SK12002A3 - Taxane derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising same, the use thereof and intermediates - Google Patents
Taxane derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising same, the use thereof and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SK12002A3 SK12002A3 SK1-2002A SK12002A SK12002A3 SK 12002 A3 SK12002 A3 SK 12002A3 SK 12002 A SK12002 A SK 12002A SK 12002 A3 SK12002 A3 SK 12002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- boc
- carbonate
- hydroxy
- product
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 N-Boc-β-isobutylserinyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1OC BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZLMFCWSEKVVGO-UHFFFAOYSA-N (2R,3R)-3-Amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid Natural products CC(C)CC(N)C(O)C(O)=O GZLMFCWSEKVVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLMFCWSEKVVGO-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)C(O)=O GZLMFCWSEKVVGO-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- FNZPZCTVRVPPAB-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-1,9,12,15,16-pentahydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl) benzoate Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)C(O)C3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDCCBRCFDBXBI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(N)(O)C(O)=O HCDCCBRCFDBXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- LWTAEWDMRZCEJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)C(N)(O)CCC(C)C LWTAEWDMRZCEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového taxánu, užitočného ako chemoterapeutická látka, farmaceutických prostriedkov s jeho obsahom a spôsobu prípravy III a V derivátov 14p-hydroxy-1,14-karbonát-bakatínu substituovaných v polohe 13 izoserínovým zvyškom.
Doterajší stav techniky
Taxány sú jednou z najdôležitejších skupín nedávno vyvinutých protirakovinových liečiv. Mimoriadna účinnosť Paclitaxelu a jeho analóga Docetaxelu v liečbe viacerých nádorov orientovala výskum na látky s antimikrotubulárnym účinkom. Taxány sa vyznačujú osobitným mechanizmom účinku v tom, že podporujú zoskupovanie mikrotubulov a inhibujú tubulínovú depolymerizáciu.
Hlavné nevýhody doteraz užívaných taxánov sú: a) nerozpustnosť vo vode, čo zapríčiňuje nevyhnutné používanie osobitných nosičov, ktoré môžu spôsobovať precitlivenostné reakcie, b) toxickosť, čo obmedzuje dávkovanie, c) vznik mechanizmov rezistencie. Rezistencia buniek k taxánom sa prirovnáva k MDR fenotypu (multidrug resistance, MDR), sprostredkovanej P-glykoproteínovým transportérom, tubulínovými zmenami a zmenami expresie apoptotických regulačných proteínov.
V úsilí nájsť nové účinné molekuly s vyššou rozpustnosťou a viac tolerovateľné organizmom syntetizovali sa 14p-hydroxy-10-deacetylbakatínové III a V taxánové deriváty.
Niektoré deriváty 14-hydroxy bakatínu III, substituované v polohe 13 izoserínovými zvyškami sú zverejnené aj so spôsobmi ich prípravy v patente USA 5 705 508.
• · · · · ·>r ·
9 9 9 99
9 9 r-9 r r r - r • r r rr
9 e rr
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je taxánový karbonát-bakatínový V taxánový derivát, derivát vzorca I, t.j. 14p-hydroxy-1,14-
má významné cytotoxické a protirakovinové účinky a je schopná prekonávať rezistenciu bunkových línií, exprimujúcich uvedený MDR fenotyp.
Uvedená zlúčenina sa odlišuje od derivátov opísaných v hore uvedenom americkom patente hydroxylovou skupinou v polohe 7, ktorá je v tomto prípade v konfigurácii alfa. 13-(/V-Boc-p-lzobutylizoserinyl)-14p-hydroxy-bakatín III 1,14karbonát, odpovedajúci derivátu označenému v patente USA 5 705 508 ako SBT-101 131, možno použiť ako východiskovú látku na prípravu zlúčeniny I. V tomto prípade sa uvedený bakatínový derivát alebo spracuje s DBU (diazabicyklo[5.4.0]-7undekénom) v prostredí metanolu alebo THF, alebo sa jednoducho ponechá v roztoku v metylénchloride alebo chlórovanom rozpúšťadle v prítomnosti alifatických alkoholov ako je metanol, etanol alebo propanol so zásaditým oxidom hlinitým počas jednej hodiny až 14 dní. Zlúčenina s konfiguráciou β v polohe C-7 sa premení v neutrálnom alebo slabo zásaditom prostredí na stálejší alfa izomér (bakatínový derivát V).
Zlúčeninu vzorca I možno voliteľne pripraviť spôsobom, ktorý umožňuje pripraviť príslušný β epimér v polohe C-7.
Uvedený spôsob (A) zahŕňa kroky:
(a) premenu 14p-hydroxy-10-deacetylbakatinu III alebo V na trietylsilylovaný derivát v polohe 7;
(b) prípravu 1,14-karbonátového derivátu produktu z kroku (a);
(c) selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe 10;
(d) reakciu produktu z kroku (c) s kyselinou (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4izobutyl-1 -oxazolid ίη-5-karboxylovou;
(e) odštiepenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny z produktu z kroku (d).
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu (A) sa v kroku (a) použije ako silylačné činidlo trietylchlórsilán; 1,14 karbonátový derivát v kroku (b) sa pripraví použitím fosgénu v toluéne v roztoku 3:1 metylénchlorid/pyridín v ochrannej atmosfére dusíka. V nasledujúcom kroku (c) sa 14-p-hydroxy-10-deacetylbakatín III alebo V 7Tes-1,14-karbonát prevedie na soľ s LiHMDS v prostredí bezvodého THF, pričom získaná lítna soľ 10-hydroxy derivátu sa následne acetyluje acetylchloridom. Kondenzačná reakcia medzi 14-p-hydroxy-7-Tes-1,14-karbobát-bakatínom III alebo V a kyselinou (4S,5/?)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1-oxazolidín-5karboxylovou (krok (d)) sa uskutoční v bezvodom nepolárnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a kondenzačného činidla ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Nakoniec sa v kroku (e) odstráni trietylsilyl účinkom pyridíniumfluoridu v roztoku acetonitrilu/pyridínu v ochrannej atmosfére dusíka a dimetoxybenzylidénová skupina sa odstráni v prostredí rozpúšťadla metylénchloridu prídavkom metanolovej HCI a následne pridaním NaHCO3.
Postupnosť krokov opísaného spôsobu prípravy možno obrátiť a tým sa dosiahne lepší výťažok konečného produktu. Tento voliteľný postup (B) zahŕňa nasledujúce kroky:
a') selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe C-10 14-p-hydroxy-10-deacetylbakatínu III alebo V;
b') prípravu 1,14-karbonátového derivátu produktu z kroku a');
ď) silylovanie hydroxylu v polohe C-7;
ď) reakciu produktu z kroku ď) s kyselinou (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4izobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovou;
f r
-4e') odštiepenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny produktu z kroku ď).
Uvedený spôsob má viac výhod, napríklad možnosť získať vyžadovaný syntón (1,14-karbonát-7-Tes-bakatín III alebo V) iba kryštalizáciou bez chromatografického čistenia.
Vo výhodnom uskutočnení sa selektívna acetylácia v kroku a') uskutoční anhydridom kyseliny octovej v prítomnosti solí céria, skandia, yterbia, výhodne v prítomnosti CeCl3.7H2O, pričom ostatné kroky sa uskutočnia ako sa uvádza hore.
Ako medziprodukty v spôsobe prípravy 14p-hydroxy-1,14-karbonát-bakatínu III alebo V vynález zahŕňa tiež nasledujúce zlúčeniny:
14p-hydroxy-bakatín III alebo V, 14p-hydroxybakatín III alebo V 1,14-karbonát, 14-p-hydroxy-7-Tes-10-deacetylbakatín III alebo V,
14-p-hydroxy-7-Tes-bakatín III alebo V, 14-p-hydroxy-7-Tes-bakatín III alebo V 1,14-karbonát.
Z iného hľadiska sa vynález týka spôsobu prípravy kyseliny (4S,5R)-/V-Boc-2(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1 -oxayzolidín-3-karboxylovej podľa nasledujúcej schémy:
r r
-5r f» r
r
Schéma
-6Uvedený spôsob zahŕňa tieto reakčné kroky:
a) ochranu aminoskupiny leucinolu pomocou Boe;
b) premenu /V-Boc-L-leucinolu na /V-Boc-L-leucinal;
c) prípravu kyanhydrínu produktu z reakčného kroku b);
d) premenu kyanhydrín nitrilu na príslušnú karboxylovú kyselinu;
e) vytvorenie metylesteru karboxylovej kyseliny;
f) čistenie metylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(/\/-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánovej;
g) kondenzáciu produktu z reakčného kroku f) s 2,4-dimetoxybenzaldehyddimetylacetálom;
h) premenu metylesteru kyseliny (4S,5R)-/V-Boc-2-(2I4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1oxazolidin-5-karboxylovej na príslušnú kyselinu karboxylovú.
Vo výhodnom uskutočnení reaguje leucinol v reakčnom kroku a) s Bocanhydridom a následne sa oxiduje na aldehyd v prostredí rozpúšťadla DMSO/CH2CI2 použitím oxalylchloridu pri teplote nižšej ako -60 °C, nasleduje neutralizácia vytvorenej kyseliny trietylamínom alebo oxidácia chlórnanom sodným pri -2 až -5 °C. Kyanhydrín v kroku c) sa pripraví náhradou sulfónovej skupiny medziproduktu 1 -hydroxy-2-(/V-Boc)amino-4-metylpentánsulfonátu kyanidovým iónom. Kyanhydrín sa potom v kroku d) hydrolyzuje na príslušnú karboxylovú kyselinu zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom v prostredí koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
V reakčnom kroku e) sa kyselina (2R/S,3S}-3-(/\/-Boc)amino-2-hydroxy-5metylhexánová reakciou s diazometánom v éterovom roztoku premení na príslušný metylester. V reakčnom kroku f) sa diastereomér (2R.3S) čistí kryštalizáciou z prostredia cyklohexánu alebo zmesi hexánu/toluénu. Reakčný krok g) sa uskutoční v prostredí THF v prítomnosti p-toluénsulfonátu pyridínia odstráňovaním uvoľňovaného metanolu; po ukončení reakcie sa p-toluénsulfonát pyridínia neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným. V reakčnom kroku h) sa ester hydrolyzuje v prostredí zmesi metanolu a vody uhličitanom draselným. Reakčná zmes sa následne okyslí a konečný produkt sa extrahuje metylénchloridom.
-7Vynález ďalej zahŕňa kyselinu (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4izobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovú ako medziprodukt na syntézu derivátov III a V bakatínu, substituovaných v polohe 13 s N-Boc-p-izobutylserinylovým zvyškom.
Nový taxán podľa tohto vynálezu má silný protirakovinový účinok proti rakovinovým bunkám prsníka, pľúc, vaječníka, čriev, prostaty, obličiek, pankreasu a tiež proti bunkám rezistentným k známym protirakovinovým liečivám ako je adriamycín, vinblastín a deriváty platiny.
Vynález sa preto týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, spolu s farmakologicky prípustnými nosičmi a pomocnými látkami. Podrobnejšie, uvedenú zlúčeninu možno formulovať ako tablety, prášky, granuláty, tobolky, injekčné prostriedky, roztoky, čapíky, emulzie, disperzie a podobné. Na intravenózne podávanie sa použijú najmä zmesi Chremophoru L a etanolu, polysorbátu a etanolu alebo lipozómové formulácie, pripravené s použitím prírodného alebo syntetického fosfatidylcholínu, alebo zmesi prírodných fosfolipidov v prítomnosti cholesterolu; na perorálne podávanie sa výhodne použijú tobolky z mäkkej želatíny v ktorých je produkt rozpustený v polysorbátoch, alebo v PEG alebo v ich zmesiach, voliteľne v prítomnosti fosfolipidov. Zlúčeninu I možno podávať človekovi v koncentráciách od 50 do 500 mg.kg'1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-p-izobutylserinyl)-14-p-hydroxybakatínu III
V 500 ml sklenej banke s okrúhlym dnom sa v 230 ml DMF rozpustilo 43,26 g 14-p-hydroxy-deacetylbakatínu III spolu s 22,3 ml /V-metyl-imidazolu; do tohto roztoku sa za silného miešania pri teplote miestnosti v priebehu hodiny pridalo 14 ml trietylchlórsilánu. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes za stáleho miešania naliala do 2 litrov vody. Roztok s vytvorenou bohatou zrazeninou sa nechal stať cez noc. Zrazenina sa potom odfiltrovala, dôkladne premyla vodou a následne n-hexánom. Po vysušení vo vákuu sa získalo 48,1 g 7-Tes-10-deacetylbakatínu III (zlúčenina
-8XII), obsahujúceho malý podiel 7,10-derivátu, s nasledujúcou chemickou charakteristikou:
(XII)
Ph^o 1H NMR (200 Hz, CDCI3): δ (ppm) = 0,55 (6H. T, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH2), 0,94 (9H, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH3), 1,18 (3H, s, C16H3), 1,20 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, C19H3), 1,90 (1H, ddd, J = 2,4, 10,8, 13,2 Hz, Ο6Ηβ), 2,12 (3H, d, J = 1,6 Hz,
CI8H3), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH3), 2,48 ( 3H, ddd, J = 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH), 3,79 (1H, d, J = 7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz,
Ο20Ηβ), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz, C20Ha), 4,39 (1H, dd, J = 6,4 , 10,7 Hz, C7H), 4,77 (1H, d, J = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J = 2,1, 9,7 Hz, C5H), 5,05 1H, (m, C13H), 5,13 (1H, d, J * 1,9 Hz, C10H), 6,05 (1H, d, J = 7,3 Hz, C2H), 7,41 až 8,09 (5H, m, Ph).
Hmotnostné spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ióny): m/z 718 [(Μ+ΝΗ4Γ, 100 %], 701 [(M+H)*, 39 %].
Získaná zlúčenina sa v ochrannej atmosfére dusíka rozpustila v 300 ml zmesi metylénchloridu/pyridínu (3:1); do tohto roztoku sa za miešania pridal roztok fosgénu v toluéne (214 ml roztoku, CfOsgénu = 1,9 moLdm'3 toluénu), vopred ochladený na -10 °C; počas pridávania sa teplota udržiavala medzi -5 až -10 °C.
Reakčná zmes sa 10 minút miešala, potom sa pretrepala s 700 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného pričom sa teplota udržiavala pod 2 °C. Vodná a organická fáza sa nechali oddeliť, organická fáza sa premyla, aby sa odstránil pyridín. Organická fáza sa zbavila vody vysušením nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala sa odparením do sucha. Získalo e e r r r r r r r r r r * r f r ť* r
-9sa 46,6 g 7-Tes-1,14-karbonátu 10-deacetylbakatínu III, ktorý bolo možno priamo použiť v nasledujúcich reakciách.
V 250 ml prísne bezvodého THF sa rozpustilo 31 g hore pripravenej zlúčeniny; roztok sa ochladil na -50 °C a v priebehu 2 minút sa pridalo 48 ml roztoku LiHMDS (clíhmds= 1 mol.dm'3); pri tej istej teplote sa zmes miešala ešte 20 minút. Počas ďalších 40 minút sa za miešania pridalo 3,7 g acetylchloridu. Teplota reakčnej zmesi sa nechala zvýšiť na 0 °C a zmes sa 2 hodiny miešala. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom NH4CI a zriedila octanom etylnatým. Po oddelení fáz sa vodná fáza zriedila octanom etylnatým až do vyextrahovaní produktu. Spojené organické fázy sa premyli vodou, potom sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali do sucha. Získalo sa 33 g 14p-hydroxy-7-Tes-1,14-karbonát-bakatínu III, znečisteného z predchádzajúcej reakcie. Získaná, zlúčenina sa čistila chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej, čistý produkt sa eluoval zmesou octanu etylnatého s metylénchloridom (9:1). Získalo sa tak 30 g vyžadovaného produktu XIII, ktorý mal nasledujúcu chemickú charakteristiku:
1H NMR (200 Hz, CDCI3): δ (ppm) = 0,55 (6H, T, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH2), 0,95 (9H, q, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH3), 1,16 (3H, s, C16H3), 1,32 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, C19H3), 1,88 (1H, ddd, J = 2,4,10,8, 13,2 Hz, Ο6Ηβ), 2,21 (3H, d, J = 1,6 Hz, CI8H3), 2,19 (3H, s, 10-OCOCH3), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH3), 2,48 ( 3H, ddd, J = 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH), 3,72 (1 H, d, J = 7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ο20Ηβ), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz, C20Ha), 4,46 (1H, dd, J = 6,4,10,7 Hz, C7H), 4,79 (1 H, d, J = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (1 H, dd, J = 2,1,
-109,7 Hz, C5H), 5,02 (1H, m, C10H), 5,05 (1H, m, C13H), 6,09 (1H, d, J = 7,3 Hz, C2H), 7,41 až 8,09 (5H, m, Ph).
Hmotnostné spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ióny): m/z 759 [(Μ+ΝΗ4Γ, 19 %], 743 [(M+H)+, 100 %].
Do 1 litrovej banky s okrúhlym dnom sa navážilo 20 g 14-p-hydroxy-7-Tes1,14-karbonát-bakatínu III a pridalo 300 ml prísne bezvodého toluénu, 10 g kyseliny (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovej a 2 g Λ/,/V-dimetylaminopyridínu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpustených v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila, vylúčil sa močovinový produkt; na odstránenie nezreagovanej kyseliny sa materský roztok premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na odstránenie DMAP a nakoniec na zneutralizovanie znova roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa skoncentrovala do sucha, čím sa získalo 41,5 g produktu, ktorý bolo možno priamo použiť v nasledujúcom reakčnom kroku.
Pripravená zlúčenina (40 g) sa zbavila ochranných skupín v dvoch krokoch, najprv odstránením Tes a potom 2,4-dimetoxybenzaldehydu. 40 g uvedenej zlúčeniny sa v ochrannej atmosfére dusíka rozpustilo v 100 ml zmesi acetonitrilu a pyridínu (80:100) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridalo sa 13 ml pyridíniumfluoridu, zmes sa 24 hodín miešala. Roztok sa potom nalial do 2 litrov vody a produkt sa odfiltroval a sušil vo vákuu.
Zvyšok sa rozpustil v 60 ml metylénchloridu a k tomuto roztoku sa za miešania a chladenia na 0 °C pridala kyselina chlorovodíková (40 ml, metanolový roztok, Chci = 0,6 mol.dm’3). Zmes sa ešte 2 hodiny miešala, potom sa zriedila 150 ml metylénchloridu a pretrepávala s roztokom hydrogenuhličitanu sodného aby sa dosiahlo pH 6 až 7. Organická fáza sa skoncentrovala do sucha, zvyšok sa kryštalizoval z prostredia acetónu/hexánu. Po vysušení sa získalo 16 g 13-(A/-Boc3-izobutylserinyl)-14-p-hydroxybakatínu-1,14-karbonátu s nasledujúcou chemickofýzikálnou a spektroskopickou charakteristikou:
Vzorec: C44H57NO17 Vzhľad: biely prášok Teplota topenia: 245 °C
-11 Hmotnostné spektrum:
(NH3, DEP/CI, kladné ióny): m/z 889 [(M+NH4)+, 832 [(MNH4-(CH3)3C)+J, 772 [(MNH4-BocNH2)+].
(NH3, DEP/CI, záporné ióny): m/z 871 (M ), 260 (bočný reťazec).
Infračervené spektrum (KBr disk): 3 521, 3 321,2 971, 2 953, 1 826, 1 762,
706,1 526,1 366,1 238,1 165,1 072, 723 cm’1.
UV spektrum (MeOH): 231,276 a 284;
-Ei % pri 231 nm = 180,99
-E! % pri 276 nm = 14,094
-Ei % pri 284 nm = 12,182.
Tab. 1
Chemický posun (ppm) 1H NMR v roztoku CDCI3 (200 MHz)
| H | ppm, násobnosť (Hz) | H | ppm, násobnosť (Hz) |
| 2 | 6,09 - d (7,8) | 2’ | 4,30 - dd (6,4; 3,2) |
| 3 | 3,68 - d (7,4) | 3' | 4,08 - m |
| 5 | 4,91-d (9,7; 2,5) | 4'a | 1,21-m |
| 6a | 2,52-ddd (14,8; 9,8; 6,9) | 4'b | 1,43 - m |
| 6β | 1,86 - m | 5' | 1,65 - m |
| 7 | 4,37. m | 6' | 0,96 - d (6,3) |
| 10 | 6,25 - s | T | 0,95-d (6,3) |
| 13 | 6,44 (široký) (6,9) | 4-OCOCHs | 2,40-s |
| 14 | 4,84 - d (6,9) | 10-OCOCHa | 2,22-s |
| 16 | 1,25-s | Boe | 1,35-s |
| 17 | 1,32-s | o-benzoyl | 8,01 - m |
| 18 | 1,87-d (1,6) | m-benzoyl | 7,46 - m |
| 19 | 1,69-s | p-benzoyl | 4,58 - m |
| 20a | 4,27-d (8,4) | 3-NH | 4,72 - d (9,0) |
| 20β | 4,20 - d (8,4) |
-12Tab.2
Chemický posun (ppm) 13C NMR v roztoku CDCI3 (50,308 MHz)
| C | ppm, násobnosť (Hz) | C | ppm, násobnosť (Hz) |
| 9 | 201,8-s | 8 | 58,2 - s |
| ľ | 172,6-s | 3' | 51,2-d |
| 4-OCOCH3 | 170,5-s | 3 | 44,6 - d |
| IO-OCOCH3 | 170,2-s | 15 | 41,3-s |
| 2-COPh | 164,3-s | 4 | 39,9 -1 |
| C=O (Boe) | 155,8-s | 6 | 34,9-t |
| C=O (karbonát) | 151,4-s | (CH3)3C Boe | 27,7-q |
| 12 | 139,4-s | 17 | 25,5-q |
| 11 | 133,1 - s | 16 | 22,6-q |
| (Me)3C(Boc) | 80,0 - s | 4-OCOCH3 | 22,0 - q |
| 5 | 83,8 - d | IO-OCOCH3 | 20,2 - q |
| 1 | 87,7 - s | 5' | 24,3 - d |
| 4 | 80,0 - s | 6' | 22,7-q |
| 2 | 69,0 - d | 7' | 21,6-q |
| 20 | 75,5 -1 | 18 | 14,6-q |
| 2' | 73,3 - d | 19 | 9,8-q |
| 7 | 71,2-d | q-benzoyl | 127,5-s |
| 10 | 74,3 - d | o-benzoyl | 129,5-d |
| 13 | 74,1-d | m-benzoyl | 128,6-d |
| 14 | 79,1-d | p-benzoyl | 133,7-d |
Príklad 2
Syntéza 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-p-izobutylserinyl)-14-p-hydroxybakatínu V
V 500 ml toluénu sa v ochrannej atmosfére dusíka rozpustilo 5 g 1,14karbonátu 13-(N-Boc-p-izobutylserinyl)-14-p-hydroxybakatínu III a roztok sa dokonale zbavil kyslíka. Pridal sa roztok 80 mg DBU (diazabicyklo[5.4.0]-7-undekén) a r r * ŕ f“ r r r - · .f.
r r - -r r · r->
-13reakčná zmes sa hodinu zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom v ochrannej atmosfére argónu. Roztok sa zriedil 100 ml octanu etylnatého a premyl vodou. Organická fáza sa odparila do sucha, čím sa získalo 4,5 g 1,14-karbonátu 13-(A/-Boc-p-izobutylserinyl)-14-p-hydroxybakatínu V, ktorý mal ďalej uvedenú chemicko-fyzikálnu a spektroskopickú charakteristiku:
Vzorec: C44H57NO17
Vzhľad: biely prášok
Teplota topenia: 245 °C
Hmotnostné spektrum:
(TSP+): m/z 872 (MH)+, 816 (MH+ -(CH3)2C=CH2), 772 (8I6-CO2), 756 (816-AcOH), 712 (772-AcOH).
Infračervené spektrum (KBr disk): 3 450, 2 963, 1 813, 1 740, 1 702,1 247, 1 091, 710 cm'1.
UV spektrum (MeOH): 200 a 230;nm
-Ei % pri 200 nm = 370,9
-Ei % pri 230 nm = 193,2.
Tab.3
Chemický posun (ppm) 1H NMR v roztoku CDCI3 (200 MHz)
| H | ppm, násobnosť (Hz) | H | ppm, násobnosť (Hz) |
| 2 | 6,18-d (7,9) | 2,w | 4,75-d (8,6) |
| 3 | 3,80 - d (7,8) | 3' | 4,01 - m |
| 5 | 4,93 -dd (7,8; 4,8) | 4'a | 1,25 - m |
| 6 | 2,23 - m | 4'b | 1,48 - m |
| 7 | 3,76 - m | 5' | 1,67-m |
| 10 | 6,79-s | 6' | 0,99-d (6,4) |
| 13 | 6,44 - d (6,7) | 7' | 0,97 - d (6,4) |
| 14 | 4,88 - d (7,0) | 4-OCOCH3 | 2,58 - m |
| 16 | 1,29-s | IO-OCOCH3 | 2,20 - s |
| 17 | 1,31 -s | Boe | 1,37-s |
• r
| 18 | 1,87-d (1,5) | o-benzoyl | 8,06 - m |
| 19 | 1,71 -s | m-benzoyl | 7,49 - m |
| 20 | 4,38 - s | p-benzoyl | 7,61 - m |
| 3'-NH’ | 4,60-d (11,2) |
3ozn.: môže byť inverzný
Tab.4
Chemický posun (ppm) 13C NMR v roztoku CDCI3 (50,308 MHz)
| C | ppm, násobnosť (Hz) | C | ppm, násobnosť (Hz) |
| 9 | 206,1 - s | 8 | 58,2 - s |
| ľ | 173,1 - s | 3' | 52,0 - d |
| 4-OCOCH3 | 172,7-s | 3 | 40,4 - d |
| IO-OCOCH3 | 169,3-s | 15 | 41,5-s |
| 2-COPh | 165,1 - s | 4' | 40,6 -1 |
| C=O (Boe) | 156,6 - s | 6 | 35,2-t |
| C=O (karbonát) | 152,1 - s | (CH3)3C | 28,4-q |
| 12 | 137,6-s | 17 | 25,4-q |
| 11 | 134,0-s | 16 | 22,4 - q |
| (Me)3C(Boc)s | 81,7-s | 4-OCOCH3 | 22,7-q |
| 5 | 82,7 - d | IO-OCOCH3 | 18,6-q |
| 1 | 88,5 - s | 5' | 25,1 - d |
| 4§ | 80,7 - s | 6' | 23,4-q |
| 2 | 69,9 - d | 7' | 20,9-q |
| 20 | 77,2-t | 18 | 15,2-q |
| 2' θ | 74,6 - d | 19 | 16,2-q |
| 7° | 77,6 - d | q-benzoyl | 128,3-s |
| 10° | 74,2 - d | o-benzoyl | 130,2-d |
| 13° | 76,0 - d | m-benzoyl | 128,2-d |
| 14 | 79,9 - d | p-benzoyl | 134,4-d |
| Pozn.: s, °, = m< | 5žu byť inverzné |
r r r r í r f c fr r r r rr r r rr r r f t III
-15Príklad 3
Príprava kyseliny (4S,5R)-/\/-Boc-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1 -oxazolidín-5-karboxylovej
Príprava N-Boc-L-leucinolu (zlúčenina III)
V trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a deliacim lievikom sa v 300 ml metylénchloridu rozpustilo 46,8 g Lleucinolu (zlúčenina II); do roztoku sa za miešania po kvapkách v priebehu 90 minút pri teplote miestnosti pridával roztok anhydridu Boe (87,2 g, 400 mmolov) v metylénchloride (100 ml). Počas pridávania prvých 25 % anhydridu Boe bola reakcia exotermická a teplota reakčnej zmesi dosiahla 20 až 30 °C; vznikala riedka kašovitá zmes, ktorá sa ďalším trojhodinovým miešaním pri teplote miestnosti rozpustila na číry roztok. Reakčná zmes sa nechala stať cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo vo vysokom vákuu, čím sa získal produkt vo forme hustej olejovitej látky s kvantitatívnym výťažkom (87 g). Produkt sa bez ďalšieho čistenia spracoval ďalej.
Príprava /V-Boc-L-leucinalu (zlúčenina IV)
Do vopred ochladeného roztoku (na -60 až -65 °C) oxalylchloridu (26,274 ml, 300 mmolov) v 130 ml metylénchloridu ša pomaly pridal DMSO (28,4 ml, 400 mmolov). Po pridaní celého množstva DMSO sa roztok vyčíril. Po 20 minútovom miešaní pri uvedenej teplote sa reakčná zmes zmiešala s roztokom alkoholu (zlúčenina III) (43,7 g, 200 mmolov) v metylénchloride (200 ml) a miešala sa 25 minút, pričom sa teplota udržiavala pod -60 °C. Počas pridávania alkoholu sa reakčná zmes zakalila a vytvorila sa biela zrazenina. Po ďalších 20 až 25 minútach miešania pri uvedenej teplote sa v priebehu 40 minút po kvapkách pridal roztok trietylamínu (112 ml, 800 mmolov) v metylénchloride (100 ml), teplota reakčnej zmesi sa pri tom udržiavala medzi -68 až -62 °C. Po ukončení pridávania roztoku trietylamínu sa zmes miešala ďalších 50 minút pri teplote -60 až -65 °C. Pomocou TLC s použitím 8%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa preukázalo, že v reakčnej zmesi nie je prítomná východisková látka.
Studený roztok sa potom nalial do 800 ml zmesi vody a ľadu, obsahujúcej 68 g (0,5 molu) hydrogensíranu draselného. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza
-16sa extrahovala metylénchloridom (100 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodným roztokom KHSO4 (5%-ný roztok, 1 x 200 ml), roztokom soli (100 ml, 50 ml) a skoncentrovali na polovičný objem (približne 250 ml). Získaný materiál sa priamo použil v nasledujúcom reakčnom kroku.
Bisulfitový derivát aldehydu (zlúčenina V)
Do metylénchloridového roztoku aldehydu (zlúčeniny IV) sa v banke s tromi hrdlami a okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a deliacim lievikom, pridával pri -5 °C v priebehu 10 minút roztok hydrogensiričitanu sodného (41,7 g, 400 mmolov) vo vode (200 ml) a následne sa pridal n-Bu4NHSO4 (678 mg, 2 mmoly). Roztok sa chladil na -5 °C. Reakčná zmes sa miešala 5 až 6 hodín pri teplote -5 až 0 °C a potom ešte cez noc pri teplote miestnosti. Vodná fáza, obsahujúca zlúčeninu V sa oddelila a premyla metylénchloridom (2 x 20 ml).
(2-Kyano-3-(/V-Boc)-amino)-5-metyl-hexanol (zlúčenina VI)
Do roztoku (približne 250 ml), pripravenom v predchádzajúcom reakčnom kroku sa pridal metylénchlorid (120 ml) a reakčná zmes sa v ľadovom kúpeli ochladila na 0 až 5 °C. Do zmesi sa postupne pridal tuhý kyanid draselný (15 g, 230 mmolov) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyli roztokom soli (1 x 50 ml), sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili, čim sa získal produkt vo forme bezfarebnej viskóznej kvapaliny (43 g). Produkt mal [a]o 51,11° (c = 2, MeOH) a bol tvorený zmesou (približne 2:1) derivátov zlúčeniny VI 2(R),3(S) a 2(S),3(S). Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku, vzťahované na východiskový L-leucinol.
Kyselina (2/?S,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-metylhexánová (zlúčenina VII)
Zmes hore uvedeného surového nitrilu (zlúčeniny VI) (43 g) sa zmiešala s 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (37%-ná) (150 ml) a cez noc zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, čím sa získala surová kyselina (zlúčenina VII*). Nadbytok kyseliny chlorovodíkovej sa odstránil odparovaním v rotačnej odparke a zvyšok sa ešte odparil s vodou (100 ml). Zvyšok sa potom r ŕ r r r r
-17rozpustil v 150 ml vody, pridalo sa 100 ml acetónu, potom sa upravilo pH zmesi na hodnotu 5 prídavkom 33 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 6,25 mol.dm'3). Potom sa pridal ďalší podiel acetónu (500 ml) a zmes sa nechá stať cez noc pri 4 °C. Vylúčený tuhý podiel sa potom odfiltroval a filtračný koláč sa premyl acetónom a sušil vo vákuu, čím sa získala surová kyselina (zlúčenina VII, 6,5 g), pozostávajúca zo zmesi derivátov približne 3:1 2(R),3(S) a 2(S),3(S) zlúčeniny VII.
Filtrát sa odparil, pridala sa voda tak, aby objem roztoku bol 75 ml.
Potom sa pridal acetón (1 liter) a roztok sa nechal stať cez noc pri 4 °C v chladničke. Vylúčený tuhý podiel sa potom odfiltroval a tuhý filtračný koláč sa premyl acetónom a sušil vo vákuu, čím sa získal druhý podiel produktu (18 g), obsahujúci NaCI a zmes derivátov v pomere približne 1:1 2(R),3(S) a 2(S),3(S) zlúčeniny VII.
Prvý získaný produkt VII (22,5 g) sa zahrieval vo vode (120 ml) pričom sa rozpustil iba čiastočne, zmes sa potom ochladila v ľadovom kúpeli a filtrovala, čím sa získalo 12,5 g kyseliny VII, stále ešte znečistenej asi 10 % nežiaduceho 2(R),3(S) derivátu zlúčeniny VII. Tento produkt sa vysušil a zmiešal s hore uvedenou zmesou derivátov 1:1 z druhého získaného podielu kryštálov produktu (spolu približne 27 g).
Kyselina (2RS,3S)-3-(A/-Boc)-amino-2-hydroxy-5-metylhexánová (zlúčenina VIII) (A) Surová kyselina VI 2(R),3(S), približne 90%-nej čistoty, (2,5 g, 77,6 mmolov) sa rozpustila v zmesi vody a THF (1:1, 80 ml), potom sa do reakčnej zmesi pridal trietylamín (13,5 ml) a následne bezvodý Boe (18,5 g, 85 mmolu); reakčná zmes sa 40 minút miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo v rotačnej odparke, za stáleho miešania sa pridalo 60 ml vody a 60 ml octanu etylnatého. Vodná fáza sa oddelila a extrahovala octanom etylnatým (30 ml). Spojené organické fázy sa extrahovali 10%-ným vodným roztokom uhličitanu sodného (30 ml, 20 ml). Zásaditý extrakt sa potom spojil s vodnou fázou okyslenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm'3) (približne 55 ml), aby sa upravilo pH roztoku na 2. Kyselina (zlúčenina VIII) sa potom extrahovala z vodnej fázy octanom etylnatým (3 x 40 ml) a octanové extrakty sa premyli vodou (20 ml), sušili (MgSO4) a
-18odparili, čím sa získal Boc-derivát (zlúčenina VIII) vo forme sirupu (20 g, 99 % teoretického výťažku).
(B) Surová kyselina VII 2R,3S, v čistote asi 50%, znečistená NaCI (27 g) sa rozpustila v zmesi vody a dioxánu (1:1) (120 ml). Do roztoku sa pridal trietylamín (20 ml), potom sa pridal bezvodý Boe (26,16 g, 120 mmolov). Roztok sa 40 hodín miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo v rotačnej odparke, k zvyšku sa pridala voda (100 ml) a octan etylnatý (100 ml) a zmes sa niekoľko minút miešala. Organická fáza sa potom oddelila a extrahovala 10%-ným vodným roztokom uhličitanu sodného (45 ml, 30 ml). Uhličltanové extrakty sa spojili s vodnou fázou, okyslenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 1 mol.dm'3) (približne 165 ml) a extrahovali octanom etylnatým (3 x 60 ml), potom premyli vodou (30 ml), sušili (MgSO4) a odparili, čím sa získala surová zlúčenina VII Boe vo forme sirupu (16 g), obsahujúceho zmes 1:1 izomérov 2R,3S a 2S,3S.
Metylester kyseliny (2R,3S)-3-(/V-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánovej (zlúčenina IX)
Diazometán sa pripravil z diazaldehydu spôsobom, ktorý opísal T. H. Black (Aldrichimica Acta 16, 3 (1983)).
(A) Roztok surovej kyseliny Vili (20 g, 56,6 mmolov) v metylénchloride (75 ml) sa pomaly pridával do chladeného éterového roztoku diazometánu (približne 77 mmolov) a zmes sa potom nechala dve hodiny v ľadovom kúpeli. V tomto kroku sa farba roztoku zmenila na bielu čo poukazovalo, že prevážna väčšina diazometánu zreagovala. Roztok sa potom skoncentroval a odparok sa kryštalizoval z prostredia zmesi toluénu (20 ml) a hexánu (70 ml). Roztok sa cez noc chladil v chladničke na 4 °C a kryštály čistého derivátu 2R,3S (zlúčeniny IXA) sa potom oddelili filtráciou. Výťažok produktu bol 15 g. Z materskej kvapaliny sa získalo približne 5 g zmesi izomérov (1:1).
(B) Použil sa rovnaký postup, zmes 1:1 kyseliny VIII (16 g) sa premenila na estery zmesi 1:1 zlúčeniny IXA a zlúčeniny IXB. Pridal sa materiál z materskej kvapaliny (5 g z reakčného kroku A). Spojené podiely sa delili stĺpcovou chromatografiou s použitím hexánu/octanu etylnatého ako elučného činidla (9:1 až 7:3). Na vyvolanie TLC sa použil ninhydrín. Nepolárna zlúčenina, ktorá mala Rf = r r
0,75 (hexán/octan etylnatý 7:3) sa identifikovala ako vyžadovaný ester IXA (2R.3S), ktorý sa rekryštalizoval z prostredia cyklohexánu, čím sa získala zlúčenina IXA vo forme bezfarebných ihličiek (8 g) s teplotou topenia 95 až 96 °C, [<x]d 72,4° (c = 1, MeOH).
Polárna zlúčenina s Rf = 0,5 (hexán/octan etylnatý 7:3) sa identifikovala ako zlúčenina IXB (2S.3S) a rekryštalizovala sa z prostredia cyklohexánu, čím sa získalo 10 g zlúčeniny IXB vo forme bezfarebných ihličiek.
2,4-dimetoxybenzaldehyddimetylacetál
Zmes 2,4-dimetoxybenzaldehydu (41,25 g, 0,25 molu), bezvodého trimetylortomravčanu (50 ml) a dusičnanu amónneho (2 g dusičnanu amónneho rozpustené v 20 ml metanolu) sa 6 hodín zahrievali na teplotu varu pod spätným chladičom. (Podľa 1H NMR analýzy nastala 65 až 70%-ná premena reakčnej zmesi). Na začiatku horúca reakčná zmes tvorila číry roztok, ale s postupom reakcie sa vylučovala tuhá zrazenina. Pridal sa druhý podiel bezvodého trimetylortomravčanu (20 ml) a časť metanolu sa oddestilovala.
Keď teplota reakčnej zmesi dosiahla 95 až 100 °C, tuhý podiel sa celkom rozpustil. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a pridal sa bezvodý uhličitan sodný (5 g), zmes sa miešala ešte pol hodiny. Potom sa roztok filtroval a zvyšok sa destiloval frakčnou destiláciou vo vákuu 0,25 mm Hg. Prvá frakcia pri nízkej teplote obsahovala hlavne nadbytočný trimetylortomravčan a druhá frakcia, ktorá destilovala na bezfarebnú olejovitú látku pri 175 až 180 QC bol vyžadovaný acetál. Výťažok produktu bol 37 g (70 % teoretického výťažku).
Metylester kyseliny (4S,5R)-A/-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1 -oxazolidín-5karboxylovej (zlúčenina X)
Do roztoku metylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(/V-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánovej (zlúčenina IXA) (34,375 g, 125 mmolov) v bezvodom THF (150 ml) sa pridal predestilovaný 2,4-dimetoxybenzaldehyd dimetylacetál (30 g, 142 mmolov) a potom p-toluénsulfonát pyridínia (Py-Tos; 400 mg).
Roztok sa v 500 ml trojhrdlovej banke s Dean-Starkovým oddeľovacím nadstavcom zahrieval tak, aby mierne vrel pod spätným chladičom. Po asi 6
-20hodinách mierneho varu sa odstránilo približne 60 ml THF obsahujúceho metanol, ktorý vznikol v priebehu reakcie. Z reakčnej zmesi sa odobrala vzorka na 1H NMR analýzu (v CDCI3). Pík pre δ = 1,41 ppm zmizol (1) a objavil sa nový pík pre δ = 1,24 ppm zodpovedajúci chránenému metylesteru (2). Po 6 hodinách zahrievania pod spätným chladičom bol stupeň premeny 70 až 75 %.
Pridalo sa alikvotné množstvo čerstvo predestilovaného bezvodého THF (50 ml), potom sa pridal 2,4-dimetoxybenzaldehydacetál (5,0 g, 24 mmolov). Reakčná zmes sa ďalšie 2,5 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom; počas tohto zahrievania sa pomocou Deanovho-Starkovho nadstavca odobralo približne 50 ml THF. Následná 1H NMR analýza preukázala úplnú premenu východiskových materiálov.
Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a zmes sa 15 minút miešala aby sa zneutralizoval Py-Tos. Potom sa postupne pridali ŕerc-butylmetyléter (85 ml) a voda (15 ml) a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala ŕerc-butylmetyléterom (20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli vodou (30 ml) a odparili, čím sa ako odparok získal surový produkt X (66 g).
Hydrolýza esteru X za vzniku kyseliny XI
Surový ester X (22 g, 42 mmolov) sa rozpustil v 100 ml metanolu a pridala sa voda (50 ml), obsahujúca 8,7 g uhličitanu draselného. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, kedy bola reakcia podľa TLC monitorovania (toluén/octan etylnatý 4,5:1) považovaná za ukončenú. TLC analýza sa potvrdila 1H NMR analýzou pričom sa hodnotilo vymiznutie piku metylesteru.
Metanol sa odparil pri teplote nie vyššej ako 40 °C vo vákuu (približne 60 g odparku) a k zvyšku sa pridala voda (150 ml). Vodná suspenzia sa extrahovala octanom etylnatým (5 x 50 ml) na odstránenie benzaldehydu a nadbytku benzaldehyddimetylacetálu; do vodnej fázy sa pridalo 90 ml metylénchloridu, zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a dvojfázový systém sa spracoval s približne 125 ml roztoku NaHSO4 (CNaHSO4 = 1 mol.dm’3, pH = 3) intenzívnym miešaním. Organická a vodná fáza sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom (75 ml). Spojené metylénchloridové extrakty sa premyli vodou (30 ml), roztokom soli (30 ml) r r ' r e r r e r r p r r r r t
-21 a sušili nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa potom udržiaval pri -60 °C až do ďalšieho použitia. Výťažok konečného produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky bol 16 g (približne 93 % teoretického výťažku vzhľadom na východiskovú látku).
Príklad 4
Príprava 1,14-karbonátu 14-p-hydroxy-7-Tes-bakatínu III
Do roztoku 11,2 g 10-deacetyl-14-hydroxybakatínu III v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridalo 0,72 g CeCl3.7H2O a 7,3 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti; počas miešania sa zmes zhomogenizovala. Pridalo sa 10 g ľadu a zmes sa hodinu miešala. Tetrahydrofurán sa odparil s použitím vákua a zvyšok sa zriedil 200 ml vody. Zrazenina sa odfiltrovala a sušila vo vákuu v prítomnosti P2O5. Produkt sa kryštalizoval z prostredí octanu etylnatého, čím sa získalo 10 g 14-hydroxybakatínu III, ktorý mal nasledujúcu charakteristiku: teplota topenia produktu bola 236 až 238 °C;
IR (KBr): 3 474,1 739,1 400,1 240,1 090,1 049 cm’1.
1H NMR (200 Hz, CDCI3): δ (ppm) = 8,07 (d, J = 8 Hz, Nz), 7,55 (d, J = 8 Hz, Bz), 7,44 (t, J '8 Hz, Bz), 6,31 (s, H-10), 5,80 (d, J = 7 Hz, H-2), 4,97 (široký d, J = 8 Hz, H-5), 4,73 (široký d, J = 4 Hz, H-13), 4,41 (m, H-7), 4,24 (d, J = 4 Hz, H-14), 4,20 (d, J = 7 Hz, H-20a), 4,06 (d, J = 7 Hz, H-20b), 3,89 (J = 0, Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,04 (s, H-18), 1,66 (s, H-19), 1,25,1,11 (s, H-16 a H-17).
Do štvorhrdlovej banky, vybavenej miešadlom, deliacim lievikom, teplomerom a spätným chladičom, chladenej na -12 °C sa odmeralo 52,8 ml roztoku fosgénu (Qosgénu = 1.9 mol-dm3) v toluéne. Do roztoku fosgénu sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridával za miešania roztok 14-hydroxy-bakatínu III (11,6 g) vmetylénchloride (53 ml) a pyridíne (17,5 ml). Teplota reakčnej zmesi sa udržiavala medzi -6 a -10 °C. Po 30 minútach sa za stáleho miešania a starostlivej kontroly teploty pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po ohriati na teplotu miestnosti sa vodná a organická fáza oddelili. Vodná fáza sa reextrahovala metylénchloridom a organické fázy sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm’3,
-2245 ml), čím sa upravilo pH na hodnotu približne 1. Organická fáza sa premyla roztokom HCI (chci = OJ mol.dm'3) a potom roztokom NaHCO3, sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila do sucha, čím sa získalo 11,5 g (kvantitatívny výťažok) 14-hydroxybakatín-1,14-karbonátu.
V 50 ml DMF sa rozpustilo 11,5 g 14-hydroxybakatín-1,14-karbonátu a pri teplote miestnosti sa pridali 1,1 ekvivalentu chlórtrietylsilánu a 3 ekvivalenty Nmetylimidazolu. Po ukončení reakcie sa zmes naliala do 500 ml vody a zrazenina sa odfiltrovala, starostlivo premyla vodou, potom sušila, čím sa získalo 12,8 g 1,14karbonátu 14^-hydroxy-7-Tes-bakatínu III, ktorý mal rovnakú charakteristiku ako produkt v Príklade 1.
Príklad 5
Syntéza 1,14-karbonátu 13-(A/-Boc-p-izobutylserinyl)-^-hydoxybakatínu III
Vychádza sa z 1,14-karbonátu 14p-hydroxy-7-Tes-bakatínu III, získaného spôsobom podľa hore uvedeného príkladu, nasledujúcim spôsobom.
Do jednolitrovej banky s okrúhlym dnom sa odváži 20 g 1,14-karbonátu 14βhydroxy-7-Tes-bakatínu III, pridá sa 300 ml prísne bezvodého toluénu. Pridá sa 10 g kyseliny (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl.1-oxazolidín-5-karboxylovej rozpustenej v dichlórmetáne a 2 g /V,A/-dimetylaminopyridínu (DMAP), potom sa pridalo 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila aby sa vylúčil močovinový produkt a materské kvapaliny sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného aby sa odstránila nezreagovaná kyselina; potom sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na odstránenie DMAP a nakoniec opäť nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného do neutrálnej reakcie. Organická fáza sa skoncentrovala odparením do sucha čím sa získalo 41,5 g produktu, ktorý bolo možno priamo použiť v nasledujúcom reakčnom kroku.
Pripravená zlúčenina (40 g) sa zbavila ochranných skupín v dvoch krokoch, najprv odštiepením Tes a potom odštiepením 2,4-dimetoxybenzaldehydu. 40 g uvedenej zlúčeniny sa rozpustilo v 100 ml zmesi acetonitrilu a pyridínu (80:100) pod ochrannou atmosférou dusíka a zmes sa ochladila na 0 °C; pridalo sa 13 ml r r >
t r r r r r f c f i
-23pyridíniumfluoridu a zmes sa nechala miešať cez noc. Zmes sa potom naliala do 2 litrov vody, produkt sa odfiltroval a sušil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 60 ml metylénchloridu a k roztoku sa za silného miešania pri 0 °C pridalo 40 ml metanolovej kyseliny chlorovodíkovej (chci = 0,6 mol.dm’3). Reakčná zmes sa potom ešte 2 hodiny miešala, potom sa zriedila 150 ml metylénchloridu a pretrepávala s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného aby sa pH upravilo na hodnotu 6 až 7. Organická fáza sa skoncentrovala odparením do sucha a zvyšok sa kryštalizoval z prostredia zmesi acetónu a hexánu, kryštalický materiál sa sušil, čím sa získalo 16,5 g 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-p-izobutylserinyl)-143-hydoxybakatínu
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Taxánový derivát vzorca I
- 2. Spôsob prípravy taxánového derivátu vzorca I, vyznačujúci sa t ý m, že 1,14-karbonát 13-(/V-Boc-p-izobutylserinyl)-14p-hydoxybakatínu III sa buď spracuje s DBU (diazabicyklo[5,4,0]-7-undekénom) v prostredí metanolu alebo THF, alebo sa nechá v roztoku metylénchloridu alebo chlórovaných rozpúšťadiel v prítomnosti alifatických alkoholov, vybraných z metanolu, etanolu alebo propanolu a v prítomnosti zásaditého oxidu hlinitého počas hodiny až 14 dní.
- 3. Spôsob prípravy 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-p-izobutylizoserinyl)-14phydroxybakatínu III alebo V, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce reakčné kroky:(a) premenu 14p-hydroxy-10-deacetylbakatínu III alebo V na trietylsilylovaný derivát v polohe 7;(b) prípravu 1,14-karbonátového derivátu produktu z kroku (a);(c) selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe 10;(d) reakciu produktu z kroku (c) s kyselinou (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4ízobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovou;(e) odštiepenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny z produktu z kroku (d).r *
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že silylačné činidlo v reakčnom kroku (a) je trietylchlórsilán; 1,14 karbonátový derivát v kroku (b) sa pripraví použitím fosgénu v toluéne v roztoku 3:1 metylénchlorid/pyridín v ochrannej atmosfére dusíka; redukcia v reakčnom kroku (c) sa uskutoční s LiHMDS v prostredí bezvodého THF, pričom získaný 10-hydroxy derivát sa následne acetyluje acetylchloridom; kondenzačná reakcia v reakčnom kroku (d) sa uskutoční v bezvodom nepolárnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a kondenzačného činidla ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC); trietylsilylová ochranná skupina sa v kroku (e) odstráni pyridíniumfluoridom v roztoku acetonitrilu/pyridínu v ochrannej atmosfére dusíka a dimetoxybenzilidénová ochranná skupina sa odstráni v prostredí metylénchloridového rozpúšťadla pridaním HCI v metanole a následne pridaním NaHCO3.
- 5. Spôsob prípravy 1,14-karbonátu 13-(A/-Boc-p-izobutylizoserinyl)-14phydroxybakatínu III alebo V, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakčné kroky:a') selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe C-10 14p-hydroxy-10-deacetylbakatínu III alebo V;b') prípravu 1,14 karbonátového derivátu z produktu reakčného kroku a');c') silyláciu hydroxylu v polohe C-7;ď) reakciu produktu z reakčného kroku c') s kyselinou (4S,5R)-A/-Boc-2-(2,4dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovou;e') odštiepenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny z produktu reakčného kroku ď).
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že selektívna acetylácia v reakčnom kroku a') sa uskutoční anhydridom kyseliny octovej v prítomnosti solí céria, skandia, yterbia, výhodne v prítomnosti CeCÍ3.7H2O, pričom ostatné kroky b') až e') sa uskutočnia obdobne ako kroky (b), (a), (d) a (e) v nároku 4.
- 7. Spôsob prípravy kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyll-oxazolidín-5-karboxylovej, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce reakčné kroky:a) ochranu aminoskupiny leucinolu pomocou Boe;b) premenu /V-Boc-L-leucinolu na N-Boc-L-leucinal;c) prípravu kyanhydrínu produktu z reakčného kroku b);d) premenu kyanhydrín nitrilu na príslušnú karboxylovú kyselinu;e) vytvorenie metylesteru karboxylovej kyseliny;f) čistenie metylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(/V-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánovej;g) kondenzáciu produktu z reakčného kroku f) s 2,4-dimetoxybenzaldehyd-dimetylacetálom;h) premenu metylesteru kyseliny (4S,5R)-A/-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1oxazolidín-5-karboxylovej na príslušnú karboxylovú kyselinu.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje taxánový derivát vzorca I spolu s farmaceutický prípustnými nosičmi a pomocnými látkami.I
- 9. Použitie taxánového derivátu vzorca I na výrobu lieku s protirakovinovým účinkom.
- 10. Medziprodukty vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
- 14p-hydroxy-bakatín III alebo V,14p-hydroxybakatin III alebo V 1,14-karbonát, 14-p-hydroxy-7-Tes-10-deacetylbakatín III alebo V, 14-p-hydroxy-7-Tes-bakatín V,14-p-hydroxy-7-Tes-bakatín III alebo V 1,14-karbonát, (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1-oxazolidín-3-karboxylová kyselina,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001483A ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| PCT/EP2000/006185 WO2001002407A2 (en) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Taxane derivatives and processes for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12002A3 true SK12002A3 (en) | 2002-04-04 |
| SK287045B6 SK287045B6 (sk) | 2009-10-07 |
Family
ID=11383284
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1-2002A SK287045B6 (sk) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Taxánový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty |
| SK5033-2009A SK287046B6 (sk) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Spôsob prípravy oxazolidínového medziproduktu na syntézu taxánových derivátov |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5033-2009A SK287046B6 (sk) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Spôsob prípravy oxazolidínového medziproduktu na syntézu taxánových derivátov |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | USRE40901E1 (sk) |
| EP (2) | EP1529777B1 (sk) |
| JP (1) | JP4823456B2 (sk) |
| KR (1) | KR100778156B1 (sk) |
| CN (3) | CN1234696C (sk) |
| AT (2) | ATE277932T1 (sk) |
| AU (1) | AU771737B2 (sk) |
| CA (2) | CA2373530C (sk) |
| CZ (1) | CZ301764B6 (sk) |
| DE (2) | DE60032827T2 (sk) |
| DK (2) | DK1529777T3 (sk) |
| ES (2) | ES2278254T3 (sk) |
| HK (3) | HK1047096A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0202016A3 (sk) |
| IL (3) | IL147445A0 (sk) |
| IT (1) | ITMI991483A1 (sk) |
| NO (2) | NO328150B1 (sk) |
| PL (1) | PL205921B1 (sk) |
| PT (2) | PT1192162E (sk) |
| RU (1) | RU2245882C2 (sk) |
| SI (2) | SI1529777T1 (sk) |
| SK (2) | SK287045B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001002407A2 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| US7232916B1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| EP1854799B1 (en) * | 2006-05-12 | 2011-04-27 | INDENA S.p.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| EP2080764B1 (en) * | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
| EP2080763A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| FR2688499B1 (fr) | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5750508A (en) | 1993-06-16 | 1998-05-12 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
-
1999
- 1999-07-06 IT IT1999MI001483A patent/ITMI991483A1/it unknown
-
2000
- 2000-07-03 EP EP04022031A patent/EP1529777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 CZ CZ20020022A patent/CZ301764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 EP EP00943970A patent/EP1192162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 AT AT00943970T patent/ATE277932T1/de active
- 2000-07-03 AU AU58235/00A patent/AU771737B2/en not_active Expired
- 2000-07-03 US US11/820,012 patent/USRE40901E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 JP JP2001507843A patent/JP4823456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SK SK1-2002A patent/SK287045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 US US10/019,252 patent/US6906101B1/en not_active Ceased
- 2000-07-03 DK DK04022031T patent/DK1529777T3/da active
- 2000-07-03 CN CNB2004100346720A patent/CN1234696C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 PT PT00943970T patent/PT1192162E/pt unknown
- 2000-07-03 RU RU2002100127/04A patent/RU2245882C2/ru active
- 2000-07-03 SI SI200030931T patent/SI1529777T1/sl unknown
- 2000-07-03 HU HU0202016A patent/HUP0202016A3/hu unknown
- 2000-07-03 DK DK00943970T patent/DK1192162T3/da active
- 2000-07-03 AT AT04022031T patent/ATE350372T1/de active
- 2000-07-03 ES ES04022031T patent/ES2278254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DE DE60032827T patent/DE60032827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DE DE60014374T patent/DE60014374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 WO PCT/EP2000/006185 patent/WO2001002407A2/en active Search and Examination
- 2000-07-03 CA CA2373530A patent/CA2373530C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SK SK5033-2009A patent/SK287046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 PT PT04022031T patent/PT1529777E/pt unknown
- 2000-07-03 PL PL352278A patent/PL205921B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 SI SI200030508T patent/SI1192162T1/xx unknown
- 2000-07-03 CA CA2676424A patent/CA2676424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 ES ES00943970T patent/ES2228560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 IL IL14744500A patent/IL147445A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-03 CN CNB2005101194984A patent/CN100418958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 KR KR1020027000042A patent/KR100778156B1/ko active IP Right Grant
- 2000-07-03 CN CNB00809683XA patent/CN1158286C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-03 NO NO20020017A patent/NO328150B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 IL IL147445A patent/IL147445A/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108618A patent/HK1047096A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101243A patent/HK1068879A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-04 IL IL172973A patent/IL172973A/en unknown
- 2006-08-25 HK HK06109438.5A patent/HK1089158A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-17 NO NO20093014A patent/NO332194B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100317015B1 (ko) | 7-할로탁솔및7베타,8베타-메타노탁솔,그를함유하는약학조성물및항종양제로서의그의용도 | |
| KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
| ES2336937T3 (es) | Sintesis de epotilonas, sus intermedios, analogos y usos. | |
| JPH09511212A (ja) | Δ▲上６▼，▲上７▼−タキソール類の抗悪性腫瘍的使用およびそれらを含む医薬組成物 | |
| HU225294B1 (en) | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| RU2118958C1 (ru) | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза | |
| WO1999021862A1 (en) | Sarcodictyin and eleutherobin useful for stabilising microtubules | |
| KR20010024619A (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100703 |