SK12797A3 - Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same - Google Patents

Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK12797A3
SK12797A3 SK127-97A SK12797A SK12797A3 SK 12797 A3 SK12797 A3 SK 12797A3 SK 12797 A SK12797 A SK 12797A SK 12797 A3 SK12797 A3 SK 12797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen
independently
another
alkyl
Prior art date
Application number
SK127-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Joachim Brendel
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Hans J Lang
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK12797A3 publication Critical patent/SK12797A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Názov prihlášky vynálezu: Substituované diguanididy diaryldikarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje (57) Anotácia:
Diguanididy kyseliny diaryldikarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 až R10 majú významy uvedené v nárokoch, sú vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu a liečbu infarktu, ako i na liečbu angíny pectoris. Pôsobí inhibične na patofyziologické pochody pri vzniku ischemický vyvolaných poškodení, najmä pri ischemický vyvolaných srdcových arytmiách.
(i)
ΉΊ- ι
Substituované diguanididy kyseliny diaryldikarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
Oblasú techniky
Vynález sa týka nových diquánididov kyseliny diaryldikarboxylovej a ich použitia v oblasti medicíny.
Doterajší stav techniky
V US patentovom spise 5 091 394 (HOE 89/F 288) a v európskom zverejnenom spise 0 556 674 (HOE 92/F 034) sa opisujú niektoré benzoylgunidíny, nie však diguanididy kyseliny diaryldikarboxylovej . WO 94/26 709 (PCT/JP94/00786) opisuje už možnosú umiestniú fenylové jadro ako substituent R2 do metapolohy benzoylguanidínu (vedľa mnohých iných možností) a toto druhé fenylové jadro môže (okrem mnohých iných možností) tiež niesú guanidylovú skupinu ako substituent. Tieto známe zlúčeniny však nie sú pre viaceré aplikačné možnosti uspokojivé.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka diguanididov kyseliny diaryldikarboxylovej všeobecného vzorca I
v ktorom znamenajú j eden zo zvyškov R1, r2 , R3, R4 a R5
-CO-N=C(NH2)2' iné zvyšky R1 a R^ nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR32, -NR33R34 a]_ebo trifluórmetylovú skupinu, R32, R33 a R34 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,
A me zvyšky R a R nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, kyanidovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2' vú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo -(CH2)mR14, m nulu, číslo 1 alebo 2,
R14 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a -NR15R16,
R15 a R1S atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe pyrol-l-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 4 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo iné zvyšky R2 a R4 ,23D24T
R22-SO2-, R23R24N-CO-, R28-CO- alebo R29R30N-SO2,
R22 a R28 nezávisle na sebe metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe -OR35 alebo -NR35R38,
R35 a R36 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo R35 a R36 dovedna 4 až 7 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou -NCH3 alebo -N-benzylovou skupinou, iný zvyšok R3 atóm vodíka, -SR25, -OR25, -NR25R26, -CR25R26R27, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substitu25 ovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu,
R26 a R27 nezávisle na sebe ako je definované R23 alebo atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, jeden zo zvyškov R^, R7, R^, R° a R1®
-CO-N=C(NH2)2 iné zvyšky R^ a R10 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR·'·22, -NR-'-33R~34 alebo trifluórmetylovú skupinu, R132, R133 a R134 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, iné zvyšky R7 a R^ nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, kyanidovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2> alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo -(CH2)mmR114, mm nulu, číslo jedna alebo dve,
R114 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a NR115Rlie,
R115 a R116 atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo iné zvyšky R7 a R^ nezávisle na sebe pyrol-l-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 4 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo iné zvyšky R? a
R122-SO2-, R123R124N-CO-, R128-CO- alebo R129R130N-SO2-, R122 a R128 nezávisle na sebe metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, r123, r124 r129 a R130 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo iné zvyšky R7 a R9 nezávisle na sebe -OR135 alebo -NR135R138,
R135 a R136 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo
R135 a R136 dovedna 4 až 7 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou -NCH^ alebo -N-benzylovou skupinou, iný zvyšok R8 atóm vodíka, -SR^2^ -OR^2^, -Nr125r126 a^ebo _CR125R126R127
R125 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo
R125 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlika ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu,
R126 a R127 nezávisle na sebe ako je definované R alebo atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka,
A neprítomné, -NR1;L-CO-, -NR12-CO-NR13- , -NR17-CO-NR18-S02-nr19-so2-, -so2-nr19-so2-, -so2-nr19-co-, -O-CO-NR19-S02- alebo -CR20=CR21-,
R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú jeden zo zvyškov R1, R2, R3, R4 a R8 -CO-N=C(NH2)2, iné zvyšky R1 a R9 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR32, -NR33R34 alebo trifluórmetylovú skupinu,
R33 a R34 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2) 2< alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo -(CH2)mR14, m nulu, číslo 1 alebo 2,
R14 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe pyrol-l-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná substituentami zvolenými zo skupiny zaatóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu,. karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe R22-SO2~, R28-CO- alebo alebo 2 hŕňajúcej
R22 a R28 r29r30n-so2-z nezávisle na sebe metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R29 a R30 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe -OR35 alebo -NR35R38,
R35 a R36 nezávisle na sebe atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo dovedna 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou alebo skupinou -nch3, iný zvyšok R3 atóm vodíka, -SR25, -OR25, -NR25R26, -CR25R26R27,
R25 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo
R25 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a dimetylaminoskupinu,
R26 a R27 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov R6, R7, R8, R9 a R10
-CO-N=C(NH2)2 iné zvyšky R8 a R18 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru,
-OR132, -NR133r}·34 alebo trifluórmetylovú skupinu,
R132, R133 a R134 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, • v 7 Q xne zvyšky R a R nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(ΝΉ2) 2 - alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo -(CH2)mmR114, mm nulu, číslo jedna alebo dve,
R114 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo • - sz 7 Q ine zvyšky R a R nezávisle na sebe pyrol-l-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným alebo dvomi substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo iné zvyšky R7 a R^ nezávisle na sebe. R122-SO2-, R128-CO- alebo r129r130n_Sq2_í
R122 a R128 nezávisle na sebe metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R129 a R130 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo iné zvyšky R7 a R9 nezávisle na sebe -OR135 alebo -NR133R138,
R135 a R136 nezávisle na sebe atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu alebo
R135 a R13S dovedna 4 až 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť, atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou alebo skupinou -NCH^, iný zvyšok R8 atóm vodíka, -SR^23, -OR^23, -NR^23R·'·28 alebo _cr125r126r127
R123 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo
R123 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a dimetylaminoskupinu,
R126 a R127 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,
A neprítomné, -NR^^-CO-, -NR12-CO-NR13-, -NR17-CO-NR18-SO2-nr19-so2-, -so2-nr19-so2-, -so2-nr19-co-, -O-CO-NR1911
-S02- alebo -CR20=CR21-,
R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20 a nezávisle na sebe atóm vodíka nu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 ako aj ich farmaceutický prijateľné soli alebo alkylovú atómy uhlíka, skúpiZvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú jeden zo zvyškov R1, R2, R3, R4 a R5 -CO-N=C(NH2) 2, iné zvyšky R3· a R3 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR32, -NR33R34 alebo trifluórmetylovú skupinu,
R32, R33 a R34 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, • - 9 Λ me zvyšky R a R nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,
-CO-N=C(NH2)2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru a atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo iné zvyšky R2 a R4 r22-so2-,
R22 metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe -OR38 alebo -NR33R3^,
R35 a R38 nezávisle na sebe atóm vodíka, metylovú skupinu
12· alebo etylovú skupinu, iný zvyšok R3 atóm vodíka, -SR25, -OR25, -NR25R26 alebo -CR25R26R27,
R25 atóm vodíka, alkylóvú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, tŕifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo
R25 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu,
R26 a R27 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov R5, R7, R5, R9 a R^
-CO-N=C(NH2)2 iné zvyšky R5 a R1® nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylóvú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR'*·32, -NRl33R^34 alebo trifluórmetylovú skupinu,
R132, R133 a R134 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, iné zvyšky R7 a R9 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,
-CO-N=C(NH2)2' alkylóvú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsa13 hujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylôvú skupinu, alebo iné zvyšky R7 a R9 r122_SO2-, r122 metylôvú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo iné zvyšky R7 a R9 nezávisle na sebe -OR135 alebo -NR135R136,
R135 a R136 nezávisle na sebe atóm vodíka, metylôvú skupinu alebo etylovú skupinu iný zvyšok R3 atóm vodíka, -SR125, -OR125, -NR125R126 alebo _cr125r126r127
R125 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylôvú skupinu, alebo
R125 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylôvú skupinu,
R126 a R127 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylôvú skupinu,
A neprítomné, -NR1:L-CO-, -NR12-CO-NR13-, -NR17-CO-NR18-SO2~ -nr19-so2-, -so2-nr19-so2-, -so2-nr19-co-, -0-CO-NR19-S02- alebo -CR20=CR21-,
R11, R12, R13, R17, nezávisle na alebo etylovú ako aj ich farmaceutický ,18 ,19 sebe atóm skupinu, prijateľné 20 a R21 vodíka, soli.
metylovú skupinu
Výhodné sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú jeden zo zvyškov R1, R2, R3, R4 a R3
-CO-N=C(NH2)2' iné zvyšky R1 a R5 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 , 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, iné zvyšky R2 a R4 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2' alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, iný zvyšok R3 atóm vodíka, -OR23 alebo -CR23R23R27,
R25 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo
R25 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substitu15 ovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu,
R26 a R27 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov R^, R7, R®, R^ a R^
-co-n=c(nh2)2 iné zvyšky R6 a R10 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, iné zvyšky R7 a k3 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, iný zvyšok R® atóm vodíka, -OR125 alebo -CR'L2^R12^R127,
R125 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo
R125 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skúpi16 ny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu,
R126 a R127 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
A neprítomné, -NR1;L-CO-, -NR12-CO-NR13-, -NR17-CO-NR18-SO2-NR19-SO2-, -SO2-NR19-SO2-, -SO2-NR19-CO-, -O-CO-NR19-S02- alebo -CR20=CR21-,
R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú jeden zo zvyškov R1, R3 a R5
-co-n=c(nh2)2, iné zvyšky R1 a R5 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu,
R2 a R4 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, iný zvyšok R3 atóm vodíka, -OR25 alebo -CR25R26R27,
R25 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substitu17 ovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo
R25 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu,
R26 a R27 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov R8, R® a R®·®
-CO-N=C(NH2)2 iné zvyšky R8 a R10 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 , 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru a trifluórmetylovú skupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, iný zvyšok R8 atóm vodíka, -OR128 alebo -CR’’'28R®-28R®·27,
R125 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skúpi18 ny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo R125 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu,
R126 a R127 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
A neprítomné, -NR1:L-CO-, -NR12-CO-NR13- , -NR17-CO-NR18-S02-nr19-so2-, -so2-nr19-so2-, -so2-nr19-co-, -O-CO-NR19-S02- alebo -CR20=CR21-,
NR11, NR12, NR13, NR17, NR18, NR19, NR20 a NR21 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú jeden zo zvyškov R1, R2, R3, R4 a R8
-co-n=c(nh2)2, iné zvyšky R1 a R5 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, iné zvyšky R2 a R4 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2z alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, tri19 atotr d25 jeden zo fluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, iný zvyšok R3 vodíka, -OR25 alebo -CR25R26R27, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, a R27 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, zvyškov R6, R7, R8, R9 a R10
-CO-N=C(NH2)2 iné zvyšky R6 a R10 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru a trifluórmetylovú skupinu, v 7 Q ine zvyšky R a R atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2> alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, iný zvyšok R8 atóm vodíka, -OR125 alebo -CR125R128R127,
R125 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo
R125 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu,
R126 a R127 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupiako nu,
-nr11-co-, -nr12-co-nr13-, -nr17-co-nr18-so2-, -nr19-so2-SO2-NR19-SO2-, -SO2-NR19-CO-, -O-CO-NR19-SO2- alebo
-CR20=CR21-,
R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu, aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Uvedené alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.
Pod pojmom heteroarylové skupiny obsahujúce 1 až 9 atómov uhlíka sa rozumejú zvyšky, ktoré sa odvodili od fenylu alebo naftylu, v ktorých je jedna alebo viacero CH-skupín nahradených atómom dusíka alebo/a v ktorých sa najmenej dve susediace CH-skupiny (pri tvorbe päťčlenného aromatického kruhu) nahradia atómom síry, iminoskupinou alebo atómom kyslíka. Okrem toho môže tiež jeden alebo obidva atómy kondenzačného miesta bicyklických zvyškov (ako u indolizinylu) byť atómami dusíka.
Ako heteroarylové skupiny prichádzajú do úvahy najmä furánylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoaxalinyiová skupina, chinazolinylová skupina, cinolinylová skupina.
Pokiaľ jeden zo substituentov R^ až R18 obsahuje jeden alebo viacero stredov asymetrie, môžu mat tieto nezávisle na sebe konfiguráciu ako S tak R. Zlúčeniny môžu jestvovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ich zmesi. Dvojité väzby uhlík-uhlík môžu byť ako vo forme cis tak i trans.
Vynález sa týka ďalej spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom R^' až R^-θ' majú významy uvedené vyššie pre R3· až R10, z ktorých však najmenej jeden zo substituentov R1 až R5 a najmenej jeden zo substituentov R6' až R10' je znázornená skupina COL a kde L znamená ľahko nukleofilne substituovatel'né eliminovateľné skupiny, nechajú reagovať s guanidínom.
Aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená alkoxyskupinu, s výhodou metoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolylovú skupinu, sa získajú s výhodou už známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená atóm chlóru, ktoré sa zasa môžu pripraviť už známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu, napríklad s tionylchloridom.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená atóm chlóru, sa môžu pripravil i ďalšie deriváty kyselín všeobecného vzorca II už známym spôsobom priamo zo zodpovedajúcich derivátov diaryldikarboxylových kyselín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená OH, napríklad metylestery všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená OCH^, pôsobením plynného chlorovodíka v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca II pôsobením karbonyldiimidazolu (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca II pomocou Cl-COOC2H5 alebo tosylchloridu v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako i aktivácia diaryldikarboxylových kyselín pomocou dicyklohexylkarbodiimidu alebo pomocou O-((kyano (etoxykarbonyl)metylén)amino)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetraf luórborátu) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vyd. E.Giralt a D.Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J.March, Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie (John Wiley a synovia, 1985), je na str. 350 uvedený rad vhodných metód na výrobu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II s uvedením odkazovej literatúry.
Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I s guanidínom prebieha už známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom alebo inertnom organickom rozpúšťadle. Pritom sa pri reakcii dimetylesteru kyseliny diaryldikarboxylovej všeobecného vzorca II, v ktorom L· znamená OMe, s guanidínom osvedčil metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán medzi 20 °C a teplotou varu týchto rozpúšťadiel.
U väčšiny reakcií zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom bez soli sa pracovalo s výhodou v inertných rozpúšťadlách ako v tetrahydrofuráne, dimetoxyetáne, dioxane alebo izopropanole. Ako rozpúšťadlo môže slúžiť i voda.
Keď L znamená atóm chlóru, pracuje sa s výhodou s prídavkom prostriedku, ktorý viaže kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidínu na viazanie kyseliny halogénvodíkovej .
Zavádzanie zlúčenín substituovaných vo fenylovej časti nukleofilne sírou, kyslíkom alebo dusíkom sa darí z literatúry známymi metódami nukleofilnej substitúcie na derivátoch dialkylesterov kyseliny diaryldikarboxylovej . Ako odstupujúca skupina na deriváte kyseliny diaryldikarboxylovej sa pri tejto substitúcii osvedčili halogenidy a trifluórmetánsulfonáty.
dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako N,N,N' ,N'-tetrametylmočovine, pri tepS výhodou sa pracuje v dimetylformamide alebo lote 0 °C až po teplotu varu rozpúšťadla, s výhodou pri teplote 80 °C až teplota varu rozpúšťadla. Ako prostriedok, ktorý viaže kyselinu, slúži s výhodou soľ alkalického kovu alebo soľ kovu alkalickej zeminy s aniónom s vysokou zásaditosťou a nízkou nukleofíliou, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cesnatý.
Zavádzanie alkylových a arylových substituentov sa darí z literatúry známymi metódami paládiom sprostredkovaného cross-couplingu arylhalogenidov napríklad s organickými zlúčeninami zinku, s organostannánmi, s organickými kyselinami bóru alebo s organobóranmi.
Diguanididy kyseliny diarylkarboxylovej všeobecného vzorca I sú všeobecne slabé zásady a sú schopné viazať kyseliny pri tvorbe soli. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, askorbáty, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty, p-toluénsulfonáty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku svojich farmakolo24 gických vlastností ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnym komponentom neobyčajne vhodné na profylaxiu infarktu a na liečbu infarktu, ako i na liečbu anginy pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo silne obmedzujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemický vyvolaných poškodení, najmä pri srdcových arytmiách vzniknutých na podklade ischémie. Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na+/H+ použiť ako liečivá na liečbu všetkých akútnych alebo chronických, ischémiou vyvolaných poškodení alebo tým primárne alebo sekundárne vzniknutých chorôb. Týka sa to ich použitia ako liečiv užívaných pri chirurgických výkonoch, napr. pri transplantáciách orgánov, pričom sa tieto zlúčeniny môžu použiť ako pre ochranu orgánov u darcu pred a pri odbere, na .ochranu odobraných orgánov, napríklad pri ich spracovaní kúpeľom fyziologického roztoku alebo ich uloženia do tohoto kúpeľa, tak tiež pri implantácii do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné, ochranne pôsobiace liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operačných výkonov napríklad na srdci ako i na periférnych cievach. Vzhľadom na svoj ochranný účinok proti ischemický vyvolaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné ako liečivá pre liečbu ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sa napríklad hodia na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody alebo edému mozgu. Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu hodia tiež na liečbu rôznych druhov šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a na proliferáciu buniek hladkých cievnych svalov. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I do úvahy ako cenné liečivá na choroby, u ktorých predstavuje bunková proliferácia primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako fi25 bróze pľúc, fibróze pečene alebo fibróze obličiek, hypertrofiám orgánov a hyperpláziám orgánov, najmä proti hyperplázii prostaty, prípadne hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového antiporteru nátrium-protónmi (Na+/H+-exchangeru), ktorý je u radu chorôb (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, cukrovka atď.) zvýšený i v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniam, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché diagnostické prostriedky, napríklad pri ich použití na stanovenie a rozlíšenie určitých druhov hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, cukrovky, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I hodia na preventívnu liečbu na zamedzenie vzniku vysokoého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.
Oproti väčšine známych zlúčenín sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú významne zlepšenou rozpustnosťou vo vode. Preto sa podstatne vhodnejšie na .vnútrožilovú aplikáciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa oproti známym dobre rozpustným zlúčeninám vyznačujú lepšou biologickou dostupnosťou a farmakokinetikou.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne alebo pomocou inhalácie, pričom výhodná aplikácia je závislá na príslušnom klinickom obraze ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pritom môžu používať samotné alebo spoločne s pomocnými látkami, a to ako vo veterinárnej tak i v humánnej medicíne .
Aké pomocné látky sú vhodné pre žiadanú formu liečiva, je odborníkovi na základe jeho odborných znalostí bežne známe. Vedľa rozpúšťadiel, gelotvorných látok, čipkových základov, tabletových pomocných látok a iných nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidačné prostriedky, dispergačné prostriedky, emulgátory, odpeňovače, chuťové korigencie, kon26 zervačné prostriedky, prostriedky sprostredkujúce rozpustenie alebo farbivá. Pre orálnu aplikačnú formu sa účinné zlúčeniny zmiešajú s pomocnými látkami vhodnými na tento účel, ako s nosičmi, stabilizátormi alebo s inertnými riedidlami, a obvyklými metódami sa spracujú na vhodné aplikačné formy, ako tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napr. arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom sa môže prípravok získať či ako suchý tak i vlhký granulát. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo zvieracie oleje, ako slnečnicový olej alebo rybací tuk.
Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, prípadne s látkami pre tento účel obvyklými, ako s látkami sprostredkujúcimi rozpúšťanie, emulgátormi alebo ďalšími pomocnými látkami, rozpustia, suspendujú alebo emulgujú. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, napr. etanol, propanol, glycerín, okrem toho tiež roztoky cukrov, ako roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmes rôznych menovaných rozpúšťadiel.
Ako farmaceutický prípravok pre aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako najmä v etanole alebo vo vode alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Prípravok môže podľa potreby obsahovať tiež ešte farmaceutické pomocné látky ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako i nosný plyn. Taký prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii približne 0,1 až 10, najmä približne 0,3 až 3 % hmotnostné.
Dávkovanie účinnej látky všeobecného vzorca I a početnosť jej podávania závisí na účinnosti a trvania účinku použitých zlúčenín, okrem toho tiež na druhu a intenzite choroby, ktorá sa má liečiť, ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.
V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I u pacienta s hmotnosťou približne 75 kg minimálne 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, s výhodou minimálne 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti, až maximálne 10 mg/kg telesnej hmotnosti, s výhodou maximálne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, ako napríklad bezprostredne po vzniku srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napr. až 4 jednotlivé dávky denne. Najmä pri intravenóznom použití, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebných až 100 mg za deň.
Experimentálna časť
Príklady uskutočnenia wnálezu
Všeobecný predpis na prípravu diguanididov kyseliny diaryldikarboxylovej všeobecného vzorca I z dialkylesterov kyseliny benzéndikarboxylovej všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená O-alkyl :
V 5 ml izopropanolu sa rozpustí 5 mmol dialkylesteru kyseliny benzéndikarboxylovej všeobecného vzorca II ako i 50 mmol guanidínu (voľná zásada) a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom až po úplné dokončenie reakcie pri kontrole chromatografiou na tenkej vrstve. Typická doba reakcie je podľa reaktivity karbonylu derivátu kyseliny karboxylovej 5 minút až 10 hodín. Potom sa zriedi 150 ml vody a produkt sa odsaje. Prípadne sa chromatografuje na silikagéle s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5:1 alebo zmesi acetónu s vodou v pomere 10 : 1.
Príklad 1
3- (4-guanidínokarbonyl) fenylbenzoylguanidín
NK.
NH.
NHj
O
a. Etylester kyseliny 3 -(4-formyl)fenylbenzoovej
3.4 g etylesteru kyseliny brómbenzoovej, 170 mg octanu paladnatého, 390 mg trifenylfosfínu, 2,5 g kyseliny 4-formylfenylboritej, 15 ml 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného, 90 ml toluénu a 25 ml etanolu sa zahrieva pod argónom 2 hodiny do varu pod spätným chladičom, pútom sa pridá 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanú sodného a extrahuje sa trikrát vždy 150 ml etylacetátu. Suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:8 ako elučného činidla sa získa 2,4 g bielych kryštálov s teplotou topenia 81 °C.
Rf(diizopropyléter) = 0,55
Hmotnostné spektrum (desorpčná chemická ionizácia) :
255 (M + H) +
b. Etylester kyseliny 3-(4-etoxykarbonyl)fenylbenzoovej
2.4 g etylesteru kyseliny 3-(4-formyl)fenylbenzoovej sa rozpustí v 190 ml etanolu a pri izbovej teplote sa pridá 2,3 g kyanidu sodného a 1,1 ml ľadovej kyseliny octovej. Po 15 minútach sa získa číry roztok, ku ktorému sa pri izbovej teplote pridá 18,9 g oxidu manganičitého. Mieša sa 7 hodín pri izbovej teplote, zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa naleje na 300 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 300 ml etylacetátu. Vysuší sa nad uhličitanom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v porne-, re 1:4 ako elučného činidla sa získa 2,5 g bezfarebného oleja. Rf(diizopropyléter) = 0,59
Hmotnostné spektrum (elektrosprejová ionizácia):
299 (M + H)+
c. 3-(4-guanidínokarbonyl)fenylbenzoylguanidín
1,1 g etylesteru kyseliny 3-(4-etoxykarbonyl)fenylbenzoovej sa nechá reagovať podľa všeobecného predpisu na prípravu diguanidínov kyseliny diaryldikarboxylovej a získa sa 760 mg bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 113 °C.
Rf(acetón/voda 10 : 1) =0,21
Hmotnostné spektrum (bombardovanie rýchlymi atómami) :
325 (M + H) +
Zlúčenina, uvedená v nadpise príkladu 2, sa syntetizovala analogicky s príkladom 1.
Príklad 2
2- (4-guanidinokarbonyl) fenylbenzoylguanidín
N^NH,
N H,
Teplota topenia 283 °C
Rg(acetón/voda 10 : 1) =0,25
Hmotnostné spektrum (bombardovanie rýchlymi atómami) : 325 (M + H) +
Príklad 3
4- (4-guanidinokarbonyl) fenylsulfamoylbenzoylguanidin
a. etylester kyseliny 4-sulfamoylbenzoovej g kyseliny 4-sulfamoylbenzoovej sa rozpustí v 500 ml etanolu, po kvapkách sa pridá 3 6 ml SOC12 a reakčná zmes sa zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom do varu. Potom sa prchavé podiely odstránia vo vákuu, zvyšok sa upraví nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného na pH = 9 a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml etylacetátu, potom sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a získa sa 21 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 108 °C.
Rj(diizopropyléter) = 0,24
Hmotnostné spektrum (desorpčná chemická ionizácia) :
230 (M + H) +
b. etylester kyseliny 4-(4-etoxykarbonyl)fenylsulfamoylbenzoove j
1,1 g etylesteru kyseliny 4-sulfamoylbenzoovej, 840 mg etylesteru kyseliny 4-fluórbenzoovej a 4,9 g uhličitanu cesnatého sa mieša 10 hodín pri 13 0 °C v 10 ml N-metylpyrolidone. Reakčná zmes sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu, pridá sa 200 ml etylacetátu a premyje sa trikrát vždy so 100 ml vody. Vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,6 g bezfarebného oleja.
Rf(etylacetát/n-heptán 1 : 1) =0,38
Hmotnostné spektrum (desorpčná chemická ionizácia) :
378 (M + H) +
c. 4- (4-guanidinokarbonyl)fenylsulfamoylbenzoylguanidín
2,5 g etylesteru kyseliny 4-(4-etoxykarbonyl)fenylsulfamoylbenzoovej sa nechá reagovať podľa všeobecného predpisu na prípravu diguanidínov kyseliny diarylkarboxylovej (reakčná doba 10 hodín) a získa sa 560 mg bieleho amorfného pevného produktu .
Rf (acetón/voda 10 : 1) =0,16
Hmotnostné spektrum (bombardovanie rýchlymi atómami) :
446 (Μ + Η) +
Zlúčenina, uvedená v nadpise príkladu 4, sa syntetizovala podľa všeobecného predpisu na prípravu diguanidínov kyseliny diarylkarboxylovej z dimetylesteru kyseliny bifenyl-4,4 -dikarboxylovej.
Príklad 4
Diguanidid kyseliny bifenyl-4,4'-dikarboxylovej
Rf(acetón/voda 10 : 1) =0,09
Hmotnostné spektrum (bombardovanie rýchlymi atómami) :
325 (M + H) +
Príklad 5
4- (3- (guanidinokarbonyl) fenylaminokarbonylaminosulfonyl) benzoylguanidín
N
O
II
O
a) metylester kyseliny 4-etoxykarbonylaminosulfonylbenzoovej g metylesteru kyseliny 4-aminosulfonylbenzoovej a 7,7 g uhličitanu draselného sa zahrieva do varu 5 minút pod spätným chladičom v 100 ml bezvodného dimetyloxyetánu. Potom sa pridá po kvapkách 5,3 ml metylesteru kyseliny chlórmravčej a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom ďalšie 2 hodiny, nechá sa ochladiť., pevná látka sa odsaje a miešaním so 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénsíranu sodného a 200 ml vody sa produkt uvoľní. Produkt sa odsaje a vysuší vo vákuu pri 50 °C, čím sa získa 7,1 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 146 °C.
Rf(etylacetát) 0,41
Hmotnostné spektrum (desorpčná chemická ionizácia):
288 (M + H) +
b) kyselina 4-etoxykarbonylaminosulfonylbenzoová g metylesteru kyseliny 4-etoxykarbonylaminosulfonylbenzoovej a 42 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote v 50 ml metanolu. Rozpúšťadlá sa oddestilujú vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 100 ml vody, upraví sa zriedeným vodným roztokom HCl na pH = 1 až 2 a produkt sa odsaje, vysuší sa vo vákuu a získa sa 5,5 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 189 °C.
Rf(diizopropyléter/2% kyselina octová) = 0,28
Hmotnostné spektrum (elektrosprejová ionizácia):
274 (M + H)+
c) kyselina 4-(3-(hydroxykarbonyl)fenylaminokarbonylaminosulfonyl)benzoová g kyseliny 4-etoxykarbonylaminosulfonylbenzoovej a 1 g kyseliny 3-aminobenzoovej sa zahrieva do varu 10 hodín pod spätným chladičom v 50 ml bezvodného toluénu. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a získa sa 2,8 g surového produktu, ktorý sa použije priamo ďalej.
d) 4- (3-(guanidinokarbonyl)fenylaminokarbonylsulfonyl)benzoyl33 guanidín
1,4 g kyseliny 4-(3-(hydroxykarbonyl)fenylaminokarbonylaminosulfonyl) benzoove j a 1,4 g karbonylimidazolu sa rozpustí v 60 ml zmesi bezvodného tetrahydrofuránu a bezvodného N,N-dimetylformamidu a mieša sa 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá 2,5 g guanidínu a zmes sa mieša pri izbovej teplote ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa oddestilujú vo vákuu, produkt sa suspenduje v 10 0 ml vody, potom sa upraví pH zriedeným vodným roztokom HCl na hodnotu 7 a mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote. Produkt sa odsaje a vysuší vo vákuu. Získa sa 820 mg bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 207 °C.
Rg(CH2Cl2/metanol/voda/kyselina octová 8 : 4 : 1 : 1) = 0,56 Hmotnostné spektrum (elektrosprejová ionizácia):
447 (M + H)+
Farmakologické údaje
Inhibícia exchangeru Na+/H+ králičích erytrocytov
Bieli novozélandskí králičí dostávali po dobu šiestich týždňov štandardnú potravu s 2 % cholesterolu, aby sa aktivovala výmena Na+/H+ a tak sa mohol stanoviť plamenným fotometrom prívod Na+ do erytrocytov cestou výmeny Na+/H+. Z ušných tepien sa im odobrala krv a pomocou 25 Ul káliumheparínu sa upravila na nezrážanlivú. Časť každej vzorky sa použila na dvojnásobné stanovenie hematokrytu odstredením. Alikvotné podiely po 100 1 slúžili na meranie východiskového obsahu Na+ v erytrocytoch.
Aby sa stanovil prívod nátria senzitívneho na amilorid, inkubovalo sa 100 1 každej vzorky krvi pri pH 7,4 a 37 °C vždy v 5 ml hyperosmolárneho média na báze soli a sacharózy, obsahujúceho 140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 trishydroxymetylaminometánu. Erytrocyty sa potom premyli trikrát ľadovým roztokom chloridu horečnatého a ouabainu, obsahujúceho 112 mmol/1 MgCl2 a 0,1 mmol/1 ouabainu, a hemolyzovali sa v 2 ml destilovanej vody. Vnútrobunkový obsah nátria sa stanovil plamenným fotometrom.
Čistý prívod Na+ sa vypočítal z východiskových hodnôt nátria a obsahu nátria v erytrocytoch po inkubácii. Prívod amiloridom inhibitovateľného nátria vyplynul z rozdielu obsahu nátria v erytrocytoch po inkubácii s a bez 3 x 104 mol/1 amiloridu. Týmto spôsobom sa postupovalo tiež so zlúčeninami podľa vynálezu.
Výsledky
Inhibícia exchangeru Na+/H+
Príklad
IC5 /umol/1
1,5 5,0
1,5 2,0

Claims (1)

1. Substituované diguanididy kyseliny diaryldikarboxylovej všeobecného vzorca I v ktorom znamenajú • 1 7 *5 jeden zo zvyškov R , R , R ,
R4 a R5 iné iné
-co-n=c(nh2)2, zvyšky R1 a R5 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR32, -NR33R34 alebo trifluórmetylovú skupinu, R32, R33 a R34 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, kyanidovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo -(CH2)mR14, m nulu, číslo 1 alebo 2, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substitu36 ovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a -NR-'-^R^8,
R15R16 atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe pyrol-l-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 4 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanidovú skupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo iné zvyšky R2 a R4
R22-SO7-, R23R24N-CO-, R28-CO- alebo R29R30N-SO7, nezávisle na sebe metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R29 a R30 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo iné zvyšky R2 a R4 nezávisle na sebe -OR35 alebo -NR38R38,
R35 a nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo R35 a R36 dovedna 4 až 7 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou -NCH^ alebo
-N-benzylovou skupinou, iný zvyšok R3 atóm vodíka, -SR25, -OR25, -NR25R26, -CR25R26R27,
R25 atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo
R25 heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná I až 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu,
R26 a R27 nezávisle na sebe ako je definované R25 alebo atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, jeden zo zvyškov R6, R7, R8, R9 a R10 iné iné
-CO-N=C(NH2)2 zvyšky R6 a R10 nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, -OR132, -NR133R134 alebo trifluórmetylovú skupinu, R132, R133 a R134 nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, zvyšky R7 a R9 nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, kyanidovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CO-N=C(NH2)2, alkylo-
SK127-97A 1996-01-31 1997-01-29 Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same SK12797A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19603425A DE19603425A1 (de) 1996-01-31 1996-01-31 Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12797A3 true SK12797A3 (en) 1998-02-04

Family

ID=7784136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK127-97A SK12797A3 (en) 1996-01-31 1997-01-29 Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0787717A1 (sk)
JP (1) JPH09221465A (sk)
KR (1) KR970059165A (sk)
AR (1) AR005596A1 (sk)
AU (1) AU1239097A (sk)
BR (1) BR9700817A (sk)
CA (1) CA2196388A1 (sk)
CZ (1) CZ27197A3 (sk)
DE (1) DE19603425A1 (sk)
HR (1) HRP970057A2 (sk)
HU (1) HUP9700277A3 (sk)
IL (1) IL120093A0 (sk)
NO (1) NO970406L (sk)
NZ (1) NZ314145A (sk)
PL (1) PL317844A1 (sk)
SK (1) SK12797A3 (sk)
TR (1) TR199700059A2 (sk)
TW (1) TW430642B (sk)
ZA (1) ZA97770B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
AR065785A1 (es) * 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
US5278933A (en) 1992-06-30 1994-01-11 Hunsinger Terrance D Fiber optic splice organizer and associated method
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NZ314145A (en) 1997-11-24
AU1239097A (en) 1997-08-07
TR199700059A2 (tr) 1997-08-21
HU9700277D0 (en) 1997-03-28
NO970406D0 (no) 1997-01-30
KR970059165A (ko) 1997-08-12
EP0787717A1 (de) 1997-08-06
TW430642B (en) 2001-04-21
NO970406L (no) 1997-08-01
DE19603425A1 (de) 1997-08-07
PL317844A1 (en) 1997-08-04
JPH09221465A (ja) 1997-08-26
CA2196388A1 (en) 1997-08-01
CZ27197A3 (cs) 1998-05-13
HUP9700277A2 (en) 1997-10-28
ZA97770B (en) 1997-07-31
IL120093A0 (en) 1997-04-15
AR005596A1 (es) 1999-06-23
BR9700817A (pt) 1998-07-07
HRP970057A2 (en) 1998-04-30
HUP9700277A3 (en) 1998-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
RU2188191C2 (ru) Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK13196A3 (en) Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
SK84195A3 (en) Orto-aminosubstituted benzoylguanidines, method of their manufacture, their use as medicament or diagnostic agent and a medicament containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
SK281753B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JPH107644A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
US5731350A (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same