HRP970057A2 - Substituted diaryl dicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agents as well as medicaments containing them - Google Patents
Substituted diaryl dicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agents as well as medicaments containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HRP970057A2 HRP970057A2 HR19603425.6A HRP970057A HRP970057A2 HR P970057 A2 HRP970057 A2 HR P970057A2 HR P970057 A HRP970057 A HR P970057A HR P970057 A2 HRP970057 A2 HR P970057A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- independently represent
- substituted
- methyl
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 diaryl dicarboxylic acid Chemical class 0.000 title claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 162
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 162
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 141
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 136
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMSFWMDOSUTBHT-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxycarbonylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OMSFWMDOSUTBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NEQFBGHQPUXOFH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carboxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NEQFBGHQPUXOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOVNJUCAFIANM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 XLOVNJUCAFIANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HUOHKEMRKNDEBV-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-[[4-(diaminomethylidenecarbamoyl)phenyl]sulfonylcarbamoylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)N=C(N)N)=C1 HUOHKEMRKNDEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical group NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSROZUMNVRXZNO-UHFFFAOYSA-K tris[(1-naphthalen-1-yl-3-phenylnaphthalen-2-yl)oxy]alumane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1O[Al](OC=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1C=1C=CC=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)OC(C(=C1C=CC=CC1=C1)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 DSROZUMNVRXZNO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Izum se odnosi na digvanidide diarildikarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj:
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C (NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, alkenil s 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili -(CH2)m-R(14); m je nula, 1 ili 2;
R(14) predstavlja -(C3-C8) -cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8) -alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29) R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24, R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja -OR(35) ili -NR(35)R(36) ;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; ili
R(35) i R(36) predstavljaju 4-7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili -N-benzilom;
uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, inetoksi, hidroksi, amino, metilamino i diraetilamino; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) međusobno neovisno su definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C (NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C (NH2) 2, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, alkenil s 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili - (CH2)mmR(114) ;
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) predstavlja -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3r metil, metoksi i -NR(115) R(116) ;
R(115) i R(116) predstavljaju vodik ili -CF3; ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C8) -alkanoil, (C2-C8) -alkoksikarbonil, tormil, karboksi, -CF3, metil i metoksi;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) predstavljaju R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- ili R(129) R(130)N-SO2-;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavlja -OR(135) ili -NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
ili
R(135) i R(136) zajedno predstavljaju 4-7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili -N-benzilom;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125) R(126) R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9) -heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) međusobno neovisno definirani su kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-S02- ili -CR(20)=CR(21);
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18) , R(19)f R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Posebnu prednost imaju spojevi formule I u kojoj jedan od ostataka R(1), R(2) , R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C (NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenil s 2, 3 ili 4 C-atoma ili -(CH2)m-R(14) ;
m je nula, 1 ili 2;
R(14) predstavlja -(C3-C6)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja R(22)-SO2-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil; ili
R(35) i R(36) predstavljaju zajedno 4-5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3;
uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi i dimetilamino; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi i dimetilamino;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2, uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, aikil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenil s 2, 3 ili 4 C-atoma ili -(CH2)mmR(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) predstavlja -(C3-C6) -cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2-;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavlja -OR(135) ili -NR(135)R(136) ;
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil; ili
R(135) i R(136) zajedno predstavljaju 4-5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH- ili -NCH3;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi ili dimetilamino; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9) -heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi i dimetilamino;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12) -CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19) -SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21);
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19) , R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Posve posebnu prednost imaju spojevi formule I u kojoj jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, aikil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) lii CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksi-karbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; ili
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-;
R(22) predstavlja metil ili -CF3;
ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil;
ili uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) , -CR(25) R (26) R(27) ;
R(25) predstavlja vodik, aikil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2,
uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, OH, CF3,-CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-;
R(122) predstavlja metil ili -CF3;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavlja -OR(135) ili -NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR (19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil, te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Posve naročitu prednost imaju spojevi formule 1 u kojoj jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3;
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) predstavlja vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -OR(25) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3;
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) predstavljaju vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, .alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -OR(125) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9) -heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Naročitu prednost imaju spojevi formule I u kojoj jedan od ostataka R(1), R(3) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3;
R(2) i R(4) predstavljaju vodik, OH, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -OR(25) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(8) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2,
uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3;
R(7) i R(9) predstavljaju vodik, OH, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -OR(125) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Posve naročitu prednost imaju spojevi formule I u kojoj jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3; uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -OR(25) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2; uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3; uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5) -alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -OR(125) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13), -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Označeni alkilni ostaci mogu biti ravnog ili razgranatog lanca.
Pod (C1-C9)-heteroarilom podrazumijevaju se ostaci koji se odvode od fenila ili naftila, u kojima su jedna ili više CH skupina nadomještene s N i/ili u kojima su najmanje dvije susjedne CH skupine (uz tvorbu peteročlanog aromatskog prstena) nadomještene sa S, NH ili O. Od ostalih, jedan ili obadva atoma kondenzacijskog mjesta također mogu biti N-atomi bicikličkog ostatka (kao u indolizinilu).
Kao heteroarili podrazumijevaju se naročito furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oskazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinoksazolinil, kinolinil.
Ako jedan od supstituenata R(1) do R(10) ima jedno ili više središta asimterije oni mogu međusobno neovisno biti u S ili R konfiguraciji. Spojevi također mogu postojati kao optički izomeri, kao diastereomeri, kao racemati ili kao njihove smjese.
Dvostruke veze ugljik-ugljik mogu biti povezane kako u cis tako također i u trans konfiguraciji.
Izum se odnosi nadalje na postupak za proizvodnju spojeva I, koji je naznačen time, da se spoj formule II
[image]
u kojoj R(1') do R(10') imaju gore navedena značenja za R(1) do R(10), od kojih međutim barem jedan od supstituenata R(1') do R(5') i najmanje jedan od supstituenata R(6') do R(10') predstavlja označenu COL skupinu, i u kojoj L predstavlja nukleofilnu otpusnu skupinu koja se lako može supstituirati, kemijski pretvara s gvanidinom.
Aktivirani kiselinski derivati formule II, u kojima L predstavlja alkoksi, ponajprije metoksi skupinu ili fenoksi skupinu, feniltio, metiltio, 2-piridiltio skupinu, ili heterociki s dušikom, ponajprije 1-imidazolil, dobiju se korisno na sam po sebi poznat način iz osnovnih klorida karbonskih kiselina (formula II, L=Cl), koji se opet sa svoje strane na sam po sebi poznat način mogu proizvesti iz osnovnih karbonskih kiselina (formula II, L=OH), primjerice s tionilkloridom.
Pored klorida karbonskih kiselina formule II (L=Cl) na sam po sebi poznat način mogu se proizvesti također i daljnji aktivirani kiselinski derivati izravno iz osnovnih derivata diarildikarbonskih kiselina (formula II, L=OH), kao primjerice metil ester formule II s L=OCH3 obradom s plinovitom HCl u metanolu, imidazol formule II obradom s karbonildiimidazolom [L=1-imidazol, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1351-367 (1962)], miješani anhidridi II sa Cl-COOC2H5 ili tosilkloridom u prisutnosti trietilamina u inertnom otapalu, kao također aktiviranjem diaril-dikarbonske kiseline s dicikloheksil-karbodiimidom (DCC) ili sa O-[(cijano(etoksikarbonil)-metilen)amino]-1, 1,3,3-tetrametiluronijevim tetrafluorboratom ("TOTU") [Proceedings of the 21. Europien Peptide Symposium, Peptides 1990, Izdavači E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Niz prikladnih metoda za proizvodnju aktiviranih derivata karbonskih kiselina opće formule II naveden je u literaturnom pregledu u J. March, Advanced Organic Chemistry, treće izdanje (John Wiley&Sons, 1985), str. 350.
Kemijska pretvorba aktiviranih derivata karbonskih kiselina formule II s gvanidinom odvija se na sam po sebi poznat način u protičkom ili aprotičkom polarnom ali inertnom organskom otapalu. Pri tome, kod pretvorbe metil estera diarildikarbonske kiseline (II, L=OMe) s gvanidinom dobrim su se pokazali metanol, izopropanol ili THF između 20°C i vrelišta tog otapala. Kod većine kemijskih pretvorbi spojeva II s gvanidinom, kad nije u obliku soli, korisno je raditi u inertnim otapalima kao što su THF, dimetoksietan, dioksan ili izopropanol. Voda također može poslužiti kao otapalo.
Kad je L=Cl, korisno je raditi s dodatkom kiselinskog akceptora, npr. u obliku suviška gvanidina za vezanje halogenovodične kiseline.
Uvođenje spojeva, supstituiranih u fenilnom dijelu sa sumpornim, kisikovim ili dušikovim nukleofilima, vrši se nukleofilnom supstitucijom na derivatima dilakilestera diarildikarbonske kiseline po metodama poznatim iz literature. Kod te supstitucije kao polazne skupine na derivatu diaril-dikarbonske kiseline dobrim su se pokazali halogenidi i trifluormetansulfonati. Radi se ponajprije u dipolarnom aprotičkom otapalu, kao što je DMF, ili TMU, pri temperaturi od 0°C do vrelišta otapala, ponajprije od 80°C do vrelišta otapala. Kao kiselinski akceptor služi ponajprije alkalijska ili zemno alkalijska sol s anionom visoke bazičnosti i neznatne nukleofilnosti, na primjer K2CO3 ili CsCO3.
Uvođenje alkilnih i arilnih supstituenata vrši se poprečnim povezivanjem arilhalogenida s primjerice organskim spojevima cinka, organskim spojevima kositra, organskim spojevima borne kiseline ili organoborana posredstvom paladija, po metodama poznatim iz literature.
Digvanididi diarildikarbonske kiseline I općenito su slabe baze i mogu vezati kiseline uz tvorbu soli. Kao kiselinske adicijske soli u obzir dolaze soli svih farmakološki podnošljivih kiselina, primjerice halogenidi, naročito hidrokloridi, askorbati, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati, metilsulfonati, p-toluolsulfonati.
U US patentnom spisu 5 091 394 (HOE 89/F 288) i u europskoj patentnoj prijavi 0 556 674 (HOE 92/F 034) opisani su benzoilgvanididi, ali ne i digvanididi diarildikarbonskih kiselina. WO 94/26 709 (PTC/JP94/00786) opisuje već mogućnost uvođenja fenilne jezgre u meta položaju benzoilgvanidina kao supstituenta R(2) (pored mnogih drugih mogućnosti), i ta druga fenilna jezgra može (pored mnogih drugih mogućnosti) također nositi jednu gvanidilnu skupinu kao supstituent. Međutim, ti poznati spojevi ne zadovoljavaju za mnoge mogućnosti primjene.
Zbog svojih farmakoloških svojstava spojevi prema izumu izrazito su prikladni kao antiaritmici s kardioprotektivnom komponentom za profilaksu infarkta i liječenje infarkta, kao i za liječenje angine pectoris, pri čemu oni također preventivno inhibiraju ili jako smanjuju patofiziološke procese kod nastajanja ishenijski induciranih ozljeda, naročito kod pojave srčanih aritmija induciranih ishemijom. Zbog svog zaštitnog djelovanja protiv patoloških hipoksičkih i ishemijskih situacija spojevi prema izumu formule I, zbog inhibicije staničnog mehanizma izmjene Na*/H+, mogu se upotrijebiti kao lijekovi za liječenje svih akutnih ili kroničnih ozljeda izazvanih ishemijom ili time induciranih primarnih ili sekundarnih oboljenja. To se odnosi na njihovu upotrebu kao lijekova kod operativnih zahvata, npr. kod transplantacija organa, pri čemu se spojevi mogu upotrijebiti za zaštitu organa u darovatelju, prije i tijekom uzimanja, za zaštitu izvađenih organa, primjerice pri obradi ili kod njihovog odlaganja u fiziloškim tekućim kupeljima, kao također i kod prenošenja u organizam primatelja. Spojevi su također dragocjeni lijekovi protektivnog djelovanja kod provedbe angioplastičnih operativnih zahvata, primjerice na srcu, kao također i na perifernim krvnim žilama. U skladu s njihovim protektivnim djelovanjem protiv ishemijski induciranih ozljeda, spojevi su također prikladni kao lijekovi za liječenje ishemije nervnog sistema, naročito središnjeg nervnog sistema, pri čemu su oni prikladni npr. za liječenje udara kapi ili moždanog edema. Spojevi prema izumu formule I prikladni su nadalje također za liječenje oblika šoka, kao primjerice alergijskog, kardiogenog, hipovolemičkog i bakterijskog šoka.
Nadalje, spojevi prema izumu formule I odlikuju se jakim inhibicijskim djelovanjem na proliferaciju stanica, primjerice staničnu proliferaciju fibroplasta i proliferaciju glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Zbog toga spojevi formule I dolaze u obzir kao dragocjeni terapeutici za bolesti kod kojih stanična proliferacija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, i zbog toga se mogu upotrijebiti kao antiaterosklerotici, sredstva protiv dijabetičkih kasnih komplikacija, raka, fibrotičkih bolesti kao plućne fibroze, jetrene fibroze ili fibroze bubrega, hipertrofije i hiperplazije organa, naročito kod hiperplazije prostate, odnosno hipertrofije prostate.
Spojevi prema izumu su učinkoviti inhibitori staničnih antiportera natrij-protona (izmjenjivača Na+/H+) koji su također povišeni kod brojnih bolesti (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, dijabetes, itd.) u takovim stanicama za koja su mjerenja lako dostupna, kao primjerice u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Spojevi prema izumu prikladni su stoga kao istaknuto i jednostavno znanstveno sredstvo, primjerice za upotrebu u dijagnostici za određivanje i razlikovanje određenih oblika hipertonije, ali također i za aterosklerozu, dijabetes, proliferativne bolesti itd. Nadalje, spojevi formule I prikladni su za
preventivnu terapiju za sprečavanje geneze visokog krvnog tlaka, primjerice esencijalne hipertonije.
U usporedbi s većinom poznatih spojeva, spojevi prema izumu imaju znatno bolju topivost u vodi. Zbog toga su oni znatno bolji za i.v. aplikaciju.
U usporedbi s poznatim spojevima topivim u vodi, spojevi prema izumu odlikuju se odličnom biološkom dostupnošću i farmakokinetikom.
Pri tome, lijekovi koji sadrže spoj I mogu se aplicirati oralno, parenteralno, intravenski, rektalno ili inhalacijom, pri čemu aplikacija kojoj se daje prednost ovisi o dotičnoj pojavnoj slici bolesti. Pri tome, spojevi I mogu se primijeniti sami ili zajedno s galenskim pomoćnim tvarima, i to kako u veterini, tako također i u humanoj medicini.
Pomoćne tvari prikladne za željenu formulaciju lijeka poznate su stručnjaku na osnovi njegovog stručnog znanja. Pored otapala, sredstava za tvorbu gela, podloga za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivne tvari, mogu se upotrijebiti, primjerice, i antioksidanti, dispergatori, emulgatori, sredstva protov pjenjenja, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, sredstva za pospješivanje otapanja ili bojila.
Za oralnu aplikaciju aktivni spojevi pomiješaju se s prikladnim dodatnim tvarima, kao nosećim tvarima, stabilizatorima ili inertnim sredstvima za razređenje i uobičajenim metodama prevode se u prikladne oblike za davanje, kao tablete, dražeje, kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se uporijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome pripravak može biti suhi ili također i vlažan granulat. Kao uljni nosači ili kao otapala dolaze u obzir primjerice biljna ili životinjska ulja, kao ulje suncokreta ili riblje jetreno ulje.
Za subkutanu ili intravensku aplikaciju aktivni spojevi s uobičajenim tvarima kao sredstvima za pospješivanje otapanja, emulgatorima ili drugim pomoćnim tvarima, po želji, prevedu se u otopine, suspenzije ili emulzije. Kao otapala dolaze u obzir npr. voda, fiziološka otopina kuhinjske soli ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, a također i otopine šećera, kao otopine glukoze ili manita, ili također mješavina različitih navedenih otapala.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su npr. otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I u farmaceutski nedvojbenom otapalu, naročito etanolu ili vodi, ili mješavini takovih otapala. Po potrebi formulacija može sadržavati još i druge farmaceutske pomoćne tvari kao tenzide, emulgatore i stabilizatore, te potisni plin. Takav pripravak sadrži aktivnu tvar obično koncentracijom od otprilike 0,1 do 10, naročito od otprilike 0,3 do 3 mas. %.
Doziranja aktivne tvari formule I kod davanja i učestalost davanja ovise o jačini djelovanja i trajanju djelovanja upotrijebljenog spoja, a osim toga također i o vrsti i jačini liječene bolesti, te o vrsti, starosti, težini i individualnoj podražljivosti liječenog sisavca.
U prosjeku dnevna doza spoje formule I kod pacijenta teškog otprilike 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg tjelesne težine, ponajprije najmanje 0,01 mg/kg tjelesne težine, do najviše 10 mg/kg tjelesne težine, ponajprije do najviše 1 mg/kg tjelesne težine. Kod akutnih izbijanja bolesti, otprilike neposredno nakon pretrpjelog srčanog infarkta, mogu biti potrebna također i viša, a prije svega češća doziranja, npr. do 4 pojedinačne doze po danu. Naročito kod i.v. primjene, eventualno kod pacijenta s infarktom na stanici za intenzivnu njegu, može biti potrebno i do 100 mg po danu.
Popis kratica:
ATBN α,α-azo-bis-izobutironitril
Bn benzil
Brine zasićena vodena otopina NaCl
CH2Cl2 diklormetan
DCI desorpcijska kemijska ionizacija
DIP diizopropileter
DMA dimetilacetamid
DME dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
EE etilacetat (EtOAc)
EI udar elektrona
eq. ekvivalent
ES ionizacija elektrosprejem
Et etil
FAB bombardiranje s brzim atomima
HEP n-heptan
HOAc octena kiselina
Me metil
MeOH metanol
Mp talište
MTB metil-terc.butileter
NBS N-bromsukcinimid
NMP N-metilpirolidon
RT sobna temperatura
THF tetrahidrofuran
TMU N,N,N',N'-tetrametilurea
Tol toluol
ZNS središnji nervni sistem
Eksperimentalni, dio
Opći propis za proizvodnju digvanidida diarildikarbonske kiseline (I) iz diaikilestera benzoldikarbonske kiseline (II, L=O-alkil)
5 mmolova diaikilestera benzoldikarbonske kiseline formule II kao i. 50 mmolova gvanidina (slobodne baze) otopi se u 5 ml izopropanola i kuha pod refluksom do potpune kemijske pretvorbe (tankoslojna kontrolna) (ovisno o aktivnosti karbonila tipično vrijeme reakcije je od 5 minuta do 10 sati) . Na kraju se razrijedi sa 150 ml vode i proizvod se odsisa. Po potrebi, kromatografira se na silika gelu s prikladnim protočnim sredstvom, npr. EE/MeOH 5:1 ili s aceton/vodom 10:1.
Primjer 1
3-(4-gvanidinokarbonil)fenil-benzoilgvanidin
[image]
a) Etil ester 3-(4-formil)fenil-benzojeve kiseline
3,4 g etil estera 3-brombenzojeve kiseline, 170 mg paladij(II)-acetata, 390 mg trifenilfosfina, 2,5 g 4-formil-fenilborne kiseline, 15 ml 2N vodene otopine Na2CO3,90 ml toluola i 25 ml etanola kuha se 2 sata pod refluksom u atmosferi argona. Na kraju se doda 150 ml zasićene vodene otopine Na2CO3 i ekstrahira se 3 puta sa po 150 ml EE. Osuši se preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu sa EE/HEP 1:8 dobije se 2,4 g bijelih kristala, talište 81°C.
Rf(DIP)=0,55
MS(DCI): 255 (M+H)+
b) Etil ester 3-(4-etoksikarbonil)fenil-benzojeve kiseline
2,4 g etil estera 3-(4-formil)fenil-benzojeve kiseline otopi se u 190 ml etanola i pri sobnoj temperaturi doda se 2,3 g NaCN kao i 1,1 ml ledene octene kiseline. Nakon 15 minuta dobije se bistru otopinu, pri sobnoj temperaturi doda se 18,9 g MnO2. Miješa se 7 sati pri sobnoj temperaturi, talog se odfiltrira i filtrat se prelije u 300 ml zasićene vodene otopine Na2CO3 i ekstrahira se 3 puta sa po 300 ml EE. Osuši se preko Na2CO3 i otapalo se odstrani u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu sa EE/HEP 1:4 dobije se 2,5 g bezbojnog ulja.
Rf(DIP)=0,59 MS(ES): 299(M+H)+
c) 3-(4-gvanidinokarbonil)fenil-benzoilgvanidin
1,1 g etil estera 3-(4-etoksikarbonil)fenil-benzojeve kiseline kemijski se pretvara po općem propisu za proizvodnju digvanidida diarildikarbonske kiseline i dobije se 760 mg bezbojnih kristala, tališta 113°C. Rf(aceton/voda 10:1)=0,21
MS(FAB): 325 (M+H)+
Naslovni spoj primjera 2 sintetiziran je analogno primjeru 1:
Primjer 2
2-(4-gvanidinokarbonil)fenil-benzoilgvanidin
[image]
Talište 283°C.
Rf(aceton/voda 10:1)=0,25
MS(FAB): 325(M+H)+
Primjer 3
4-(4-gvanidinokarbonil)fenilsulfamoil-benzoilgvanidin
[image]
a) Etil ester 4-sulfamoil-benzojeve kiseline
20 g 4-sulfamoil-benzojeve kiseline otopi se u 500 ml etanola, dokaplje se 36 ml SOCl2 i kuha se 5 sati pod refluksom. Na kraju se hlapijivi sastojci odstrane u vakuumu, sa zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 namjesti se na pH 9 i ekstrahira se 3 puta sa po 200 ml EE. Osuši se preko Na2SO4, otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se 21 g bezbojnih kristala, talište 108°C.
Rf(DIP)=0,24
MS(DCI): 230(M+H)+
b) Etil ester 4-(4-etoksikarbonil)fenilsulfamoil-benzojeve kiseline
1,1 g etil estera 4-sulfamoil-benzojeve kiseline, 840 mg etil estera 4-fluorbenzojeve kiseline i 4,9 g Cs2CO3 miješa se u 10 ml NMP 10 sati pri 130°C. Na kraju se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, doda se 200 ml EE i ispere se 3 puta sa po 100 ml vode. Osuši se preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu sa EE/HEP 1:1 dobije se 2,6 g bezbojnog ulja.
Rf (EE/HEP 1:1)=0,38
MS(DCI): 378 (M+H)+
c) 4-(4-gvanidinokarbonil)fenilsulfamoil-benzoilgvanidin
2,5 g etil estera 4-(4-etoksikarbonil)fenilsulfamoil-benzojeve kiseline kemijski se pretvara po općem propisu za proizvodnju digvanidida diarildikarbonske kiseline (vrijeme reakcije 10 sati) i dobije se 560 mg bijele amorfne čvrste tvari.
Rf(aceton/voda 10:1)=0,16
MS(FAB): 446 (M+H)+
Naslovni spoj primjera 4 sintetiziran je po općem propisu za proizvodnju digvanidida diarildikarbonske
kiseline iz dimetil estera bifenil-4,4 -dikarbonske kiseline:
Primjer 4
Bifenil-4,4'-dikarbonska kiselina-digvanidid
[image]
Rf(aceton/voda 10:1)=0,09
MS(FAB): 325 (M+H)+
Primjer 5
4-[3-(gvanidinokarbonil) fenilarninokarbonilarninosulfonil]-benzoilgvanidin
[image]
a) Metil ester 4-etoksikarbonilaminosulfonil-benzojeve kiseline
6,0 g metil estera 4-aminosulfonil-benzojeve kiseline i 7,7 g K2CO3 u 100 ml bezvodnog DME kuha se 5 minuta pod refluksom. Na kraju se ubrizga 5,3 ml metil estera klormravije kiseline i kuha se još 2 sata pod refluksom. Pusti se ohladiti, čvrstu tvar se odsisa i proizvod se oslobodi miješanjem sa 100 ml zasićene vodene otopine NaHSO4 i 200 ml vode. Proizvod se odsisa i osuši u vakuumu pri 50°C. Dobije se 7,1 g bezbojnih kristala. Talište 146°C.
Rf(EE)=0,41
MS(DCI): 288(M+H)+
b) 4-etoksikarbonilarainosulfonil-benzojeva kiselina
6 g metil estera 4-etoksikarbonilaminosulfonil-benzojeve kiseline i 42 ml 1 n vodene otopine NaOH u 50 ml MeOH miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, preuzme se u 100 ml vode, s razrijeđenom vodenom otopinom solne kiseline namjesti se na pH 1-2 i proizvod se odsisa. Osuši se u vakuumu i dobije se 5,5 g bezbojnih kristala.
Talište 189°C.
Rf(DIP/2% HOAc)=0,28
MS(ES): 274(M+H)+
c) 4-[3-hidroksikarbonil) fenilaminokarbonilaminosulfonil]-benzojeva kiselina
7,4 g 4-etoksikarbonilaminosulfonil-benzojeve kiseline i 1 g 3-aminobenzojeve kiseline u 50 ml bezvodnog toluola kuha se 10 sati pod refluksom. Otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se 2,8 g sirovog proizvoda koji se izravno dalje pretvara.
d) 4-[3-(gvanidinokarbonil)fenilaminokarbonilaminosulfonil]-benzoilgvanidin
1,4 g 4-[3-hidroksikarbonil)fenilaminokarbonilamino-sulfoniljbenzojeve kiseline i 1,4 g karbonildiiraidazola otopi se u 60 ml mješavine bezvodnog THF-a i bezvodnog DMF-a i miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Na kraju se doda 2,5 g gvanidina i miješa se još 24 sata pri sobnoj temperaturi. Otapala se odstrane u vakuumu, proizvod se suspendira u 100 ml vode, zatim se s razrijeđenom vodenom otopinom solne kiseline namjesti na pH 7 i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Proizvod se odsisa i osuši u vakuumu. Dobije se 820 mg bezbojnih kristala. Talište 207°C.
Rf(CH2Cl2/MeOH/voda/HOAc 8:4:1:1)=0,56
M3(ES): 447(M+H)+
Farmakološki podaci
Inhibicija Na+/H+-izmjenjivača u eritrocitima kunića
Bijeli novozelandski kunići (Ivanovas) dobivali su standardnu dijetu s 2% kolesterina tijekom šest tjedana da bi se aktiviralo Na+/H+-izmjenu i tako plamenom fotometrijom moglo odrediti ulaz Na+ u eritrocite Na+/H+-izmjenom. Krv je uzeta iz arterija uha i zgrušavanje je spriječeno s 25 IE kalij-heparinom. Jedan dio svakog uzorka korišten je za dvostruko određivanje hematokrita centrifugiranjem. Alikvoti od po 100 ,µl služili su za mjerenje polaznog sadržaja Na+ u eritrocitima.
Da bi se odredio ulaz natrija osjetljiv prema amiloridu inkubirano je 100 p.1 svakog uzorka krvi u 5 ml hiperosmotske otopine sol-saharoze (mmol/1: 140 NaCl, 3 KCl, 150 saharose, 0,1 oubaina, 20 tris-hidroksimetil-aminometana) kod pH 7,4 i 37°C. Nakon toga eritrociti su tri puta isprani s ledeno hladnom otopinom MgCl2-oubaina (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 oubaina) i hemolizirani u 2,0 ral destilirane vode. Intracelularni sadržaj natrija određen je plamenom fotometrijom.
Ulaz Na+ izračunat je kao razlika između polazne vrijednosti sadržaja natrija i sadržaja natrija u eritrocitima nakon inkubacije. Ulaz natrija koji se može suzbiti s amiloridom dobiven je iz razlike sadržaja natrija u eritrocitima nakon inkubacije sa i bez 3 x 10-4 mol/I amilorida. Na taj način postupilo se je i kod spojeva prema izumu.
Rezultati
Inhibicija Na+/H+-izmjenjivača:
[image]
Claims (20)
1. Digvanididi diarildikarbonske kiseline formule I
[image]
naznačeni time, da
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C (NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C (NH2)2, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, alkenil s 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili -(CH2)m-R(14); m je nula, 1 ili 2;
R(14) predstavlja -(C3-C8) -cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8) -alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29) R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24, R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja -OR(35) ili -NR(35)R(36) ;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; ili
R(35) i R(36) predstavljaju 4-7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili -N-benzilom;
uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27) ;
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, inetoksi, hidroksi, amino, metilamino i diraetilamino; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) međusobno neovisno su definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, alkenil s 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili -(CH2)mmR(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) predstavlja -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3r metil, metoksi i -NR(115)R(116) ;
R(115) i R(116) predstavljaju vodik ili -CF3; ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C8) -alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, tormil, karboksi, -CF3, metil i metoksi;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) predstavljaju R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2-;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavlja -OR(135) ili -NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
ili
R(135) i R(136) zajedno predstavljaju 4-7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili -N-benzilom;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) međusobno neovisno definirani su kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21);
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18) , R(19)f R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
2. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da u njoj jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenil s 2, 3 ili 4 C-atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) predstavlja -(C3-C6) -cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja R(22)-SO2-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil; ili
R(35) i R(36) predstavljaju zajedno 4-5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3;
uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR (25) R (26) R (27);
R(25) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi i dimetilamino; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi i dimetilamino;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C (NH2)2, uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, aikil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, aikil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenil s 2, 3 ili 4 C-atoma ili -(CH2)mmR(114) ;
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) predstavlja -(C3-C6)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-, R(128)-CO- ili R(129) R(130) N-SO2-;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavlja -OR(135) ili -NR(135)R(136) ;
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil; ili
R(135) i R(136) zajedno predstavljaju 4-5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH- ili -NCH3;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125) R(126) R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi ili dimetilamino; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9) -heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi i dimetilamino;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19) -SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21);
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; te njihove farmaceutski podnošljive soli.
3. Spoj formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2; uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5) -alkoksi-karbonil, formi1, karboksi, -CF3 i metil; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-;
R(22) predstavlja metil ili -CF3; ili uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil; ili uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2, uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik, ili metil; uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5) -alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-;
R(122) predstavlja metil ili -CF3; ili uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavlja -OR(135) ili -NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil; uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil ili etil.
4. Spoj formule I prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2; uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3; uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) predstavlja vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5) -alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik -OR(25) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
K(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2, uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3; uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) predstavljaju vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CM, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil;
uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -OR(125) ili -CR(125)R(126)R(127) ;
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil.
5. Spoj formule I prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačen time,
da jedan od ostataka R(1), R(3) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2; uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3;
R(2) i R(4) predstavljaju vodik, OH, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s -2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -OR(25) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fonil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF- i CH-; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(8) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2, uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3;
R(7) i R(9) predstavljaju vodik, OH, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5) -alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -OR(125) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CK3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A, nenazočan, predstavlja -NR(11)-CO-,
-NR (12) -CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19) -SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil.
6. Spoj formule I prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačen time,
da jedan od ostataka R(1), R(2) , R(3), R(4) i R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2; uvijek različiti ostaci
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3; uvijek različiti ostaci
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavlja vodik, OH, CF3 -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili pirol-1-il, koli niie supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(3) predstavlja vodik, -OR(25) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(25) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
uvijek različiti ostaci
R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, F, Cl ili CF3; uvijek različiti ostaci
R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, pirol-1-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C5)-alkanoil, (C2-C5)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3 i metil; uvijek različit ostatak
R(8) predstavlja vodik, -OR(125) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) predstavlja vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3; ili
R(125) predstavlja -(C1-C9)-heteroaril koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3 i CH3;
R(126) i R(127) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
A predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13) , -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR (19)-SO2-, SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil.
7. Postupak za proizvodnju spojeva I, naznačen time, da se spoj formule II
[image]
u kojoj R(1') do R(10') imaju značenja navedena u zahtjevu 1 za R(1) do R(10), od kojih međutim barem jedan od supstituenata R(1') do R(5') i najmanje jedan od supstituenata R(6') do R(10') predstavlja označenu COL skupinu, i u kojoj L predstavlja nukleofilnu otpusnu skupinu koja se lako može supstituirati, kemijski pretvara s gvanidinom.
8. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti uzrokovanih ishemijskim stanjima.
9. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje aritmija.
10. Metoda za liječenje aritmija, naznačena time, da se učinkovitu količinu spoja I prema zahtjevu 1 pomiješa s uobičajenim dodacima i daje u obliku prikladnom za davanje.
11. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu srčanog infarkta.
12. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu angine pectoris.
13. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja srca.
14. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i središnjeg živčanog siscema i udara kapi.
15. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i udova.
16. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje stanja šoka.
17. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava kod kirurških operacija i transplantacija organa.
18. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena 'kime, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava za konzerviranje i odlaganje transplantata za kirurške zahvate.
19. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena tinte, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja stanična proliferacija, i stoga se on upotrebljava kao antiaterosklerotik, sredstvo protiv kasnih komplikacija dijabetesa, raka, fibrotičnih oboljenja kao plućne fibroze, fibroze jetre ili fibroze bubrega, hiperplazije prostate.
20. Lijek, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603425A DE19603425A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970057A2 true HRP970057A2 (en) | 1998-04-30 |
Family
ID=7784136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19603425.6A HRP970057A2 (en) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Substituted diaryl dicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agents as well as medicaments containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0787717A1 (hr) |
| JP (1) | JPH09221465A (hr) |
| KR (1) | KR970059165A (hr) |
| AR (1) | AR005596A1 (hr) |
| AU (1) | AU1239097A (hr) |
| BR (1) | BR9700817A (hr) |
| CA (1) | CA2196388A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ27197A3 (hr) |
| DE (1) | DE19603425A1 (hr) |
| HR (1) | HRP970057A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9700277A3 (hr) |
| IL (1) | IL120093A0 (hr) |
| NO (1) | NO970406L (hr) |
| NZ (1) | NZ314145A (hr) |
| PL (1) | PL317844A1 (hr) |
| SK (1) | SK12797A3 (hr) |
| TR (1) | TR199700059A2 (hr) |
| TW (1) | TW430642B (hr) |
| ZA (1) | ZA97770B (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10024319A1 (de) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Merck Patent Gmbh | Bisacylguanidine |
| AR065785A1 (es) * | 2007-03-19 | 2009-07-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE139526T1 (de) | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
| US5278933A (en) | 1992-06-30 | 1994-01-11 | Hunsinger Terrance D | Fiber optic splice organizer and associated method |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-01-31 DE DE19603425A patent/DE19603425A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-08 PL PL97317844A patent/PL317844A1/xx unknown
- 1997-01-20 EP EP97100776A patent/EP0787717A1/de not_active Withdrawn
- 1997-01-29 TR TR97/00059A patent/TR199700059A2/xx unknown
- 1997-01-29 IL IL12009397A patent/IL120093A0/xx unknown
- 1997-01-29 AR ARP970100360A patent/AR005596A1/es unknown
- 1997-01-29 HU HU9700277A patent/HUP9700277A3/hu unknown
- 1997-01-29 TW TW086100957A patent/TW430642B/zh active
- 1997-01-29 CZ CZ97271A patent/CZ27197A3/cs unknown
- 1997-01-29 SK SK127-97A patent/SK12797A3/sk unknown
- 1997-01-29 AU AU12390/97A patent/AU1239097A/en not_active Abandoned
- 1997-01-29 NZ NZ314145A patent/NZ314145A/en unknown
- 1997-01-30 ZA ZA97770A patent/ZA97770B/xx unknown
- 1997-01-30 JP JP9016046A patent/JPH09221465A/ja active Pending
- 1997-01-30 BR BR9700817A patent/BR9700817A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-30 CA CA002196388A patent/CA2196388A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-30 HR HR19603425.6A patent/HRP970057A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-30 NO NO970406A patent/NO970406L/no unknown
- 1997-01-31 KR KR1019970003012A patent/KR970059165A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ314145A (en) | 1997-11-24 |
| AU1239097A (en) | 1997-08-07 |
| TR199700059A2 (tr) | 1997-08-21 |
| HU9700277D0 (en) | 1997-03-28 |
| NO970406D0 (no) | 1997-01-30 |
| KR970059165A (ko) | 1997-08-12 |
| EP0787717A1 (de) | 1997-08-06 |
| TW430642B (en) | 2001-04-21 |
| NO970406L (no) | 1997-08-01 |
| DE19603425A1 (de) | 1997-08-07 |
| PL317844A1 (en) | 1997-08-04 |
| JPH09221465A (ja) | 1997-08-26 |
| CA2196388A1 (en) | 1997-08-01 |
| CZ27197A3 (cs) | 1998-05-13 |
| HUP9700277A2 (en) | 1997-10-28 |
| SK12797A3 (en) | 1998-02-04 |
| ZA97770B (en) | 1997-07-31 |
| IL120093A0 (en) | 1997-04-15 |
| AR005596A1 (es) | 1999-06-23 |
| BR9700817A (pt) | 1998-07-07 |
| HUP9700277A3 (en) | 1998-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5708034A (en) | Substituted sulfonimidamides, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| US5719169A (en) | Substituted benzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| CA2111386C (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| HRP960230A2 (en) | Fluorophenyl substituted alkenyl carboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicaments containing them | |
| HRP960221A2 (en) | Substituted benzyloxycarbonyl guanidines,processes for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agents as well as medicaments containing them | |
| HRP960356A2 (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents, as well as medicaments containing them | |
| US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2168315A1 (en) | Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them | |
| HRP960430A2 (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for their preparation, their use as antiarrhythmics or diagnostic agent as well as pharmaceuticals containing them | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| HRP970057A2 (en) | Substituted diaryl dicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agents as well as medicaments containing them | |
| AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
| US6617344B2 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
| HRP960547A2 (en) | Substituted benzodicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, and their use as medicament or diagnostic agent, and medicaments containing them | |
| HRP970081A2 (en) | Substituted thiophenylalkenylcarbonylguanidides, method for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicament containing them | |
| SI9500362A (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them | |
| HRP960548A2 (en) | Substituted benzodicarboxylic acid diguanidines, process for their preparation, and their use as medicament or diagnostic agent | |
| US6153651A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| MXPA97000781A (en) | Diguanididas of substitute diarildicarboxilic acids, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that contains its | |
| IL120259A (en) | Ortho-substituted benzoylguandines, process for their preparation and pharmaceutical or diagnostic compositions containing them | |
| JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| MXPA96005675A (en) | Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |