C: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion Komerčný produkt D: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion Komerčný produkt E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion ** Testované prípravky A až D boli rovnaké ako v Tabuľke 4.
Tabuľka 4
| Súčasť zmesi | Test A (Príklad 1) | Testovaný prípravok B | Testovaný prípravok C | Testovaný prípravok D |
| 1a,24-dihydroxyvitamlnu D3 | 0,0002 | - | - | - |
| d1-a-tokoferol | 0,002 | - | - | - |
| Diizopropyladipát | 0,5 | 0,5 | 0.5 | °-«5 , |
| Biele petrolátum | 3,5 | - | - | 3.4 |
| Parafín | 0,7 | 0,35 | 0,35 | 0.7 |
| Stearylalkohol | 0,3 | 0,35 | 0,35 | 0.3 |
| Squalan | 1.7 | - | - | 1.7 |
| Triglycerid mastnej kyseliny | - | 4,5 | 4,5 | - |
| Kvapalný parafín | - | 5,0 | 5.0 | - |
| Glycerylmonostearát | 0.6 | 1.0 | 1.0 | 1.6 |
| Polyoxyetylénový hydrogenovaný ricínový olej 60 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.5 |
| Polyoxyetylén (23) cetylalkohol | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.5 |
| Hydroxymetylbenzoát | 0.1 | 0,1 | 0.1 | 0.1 |
| Hydroxypropylbenzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylénglykol | 10 | 10 | - | 10 |
| Butylénglykol | - | - | 10 | - |
| Glycerín | - | - | - | - |
| Hydrogénfosfát disodný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo |
| Hydrogénfosfát didraselný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné a V. množstvo | vhodné množstvo |
| Hydroxyetylcelulóza | - | - | 0,3 | - |
| Xanténová guma | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Čistená voda | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo |
| Celkom | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 11.7 | 11.7 | 8 |
♦Jednotky: hmotnostné diely ♦Celková hmotnosť bola doplnená čistenou vodou.
Podľa výsledkov v Tabuľke 2 bolo zistené, že optimálna viskozita pre účinné dosiahnutie postihnutej plochy, pre bezpečnú a ľahkú prácu pri extrémnom nanášaní aplikácie proti kožným chorobám na vlasovú časť a pod. je od 500 do 1400 mPa.s.
Testovacia metóda 2: Test fyzikálnej stability pleťovej vody
2-1 Gravitačný záťažový test
Jeden gram vzorky pleťovej vody bol umiestnený do centrifugačnej skúmavky a bol odstránený po 1 hodine centrifugovania pri 3750 otáčkach za minútu. Vzhľad bol pozorovaný a bolo skúmané, či nedošlo k separácii olejovej a vodnej fázy.
Vyhodnocovacie kritériá boli absencie fázovej separácie a škvŕn.
2-2 Termálny záťažový test (Zahrievací test)
Osem gramov vzorky pleťovej vody bolo umiestnené do sklenenej skúmavky. Skúmavka bola zatavená a potom skladovaná pri konštantnej teplote kúpeľa 50°C alebo 40°C. Počas tejto doby sa uskutočnilo pozorovanie vzhľadu pleťovej vody a meranie viskozity a pleťová voda bola kontrolovaná, či nedochádza k oddeľovaniu olejovej a vodnej fázy, prípadne ku zmenám vo viskozite.
Vyhodnocovacie kritériá boli absencie fázovej separácie a škvŕn.
Testovacia metóda 3: Testovacia metóda chemickej stability pleťovej vody 1a,24-dihydroxyvitamínu D3
500 mg pleťovej vody bolo umiestnené do centrifugačnej skúmavky a potom bolo pridané 50 μΙ inertného štandardu (prednisolon 100 pg/ml) a 5 ml dichlórmetánu. Potom bola vzorka centrifugovaná 10 minút pri 3000 otáčkach za minútu, pričom vzorka bola ochladená na 5°C potom, ako bola najprv trepaná po dobu 10 minút. Spodná dichlórmetánová vrstva bola oddelená a bola injektovaná do HPLC, aby bolo určené množstvo 1a,24-dihydroxyvitamínu D3. HPLC podmienky sú popísané nižšie.
Kolóna: Inertsil SIL 4,6 - 250 mm
Teplota kolóny: 40°C
Eluent: n-hexán/EtOH (89/11)
Rýchlosť toku: 1 ml/min
Detektor: UV 256 nm
Aj keď vyhodnocovacím kritériom je reziduálna koncentrácia primárnej drogy, pričom koncentrácia 95% a vyššia sa považuje za stabilnú, vzhľadom k experimentálnej chybe (+/-2%) sa považuje zvyšková koncentrácia 93% alebo vyššia za preferovanú.
Testovacia metóda 4: Test farmakologickej aktivity pleťovej vody 1a,24-dihydroxyvitamínu D3
Vplyv 1a,24-droxyvitamínu D3 na inhibíciu rastu buniek u živočíšneho modelu psoriázy bolo vyhodnocované využitím aktivity ODC (omitin dekaboxyláza) ako značky aktivity bunkového rastu, konkrétne, rast epidermových buniek bol urýchľovaný opracovaním kože bezsrstej myši sTPA (12-O-tetradekynoylforbol-13acetát), po čom nasledovalo podávanie pleťovej vody 1a,24-dihydroxyvitamínu D3 a meraním inhibície bunkového rastu na základe aktivity ODC. Konkrétnejšie, 10 nmol TPA bolo podávané na kožu s veľkosťou 3x3 cm2 na chrbte bezsrstej myši za účelom zrýchlenia rastu epidermových buniek. Ďalej bolo zvieratám zo skupiny, ktorá bola určená pre dávku (pleťová voda nebola podávaná zvieratám z kontrolnej skupiny), na rovnaké miesto podané 50 mg testovanej vzorky (pleťovej vody). Po piatich hodinách bola v mieste podania vyrezaná kože a bola meraná ODC aktivita podľa metódy Ciba K., et al. (Cancer Res., 44: 1387-1391, (1984)). Pomer ODC aktivity dávkovanej skupiny k aktivite kontrolnej skupiny potom reprezentuje príslušnú inhibičnú aktivitu, čo bolo ďalej použité ako indikátor farmakologickej aktivity pleťovej vody 1a,24-dihydroxyvitamínu D3.
Vyhodnocovacie kritérium bolo, či je vzorka ekvivalentná mazaniu Teijin Bonalpha, ktoré bolo skôr predávané a používané klinicky. Okrem toho, pojem ekvivalentný sa vzťahuje na ekvivalentné pôsobenie pri biologických testoch Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugo Jihosha Publishin§).
Testovacia metóda 5: Porovnávací kumulatívny test dráždivosti kože u králikov
0,05 g testovanej a porovnávacej vzorky bolo podávané po dobu 7 dní (okluzívna aplikácia) na plochu kože s veľkosťou 6,25 cm2 na chrbte samca japonského bieleho králika, po čom nasledovalo vyhodnotenie kumulatívneho dráždenia (rubor) kože vyhodnocovacej metódy Dray.
Vyhodnocovacle kritériá sú uvedené v Tabuľke 5.
Okrem toho, prípravky majúce 7. deň výsledné skóre menšie než 1, boli považované za prípravky s nízkym stupňom dráždivosti.
Tabuľka 5: Vyhodnocovacie kritériá porovnávacieho kumulatívneho testu kože Test dráždivosti u králikov
| Stupeň kožnej reakcie | Skóre | |
| Erytém Odlupovanie | žiadny erytém | 0 |
| veľmi slabý erytém (sotva rozpoznateľný) | 1 | |
| jasný erytém | 2 | |
| stredne silný až silný erytém | 3 | |
| hlboko červený, silný erytém, -jemné odlupovanie (oddeľovanie od hlbšieho tkaniva) | 4 ' | |
| Edém | žiadny edém | 0 |
| veľmi slabý edém | 1 | |
| jasný edém | 2 | |
| stredný edém (zdurenie okolo 1 mm) | 3 | |
| ťažký edém (zdurenie väčšie než 1 mm a rozširovanie do okolitých oblastí) | 4 |
Príklad 1
Prípravok pripravený podľa Príkladu 1 je ukázaný v Tabuľke 6, zatiaľčo proces výroby je súhrnne nakreslený na Obr. 1
Tabuľka 6: Prípravok z príkladu 1
| Primárna droga | 1.101,24-dihydroxyvitamín D3 ”' 0,0002 ppw | |
| Antioxidant | 2. d1-a-tokoferol | 0,02 ppw |
| Rozpúšťadlo | 3. Diizopropyladipát | 0,02 ppw |
| Tuhá olejová zložka | 4. biele petrolátum 5. parafín 6. stearylalkohol | 3,5 ppw 0,7 ppw 0,3 ppw |
| Kvapalná olejová zložka | 7. squalan | 1,7 ppw |
| Neiónové povrchovo aktívne činidlo | 8. Glycerylmonostearát 9. Polyoxyetylénový hydrogenovaný ricínový olej 60 10. Polyoxyetylén (23) cetylalkohol | 0,6 ppw 1 ppw 1 ppw |
| Antiseptikum | 11. Hydroxymetylbenzoát 12. Hydroxypropylbenzoát | 0,1 ppw 0,05 ppw' |
| Stabilizátor | 13. Citrát sodný | 0,57 ppw |
| Činidlo pre zadržanie vlhkosti | 14. Propylénglykol | 10 ppw |
| Iónový polysacharid | 15. Xanténová guma | 0,6ppw |
| Pufor | 16. Hydrogénfosfát disodný 17. Hydrogénfosfát didraselný | podľa potreby (PH 7,5) podľa potreby (pH 7.5) |
| Voda | 18. Čistená voda | Podľa potreby |
| Celkom | 100 ppw |
Poznámka: ppw = parts per weight (hmotnostné diely).
Popis spôsobu prípravy \
Vyššie uvedená tuhá olejová zložka (zložky 4 až 6), kvapalná olejová zložka (zložka 7) a neiónové povrchovo aktívne činidlo (zložky 8 až 10) boli zmiešané a zahriate na 75 až 85°C so vznikom jednotnej taveniny. Roztok 1a,24dihydroxyvitamínu D3 (zložka 1) a antioxidantu (zložka 2) v rozpúšťadle (zložka 3) boli pridané k vyššie popísanej tavenine a zmes bola zahrievaná so vznikom jednotného roztoku (Roztok A). Vedľa toho bolo antiseptikum (zložka 11 a 12), stabilizátor (zložka 13), činidlo na zadržanie vlhkosti (zložka 14) a pufor-(zložky 16 a 17) zahrievané na 75 až 85°C v prečistenej vode (zložka 18) so vznikom jednotného roztoku (Roztok B). Iónový polysacharid (xanténová guma bola použitá ako iónový polysacharid, zložka 15) bol rozpustený v čistenej vode so vznikom roztoku iónového polysacharidu (Roztok C).
Roztoky A, B a C boli zmiešané vo vákuu a bola pripravená primárna emulzia. Tá bola potom ochladená na izbovú teplotu so vznikom iónového polysacharidu (Príklad 1).
Okrem toho, čísla uvedené pre každú zložku ukázanú v Tabuľke 2, môžu byť použité namiesto mien každej zložky v Príklade 1 a v nasledujúcich príkladoch a porovnávacích príkladoch. Okrem toho, príklady a porovnávacie príklady tu popísané boli pripravené podľa vyššie uvedeného popisu prípravy (Obrázok 1), založenom na Príklade 1.
Príklady 2 až 10 a Porovnávacie príklady 1 až 10
Súhrn príkladov a porovnávacích príkladov je uvedený v Tabuľke 7, zatiaľ čo ich zloženie je uvedené v Tabuľkách 8 až 10.
Tabuľka 7: Súhrn Príkladov 2 až 10 a Porovnávacích príkladov 1 až 10
| Číslo Príkladu, Porovnávacieho príkladu | Zmena v prípravku oproti Príkladu 1 | Vzniknuté nálezy |
| Porov.príklad 1 | Množstvo xanténovej gumy: 0,6 -> 0 ppw | Požadované množstvo Iónového polysacharidu |
| Porov. príklad 2 | Množstvo xanténovej gumy: 0,6 -> 0,2 ppw | optimálny rozsah |
| Príklad 2 | Množstvo xanténovej gumy: 0,6 -> 0,4 ppw | množstva |
| Príklad 3 | Množstvo xanténovej gumy: 0,6 -> 0,8 ppw | iónového polysacharidu |
| Porov.príklad 3 | Množstvo xanténovej gumy: 0,6 ->1,5 ppw | |
| Príklad 4 | Množstvo stearylalkoholu: 0,3 -> 0 ppw | Požadované množstvo Iónového polysacharidu |
| Porov.príklad 4 | Množstvo stearylalkoholu: 0,3 -> 0,2 ppw | Optimálny rozsah |
| Príklad 5 | Množstvo stearylalkoholu: 0,3 ->1,0 ppw | Množstva |
| Porov.príklad 5 | Množstvo stearylalkoholu: 0,3 -> 1,2 ppw | stearylalkoholu |
| Porov.príklad 6 | HLB: 13->8,2 | |
| Príklad 6 | HLB: 13->10 | optimálne HLB |
| Porov.príklad 7 | Pomer olejová fáza/vodná fáza: Približne 10-> 16,5 ppw (povrch, aktívne činidlo je tiež zahrnuté v olejovej fáze) | |
| Príklad 7 | optimálny pomer | |
| Príklad 8 | Pomer olejová fáza/vodná fáza: Približne 10 —* 1S ppw (povrch, aktívne činidlo je tiež zahrnuté v olejovej fáze) | medzi olejovou fázou |
| Porov.príklad 8 | Pomer olejová fáza/vodná fáza: Približne 10 -> 6,5 ppw (povrch, aktívne činidlo je tiež zahrnuté v olejovej fáze) | a vodnou fázou |
| Príklad 9 | Povrch.aktívne činidlo: 2,6 -> 1,8 ppw | dovolený rozsah množstva povrch.aktlvneho činidla |
| Príklad 10 | Povrch.aktívne činidlo: 2,6 -> 5,2 ppw | |
| Porov.príklad 9 | Použitie esteru mastnej kyseliny namiesto | porovnanie nízkej |
| petroláta (HLB sa tiež mení) | dráždivosti zložiek | |
| Porov.príklad 10 | Použitie esteru mastnej kyseliny a glycerínu namiesto petroláta (HLB sa tiež mení) | olejovej fázy |
Tabuľka 8: Zloženie Príkladu a Porovnávacích príkladov (Príklady 1 až 3 a Porovnávacie príklady 1 až 4).
| Zložka | Príklad 1 | Porov.pr. 1 | Porov.pr. 2 | Príklad 2 | Príklad 3 | Porov.pr. 3 | Porov.pr. 4 |
| 1o,24dihydroxy* vitamín Da | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| d 1-atokoferol | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Diizopropyl- adipát | 0,5 | 0,5 | 0.5 | 0.5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| biele Petrolátum | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| Parafín | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 ’ | 0,7 |
| Stearyl alkohol | 0,3 | 0,3 ....... | 0,3 | 0,3 | 0.3 | 0.3 | 0 |
| Squalan | 1.7 | 1.7 | 1,7 | 1.7 | 1,7 | 1.7 | 1,7 |
| Glycerylmono- stearát | 0,6 | 0,6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0,6 | 0,6 |
| Polyoxyetylén hydrogenovaný ricínový olej 60 | 1,0 | 1.0 | 1.0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Polyoxyetylén (23) cetylalkohol | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1.0 . |
| Hydroxymetyl- benzoát | 0,1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0,1 | 0.1 | 0,1 |
| Hydroxypropyl- benzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylénglykol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Hydrogénfosfát Disodný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo |
| Hydrogénfosfát Didraselný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo |
| Xanténová guma | 0,6 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 1.5 | 0,6 |
| Čistená voda | Vhodné Množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | Vhodné Množstvo |
| Celkom | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 |
♦Jednotky: ppw = parts per weight (hmotnostné diely). ♦Celková hmotnosť bola upravená pomocou čistenej vody.
Tabuľka 9: Zloženie Príkladu a Porovnávacích príkladov (Príklady 1 a 4 a Porovnávacie príklady 5 až 7
| Zložka | Príklad 1 | Príklad 4 | Príklad 5 | Porov.pr.5 | Porov.pr. 6 | Príklad 6 | Porov.pr. 7 |
| 1a,24dihydroxyvitamín D3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| d1-a-tokoferol | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Diizopropyl- adipát | 0,5 | 0.5 | 0.5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0.5 |
| biele Petrolátum | 3,5 | 3.5 | 3.5 | 3,5 | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
| Parafín | 0,7 | 0.7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0.7 | 0.7 |
| Stearyl alkohol | 0,3 | 0,2 | 1.0 | 1.2 | 0,3 | 0.3 | 0,3 |
| Squalan | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 |
| Glycerylmono- stearát | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 1,56 | 1.2 | 0.2 |
| Polyoxyetylén hydrogenovaný ricínový olej 60 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0,52 | 0.7 | 1.2 |
| Polyoxyetylén (23) cetylalkohol | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0,52 | 0.7 | 1.2 |
| Hydroxymetyl- benzoát | 0,1 | 0.1 | 0.1 | 0,1 | 0.1 | 0.1 | 0,1 |
| Hydroxypropyl- benzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylén- glykol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Hydrogénfosfát Disodný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | Vhodné Množstvo |
| Hydrogénfosfát Didraselný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | Vhodné Množstvo |
| Xanténová guma | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0.6 | 0,6 | 0,6 |
| Čistená voda | Vhodné Množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | Vhodné Množstvo | vhodné množstvo | Vhodné Množstvo |
| Celkom | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | A? | 10 | 15 |
«Jednotky: ppw = parts per weight (hmotnostné diely). «Celková hmotnosť bola upravená pomocou čistenej vody.
Tabuľka 10: Zloženie Príkladu a Porovnávacích príkladov (Príklady 1 a 7 a Porovnávacie príklady 8 až 10).
| Zložka | Príklad 1 | Príklad 7 | Príklad 8 | Porov.pr. 8 | Príklad 9 | Príklad 10 | Porov.pr. 9 | Porov.pr. 10 |
| 1a,24dihydroxyvitamín D3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| d1-a- tokoferol | 0,02 | 0,01 | 0,03 | 0,06 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0.2 |
| Diizopropyl- adipát | 0,5 | 0,35 | 0,75 | 1,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0.5 |
| biele Petrolátum | 3.5 | 2,4 | 5,25 | 10,5 | 3,5 | 3,5 | - | - |
| Parafín | 0.7 | 0,5 | 1,05 | 2,1 | 0,7 | 0,7 | 0,35 | 0,35 |
| Stearyl alkohol | 0.3 | 0,2 | 1,5 | 0,9 | 0,3 | 0,3 | 0,35 | 0,35 |
| Squalan | 1.7 | 1.2 | 2,55 | 5.1 | 1,7 | 1.7 | 1,7 | 1,7 |
| Triglycerid mastnej kyseliny | 4,5 | 4,5 | ||||||
| kvapalný parafín | 5.0 | 5,0 | ||||||
| Glycerylmono- stearát | 0.6 | 0,42 | 0.9 | 1.8 | 0,42 | 1,2 | 1,0 | 1,0 |
| Polyoxyetylén hydrogenovaný ricínový olej 60 | 1.0 | 0,69 | 1,5 | 3.0 | 0,69 | 2.0 | 1,0 | 1.0 |
| Polyoxyetylén (23) Cetylalkohol | 1.0 | 0,69 | 1.5 | 3,0 | 0,69 | 2,0 | 1,0 | 1,0 |
| Hydroxymetyl- benzoát | 0.1 | 0.1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hydroxypropyl- benzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylénglykol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Glycerín | • | • | 5 | |||||
| Hydrogénfosfát Disodný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo vhodné » | Množstvo 0,6 |
| Hydrogénfosfát Didraselný | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | ’V. | |
| Xanténová guma | 0.6 | 0,6 | 0.6 | 0,6 | 0.6 | 0,6 | 0.6 | 0,6 |
| Čistená voda | Vhodné Množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | vhodné množstvo | Vhodné Množstvo | 100 |
| Celkom | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | HZ | 11,7 |
* Jednotky: ppw = parts per weight (hmotnostné diely).
«Celková hmotnosť bola upravená pomocou čistenej vody.
Testy fyzikálnej a chemickej stability
Fyzikálna stabilita pleťovej vody z Príkladov 1 až 10 a Porovnávacích príkladov 1 až 10 bola stanovená testovacími metódami 1 a 2, zatiaľčo ich chemická stabilita bola testovaná metódou 3. Vyhodnocovacie kritériá sú zhrnuté v Tabuľke 11 a výsledky sú zhrnuté v Tabuľke 12.
Tabuľka 11: vyhodnocovacie kritériá pre testy fyzikálnej a chemickej stability
| Testovaný parameter | Vyhodnocovacie kritérium |
| Test viskozity | +: Viskozita v rozmedzí od 500 do 1400 mPa.s, meraná podľa testovacej metódy 1. Viskozita menšia alebo vyššia než 500 až 1400 mPa.s, meraná podľa testovacej metódy 1. |
| Gravitačný záťažový test | +: Žiadne vizuálne pozorovanie separácie fáz. Vizuálne pozorovanie separácie fáz a škvŕn. |
| Termický záťažový test | +: Žiadne vizuálne pozorovanie separácie fáz pri skladovaní pri teplotách a po dobu popísanú v Tabuľkách 2 až 7. Vizuálne pozorovanie separácie fáz pri skladovaní pri teplotách a po dobu popísanú v Tabuľkách 2 až 7. |
| Zmeny viskozity | +: Žiadne vizuálne pozorovanie želatinácie pri skladovaní pri teplotách a po dobu popísanú v Tabuľkách 2 až 7 a viskozita nie je vyššia než 1400 mPa.s pri meraní podľa testovacej metódy 1. Vizuálne pozorovanie želatinácie pri skladovaní pri teplotách a po dobu popísanú v Tabuľkách 2 až 7 a viskozita vyššia než 1400 mPa.s pri meraní podľa testovacej metódy 1. |
| Meranie zvyškovej koncentrácie primárnej drogy | +: Je považované za stabilné, keď zvyšková koncentrácia primárnej drogy je aspoň 93% pri skladovaní pri teplote a po dobu popísanú v tabuľke 12, ako je merané podľa testovacej metódy 3. Je považované za nestabilné, keď zvyšková koncentrácia primárnej drogy je menšia než 93% pri skladovaní pri teplote a po dobu popísanú v tabuľke 12, ako je merané podľa testovacej metódy 1K |
| Celkové vyhodnotenie | +: Je považované za farmaceutikum, zachovávajúce si fyzikálnu a chemickú stabilitu. Je považované za farmaceutikum, ktoré si obtiažne zachováva fyzikálnu a chemickú stabilitu. |
te
Tabuľka 12: Výsledky fyzikálnej a chemickej stability
| Fyzikálna stabilita | ChemicRďstabilita | Celko m | |||||||
| Testovaný parameter | Test viskozity | Gravit. Záťažový test | Termálny záťažový test | Termálny záťažový test | Hod- note- nie | ||||
| Viskozita | 3750 ot./min. | 50uC, 2 týždne | 40uC, 3 mesiace | 50uC, 2 týždne | 40uC, 3 mesiace | ||||
| Fázová separácia | Fázová separácia | Fázová separácia | Fázová separácia | Zmeny viskozity | Zvyškový pomer primárnej drogy (%) | ||||
| Príklad 1 | + | + | + | + | + | + | 95 | 99 | + |
| Porov. pr.1 | - | - | + | - | + | 90 | 95 | - | |
| Porov. pr. 2 | - | - | - | + | + | + | 92 | 95 | - |
| Príklad 2 | + | + | + | + | + | + | 94 | 97 | + |
| Príklad 3 | + | + | + | + | + | + | 94 | 97 | + |
| Porov. pr. 3 | - | + | + | + | + | + | 93 | 96 | - |
| Porov. pr.4 | + | + | - | + | + | + | 85 | 92 | - |
| Príklad 4 | + | + | + | + | + | + | 93 | 97 | + |
| Príklad 5 | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
| Porov. pr. 5 | + | + | + | - | + | - | 93 | 96 | - |
| Porov. pr.6 | + | - | - | + | - | + | 90 | 94 | - |
| Príklad 6 | + | + | + | + | + | + | 95 | 98 | + |
| Porov. pr. 7 | + | - | - | + | - | + | 91 | 95 | - |
| Príklad 7 | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| Príklad 8 | + | + | + | + | + | + | 93 | 98 | + |
| Porov. pr.8 | + | - | - | + | - | + | 95 | 99 | - |
| Príklad 9 | + | + | + | + | + | + | 93 | 94 | + |
| Príklad 10 | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| Porov. pr. 9 | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
| Porov. pr. 10 | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
Podľa Tabuľky 12 bola ako vyhovujúca označená pleťová voda, ktorá prešla gravitačným a termickým záťažovým testom, kde bola vyskúšaná ich fyzická stabilita, teda Príklady 1 až 10 a Porovnávacie príklady 9 a 10. Na základe'tohto vynálezu bolo určené, že fyzikálne stabilné pleťové vody sú získavané vďaka synergickému efektu troch faktorov, ktoré predstavujú hmotnostný pomer vyššieho alkoholu, hmotnostný pomer xantánovej gumy a HLB povrchovo aktívneho činidla.
Okrem toho bolo tiež určené, že tie zloženia pleťovej vody, v ktorých došlo k oddeľovaniu fáz, vykazujú veľmi slabú stabilitu 1a,24-dihydroxyvitamínu D3 a nie sú schopné udržať si stabilitu ako farmaceutiká.
Ďalej bolo zistené, že porovnávacie príklady 9 a 10 nie sú vhodné pre nižšie popísané testovanie dráždivosti kože.
Test na farmakologické aktivity pleťovej vody z Príkladu 1
Výsledky uskutočnených testov farmakologickej aktivity pleťovej vody z Príkladu 1 (obsah 1a,24-dihydroxyvitamínu D3 bol 2 pg/g) testovacou metódou 4 sú uvedené v Tabuľke 13.
Tabuľka 13: Porovnanie ODC aktivitného inhibičného pomeru Príkladu 1 a Mazania
| Zloženie | ODC aktivitný inhibičný pomer |
| Príklad 1 | 26% |
| Mazanie | 26% |
Na základe Tabuľky 13 bolo zistené, že pleťová voda podľa tohto vynálezu (príklad 1) vykazuje u zvieracieho modelu psoriázy rovnakú farmakologickú aktivitu 1a,24dihydroxyvitamínu D3ako mazanie.
Test dráždivosti kože pleťovou vodou z Príkladu 1
Výsledky uskutočnené porovnávacím testom dráždivosti u králikov pre pleťovú vodu z Príkladu 1 (obsah 1a,24-dihydroxyvitamínu D3bol 2 pg/g) a pre pleťovú vodu z Porovnávacieho príkladu 9 (obsah 1a,24-dihydroxyvitamínu D3 bol 2 pg/g) podľa testovacej metódy 5 sú zhrnuté v Obrázku 2.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález sa zaoberá novými farmaceutickými prípravkami pre lokálne aplikácie vo forme emulzií (pleťovej vody), obsahujúcich aktívny vitamín D3, ktoré sú vhodné pre aplikáciu na miestach, ako je vlasová časť hlavy. Tieto pleťové \yody vykazujú v porovnaní s doteraz známymi prípravkami zvýšenú farmakologickú aktivitu, stabilitu primárnej aktívnej zložky a fyzikálnu stabilitu, takže sú vhodné na liečenie kožných ochorení, ako je napr. psoriáza.
Claims (8)
1,8 do 5,2 hmotnostných dielov celého prípravku.
1) obsah zmieneného iónového polysacharidu je 0,3 až 1,0 hmotnostných dielov celého prípravku,
1. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce zložky:
a) terapeuticky účinné množstvo aktívneho vitamínu D3,
b) zložku olejovej fázy obsahujúcu tuhú olejovú zložku zahrňujúcu biele petrolátum a vyšší alkohol, a kvapalnú olejovú zložku obsahujúci squalan,
c) zložku vodnej fázy obsahujúcu iónový polysacharid
d) neiónové povrchovo aktívne činidlo, kde
2. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že hmotnostný pomer zložky olejovej fázy k zložke vodnej fázy (zložka olejová fáza/zložka vodná fáza) je od 15/85 až do 3/97.
2) obsah zmieneného vyššieho alkoholu je 0,2 až 1,0 hmotnostných dielov celého prípravku a
3. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že obsah zmieneného neiónového povrchovo aktívneho činidla je od
3) HLB zmieneného neiónového povrchovo aktívneho činidla je 10 alebo viac.·
4. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nároku 1a 2, vyznačujú c a s a t ý m, že aktívnym vitamínom D3 vybraným zo skupiny obsahujúcej 1a,24-dihydroxyvitamín D3,1a,25-dihydroxyvitamín D3 a 1a-hydroxyvitamín D3.
5. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nárokov 1 až 4, vyzná* čujúca sa tým, že zmienený iónový polysacharid je xáhtánová guma a/alebo karagen.
6. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa t ý m, že jéj viskozita je od 500 do 1400 mPa.s, merané pomocou Brookfieldovho rotačného viskozimetra s využitím násadky Č.LV4 pri 60 otáčkach za minútu a teplote 25°C.
7. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa t ý m, že je to prípravok na liečenie kožných ochorení.
8. Emulzná pleťová voda aktívneho vitamínu D3 podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m, že zmienené kožné ochorenie je psoriáza alebo keratóza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5201998 | 1998-03-04 | ||
| PCT/JP1999/001025 WO1999044617A1 (fr) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Lotions de vitamines d3 activees sous forme d'emulsion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK151499A3 true SK151499A3 (en) | 2000-09-12 |
| SK285439B6 SK285439B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=12903112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1514-99A SK285439B6 (sk) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Pleťová voda na báze emulzií aktívneho vitamínu D3 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187763B1 (sk) |
| EP (1) | EP0979654B1 (sk) |
| JP (1) | JP4046363B2 (sk) |
| KR (1) | KR100491202B1 (sk) |
| CN (1) | CN1152689C (sk) |
| AT (1) | ATE302608T1 (sk) |
| AU (1) | AU744712B2 (sk) |
| BR (1) | BR9904847B1 (sk) |
| CA (1) | CA2288694C (sk) |
| CZ (1) | CZ298971B6 (sk) |
| DE (1) | DE69926843T2 (sk) |
| DK (1) | DK0979654T3 (sk) |
| ES (1) | ES2245511T3 (sk) |
| HK (1) | HK1029933A1 (sk) |
| HU (1) | HU226610B1 (sk) |
| IL (1) | IL132750A (sk) |
| MY (1) | MY122390A (sk) |
| NO (1) | NO328086B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ500769A (sk) |
| PL (1) | PL192825B1 (sk) |
| RU (1) | RU2207843C2 (sk) |
| SK (1) | SK285439B6 (sk) |
| TW (1) | TWI240635B (sk) |
| WO (1) | WO1999044617A1 (sk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| EP1178808B2 (en) * | 1999-04-23 | 2019-06-12 | Leo Pharma A/S | Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component |
| DE19955684A1 (de) * | 1999-11-19 | 2001-05-23 | Hilti Ag | Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6881427B2 (en) * | 2002-01-31 | 2005-04-19 | Alticor Inc. | Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts |
| US20030185915A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Jaime Carlo | Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| CA2502986C (en) | 2002-10-25 | 2011-08-23 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| AU2006298442A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| PL2526930T3 (pl) | 2005-06-01 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacja witaminowa |
| WO2007052802A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kaneka Corporation | 酸化に対して安定な還元型補酵素ｑ10含有組成物、及び還元型補酵素ｑ10を安定化する方法 |
| FR2893847B1 (fr) * | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse |
| US8664205B2 (en) | 2006-01-30 | 2014-03-04 | Maruho Co., Ltd. | Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same |
| ES2530390T3 (es) * | 2006-07-05 | 2015-03-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| AU2009205314A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US8470304B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-06-25 | Avidas Pharmaceuticals Llc | Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| WO2012127037A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Leo Pharma A/S | A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative |
| CN104023717B (zh) * | 2011-06-29 | 2017-08-04 | 阿维达斯制药有限责任公司 | 包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途 |
| NZ596015A (en) * | 2011-10-26 | 2014-04-30 | Anzamed Internat Ltd | Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation |
| MX2020012139A (es) | 2016-09-08 | 2021-01-29 | Vyne Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
| CN114159567B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-03-31 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174707A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kanebo Ltd | 頭髪用化粧料 |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| JPS61212515A (ja) * | 1985-03-16 | 1986-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 痔疾用軟膏 |
| JPH04230317A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Lion Corp | 乳液状組成物 |
| JP3480956B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2003-12-22 | 株式会社コーセー | 皮膚外用剤 |
| GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| CZ284261B6 (cs) | 1993-09-01 | 1998-10-14 | Teijin Limited | 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy |
| JP3839502B2 (ja) * | 1994-03-03 | 2006-11-01 | 帝人株式会社 | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| JPH08295628A (ja) * | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Teijin Ltd | 脱毛症外用治療剤 |
| JPH09249555A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Kowa Co | 乳剤性ローション |
-
1999
- 1999-03-03 RU RU99126121/14A patent/RU2207843C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 WO PCT/JP1999/001025 patent/WO1999044617A1/ja active IP Right Grant
- 1999-03-03 EP EP99937875A patent/EP0979654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AU AU32743/99A patent/AU744712B2/en not_active Ceased
- 1999-03-03 US US09/423,230 patent/US6187763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 PL PL336621A patent/PL192825B1/pl unknown
- 1999-03-03 KR KR10-1999-7010194A patent/KR100491202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 JP JP54453799A patent/JP4046363B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DK DK99937875T patent/DK0979654T3/da active
- 1999-03-03 ES ES99937875T patent/ES2245511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AT AT99937875T patent/ATE302608T1/de active
- 1999-03-03 NZ NZ500769A patent/NZ500769A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CZ CZ0390099A patent/CZ298971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CA CA002288694A patent/CA2288694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 HU HU0002547A patent/HU226610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 SK SK1514-99A patent/SK285439B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 DE DE69926843T patent/DE69926843T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 BR BRPI9904847-7A patent/BR9904847B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CN CNB998006351A patent/CN1152689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 IL IL13275099A patent/IL132750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 MY MYPI99000793A patent/MY122390A/en unknown
- 1999-03-04 TW TW088103327A patent/TWI240635B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 NO NO19995367A patent/NO328086B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-06 HK HK01100836A patent/HK1029933A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK151499A3 (en) | Activated vitamin d3 emulsion-type lotions | |
| US20110070213A1 (en) | Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient | |
| US20180235984A1 (en) | Tetracycline management of egfr inhibitor associated dermatoses | |
| JP2021100952A (ja) | 薬物ナノ粒子の送達およびその使用法 | |
| BR0114927B1 (pt) | Non-aqueous pharmaceutical gel composition for application to the skin, and, use of a composition | |
| US20210000842A1 (en) | Tetracycline management of egfr inhibitor associated dermatoses | |
| SK279913B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok vo forme krému | |
| EP1476195B1 (en) | Enhancement of the action of central and peripheral nervous system agents | |
| AU2010335656B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue | |
| CN106344589B (zh) | 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物 | |
| US20230037905A1 (en) | Topical composition comprising tofacitinib and fingolimod | |
| EP4196477A1 (en) | Tofacitinib-containing anhydrous elastomer-based gel formulations | |
| JP2022515569A (ja) | フェノルドパムの安定な局所用組成物 | |
| WO2007086582A1 (ja) | ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150303 |