SK12995A3 - N-(3-aminopropyl)-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- -carboxamides derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives - Google Patents

N-(3-aminopropyl)-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- -carboxamides derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK12995A3
SK12995A3 SK129-95A SK12995A SK12995A3 SK 12995 A3 SK12995 A3 SK 12995A3 SK 12995 A SK12995 A SK 12995A SK 12995 A3 SK12995 A3 SK 12995A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tetrahydronaphthalene
dihydro
mol
carboxamide
formula
Prior art date
Application number
SK129-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280913B6 (sk
Inventor
Jonathan Frost
Pascal George
Patrick Pasau
Regine Bartsch
Corinne Rousselle
Paul H Williams
Jean-Claude Muller
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401198A external-priority patent/FR2715652B1/fr
Priority claimed from FR9401199A external-priority patent/FR2715654B1/fr
Priority claimed from FR9401200A external-priority patent/FR2715658B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK12995A3 publication Critical patent/SK12995A3/sk
Publication of SK280913B6 publication Critical patent/SK280913B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Deriváty N-(3-aminopropyl)-N-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov N-(3-aminopropyl)-N-fenyl-5,6,7,8—tetrahydronaftalén—2—karboxamidu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
R1' znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Rx znamená atóm vodíka alebo metoxy-skupinu,
R3 samostatne znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
R4 samostatne znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu,
2,3-dihydro-lH-indén—1-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu alebo
R3 a R4 tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý ktorý ich nesie, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu, 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu,
5,8-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu , 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-3-ylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-6-ylovú skupinu, 2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylovú skupinu alebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín-3-ylovú skupinu nasledujúcich vzorcov
pričom do rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca I nespadajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená alkoxy-skupinu, R1' a R1 každý znamená atóm vodíka a R3 a R4 tvoria spoločne s atómom dusíka nesubstituovanú alebo substituovanú
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm halogénu, R1' znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, R1 znamená atóm vodíka, R3 samostatne znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, R4 samostatne znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu, 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,43 4 tetrahydronaftalen-l-ylovu skupinu alebo R a R> tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý ich nesie, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu, 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizo3 chinolín-2-ylovú skupinu alebo 5,8-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu.
Z uvedených výhodných zlúčenín podľa vynálezu sú najzaujímavejšie:
N—/3-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/propyl/-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid,
N-/3-/(2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)metylamino/propyl/-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid a
N-/3-/(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)metylamino/propyl/-N(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať vo forme zásad alebo vo forme adičných solí s kyselinami.
V prípade, že R4 obsahuje asymetrický atóm uhlíka, t.j. keď R4 znamená 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu, môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať vo forme čistých optických izomérov alebo vo forme zmesí takýchto izomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podľa vynálezu spôsobom, ktorý je schematicky uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme.
Reakčná schéma
Benzénamín všeobecného vzorca II, v ktorom R1, R1' a R1 majú vyššie uvedené významy, sa uvedie do reakcie s metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátom vzorca III, napríklad v prítomnosti hydridu sodného a v rozpúšťadle, akým je dimetylsulfoxid. Získa sa amid všeobecného vzorca IV, ktorý sa potom uvedie do reakcie s l-bróm-3-chlórpropánom vzorca V, napríklad v prítomnosti hydridu sodného a v rozpúšťadle, akým je N,N-dimetylformamid.
Získa sa chlórovaný derivát všeobecného vzorca VI, ktorý sa nakoniec uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, v ktorom R3 a R4 majú vyššie uvedené významy, napríklad v prítomnosti jodidu draselného a zásady, akou je uhličitan draselný, v rozpúšťadle, akým je N,N-dimetylformamid.
Benzénamíny všeobecného vzorca II sú komerčne dostupné, opísané v literatúre, napríklad v patentových prihláškach EP0144730 a EP-0300865, alebo sú dostupné s použitím postupov opísaných v literatúre alebo postupov, ktoré sú pre odborníka známe.
Metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylát je opísaný v J. Amer. Chem. Soc. (1943) 65 1097.
Amíny všeobecného vzorca VII, v ktorom R4 znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu, sú opísané v J. Med. Chem. (1980) 23 745.
Amíny všeobecného vzorca VII, v ktorom R4 znamená 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu, sú opísané v J. Amer. Chem. Soc. (1966) 88 2233.
Amíny všeobecného vzorca VII, v ktorom R4 znamená 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu, sú opísané v J. Amer. Chem. Soc. (1960) 82 459, v C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. (1969) 268 2225 a v J. Med. Chem. (1966) 9 830.
l,2,3,4-Tetrahydroizochinolín-2-yly zodpovedajúce všeo6 becnému vzorcu VII sú buď komerčne dostupné alebo opísané v literatúre.
1.2.3.4- Tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol zodpovedajúci všeobecnému vzorcu VII je opísaný v Organic Synthesis (1971) 51 136.
1.2.3.4- Tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol zodpovedá júci všeobecnému vzorcu VII je opísaný v J. Chem. Soc. (1968) 1235.
4,5,6,7-Tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín zodpovedajúci všeobecnému vzorcu VII je opísaný v Arkiv. Kemi (1970) 13(19) 217.
2,3-Dihydro-lH-izoindol zodpovedajúci všeobecnému vzorcu VII je opísaný v Organic Synthesis Coll. (1973) 5 406.
2.3.4.5- Tetrahydro-lH-3-benzazepín zodpovedajúci všeobecnému vzorcu VII je opísaný v Helv. Chim. Acta (1935) 18 1388.
V nasledujúcich príkladoch je detailne opísaná príprava niekoľkých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín sú potvrdené elementárnou mikroanalýzou a infračervenou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektrografiou. Čísla uvedené v záhlaví jednotlivých príkladov v zátvorkách zodpovedajú číslam, pod ktorými sú zlúčeniny pripravené v týchto príkladoch uvedené v prvom stĺpci ďalej zaradenej tabuľky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Zlúčenina č. 2)
N-/3-/(2,3-Dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/propyl/-N-(3,4-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/propyl/-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,
6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándioát (1:1) a -(E)-2-buténdioát (1:1)
1.1. N-(3,4-Dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K suspenzii 1,008 g (0,021 mólu) hydridu sodného (50% v oleji) v 8 ml dimetylsulfoxidu sa pod atmosférou argónu pridá kvapka metanolu a zmes sa mieša počas 10 minút, následne sa k nej pridá 1,94 g (0,012 mólu) 3,4-dichlórbenzénamínu. Zmes sa mieša počas 15 minút, následne sa k nej po kvapkách pridajú 2 g (0,0105 mólu) metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátu v roztoku v 8 ml dimetylsulfoxidu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Potom sa pomaly pridá 150 ml vody, 50 ml dietyléteru a 50 ml etylacetátu, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dietyléteru a hexánu, pričom sa získa 2,09 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.2. N-(3-Chlórpropyl)-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaf talén- 2-karboxamid
K roztoku 2,05 g (0,0064 mólu) N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 11 ml N,N-dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pomaly pridá po malých dávkach 0,369 g (0,0077 mólu) 50% suspenzie hydridu sodného v oleji, následne sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 1,26 g (0,008 mólu) l-bróm-3-chlórpropánu a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín.
Zmes sa ochladí, následne sa k nej pomaly pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru. Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú dvakrát 50 ml vody, raz 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,51 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.3. N-/3-/(2,3-Dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/propyl/-N(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándioát (1:1)
K roztoku 2,45 g (0,0062 mólu) N-(3-chlórpropyl)-N-(3,4dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 1,71 g (0,0124 mólu) uhličitanu draselného a 1,03 g (0,0062) mólu) jodidu draselného a po 5 minútach ešte 1,14 g (0,0062 mólu) N-metyl-2,3-dihydro-lH-indén-2-amín-hydrochloridu a získaná zmes sa mieša pri teplote 85 °C počas 4 hodín.
Zmes sa nechá vychladnúť a potom sa k nej pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru, následne sa fázy rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 3,04 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 0,930 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanole pridaním 0,165 g (0,0018 mólu) kyseliny oxalovej k 0,930 g (0,0018 mólu) zásady, následne sa oxalát izoluje a rekryštalizuje z etylacetátu.
Nakoniec sa získa 0,64 g oxalátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 140-141 °C.
1.4. N-/3-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/propyl/-N(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-(E)-2-buténdioát (1:1)
Fumarát sa pripraví v zmesi 2-propanolu a diizopropyléteru pridaním 1,05 g (0,009 mólu) kyseliny fumarovej k 4,58 g (0,009 mólu) zásady. Získaná soľ sa izoluje a potom rekryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a diizopropyléteru.
Nakoniec sa získa 4,28 g fumarátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 160-161 “C.
Príklad 2 (Zlúčenina č. 13)
N-(4-Chlórfenyl)-N-/3-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidetándioát
2.1. N-(4-Chlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K suspenzii 0,912 g (0,019 mólu) hydridu sodného (50% v oleji) v 7 ml dimetylsulfoxidu sa pod atmosférou argónu po kvapkách pridá metanol, následne sa zmes mieša počas 10 minút a potom sa k nej pridá 1,40 g (0,011 mólu) 4-chlórbenzénamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, následne sa k nej po kvapkách pridá 1,8 g (0,0095 mólu) metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátu v roztoku v 7 ml dimetylsulfoxidu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Pomaly sa pridá 150 ml vody, 50 ml dietyléteru a 50 ml etylacetátu, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru, pričom sa získa 1,96 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.2. N-(4-Chlórfenyl)-N-(3-chlórpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K roztoku 1,92 g (0,0067 mólu) N-(4-chlórfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 11 ml N,N-dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pomaly po malých dávkach pridá 0,384 g (0,0080 mólu) 50% suspenzie hydridu sodného v oleji, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 1,325 g (0,0084 mólu) l-bróm-3-chlór-propánu a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín.
Zmes sa ochladí, následne sa k nej pomaly pridá 50 ml vody, 50 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú dvakrát 50 ml vody, raz 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,29 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.3. N-(4-Chlórfenyl)-N-/3-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2karboxamid
K roztoku 2,29 g (0,0063 mólu) N-(4-chlórfenyl)-N-(3chlórpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 1,738 g (0,0126 mólu) uhličitanu draselného a 1,04 g jodídu draselného a potom po 5 minútach 1,45 g
6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu, následne sa zmes mieša pri teplote 85 °C počas 4 hodín.
(0,0063 mólu) (0,0063 mólu)
Zmes sa nechá vychladnúť, následne sa k nej pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 3,1 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 1,33 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanole pridaním 0,230 g (0,0025 molu) kyseliny oxalovej k 1,32 g (0,0025 mólu) zásady, následne sa oxalát izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Nakoniec sa získa 1,0 g oxalátu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 162-163 °C.
Príklad 3 (Zlúčenina č. 17)
N-/3-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)propyl/-N-(4-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etán dioát
3.1. N-(4-Metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K suspenzii 0,912 g (0,019 mólu) hydridu sodného (50% v oleji) v 7 ml dimetylsulfoxidu sa pod atmosférou argónu pridá kvapka metanolu a zmes sa mieša počas 10 minút, následne sa pridá 1,177 g (0,011 mólu) 4-metylbenzénamínu. Zmes sa mieša počas 15 minút, následne sa k nej po kvapkách pridá 1,8 g (0,0095 mólu) metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátu v roztoku v 7 ml dimetylsulfoxidu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Pomaly sa pridá 150 ml vody, 50 ml dietyléteru a 50 ml etylacetátu, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru, pričom sa získa 1,43 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
3.2. N-(3-Chlórpropyl)-N-(4-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrona f talén-2-karboxamid
K roztoku 1,4 g (0,0053 mólu) N-(4-metylfenyl)5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 9 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pomaly po malých dávkach pridá 0,307 g (0,0064 mólu) 50% suspenzie hydridu sodného v oleji, následne sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 1,048 g (0,0066 mólu) l-bróm-3-chlórpropánu a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín.
Zmes sa ochladí a k takto ochladenej zmesi sa pomaly pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru, následne sa fázy rozdelia a vodná fáza sa extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú dvakrát 50 ml vody, raz 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 1,55 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
3.3. N-/3-(6,7-Dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)propyl/-N-(4-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2karboxamid-etándioát
K roztoku 1,55 g (0,0045 mólu) N-(3-chlórpropyl)-N-(4metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 1,24 g (0,009 mólu) uhličitanu draselného a 0,747 g (0,0045 mólu) jodidu draselného a potom po 5 minútach ešte 1,03 g (0,0045 mólu) 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochloridu, následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu 85 °C počas 4 hodín.
Zmes sa potom nechá vychladnút, následne sa k nej pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,07 g olejovítého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 0,920 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanolu pridaním 0,162 g (0,0018 mólu) kyseliny oxalovej k 0,9 g (0,0018 mólu) zásady a vytvorený oxalát sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Nakoniec sa získa 0,797 g oxalátu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 159-160 °C.
Príklad 4 (Zlúčenina č. 26)
N-/4-(2-Metylpropoxy)fenyl/-N-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-3-yl/propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2karboxamid-etándioát
4.1. N-/4-(2-Metylpropoxy)fenyl/acetamid
K roztoku 23 g (0,15 mólu) N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu v 124 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 32,6 ml (0,3 mólu) 1bróm-2-metylpropánu a 31 g (0,225 mólu) uhličitanu draselného a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 5 hodín.
Zmes sa ochladí, zbaví rozpúšťadla odparením a zvyšok sa vyberie 400 ml dietyléteru a 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje trikrát 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného, trikrát 100 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získa sa 30,96 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
4.2. 4-(2-Metylpropoxy)benzénamín
K roztoku 30,35 g (0,146 mólu) N-/4-(2-metylpropoxy)fenyl/acetamidu v 157 ml etanolu sa pridá 41,5 ml (0,309 mólu) 30% roztoku hydroxidu sodného, následne sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 400 ml dietyléteru a 350 ml vody, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje trikrát 100 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získa sa 23,64 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3. Získa sa 22,43 g produktu.
4.3. N-/4-(2-Metylpropoxy)fenyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2karboxamid
K suspenzii 1,25 g (0,026 mólu) hydridu sodného (50% v oleji) v 10 ml dimetylsulfoxidu sa pod atmosférou argónu pridá kvapka metanolu a získaná zmes sa mieša počas 10 minút, následne sa k nej pridá 2,6 g (0,015 mólu) 4-(2-metylpropoxy)benzénamínu. Zmes sa potom mieša počas 15 minút, následne sa k nej po kvapkách pridá 2,5 g (0,013 mólu) metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátu v roztoku v 10 ml dimetylsulfoxidu a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Potom sa pomaly pridá 200 ml vody, 100 ml dietyléteru a 100 ml etylacetátu, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje 100 ml vody, 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dietyléteru a hexánu, pričom sa získa 3,10 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
4.4. N-(3-Chlórpropyl)-N-/4-(2-metylpropoxy)fenyl/-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K roztoku 2,5 g (0,008 mólu) N-/4-(2-metylpropoxy)fenyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 13 ml N,N-dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pomaly pridá po malých dávkach 0,5 g (0,010 mólu) suspenzie hydridu sodného (50% v oleji), následne sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 1,6 g (0,010 mólu) 1bróm-3-chlórpropánu. Zmes sa potom nechá zohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín.
Zmes sa ochladí, následne sa k nej pomaly pridá 100 ml vody a 100 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje 100 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú dvakrát 50 ml vody, raz 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia mad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 3,13 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
4.5. Ν-/4-(2-Metylpropoxy)fenyl/-N-3-(1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido/4,3-b/indol-3-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándi oát
K roztoku 3,13 g (0,008 mólu) N-(3-chlórpropyl)-N-4-(2metylpropoxy)fenyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 11 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 2,21 g (0,016 mólu) uhličitanu draselného a 1,33 g (0,008 mólu) jodidu draselného a potom ešte po 5 minútach 1,67 g (0,008 mólu) l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-hydrochloridu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 4 hodín.
Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, následne sa k nej pridá 100 ml vody a 100 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením .
Získa sa 4,29 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5.
Získa sa 1,63 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanole pridaním 0,221 g (0,0025 mólu) kyseliny oxalovej k 1,32 g (0,0025 mólu) zásady a oxalát sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Nakoniec sa izoluje 1,0 g oxalátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 121-122 °C.
Príklad 5 (Zlúčenina č. 20)
N-(4-Metoxyfenyl)-N-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-l-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidetándioát
K suspenzii 1,25 g (0,026 mólu) hydridu sodného (50% v oleji) v 10 ml dimetylsulfoxidu sa pod atmosférou argónu pridá kvapka metanolu, následne sa získaná zmes mieša počas 10 minút a k zmesi sa potom pridá 1,92 g (0,015 mólu) 4-metoxybenzénamínu, následne sa zmes mieša počas 15 minút, a potom sa k nej po kvapkách pridá 2,5 g (0,013 mólu) metyl-5,6,7,8-tetrahydronaf talén-2-karboxylátu v roztoku v 10 ml dimetylsulfoxidu. Táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Pomaly pridá 200 ml vody, 100 ml dietyléteru a 100 ml etylacetátu, následne sa rozdelia fázy, a organická fáza sa postupne premyje 100 ml vody, 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získa sa 3,34 g zvyšku, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dietyléteru a hexánu.
Získa sa 2,69 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
5.2. N-(3-Chlórpropyl)-N-(4-metoxyfeny1)-5,6,7,8-tetrahydronaf t al én- 2 -karboxamid
K roztoku 2,47 g (0,0088 mólu) N-(4-metoxyfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 14 ml N,N-dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pomaly pridá po malých dávkach 0,506 g (0,0105 mólu) 50% suspenzie hydridu sodného v oleji a získaná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, následne sa k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 1,73 g (0,011 mólu) 1bróm-3-chlórpropánu a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín. Zmes sa ochladí a k ochladenej zmesi sa pomaly pridá 100 ml vody a 100 ml dietyléteru, následne sa rozdelia fázy a vodná fáza sa extrahuje 100 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú dvakrát 50 ml vody, raz 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 3,11 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
5.3. N-(4-Metoxyfenyl)-N-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén2-karboxamid-etándioát
K roztoku 2,28 g (0,0064 mólu) N-(3-chlórpropyl)-N-(4-metoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 8 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 1,76 g (0,0128 mólu) uhličitanu draselného a 1,06 g (0,0064 mólu) jodidu draselného a potom po 5 minútach ešte 1,1 g (0,0064 mólu) 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-hydrochloridu, následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu 85 °C počas 4 hodín.
Zmes sa nechá vychladnúť, následne sa k nej pridá 100 ml vody a 100 ml diétyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,66 g olejovítého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 0,930 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanole pridaním 0,170 g (0,0019 mólu) kyseliny oxalovej k 0,930 g (0,0019 mólu) zásady. Oxalát sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Nakoniec sa získa 0,515 g oxalátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 245 °C.
Príklad 6 (Zlúčenina 28)
N-(4-Chlórfenyl)-N-/3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín-3yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándioát
6.1. N-(4-Chlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K suspenzii 0,912 g (0,019 mólu) hydridu sodného (50% v oleji) v 7 ml dimetylsulfoxidu sa pod atmosférou argónu pridá kvapka metanolu, následne sa získaná zmes mieša počas 10 minút a potom sa k zmesi pridá 1,40 g (0,011 mólu) 4-chlórbenzénamínu, následne sa zmes mieša počas 15 minút. Potom sa k zmesi po kvapkách pridá 1,8 g (0,0095 mólu) metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátu v roztoku v 7 ml dimetylsulfoxidu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Pomaly sa pridá 150 ml vody, 50 ml dietyléteru a 50 ml etylacetátu, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje 50 ml vody a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,5 g zvyšku, ktorý sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru.
Získa sa 1,96 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
6.2. N-(4-Chlórfenyl)-N-(3-chlórpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
K roztoku 1,92 g (0,0067 mólu) N-(4-chlórfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 11 ml N,N-dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pomaly pridá po malých dávkach 0,384 g (0,008 mólu) 50% suspenzie hydridu sodného v oleji, následne sa zmes ochladí na teplotu 0 °C ak takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 1,325 g (0,0084 mólu) l-bróm-3-chlórpropánu, následne sa zmes nechá zohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín. Zmes sa ochladí, následne sa k nej pomaly pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru a fázy sa roz20 delia. Vodná fáza sa extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú dvakrát 50 ml vody, raz 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,29 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
6.3. N-(4-Chlórfenyl)-N-/3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazeρίη-3-yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándioát
K roztoku 2,5 g (0,0069 mólu) N-(4-chlórfenyl)-N-3-chlórpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 9 ml N,Ndimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 1,9 g (0,0138 mólu) uhličitanu draselného a 1,14 g (0,0069 mólu) jodidu draselného a potom po 5 minútach ešte 1,26 g (0,0069 mólu) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín-hydrochloridu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 85 eC počas 4 hodín.
Zmes sa ochladí, následne sa k nej pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia, následne sa vodná fáza extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 3,04 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 1,18 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanole pridaním 0,225 g (0,0025 mólu) kyseliny oxalovej k 1,10 g (0,0025 mólu) zásady, následne sa oxalát izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Nakoniec sa získa 1,04 g oxalátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 180 °C.
Príklad 7 (Zlúčenina č. 27)
N-(4-Chlórfenyl)-N-/3-(4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-6 yl)propyl/-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándioát (1:1)
K roztoku 2,37 g (0,0065 mólu) N-(4-chlórfenyl)-N-(3chlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 2,69 g (0,0195 mólu) uhličitanu draselného a 1,1 g (0,0065 mólu) jodidu draselného a potom ešte po 5 minútach 1,49 g (0,0065 mólu) 4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-oxalátu a získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 85 °C počas 4 hodín.
Zmes sa nechá vychladnút a k vychladnutej zmesi sa pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru, následne sa fázy rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získajú sa 3,0 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 1,16 g čistej zásady vo forme oleja.
Pripraví sa oxalát v 2-propanole pridaním 0,26 g (0,0022 mólu) kyseliny oxalovej k 1,16 g (0,0022 mólu) zásady. Oxalát sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Nakoniec sa získa 1,09 g oxalátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 164-165 °C.
Príklad 8 (Zlúčenina č. 31)
N-(4-Chlórfenyl)-N-/3-(2,3-dihydro-lH-i zoindol-2-yl) propyl/5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-(E)-2-buténdioát (1:1)
K roztoku 2,9 g (0,0055 mólu) N-(4-chlórfenyl)-N-(3chlórpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 1,15 g (0,0083 mólu) uhličitanu draselného a 0,92 g (0,0055 mólu) jodidu draselného a potom ešte po 5 minútach 0,66 g (0,0055 mólu) 2,3-dihydro-lH-izoindolu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 4 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, následne sa k nej pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 2,8 g olejovítého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3.
Získa sa 0,82 g čistej zásady vo forme oleja.
Fumarát v 2-propanole sa pripraví pridaním 0,21 g (0,0018 mólu) kyseliny fumarovej k 0,82 g (0,0018 mólu) zásady. Fumarát sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu.
Nakoniec sa získa 0,43 g fumarátu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 141-142 °C.
Príklad 9 (Zlúčenina č. 44) ( )-N-/3-/(2,3-Dihydro-lH-indén-l-yl)metylamino/propyl-N-(3,423 dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamid-etándioát (1:1)
K roztoku 3 g (0,0075 mólu) N-(3-chlórpropyl)-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 12 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 2,07 g (0,015 mólu) uhličitanu draselného a 1,25 g (0,0075 mólu) jodidu draselného a potom ešte po 5 minútach miešania, 1,37 g 0,0075 mólu) N-metyl-2,3-dihydro-lH-indén-l-amín-hydrochloridu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 3 hodín a 30 minút.
Zmes sa potom nechá vychladnúť a k takto vychladenej zmesi sa pridá 50 ml vody a gaštanovo hnedá zrazenina sa oddelí filtráciou, následne sa premyje vodou a vysuší.
Získa sa 3,58 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 96:4.
Získa sa 1,12 g čistej zásady.
Na prípravu oxalátu sa rozpustí 0,73 g (0,0014 mólu) zásady a 0,13 g (0,0014 mólu) kyseliny oxalovej v 10 ml 2-propanolu, následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom až do okamihu, keď sa rozpustí celý pevný podiel. Roztok sa nechá vychladnúť a biela zrazenina sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Po filtrácii a vysušení sa získa 0,58 g oxalátu.
Teplota topenia: 142-143 °C.
Príklad 10 (Zlúčenina č. 45) ( )-N-/3-/(1,2,3,4-Tetrahydronaftalén-l-yl)metylamino/propylN-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidetándioát (1:1)
K roztoku 3 g (0,0075 mólu) N-(3-chlórpropyl)-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu v 12 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá 2,07 g (0,015 mólu) uhličitanu draselného a 1,25 g (0,0075 mólu) jodidu draselného a potom ešte po 5 minútach miešania, 1,48 g (0,0075 mólu) N-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-amín-hydrochloridu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 3 hodín a 30 minút.
Zmes sa nechá vychladnúť, následne sa k nej pridá 50 ml vody a vylúčená žltá zrazenina sa oddelí filtráciou, následne sa premyje vodou a vysuší.
Získa sa 4,32 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 96:4.
Získa sa 1,34 g čistej zásady vo forme oleja.
Na prípravu oxalátu sa rozpustí 1,34 g (0,0026 mólu) zásady a 0,23 g (0,0026 mólu) kyseliny oxalovej v 15 ml 2-propanolu, následne sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom až do okamihu, keď sa dosiahne rozpustenie celého pevného podielu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje vo veľkom objeme diizopropyléteru, následne sa vylúčená biela zrazenina izoluje filtráciou a vysuší.
Získa sa 0,71 g oxalátu.
Teplota topenia: 116 -117 °C.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V štipci Soľ symbol označuje zlúčeninu vo forme zásady, symbol ”ox. označuje oxalát alebo etándioát, symbol fum. označuje fumarát alebo (E)-2-buténdioát, symbol cit.” označuje citrát alebo 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát, symbol mes. označuje mesovínan alebo 2,3-dihydrobutándioát a pomer uvedený v zátvorke znamená molárny pomer kyseliny k zásade .
f
BS as
Tabuľka
O
d o • 4-1 • 6* 73-74 64-65 185-186 149-150 159-160 181-182 154-155
rd rd
· ΓΪ W rd rd rd rd td
M * rd rd rd rd
n rd t-d —
0 •
W a • X s g £ g
x B 0 s »M •M □
0 4d Ud 4-i <4d <u
O
* \_/
Pá 9 9 n _n _« § i — i i o
zs ZS
j \ /=\
en m \ f \^=/ ζ 2 \—/ ς y
M j
o. d < J ( )
m ►ď
d_ d
x x
u d
CM
e ***
1 d
Qá U
t d Ctí 3-C1 4-C1 H d CM Mm d o ►»* MM 2-C1 M MM 2-C1 II II 3-C1 m ·*· 3-C1 II II d 1 •7Γ x x
d
i * 1
1 · o m <0 fx CO o o rd ·-» rd
C? o • 4J • E-t 234-235 245 <Tt rd 1 CO rd 117-118 144 134-135 134-135
rd rd rd —M rd
·· ·· ·· rd rd ··
CM rd n ·· in
IM rd id rd
0 rd rd rd 'm*
W i ·*—* M-T rd
• • • ****
• • • x X x
x x X 0 0 0 •
0 0 o x 0
í
Pi
p p p Q P P
ô Ó ZS j -< 1 0 «fí
B U 04
fM
B -ľ·*
d »r
pä Ô ΰ
MM
1 X d 1 05 O O 1 1 = n t 4-0C H H H,CII H II CJ r— « PM 4-C3 II II 3- C1 4- C1 II a _ _ o = = 1
U U <T
! d o o
05 1 1
CM ΤΓ
• cn rd CM n
; O rd CM CM CM CM CM CM
C? o « P • 157-159 146-148 155-157 159-161 142-143 1 116-117 201-203
rd ·· rd ·· rd • · rd rd rd rd
H 0 rd rd >·* rd rd s.* rd rd m
03
• • «
f um s □ <u fum ε *· <Ui • x 0 • x 0 ε □ <Ul
Q Ό O o o
Ä 9 9 V -o 9
n 04 c ►»· a *r •w a m Q •r ΰ *n ô Cllj
B
d
*F*
x fcl Q r \ fM H ^d f-* r—
d Ctí rr * o = = | o »· »*· t O ~ — -C -c II -c -c II a a ~ 1 1 -
ΤΓ CN n n o· on CN VO
d
«
f XJ O rM Ή* CM ”T on ΤΓ rr m· m <0 _
I ο 4 1 • j 4J &* 1 119-121 σι r* i-l 1 r« r* i-4 158-160 162-164 169-171 157-159 153-155
w i o 03 fum. (1:1) pH ·· i-4 S 3 tu iH pH • ε □ <u pH ·· iH έ <4-1 tH · iH e •w «u iH PR e r ΰ iH ·· pH 5 R R tu
f OS 9 8 8 9 8
n B! »R ô •R ČJ »R y R ČJ R Ô R O R y
e H OS K H BS H Bi rM U ϋ _ 1 1 — (N n -4 1-4 U U 1 1 — n ifl Ή Ή a u - 1 i — oj m Ή ŕH U o _ 1 i - pH a s = OJ rR o = _ (*) «R y = i — q·
• >y n n <r n m n VO n n GO n σι n
j c? o • U « E 141-143 87-89 164-166 144-146 118-120 158-159
rH rH rd ·· rH
H r4 «· rH ·· iH t—1 r-l ·· r4
0 *—* rM
W
• • •
xo fum fum ox. • x 0 fum
o O o
ľ ! ä Q n H H H
O
n m *n
cxj x x x ►»<*
o o u a u
B
H
PS
1 % r4 H H r—1 ta? E rH X H E
; h 1 Ä ου-. 1 I = U O _ 1 1 = Ψ X X O O i — U Q O O 1 O a u 1 1 *·
OJ 5Γ n in ΓΜ n i m l n
OJ nj ·<ί
i d
! Ä
. · CO σι o •H OJ
i ’U If) m in
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili rôznym testom, ktoré preukázali použiteľnosť týchto zlúčenín ako liečivých látok.
V rámci týchto testov sa zlúčeniny podľa vynálezu podrobili testu modelujúcemu globálnu cerebrálnu ischémiu u myší. Táto ischémia sa indukovala zastavením srdca spôsobeným rýchlou intravenóznou injekciou chloridu horečnatého. V tomto teste sa meria čas prežitia, t.j. časový interval medzi okamihom podania injekcie chloridu horečnatého a posledným pozorovateľným respiračným pohybom každej myši. Tento posledný respiračný pohyb sa považuje za posledný príznak funkcie centrálnej nervovej sústavy.
K zastaveniu dýchania dochádza približne 19 sekúnd po podaní injekcie chloridu horečnatého.
Pri tomto teste sa použili samci myší (Swiss 0F1 IFFA CREDO) v skupinách po 10 pokusných zvieratách. Pred testom sa myšiam podávala potrava a pitie podľa chuti. Uvedený čas prežitia sa meria 10 minút po intraperitoneálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu. Výsledky sú udané vo forme rozdielu medzi časom prežitia nameranom u skupiny 10 myší, ktorým sa predbežne podala testovaná zlúčenina a časom prežitia nameranom u skupiny 10 myší, ktorým sa podalo len kvapalné vehikulum. Vzťah medzi modifikáciami času prežitia a dávkou zlúčeniny sa vynesie graficky vo forme semilogaritmickéj krivky.
Táto krivka potom umožňuje výpočet účinnej dávky troch sekúnd (DE3ti), t. j. dávky (v mg/kg), ktorá spôsobí 3-sekundové predĺženie času prežitia vzhľadom ku kontrolnej skupine 10 pokusných zvierat, ktorým sa nepodala účinná zlúčenina.
Uvedené 3-sekundové predĺženie času prežitia je ako štatisticky významné, tak i reprodukovateľné.
Dávky DE3>1 zlúčenín podľa vynálezu je u zlúčenín podľa vynálezu 0,1 až 30 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež podrobili testu, pri ktorom sa študovali potenciálovo dependentné (napätovo dependentné) báryové prúdy technikou nazvanou patch-clamp”. Meranie báryových prúdov prechádzajúcich cez potenciálovo dependentné vápnikové kanáliky sa uskutočňuje na preparáte buniek mozgovej kôry novo narodených potkanov (Sprague-Dawley) vo forme 6 až 10 dennej kultúry. V prípade týchto buniek ide o kompozitné prúdy, ktoré sa uplatňujú v kanálikoch L, N a P, ako je to opísané v Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 15 823.
Meracie komôrky s objemom 800 ^ul obsahujúce bunky mozgovej kôry sa umiestnia na plošinku inverzného mikroskopu Olympus IMT-2 a uvedené bunky sa pozorujú pri zväčšení 400x. Uvedené komôrky sa vystavia plynulej perfúzii (4 až 5 ml/min) pomocou distribučného zariadenia aplikovaných roztokov, ktoré má 9 vstupov (mŕtvy objem menší ako 50 zul), pričom jediný výstup z tohoto distribučného zariadenia tvorí 500 ^um polyetylénová rúrka, ktorá je umiestnená aspoň 3 mm od študovanej bunky. Výhodou tohoto distribučného zariadenia je, že umožňuje rýchlu výmenu roztokov na úrovni študovaných buniek.
Použitá metóda patch-clamp je opísaná v Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Na stimuláciu buniek, zber dát a analýzu výsledkov sa použil zosilovač Axopatch-ID spojený s počítačom typu AT 386-33 MHz používajúcim Software PCLAMP od firmy Axon Instruments. Na realizáciu záznamov báryových prúdov sa pipety z borokremičitého skla priblížia k bunkám pomocou hydraulického mikromanipulátora Narishige WR 60. Špička pipety je naplnená nitrobunečným referenčným roztokom s nasledujúcim zložením (v mM): CsCl - 140, CaCL^ - 1, Na^ATP - 4, EGTA - 11, pCa=8, Hepes - 10, Tris-OH pH=7,2.
Akonáhle sa nájde konfigurácia zvaná celá bunka (whole celí), vystaví sa táto bunka perfúzii roztokom zvaným TEABaryum, ktorý má nasledujúce zloženie (v MM): TEA-C1-144, BaClz - 5, MgCL2 - 2, CsCl - 3, glukóza - 10, Hepes - 10,
Tris-OH pH=7,4.
Tento roztok umožňuje meranie vápnikového prúdu (ktorý je združený s báryovým prúdom prechádzajúcim potenciálovo depentnými vápnikovými kanálikmi a to celkom oddelene od sodíkových a draslíkových prúdov.
Globálny potenciálovo dependentný báryový prúd sa získa aplikáciou depolarizujúceho potenciálového skoku s dĺžkou trvania 250 ms spôsobujúceho membránový potenciál od -80 mV do 0 mV. Stimulačná frekvencia sa rovná 0,25 Hz.
* Zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustia v prostredí TEABaryum a takto sa aplikujú v okamihu, keď už došlo ku stabilizácii amplitúdy báryového prúdu. Po dosiahnutí stabilného inhibičného účinku sa bunky znovu vystavia perfúzii kontrolným roztokom TEA-Baryum a to na pozorovanie reverzie účinku.
Mohutnosť získaného účinku sa porovná s mohutnosťou účinku 100 ^uM roztoku kadmia. Inhibícia potenciálovo dependentného báryového prúdu sa mení v závislosti na dávkach študovaných zlúčenín, pričom v prípade najúčinnejších zlúčenín sa táto inhibícia rovná asi 40 % pri koncentrácii 1 zuM a asi , 90 % pri koncentrácii 10 ^uM.
• Výsledky testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny majú in vitro antagonistické vápnikovo-neuronálne vlastnosti a in vivo majú neuroprotekčné a antiizchemické vlastnosti.
Tieto vlastnosti predurčujú zlúčeniny podľa vynálezu na ich použitie pri liečení a prevencii cerebrálnych porúch, akými sú poruchy, ku ktorým dochádza napríklad po izchemickom záchvate, po zastavení srdca alebo dýchania, cerebrálnej trombóze alebo embólii, na liečenie cerebrálnej senility, demencie po mnohonásobnom infarkte, senilnej demencie, napríklad Alzheimerovom ochorení alebo Pickovom ochorení, na liečenie olivo-ponto-cerebrálnej atrofie a ostatných neurodegeneratívnych ochorení, akými sú chorea Huntigtonova, amyotrofná laterálna skleróza, na liečenie stavov po úrazoch lebky alebo chrbtice, na prevenciu neuronálnych poškodení nasledujúcich po konvulzných stavoch, na liečenie niektorých rakovín, na liečenie neurologických degradácií spôsobených AIDS a na prevenciu a na liečenie diabetických retinopatií, degenerácie očného nervu a retinopatií združených s glaukómom a všeobecne na liečenie všetkých patologických stavov majúcich súvislosť s dysfunkciou vápniko-neuronálnej homeostázy.
Na tento účel môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu prítomné vo všetkých farmaceutických formách vhodných pre enterálne alebo parenterálne podania a to v kombinácii s príslušnými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových toboliek, kapsulí, čípkov, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií, v množstve umožňujúcom denné podanie 1 až 1000 mg účinnej látky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina, ktorá je prípadne vo forme čistého optického izoméru alebo vo forme zmesí takýchto izomérov a ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu I v ktorom
    Rv * * * * x znamená atóm vodíka, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
    R1' znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    R1 znamená atóm vodíka alebo metoxy-skupinu,
    R3 samostatne znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    R4 samostatne znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu,
  2. 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu alebo
    R3 a R4 tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý ktorý ich nesie, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu, 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu,
    5,8-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu , 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-3-ylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-6-ylovú skupinu, 2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylovú skupinu alebo
    2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín-3-ylovú skupinu nasledujúcich vzorcov vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, pričom do rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca I nespadajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená alkoxy-skupinu, R1' a R1” každý znamená atóm vodíka a R3 a R4 tvoria spoločne s atómom dusíka nesubstituovanú alebo substituovanú 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    Rx znamená atóm halogénu, R1' znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, R1 znamená atóm vodíka, R3 samostatne znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, R* samostatne znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu, 2,3-dihydro-lHindén-l-ylovú skupinu alebo l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú 3 s skupinu alebo R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý ich nesie, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu, 6,7dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu alebo
    5,8-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku l tvorená N-/3-/(2,3-dihydro-lHindén-2-y1)metylamino/propyl/-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,839 tetrahydronaftalén-2-karboxamidom vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 tvorená N-/3-/(2,3-dihydro-lHindén-l-yl)metylamino/propyl/-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-karboxamidom vo forme čistého optického izoméru alebo vo forme zmesí takýchto izomérov a vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 tvorená N-/3-/(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)metylamino/propyl/-N-(3,4-dichlórfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxamidom vo forme čistého optického izoméru alebo vo forme zmesí takýchto izomérov a vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačený t ý m, že sa benzénamín všeobecného vzorca II v ktorom R1, R1' a R1 majú významy definované v nároku 1, uvedie do reakcie s metyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-karboxylátom vzorca III
    CH, (III) za vzniku amičlu všeobecného vzorca IV o
    (IV) ktorý sa uvedie do reakcie s l-bróm-3-chlórpropánom vzorca V
    Br
    Cl (V) za vzniku chlórovaného derivátu všeobecného vzorca VI, ktorý sa nakoniec uvedie do reakcie s aminom všeobecného vzorca HNR3R·*, v ktorom R3 a R4 majú významy definované v nároku 1.
  7. 7. Liečivo, vyznačené tým, že je tvorené zlúčeninou podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 v kombinácii s pomocnou látkou.
SK129-95A 1994-02-03 1995-02-02 Deriváty n-(3-aminopropyl)-n-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén- -2-karboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty SK280913B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401198A FR2715652B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401199A FR2715654B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401200A FR2715658B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12995A3 true SK12995A3 (en) 1995-08-09
SK280913B6 SK280913B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=27252865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK129-95A SK280913B6 (sk) 1994-02-03 1995-02-02 Deriváty n-(3-aminopropyl)-n-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén- -2-karboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5550162A (sk)
EP (1) EP0666250B1 (sk)
JP (1) JPH07304717A (sk)
KR (1) KR100294727B1 (sk)
CN (1) CN1069309C (sk)
AT (1) ATE163178T1 (sk)
AU (1) AU680078B2 (sk)
CA (1) CA2141729A1 (sk)
CZ (1) CZ286703B6 (sk)
DE (1) DE69501596T2 (sk)
DK (1) DK0666250T3 (sk)
ES (1) ES2114277T3 (sk)
FI (1) FI950458A (sk)
GR (1) GR3026517T3 (sk)
HK (1) HK1005618A1 (sk)
HU (1) HU214870B (sk)
IL (1) IL112531A (sk)
NO (1) NO307825B1 (sk)
NZ (1) NZ270443A (sk)
PL (1) PL179247B1 (sk)
RU (1) RU2138479C1 (sk)
SI (1) SI0666250T1 (sk)
SK (1) SK280913B6 (sk)
TW (1) TW281667B (sk)
ZA (1) ZA95835B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US6008219A (en) * 1995-03-27 1999-12-28 Smithkline Beech P.L.C. Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
CN1152055C (zh) 2001-03-20 2004-06-02 清华大学 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用
NZ543100A (en) * 2003-04-17 2008-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve dieases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
US7846579B2 (en) 2005-03-25 2010-12-07 Victor Krasnov Thin film battery with protective packaging
US8865340B2 (en) 2011-10-20 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Thin film battery packaging formed by localized heating
US9887429B2 (en) 2011-12-21 2018-02-06 Front Edge Technology Inc. Laminated lithium battery
US8864954B2 (en) 2011-12-23 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Sputtering lithium-containing material with multiple targets
US9077000B2 (en) 2012-03-29 2015-07-07 Front Edge Technology, Inc. Thin film battery and localized heat treatment
US9257695B2 (en) 2012-03-29 2016-02-09 Front Edge Technology, Inc. Localized heat treatment of battery component films
US9159964B2 (en) 2012-09-25 2015-10-13 Front Edge Technology, Inc. Solid state battery having mismatched battery cells
US8753724B2 (en) 2012-09-26 2014-06-17 Front Edge Technology Inc. Plasma deposition on a partially formed battery through a mesh screen
US9356320B2 (en) 2012-10-15 2016-05-31 Front Edge Technology Inc. Lithium battery having low leakage anode
US10008739B2 (en) 2015-02-23 2018-06-26 Front Edge Technology, Inc. Solid-state lithium battery with electrolyte
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
CN115521306B (zh) * 2022-09-26 2024-03-26 贵州大学 一种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483206A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Ciba Geigy Corp N-isoquinolylalkanoyl-n-arylamines
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3405329A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4548293A (en) * 1984-07-13 1985-10-22 Brock Manufacturing, Inc. Bin ladder construction
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
FR2694557B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE163178T1 (de) 1998-02-15
CA2141729A1 (en) 1995-08-04
SI0666250T1 (en) 1998-06-30
CZ286703B6 (en) 2000-06-14
IL112531A (en) 1999-03-12
IL112531A0 (en) 1995-05-26
NO950379L (no) 1995-08-04
ZA95835B (en) 1996-03-29
FI950458A0 (fi) 1995-02-02
JPH07304717A (ja) 1995-11-21
US5663183A (en) 1997-09-02
KR950032087A (ko) 1995-12-20
HUT73190A (en) 1996-06-28
GR3026517T3 (en) 1998-07-31
CN1069309C (zh) 2001-08-08
KR100294727B1 (ko) 2001-09-17
DE69501596T2 (de) 1998-09-10
US5550162A (en) 1996-08-27
NO307825B1 (no) 2000-06-05
CN1109870A (zh) 1995-10-11
AU680078B2 (en) 1997-07-17
NO950379D0 (no) 1995-02-02
CZ26995A3 (en) 1995-09-13
DE69501596D1 (de) 1998-03-19
EP0666250A1 (fr) 1995-08-09
PL179247B1 (pl) 2000-08-31
HU9500309D0 (en) 1995-03-28
SK280913B6 (sk) 2000-09-12
EP0666250B1 (fr) 1998-02-11
FI950458A (fi) 1995-08-04
RU2138479C1 (ru) 1999-09-27
TW281667B (sk) 1996-07-21
NZ270443A (en) 1996-02-27
ES2114277T3 (es) 1998-05-16
AU1154495A (en) 1995-08-10
RU95101375A (ru) 1996-11-20
PL307039A1 (en) 1995-08-07
HU214870B (hu) 1998-07-28
HK1005618A1 (en) 1999-01-15
DK0666250T3 (da) 1998-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12995A3 (en) N-(3-aminopropyl)-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- -carboxamides derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives
CA1285564C (en) 1-heteroaryl-4-¬(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl|piperazine derivatives
JP5072827B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
AU2006286824A1 (en) Organic compounds
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
EP1720861A2 (en) Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
FI100530B (fi) Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi
Yu et al. Synthesis and X-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands
JP2004508359A (ja) アリール置換テトラヒドロインダゾール、及び、ｇａｂａ−ａ受容体に対するリガンドとしてのそれらの使用
US9221817B2 (en) Anti-cancer compound and pharmaceutical composition containing the same
JP5193033B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
JP2005525333A (ja) 置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミド及び関連化合物
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP0381235A2 (en) Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
US6664293B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
JP2004508352A (ja) 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
El-Gendy et al. Synthesis and antihypertensive activity of certain Mannich Bases of 2-ethoxycarbonylindoles and 5 H-pyridazino [4, 5-b] indoles
CA2104626A1 (en) Pharmaceutical compounds
WO2019163865A1 (ja) 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体
US20040097548A1 (en) 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
EP1954689A1 (en) N-substituted-1h-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same