SK113897A3 - Phenylsubstituted alkenylcarboxylic acid guanidides, method of preparation, their use as a drug or a diagnostic agent and a drug containing the same - Google Patents

Description

Opísané sú guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečivo alebo diagnostické činidlo ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje.

Doterajší stav techniky

Najdôležitejšími predstavítelmi acylguanidinov sú guanididy pyrazínkarboxylovej kyseliny a benzoovej kyseliny všeobecného vzorca V a VI

(V) (VI) označujú ako amiloridy. Samotný amilorid (symboly R a R' predstavujú vždy atóm vodíka) sa v terapii využíva ako diuretikum šetriace draslík. V literatúre je popísaný celý rad

Amilorid: symboly R a R' predstavujú vždy atóm vodíka, Dimetylamilorid: symboly R a R'predstavujú vždy metylovú skupinu,

Etylizopropylamilorid: R znamená skupinu CH(CH₃)₂/ R' predstavuje skupinu C₂H₅

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa v literatúre bežne ďalších zlúčenín na báze amiloridu, ako napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.

Známe sú výskumy, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Širšiemu použitiu ako antiaryrtmika však bráni skutočnosť, že tento účinok je len slabý a sprevádzajú ho účinky znižujúce tlak krvi a saluretické účinky, ktoré ako vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdečného rytmu nežiadúce.

Odkazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu sa získali taktiež pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1), 167 (1988) (book of abstracts)). Tak sa napríklad na srdciach potkanov zistilo, že umelo vyvolané kmity srdečnej komory môžu byť amiloridom úplne potlačené. Ešte účinnejší než amilorid bol v tomto modeli vyššie uvedený derivát amiloridu, etylizopropylamilorid.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú selektívnymi inhibítormi všadeprítomného systému vymieňajúceho sodík s protónmi (subtyp 1, NHE-1; Na⁺/H⁺-exchanger subtype 1). Zástupcami týchto zlúčenín známymi z literatúry sú zlúčeniny HOE 694 a HOE 642, u ktorých sa opisuje antiarytmické pôsobenie a za ischemických podmienok kardioprotektívne pôsobenie a) Scholz W., Albius U., Linz w., Martorana P., Lang H. J., Scholkens B. A.: Effects of Na⁺/H⁺ exchange inhibitors in cardiac ischemia, J. Mol. Celí. Cardiol. 24, 731-739 (1992); b) Scholz W., Albus U.: Na⁺/H⁺ exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfusion, Basic Res. Cardiol. 88, 443-455 (1993); c) Scholz W., Albus U., Counillon L., Gôgelein H., Lang H. J., Linz W., Weichert A., Scholkens B. A.: Protective effects of HOE 642, a selective sodium-hydrogen exchange subtype 1 inhibitor, on cardiac ischemia and reperfusion, Cardiovasc. Res. 29, 260-268 (1995); d) Bugge E., Ytrehus K.: Inhibition of sodium-hydrogen exchange reduces infarct size in the isolated rat heart. A protective additive to ischemic preconditioning, Cardiovasc. Res. 29, 269-274 (1995).

Ďalej sú z literatúry ako inhibítory NHE (výmeny Na⁺/H’) známe guanididy

3-fenyl- a 3-tiofenylpropénovej kyseliny všeobecného vzorca VII (US 2 734

904, WO 84/00875, DE-OS 44 21

536.3)

(VII) kde R¹ predstavuje fenylovú alebo tiofenylovú skupinu;

Avšak v týchto dokumentoch nie sú ani opísané ani z nich nie sú evidentné žiadne bisguanidinové zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca I.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka guanididov fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I

v ktorom

T predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R^a znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR⁶, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu 0_r (CH₂) _aC_bF₂b+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupiny NR⁷R⁸, r má hodnotu 0 alebo 1,

a	má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,
b	má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4
R6	predstavuje alkylovú skupinu	s 1 až 4	atómami	uhlíka,
	perfluóralkylovú skupinu s	1 až 4	atómami	uhlíka
	alkenylovú skupinu s 3	až 6	atómami	uhlíka,
	cykloalkylovú skupinu s 3 až	8 atómami	uhlíka,	fenylovú

skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR⁹R¹⁰, symboly R⁹ a R¹⁰ znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, symboly R⁷ a R⁸ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R⁶, alebo symboly R⁷ a R³ spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, NCH₃ alebo N-benzyl, symboly R^B, R^c a R° majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R^A, x má hodnotu 0, 1 alebo 2, y má hodnotu 0, 1 alebo 2,

R^f znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O_p (CH₂) _fC_gF_2g+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, p má hodnotu 0 alebo 1, f má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, g má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,

R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR¹³R¹⁴, symboly R¹³ a R¹⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R^e má nezávisle význam definovaný pre R^F,

R¹ má nezávisle význam definovaný pre symbol T, alebo

R¹ predstavuje atóm vodíka, skupinu -OkCmH2m+i, -On (CH2) pCqF2q+i, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, skupinu -(C=O)-N=C(NH2)2, -S0rR¹⁷, -SOr2NR³¹R³², -O_u (CH₂) vC₆H₅, skupinu -O_u2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka alebo -Su₂-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka, k má hodnotu 0 alebo 1, m má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,

n	má	hodnotu 0 alebo 1,
P	má	hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,
q	má	hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
r	má	hodnotu 0, 1, alebo 2
r2	má	hodnotu 0, 1 alebo 2,

symboly R³¹ a R³² nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo symboly R³¹ a R³² spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých môže byť jedna skupina CH₂ nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl,

R¹⁷ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

u	má hodnotu 0 alebo 1,
u2	má hodnotu 0 alebo 1
v	má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,
pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný

jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) _WNR²¹R²², NR¹⁸R¹⁹ a heteroarylové skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka, symboly R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² nezávisle na sebe predstavujú vždy

	alkylovú skupinu s 1 až perfluóralkylovú skupinu s 1 až	4 atómami uhlíka 4 atómami uhlíka,	alebo
w	má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4
pričom heterocyklus heteroarylovej	skupiny s 1 až 9	atómami

uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, symboly R², R³, R⁴ a R⁵ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre R¹, alebo symboly R¹ a R² alebo R² a R³ znamenajú spoločne vždy skupinu -CH-CH=CH-CH-, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm luóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) _M2NR²⁴R²⁵ a NR²⁶R²⁷, symboly R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a w2 má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, pričom zvyšok T je v molekule prítomný aspoň dvakrát, avšak nanajvýš trikrát, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

T predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R^a znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR⁶, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu 0_r (CH₂) _aC_bF₂b₊i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupiny NR⁷R³, r má hodnotu 0 alebo 1, a má hodnotu 0, 1, alebo 2, b má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4

R⁶ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR⁹R¹⁰, symboly R⁹ a R¹⁰ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, symboly R⁷ a R⁸ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R⁶, alebo symboly R⁷ a R⁸ spoločne predstavujú alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl, symboly R^s, R^c a R^D majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R^A, x má hodnotu 0 alebo 1, y má hodnotu 0 alebo 1,

R^F znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu 0_p (CH₂) _fCgF_2g+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, p má hodnotu 0 alebo 1, f má hodnotu 0, 1 alebo 2 g má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4,

R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluór metylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR¹³R¹⁴, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R¹¹ má nezávisle význam definovaný pre R^f,

R¹ má nezávisle význam definovaný pre symbol T, alebo

R¹ predstavuje atóm vodíka, skupinu -OkCmH2mti, -OnCqF2qti, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, skupinu (C=0) -N=C(NH2)2, -SOrR¹⁷, -SOr2NR³¹R³², -0_u (CH₂) _VC₆H₅, skupinu

-O_u2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka alebo -S_U2-heteroaryl

s 1 k	až 9 atómami uhlíka, má hodnotu 0 alebo 1,
m	má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4
n	má hodnotu 0 alebo 1
q	má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4
r	má hodnotu 2
r2	má hodnotu 0, 1 alebo 2,
symboly R31 a R32 nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vo-

dika, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³¹ a R^j2 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých môže byť jedna skupina CH₂ nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl,

R¹⁷ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, u má hodnotu 0 alebo 1, u2 má hodnotu 0 alebo 1 v má hodnotu 0, 1 alebo 2 pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) _WNR²¹R²², NR^ieR¹⁹ a heteroarylové skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka, symboly R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 pričom heterocyklus heteroarylovej skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu symboly R², R³, R⁴ a R⁵ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre R, alebo symboly R¹ a R² alebo R2 a R³ znamenajú spoločne vždy skupinu -CH-CH=CH-CH-, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) _w2NR²⁴R²⁵ a NR²⁶R²⁷, symboly R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a w2 má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, pričom je však zvyšok T v molekule prítomný iba dvakrát, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých T predstavuje skupinu všeobecného vzorca

x má hodnotu 0, y má hodnotu 0,

R^F znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu O_pC_gF_2g+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, p má hodnotu 0 alebo 1, g má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4,

R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je vždy nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR¹³R¹⁴, symboly R¹³ a R¹⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R^E má nezávisle význam definovaný pre R^F,

R¹ má nezávisle význam definovaný pre symbol T, alebo

R¹ predstavuje atóm vodíka, skupinu -OkCmH2m+i, “OnCqF2q4.i, atóm fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, skupinu -(C=O)-N=C(NH2)2, -SO2CH3, -SO2NR³¹R³², -Ou(CH₂) _vc₆h₅, skupinu -Ou2^-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka alebo -S_U2^_heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka, k má hodnotu 0 alebo 1, m má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4 n má hodnotu 0 alebo 1 q má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 symboly R³¹ a R³² nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³¹ a R³² spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých môže byť jedna skupina CH₂ nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl,

u	má	hodnotu	0	alebo	1,
u2	má	hodnotu	0	alebo	1
v	má	hodnotu	0	alebo	1

pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂)_WNR²¹R²² a NR¹⁸R¹⁹, symboly R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 pričom heterocyklus heteroarylovej skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, symboly R², R³, R⁴ a R⁵ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre R¹, alebo symboly R¹ a R² alebo R² a R³ znamenajú spoločne vždy Skupinu -CH-CH=CH-CH-, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) _W2NR²⁴R²⁵ a NR²⁶R²⁷, symboly R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a w2 má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, pričom je však zvyšok T v molekule prítomný iba dvakrát, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú nasledovné zlúčeniny:

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

1.3- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

1, 4-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

2, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)Jnaftalén-dihydrochlorid,

1, 2-bis-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

1- [3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)J-2-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J benzén-dihydrochlorid,

1, 3-bis-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

3- (4-chlór-3-guanidinokarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metyl-propénguanidid

1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-2-metoxy-5-metyl-benzénhydrochlorid

1.2- bis-[3- (Ε-2-metyl-propénguanidid)J-4-metylbenzén-dihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-4,5-dichlórbenzéndihydrochlorid

1, 3-bis-[3-(E-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-methyl-propénguanidid)J-4-brómbenzén-dihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-methyl-propénguanidid)J-4-(4-metoxyfenoxy)benzén-dihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-4-(4-metylfenoxy)-benzén-dihydrochlorid

1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-5-metoxybenzénhydrochlorid

1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-5-terc-butyl-benzénhydrochlorid

1, 4-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-2, 5-dichlór-benzéndihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]— 4 —(fenoxy)benzéndihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]4-(metoxy)benzén-dihydrochlorid

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(etoxy)benzéndihydrochlorid a

1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(3-pyridyloxy)benzéndihydrochlorid.

Propenguanididom sa rozumie guanidid propénovej kyseliny.

Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo niekoľko centier asymetrie, môžu existovať tak v S- ako aj v Rkonfigurácii. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.

Usporiadanie zlúčenín všeobecného vzorca I na dvojitej väzbe môže byť tak v E- ako aj v Z-konfigurácii. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako izoméry na dvojitej väzbe v zmesi.

Uvedené alkylové a perfluóralkylové zvyšky môžu mať tak priamy ako aj rozvetvený reťazec.

Pod pojmom heteroarylová skupina s 1 až 9 atómami uhlíka sa rozumejú hlavne zvyšky odvodené od fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých je jedna alebo niekoľko skupín CH nahradených atómom dusíka alebo/a v ktorých sú aspoň dve susedné skupiny CH nahradené atómom síry, skupinou NH alebo atómom kyslíka za vzniku päťčlánkového aromatického kruhu. Ďalej môžu býť taktiež jedným alebo oboma atómami, ktoré bicyklických zvyškov, atómy dusíka lovej skupiny).

Medzi heteroarylové skupiny tvoria miesta (ako v pripade patrí kondenzácie indolizinytienylová, azolylová, lylová, midinylová, pyrolylová, tetrazolylová, izotiazolylová, pyridazinylová, imidazolylová, oxazolylová, pyridylová, indolylová, furanylová, pyrazolylová, izoxazolylová, pyrazinylová, hlavne tritiazoindazolylová, pyrichinoly15 lová, izochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a cinolinylová skupina.

Vynález	sa ďalej	týka	spôsobu	prípravy	zlúčeniny
všeobecného	vzorca I, ktorý sa vyznačuje	tým, že sa	zlúčenina
všeobecného	vzorca II
	R4
		RF	r9
	L JL l·				(II)
	R1 S
			Rc	n
	ra re--	y
		x

v ktorom majú symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^A, R^B, R^c, R°, R“, R^F, x a y významy uvedené vyššie a L znamená nukleofilnou substitúciou lahko nahraditelnú odstupujúcu skupinu, podrobí reakcii s guanidínom.

Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II, v ktorých L predstavuje alkoxyskupinu, hlavne metoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklický zvyšok, hlavne 1-imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne už známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca II, kde L znamená atóm chlóru) , ktoré zas možno pripraviť taktiež už známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca II, kde L znamená hydroxylovú skupinu), napríklad reakciou s tionylchloridom.

Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II (v ktorom L znamená atóm chlóru) možno z východiskových derivátov alkenylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca II, kde L predstavuje hydroxylovú skupinu) už známym spôsobom priamo pripraviť taktiež ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II, ako napríklad metylester všeobecného vzorca II, kde L znamená metoxyskupinu, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolid všeobecného vzorca II, kde L predstavuje

1-imidazolylovú skupinu, reakciou karbonyldiimidazolom (Staab:

Angew. Chem., Int. Ed.

Engl.

1,

351-367 (1962) ) , či zmesné anhydridy všeobecného vzorca

II reakciou s chlórmravčanom etylovým alebo tozylchloridom prítomnosti trietylaminu v inertnom rozpúšťadle. Aktiváciu alkénových kyselín možno uskutočňovať taktiež dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo 0[(kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino]-1,1,3,3tetrametyluróniumtetrafluoroborátom (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Giralt and D. Andreu Eds., Escom, Leiden 1991). Celý rad vhodných spôsobov prípravy aktivovaných derivátov karboxylových

II je práci opísaný v odbornej literatúre, J. March: Advanced Organic kyselín všeobecného vzorca ktorej zoznam je

Chemistry, 3rd uvedený v

Ed., John

Wiley & Sons, 1985, strana 350.

Reakcia aktivovaného derivátu všeobecného spôsobom v vzorca II s guanidínom sa protickom alebo aprotickom rozpúšťadle. Pri reakcii karboxylovej uskutočňuje kyseliny už známym organickom kyseliny (zlúčeniny všeobecného vzorca metoxyskupinu) s guanidínom sa pritom s izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teploty varu týchto rozpúšťadiel.

polárnom ale inertnom metylesteru alkenylovej

II, kde L predstavuje výhodou používa metanol, teplote od 20° C do Väčšina reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom neobsahujúcom soli sa výhodne uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ako rozpúšťadlo však možno pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca II s guanidínom použiť taktiež vodu v prítomnosti bázy, napríklad hydroxidu sodného.

Ak L predstavuje atóm chlóru, pracuje sa s výhodou pridaním činidla viažúceho kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidinu na viazanie halogénvodíkovej kyseliny.

Časť východiskových derivátov alkenylovej kyseliny všeobecného vzorca II je známa a opísaná v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca II možno pripraviť spôsobmi známymi z literatúry. Získané alkenylové kyseliny sa premenia jedným z vyššie popísaných variantov na zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu.

Zavedenie niektorých substltuentov sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pomocou paládiom sprostredkovanej krížovej reakcie (cross-coupling) arylhalogenidov, prípadne aryltrifluórmetánsulfonátov, napríklad s organostannátmi, organickými kyselinami boru alebo organoboránmi či organickými zlúčeninami medi prípadne zinku.

Alkenylguanidíny všeobecného vzorca I sú vo všeobecnosti slabými bázami a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné zlúčeniny s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, hlavne hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartaráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú substituovanými acylguanidinmi.

Je prekvapujúce, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu inhibujú systém vymieňajúci sodík s protónmi subtypu 3. Doteraz známe inhibítory NHE (Na⁺/H*-exchanger) sú na tento subtyp sotva účinné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I znižujú krvný tlak a sú teda vhodné ako liečivá na liečenie primárnej a sekundárnej hypertónie. V dôsledku ich salidiuretického pôsobenia sú vhodné ako diuretiká.

Okrem toho pôsobia zlúčeniny podľa vynálezu, samotné alebo v kombinácii s inhibitormi NH špecifickými pre iný subtyp, antiischemický. Chránia orgány akútne alebo chronicky nedostatočne zásobované kyslíkom, pomocou znižovania ischemický indukovaného poškodenia alebo zabránením tomuto poškodeniu, a sú teda vhodné ako liečivá napríklad pri trombózach, spazmoch ciev, ateroskleróze alebo pri operatívnych zákrokoch (napríklad pri orgánových transplantáciách obličiek a pečene, kedy tieto zlúčeniny môžu byť použité tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobraním orgánov a v priebehu odoberania orgánov, ako aj na ochranu odobraných orgánov napríklad pri manipulácii s týmito orgánmi alebo ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, a taktiež pri ich prevedení do organizmu príjemcu) alebo pri chronickom alebo akútnom zlyhaní obličiek.

Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemický indukovaným poruchám sú tieto zlúčeniny vhodné taktiež ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú napríklad vhodné na liečenie záchvatu mŕtvice (apoplexia) alebo mozgového edému. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vhodné taktiež na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.

Zlúčeniny podľa vynálezu ďalej vyvolávajú zlepšenie stimulácie dýchania a možno ich teda použiť na liečenie dýchacích porúch pri nasledovných klinických stavoch a ochoreniach: narušenie centrálnej stimulácie dýchania (napríklad centrálna spánková apnoe, náhla smrť detí, pooperačná hypoxia), svalovo podmienené poruchy dýchania, poruchy dýchania pri dlhodobom umelom dýchaní, poruchy dýchania pri adaptácii na vysokohorské prostredie, obštrukčné a zmiešané formy spánkovej apnoe, akútne a chronické onemocnenia pľúc spojené s hypoxiou a hyperkapniou.

Ako vhodná kombinácia so zosilneným pôsobením a zníženým množstvom použitej účinnej látky sa osvedčuje kombinácia inhibítoru NHE s látkou inhibujúcou karboanhydrázu (napríklad s acetazolamidom), kedy táto spôsobuje metabolickú acidózu a tým už zvyšuje dýchaciu činnosť.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným pôsobením na bunkovú proliferáciu, napríklad na bunkovú hladkých svalov ciev.

vzorca I ktorých proliferáciu fibroblastov a proliferáciu Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného účinné terapeutiká pri onemocneniach, pri bunková proliferácia primárnu alebo a možno ich teda používať ako antido úvahy ako predstavuje sekundárnu príčinu, aterosklerotiká, prostriedky komplikáciám, proti rakovinovým proti pozdným onemocneniam, proti diabetickým fibrotickým onemocneniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, proti endoteliálnej disfunkcii a proti hypertrofiám a hyperplaziám orgánov, najmä hyperplazii prostaty pripadne hypertrofii prostaty. Okrem toho spôsobujú tieto zlúčeniny znižovanie hladiny cholesterolu a sú teda vhodné ako liečivá na prevenciu a liečenie aterosklerózy.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového výmenného (antiporterového) systému Na⁺/H^T subtypu 1 a 3, ktorý je pri mnohých onemocneniach (esenciálna hypertónia, ateroskleróza, diabetes, atdj zvýšený aj u takých buniek, ktoré sú ľahko prístupné jeho meraniu, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné ako výborné a jednoduché vedecké nástroje, napríklad pri ich použití ako diagnostických činidiel na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale aj artériosklerózy, diabetes, proliferatívnych ochorení, atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na preventívnu terapiu k zabráneniu vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálna hypertónia.

Okrem toho sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I priaznivo ovplyvňujú sérové lipoproteíny. Všeobecne sa uznáva, že na vznik arteriosklerotických zmien ciev, najmä koronárneho srdcového ochorenia, predstavujú príliš vysoké hladiny krvného tuku, takzvaná hyperlipoproteinémia, podstatný rizikový faktor. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má teda znižovanie zvýšenej hladiny sérových lipoproteínov mimoriadny význam. Okrem zníženia celkovej hladiny sérového cholesterolu má zvláštny význam znižovanie podielu konkrétnych aterogénnych lipidových frakcií tohoto celkového cholesterolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins, VLDL), keďže tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Na druhej strane lipoproteínom s vysokou hustotou sa pripisuje ochranná funkcia proti koronárnemu srdcovému ochoreniu. V súlade s tým majú byť hypolipidemiká schopné znižovať hladinu nielen celkového cholesterolu, ale najmä hladinu VLDL- a LDL-frakcií sérového cholesterolu. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I v dôsledku ovplyvňovania hladiny sérového lipidu vykazujú cenné terapeuticky využiteľné vlastnosti. Tak tieto zlúčeniny podstatne znižujú zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére, ktoré sú pozorované napríklad v dôsledku zvýšeného dietetického príjmu stravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách metabolizmu, napríklad geneticky podmienenej hyperlipidémii. Možno ich teda použiť na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien, kedy vyradújú z činnosti kauzálny rizikový faktor. Patrí sem nielen primárna hyperlipidémia, ale aj určité sekundárne hyperlipidémie, ku ktorým dochádza napríklad pri cukrovke. Okrem toho vedú zlúčeniny všeobecného vzorca I k zreteľnej redukcii infarktov vyvolaných metabolickými anomáliami, a najmä k podstatnému zníženiu vyvolaného rozsahu infarktu a stupňa jeho závažnosti. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I poskytujú účinnú ochranu proti poškodeniu endotelu, ktoré je vyvolané metabolickými anomáliami. V dôsledku tejto ochrany ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfunkcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I účinnými liečivami na prevenciu a liečenie kŕčov (spazmov) koronárnych ciev, aterogenézie a artériosklerózy, ľavokomorovej hypertrofie a dilatovanej kardiomyopatie, a trombotických ochorení.

Uvedené zlúčeniny sa teda s výhodou používajú na prípravu liečiva na liečenie hypercholesterolémie, na prípravu liečiva na prevenciu aterogenézy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenia liečenie aterosklerózy, na ochorení, ktoré cholesterolu, na prípravu ochorení, ktoré sú vyvolávané endoteliálnou prípravu liečiva na prevenciu a sú vyvolávané zvýšenou hladinou liečiva na prevenciu a liečenie dysfunkciou, na prípravu liečiva na indukovanej hypertónie, liečenie aterosklerózou prevenciu a na prípravu indukovaných a liečenie liečenie liečiva aterosklerózou na prevenciu a trombóz, na prípravu hypercholesterolémiou ischemických poškodení , na prípravu liečiva liečiva na prevenciu endoteliálnou dysfunkciou postischemických reperfúznych poškodení, prevenciu a liečenie hypercholesterolémiou a endoteliálnou dysfunkciou indukovaných kardiálnych myopatií, na prípravu liečiva na hypercholesterolémiou a endoteliálnou kŕčov (spazmov) koronárnych ciev a indukovaných hypertrofií na a kardioa liečenie prípravu liečiva na prevenciu dysfunkciou infarktu myokardu či ochorení liečenie vyššie uvedených indukovaných na kombinácii s látkami znižujúcimi výhodne inhibítormi konvertujúceho enzýmu receptoru angiotenzínu.

zosilneným pôsobením a zníženým množstvom látky sa osvedčuje kombinácia inhibítoru NHE I s účinnou látkou znižujúcou antagonistami krvný tlak, angiotenzín

Ako vhodná kombinácia (ACE) so používanej účinnej všeobecného vzorca inhibitorom HMG-CoA-reduktázy hladinu tuku (napríklad s v krvi, výhodne s lovastatínom alebo z nich vykazuje hypolipidemické pravastatínom), pričom druhá pôsobenie a tým zosilňuje hypolipidemické vlastnosti inhibítoru

NHE všeobecného vzorca I.

Vynález sa taktiež týka podania inhibítorov výmeny sodíka s protónmi všeobecného vzorca I ako nového liečiva na znižovanie zvýšenej hladiny tuku v krvi, ako aj kombinácie inhibítorov výmeny sodíka s protónmi s liečivami, ktoré znižujú krvný tlak alebo/a pôsobia hypolipidemicky.

Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I sa môžu pritom aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie je závislý na momentálnych klinických prejavoch ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pritom použiť samotné alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej ako aj v humánnej medicíne.

Pre odborníka je na základe jeho odborných znalostí zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadoavnú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok na tablety a ďalších nosičov účinných látok možno použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na tento inertné riedidlá vhodné kapsule aplikačné a vodné, účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo spracujú na zasúvatelné a pomocou obvyklých spôsobov sa formy, ako sú tablety, dražé, alkoholické alebo olejové roztoky.

Ako inertné nosiče sa môžu použiť uhličitan horečnatý, napríklad fosforečnan arabská draselný, guma, magnézia, mliečny cukor, glukóza alebo škroby, zvlášť škrob kukuričný.

Pritom sa môže uskutočňovať príprava tak vo forme suchého vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo ako aj ako rozpúšťadlá živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiadúce spolu s látkami obvyklými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, a okrem toho taktiež cukorné roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo taktiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je hlavne etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.

Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii od približne 0,1 do 10, obzvlášť od približne 0,3 do 3 % hmotn.

Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca I a frekvencia podávania závisí na sile a dobe trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho aj na druhu a závažnosti liečeného onemocnenia ako aj na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnych reakciách liečeného cicavca.

V priemere predstavuje denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I u pacienta o hmotnosti približne 75 kg najmenej

0,001 mg/kg, zvlášť 0,01 mg/kg a najviac 10 mg/kg, zvlášť 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby môžu byť nutné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 dielčie dávky denne. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacientov s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť nutné dávky predstavujúce až 200 mg denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný spôsob prípravy guanididov alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca I:

Variant 1Ά: z alkenylkarboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu)

1,0 ekvivalent derivátu karboxylovek kyseliny všeobecného vzorca II sa rozpustí pripadne suspenduje v bezvodom tetra hydrofuráne (5 ml/mmol) a pridá sa 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti a potom sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivelentov guanidínu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa pri zníženom tlaku na rotačnej odparke oddestiluje tetrahydrofurán, pridá sa voda, 2N kyselinou chlorovodíkovou sa upraví pH na hodnotu 6 až 7 a odfiltruje sa zodpovedajúci guanidid (zlúčenina všeobecného vzorca I) . Takto získané guanididy karboxylových kyselín možno previesť na zodpovedajúce soli pôsobením vodnej, metanolickej alebo éterickej kyseliny chlorovodíkovej alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín.

Variant 1B: z alkylesterov alkenylkarboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená skupinu O-alkyl)

1,0 ekvivalent alkylesteru karboxylovek kyseliny všeobecného vzorca II a 5,0 ekvivalentov guanidínu (voľnej bázy) sa rozpustí v izopropanole alebo sa suspenduje v tetrahydrofuráne a získaný roztok alebo suspenzia sa zahrieva do varu pod spätným chladičom až do úplného prebehnutia reakcie (kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje chromatografiou na tenkej vrstve), pričom typická reakčná doba je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a trikrát sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa použije vhodné elučné činidlo, napríklad zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1. (Tvorba soli sa uskutočňuje ako v prípade variantu A).

Príklad 1

1, 2-bis- [3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) Ibenzén-dihydrochlorid

la) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu. Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester benzén-1,2-di[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebného oleja. Hmotnostná spektrometria (desorpčná chemická ionizácia, DCI) : 303 (Μ+Γ) lb) Ester zo stupňa la) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa benzén-1,2-di[3-(Ε-2-metylpropénová kyse-lina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 187* C.

Hmotnostná spektrometria (DCI) : 246 (M⁺) lc) Dikarboxylová kyselina zo stupňa lb) sa podľa variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia nad 200’ C.

Hmotnostná spektrometria (DCI: 329 (M+l)⁺

Príklad 2

1, 3-bis- [3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) ] benzén-dihydrochlorid

2a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,3-izoftaldialdehydu. Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester benzén-1,3-di[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebného oleja. Hmotnostná spektrometria (DCI) : 303 (M+l) ⁺

2b) Ester zo stupňa 2a) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa benzén-1,3-di[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 190° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 247 (M+l)⁺

2c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa. 2b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydr o chlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia nad 175° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 329 (M+l)⁺

Príklad 3

1, 4-bis-[3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) ] benzén-dihydrochlorid

NH, O

O NH₂

3a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0’ C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,4-tereftaldialdehydu. Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester benzén-1,4-di[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny) j vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 41’ C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 303 (M+l)⁺

3b) Ester zo stupňa 3a) sa zmydelni štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa benzén-1,4-di[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 190’ C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 247 (M+l)*

3c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 3b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je žltá tuhá látka s teplotou topenia nad 255’ C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 329 (M+l)⁺

Príklad 4

2, 3-bis- [3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) jnaftalén-dihydrochlorid

4a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

2,3-naftaléndialdehydu. Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester naftalén-2,3-di[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebného oleja. Hmotnostná spektrometria (DCI) : 353 (M+l) ⁺

4b) Ester zo stupňa 4a) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa naftalén-2,3di-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 210° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI) : 295 (M-H)”

4c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 4b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia nad 200° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 379 (M+l) ⁺

Príklad 5

1,2-bis- [3- (Ζ-2-f luór-propénguanidid) ] benzén-dihydrochlorid

5a) Pomocou postupu známeho z literatúry (Cousseau et al.: Tetrahedron Lett. 34, 6903 (1993)) sa, vychádzajúc z 1,2ftaldialdehydu, pripraví dietylester benzén-1,2-di-[3-(Z—2— fluórpropénovej kyseliny)], ktorý sa vyčistí a izoluje na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu.

Produkt sa získa vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky

Hmotnostná spektrometria (DCI) : 33L (M+l) ⁺

5b)

Diester zo stupňa 5a) sa podlá variantu

1B premení na diguanidid a prevedie sa na dihydrochlorid. Teplota topenia produktu je nad 235° C

Hmotnostná spektrometria (DCI): 337 (M+l)l

Príklad 6

1-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)]-2-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]benzén-dihydrochlorid

6a) Pri príprave zlúčeniny 7a) taktiež izolovaný monoaldehydmonoester 6a) sa podlá postupu opísaného v príklade 4a) prevedie na diester 6b).

Zlúčenina 6a) je nažltlý olej (chemická ionizácia, CI): 223 (M+l)⁺]

Zlúčenina 6b) je nažltlý olej [hmotnostná spektrometria [hmotnostná spektrometria (CI) : 307 (M+l)⁺J

6c) Diester zo stupňa 6b) sa podľa variantu 1B premení na diguanidid a prevedie sa na dihydrochlorid. Teplota topenia produktu je nad 200° C.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprayová ionizácia, ES) : 333 (M+l) ⁺

Príklad 7

1,3-bis-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)Ibenzén-dihydrochlorid

7a) Pomocou postupu známeho z literatúry (Cousseau et al.: Tetrahedron Lett. 34, 6903 (1993)) sa, vychádzajúc z 1,3-izoftaldialdehydu, pripraví dietylester benzén-1,3-di-[3-(Z-2fluórpropénovej kyseliny)], ktorý sa vyčistí a izoluje na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Produkt sa získa vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky

Hmotnostná spektrometria (DCI): 331 (M+l)*

7b) Diester zo stupňa 7a) sa podlá variantu 1B premení na diguanidid a prevedie sa na dihydrochlorid. Produkt sa získa vo forme oranžovo-žlto sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia nad 180’ C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 337 (M+l)*

Príklad 8

3- (4-chlór-3-guanidinokarbonyl-5-fenyl) fenyl-2-metylpropénguanidid

nh₂

8a) 3-bróm-2-chlór-5-metylbenzoová kyselina g 2-amino-3-bróm-5-metylbenzoovej kyseliny sa rozpustí v

500 ml 6N vodného roztoku chlorovodíka, pri teplote 0’ C sa pridá 8,25 g dusitanu sodného a zmes sa pri tejto teplote diazotuje počas 30 minút. Tento roztok diazóniovej soli sa potom prikvapká k roztoku 22 g chloridu meďného v 200 ml nasýteného vodného roztoku chlorovodíka o teplote 40’ C a zmes sa pri tejto teplote následne mieša počas 20 minút. Produkt sa odsaje, premyje sa 500 ml vody a pri teplote 40’ C sa vysuší v miernom vákuu. Získa sa 23,3 g bielych kryštálov s teplotou topenia 170172’ C

R_f (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1): 0,51 Hmotnostná spektrometria (DCI): 249 (M+H)⁺

8b) 3'-bróm-2-chlór-5-dibrómmetylbenzoová kyselina g 3-bróm-2-chlór-5-metylbenzoovej kyseliny sa rozpusti v 150 ml chlórbenzénu a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Pri tejto teplote sa pridá najskôr 7,2 g Nbrómsukcínimidu a 0,5 g benzoylperoxidu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 minút. Potom sa pridá znova 7,2 g Nbrómsukcínimidu a 0,5 g benzoylperoxidu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín. Po ochladení sa pridá

200 ml etylacetátu, zmes sa premyje 50 ml nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného a 300 ml nasýteného vodného roztoku dihydrogénfosforečnanu draselného a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 14,1 g žltého oleja.

Rf (diizopropyléter s 2 % kyseliny octovej): 0,32

8c) 3-bróm-2-chlór-5-formylbenzoová kyselina

11,7 g dusičnanu strieborného sa rozpustí v 150 ml vody a 150 ml metanolu a prikvapká sa roztok 14 g 3-bróm-2-chlór-5dibrómmetylbenzoovej kyseliny v 100 ml metanolu. Zmes sa mieša počas 30 min pri teplote miestnosti, pridá sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, soľ striebra sa odsaje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá 200 ml 5 % vodného roztoku hydrogénsíranu draselného a trikrát sa extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije diizopropyléter s 2 % kyseliny octovej sa získa 3,6 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 148* C.

R_f (diizopropyléter s 2 % kyseliny octovej): 0,12

Hmotnostná spektrometria (DCI): 263 (M+H)⁺

8d) Etylester 3-bróm-2-chlór-5-formylbenzoovej kyseliny

3.6 g 3-bróm-2-chlór-5-formylbenzoovej kyseliny sa rozpusti v 100 ml etanolu, prikvapká sa 2,9 g tionylchloridu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín. Potom sa prchavé zložky odstránia vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 8. Získa sa 2,7 g bezfarebného oleja.

R_f (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 8): 0,24 Hmotnostná spektrometria (DCI): 291 (M+H)⁺

8e) Etylester 3-(3-bróm-4-chlór-5-etoxykarbonyl)fenyl-2-metylpropénovej kyseliny

2.7 g etylesteru 3-bróm-2-chlór-5-formylbenzoovej kyseliny sa analogicky ako v príklade 4a) podrobí Wittig-Hornerovej reakcii, čím sa získa 3,4 g bezfarebného oleja.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 8): 0,27 Hmotnostná spektrometria (DCI): 374 (M+H)⁺

8f) Etylester 3-(4-chlór-3-etoxykarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metylpropénovej kyseliny

3,3 g etylesteru 3-(3-bróm-4-chlór-5-etoxykarbo-nyl)fenyl2-metylpropénovej kyseliny, 1,23 g fenyl-boritej kyseliny, 2,14 g uhličitanu sodného, 576 mg trifenylfosfínu a 227 mg octanu paládnatého sa rozpustí v 150 ml toluénu a 40 ml vody a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 7 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 200 ml etylacetátu, zmes sa premyje dvakrát vždy 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného ako aj 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a nheptánu v pomere 1 : 8, sa získa 800 mg bezfarebného oleja.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 8): 0,25 Hmotnostná spektrometria (DCI): 372 (M+H)⁺

8g) 3-(4-chlór-3-guanidínokarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metylpropénguanidid

1,8 g terc-butoxidu draselného sa rozpusti v 100 ml N,Ndimetylformamidu, pridá sa 1,82 g guanidín-hydrochloridu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridá 700 mg etylesteru 3-(-4chlór-3-etoxykarbonyl-5-fenyl)fenyl-2metylpropénovej kyseliny a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 100° C. Reakčná zmes sa vyleje do 200 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes acetónu a vody v pomere 10 : 1, sa získa 170 mg amorfnej peny.

R_f (zmes acetónu a vody v pomere 10 : 1): 0,23 Hmotnostná spektrometria (ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami, EAB) 399 (M+H)⁺

Príklad 9

1,3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-2-metoxy-5-metyl-benzénhydrochlorid

9a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0® C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu 2-metoxy-5-metyl-l,3-izoftaldialdehydu. Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 2-metoxy-5-metylbenzén-l, 3-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej ky-seliny)] vo forme bezfarebného oleja.

Hmotnostná spektrometria (CI): 347 (M+l)⁺

9b) Ester zo stupňa 9a) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 2-metoxy-5metylbenzén-1,3-di-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 196° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 295 (M-H)

9c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 9b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid a izoluje sa vo forme hydrochloridu. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 279° C. Hmotnostná spektrometria (NBA): 373 (M+l)⁺

Príklad 10

1,2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid) ]-4-metylbenzéndihydrochlorid

10a, b) Diester 4-metylftalovej kyseliny sa štandardným postupom (napríklad redukciou litiumalumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 10a). Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 10b) .

Dialkohol	10	a)	je	bezfarebný olej	[hmotnostná
spektrometria	(DCI):	153	(M+l)*	a 135 (M+1-H20)].
Dialdehyd	10b)	je	tmavý	olej [hmotnostná	spektrometria

(CI): 149 (M+l)*].

10c) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

4-metyl-l,2-ftaldialdehydu 10b). Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát vysušení spojených organických fáz rozpúšťadlo odstráni vo chromatograficky rozdelí činidlo sa použije zmes dietylester vákuu a sa vytrepe s toluénom, nad síranom horečnatým zvyšný surový na silikagéli, pričom

Po sa sa produkt ako elučné

Izoluje sa

4-metylbenzén-l, 2-di- [ 3- (Ε-2-metylpropénovej kyseetylacetátu a n-heptánu.

liny)] vo forme bezfarebného oleja.

Hmotnostná spektrometria (CI): 317 (M+l)* lOd) Ester zo stupňa 10c) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4metylbenzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 194-198° C.

Hmotnostná spektrometria (CI): 260 (M*) lOe) Dikarboxylová kyselina zo stupňa lOd) sa podlá variantu 1Ά prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 190’ C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 342 (M+l)⁺

Príklad 11

1,2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4,5-dichlór-benzéndihydrochlorid

11a,b) Diester 4,5-dichlórftalovej kyseliny sa štan-dardným postupom (napríklad redukciou litium-alumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 11a). Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd llb) .

Dialkohol 11a) je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 147° C [hmotnostná spektrometria (CI): 207 (M+l)⁺] .

Dialdehyd 11b) je amorfná tuhá látka [hmotnostná spektrometria (CI): 203 (M+l)⁺J.

llc) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu 4,5-dichlór-l,2-ftaldialdehydu 11b). Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4,5-di chlórbenzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 230° C.

Hmotnostná spektrometria (CI): 371 (M+l)⁺ lld) Diester zo stupňa 11c) sa podlá variantu 1B prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia nad 220° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 397 (M+l)’

Príklad 12

1, 3-bis-[3-(E-propénguanidid)]benzén-dihydrochlorid

12a) 1 ekvivalent trietylfosfonoacetátu .sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1.3- izoftaldialdehydu. Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených, organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester benzén-1,3-di[3-(E-propénovej kyseliny)] vo forme bezfarebného oleja.

Hmotnostná spektrometria (CI) : 275 (M+l)⁺

12b) Ester zo stupňa 12a) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa benzén-

1.3- di-[3-(E-propénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 200’ C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 217 (M-l)+

12c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 12b) sa podľa variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 296’ C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 301 (M+l)⁺

Príklad 13 l,2-bis-[3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) ]-4-brómbenzéndihydrochlorid

13a,b) Dimetylesterester 4-brómftalovej kyseliny sa štandardným postupom (napríklad redukciou lítium-alumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 13a). Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 13b).

Dialkohol 13a) je bezfarebný olej [hmotnostná spektrometria (DCI): 217 (M+l)⁺ a 199 (M+1-H₂O) ] .

Dialdehyd 11b) je amorfná tuhá látka [hmotnostná spektrometria (Cl) : 213 (M+l)⁺J.

13c) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0’ C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

4-bróm-l,2-ftaldialdehydu 13b). Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-brómbenzén-l,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebného oleja.

Hmotnostná spektrometria (Cl) : 381 (M+l)’

13d) Ester zo stupňa 13c) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4brómbenzén-1,2-di- [3- (Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej amorfnej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (FAB): 325 (M+l)⁺

13e) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 13d) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 240° C.

Hmotnostná spektrometria (FAB): 407 (M+l)⁺

Príklad 14

1,2-bis- [3- (Ε-2-metyl-propéngunidid) ]-4- (4-metoxyfenoxy) benzén dihydrochlorid

14a) Dimetylester 4-nitroftalovej kyseliny sa analogickým postupom ako je opísaný v literatúre (J. Org. Chem. 42(21), 3419-3425 (1977)) podrobí reakcii s 4-metoxyfenoxidom sodným v Ν,Ν-dimetylformamide za vzniku dimetylesteru 4-(4-metoxyfenoxy)ftalovej kyseliny. Po štandardnom spracovaní a chromatografii, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes hexánu a etylacetátu, sa tento diester izoluje vo forme nahnedlého oleja.

Hmotnostná spektrometria (Cl) 316 (M⁺), 317 (M+l⁺)

14b,c) Diester 14a) sa štandardným postupom (napríklad redukciou litiumaluminiumhydridom) prevedie na dialkohol 14b) . Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad

Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 14c).

Dialkohol 14b) je nahndelý olej [hmotnostná spektrometria (Cl) : 260 (M*) ] .

Dialdehyd 11b) je nahnedlý olej [hmotnostná spektrometria (Cl) : 257 (M+l)⁺J.

14d) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0’ C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu 14c). Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-(4-metoxyfenoxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme mierne nahnedlého oleja.

Hmotnostná spektrometria (NBA): 424 (M*)

14e) Diester zo stupňa 14d) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4—(4— metoxyfenoxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 112° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 368 (M⁺)

14f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 14e) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 212“ C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 451 (M+l)⁺

Príklad 15

1_t 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(4-metylfenoxy)benzén dihydrochlorid

15a) Dimetylester 4-nitroftalovej kyseliny sa analogickým postupom ako je opísaný v literatúre (J. Org. Chem. 42(21),

3419-3425 (1977)) podrobí reakcii s 4-metylfenoxidom sodným v Ν,Ν-dimetylformamide za vzniku dimetylesteru 4-(4-metylfenoxy)ftalovej kyseliny. Po štandardnom spracovaní a chromatografii, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes hexánu a etylacetátu, sa tento diester izoluje vo forme nažltlého oleja.

Hmotnostná spektrometria (CI) 301 (M+l⁺)

15b,c) Diester 15a) sa štandardným postupom (napríklad redukciou lítiumalumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 15b) . Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 15c).

Dialkohol 15b) je nažltlý olej [hmotnostná spektrometria (CI) : 244 (M⁺), 245 (Μ+Γ) ] .

Dialdehyd 15c) je nahnedlý olej [hmotnostná spektrometria (CI) : 241 (M+l⁺) ] .

15d) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu 15c). Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-(4metylfenoxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme mierne nahnedlého oleja.

Hmotnostná spektrometria (NBA) : 408 (W), 409 (M+l*)

15e) Diester zo stupňa 15d) sa zmydelni štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4—(4— metylfenoxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 185° C. Hmotnostná spektrometria (NBA) : 352 (M*)

15f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 15e) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 186° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 435 (M+l)⁺

Príklad 16

1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-prpénguanidid)]-5-metoxybenzén-hydrochlorid

16a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

5-metoxy-l,3-izoftaldialdehydu. Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 5metoxybenzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebného oleja.

Hmotnostná spektrometria (Cl) : 333 (M+l⁺)

16b) Diester zo stupňa 16a) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 5metoxybenzén-1,3-di- [3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 200° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 276 (M⁺)

16c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 16b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid a izoluje sa vo forme hydrochloridu. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 124° C. Hmotnostná spektrometria (NBA): 359 (M+l)⁺

Príklad 17

1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-5-terc-butyl-benzénhydrochlorid

17a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0’ C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

5-terc-butyl-l,3-izoftaldialdehydu. Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 5-terc-butylbenzén-l,3-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] ako bezfarebný olej.

Hmotnostná spektrometria (CI): 359 (M+l⁺)

17b) Diester zo stupňa 17a) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 5-tercbutylbenzén-l, 3-di-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia nad 200° C. Hmotnostná spektrometria (DCI): 302 (M⁺)

17c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 17b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid a izoluje sa vo forme hydrochloridu. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 115° C. Hmotnostná spektrometria (NBA): 385 (M+1)^T

Príklad 18

1, 4-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-2, 5-dichlórbenzéndihydrochlorid

CI

18a) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom nbutyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu 2,5-dichlór-l,4-tereftaldialdehydu. Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 2,5-dichlórbenzén-l,4-di-[3-(E-2metylpropénovej kyseliny)] vo forme bezfarebnej amorfnej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (Cl): 371 (M+l⁺)

18b) Diester zo stupňa 18a) sa zmydelni štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 2,5dichlórbenzén-1, 4-di-[3-(Ε-2-metyl-propénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria (DCI) : 315 (M⁺)

18c) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 18b) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je žltá tuhá látka s teplotou topenia nad 200° C.

Hmotnostná spektrometria (DCI): 397 (M+l) ⁺

Príklad 19

1, 2-bis- [3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) ]-4- (fenoxy) benzén-dihydro chlorid

19a) Dimetylester 4-nitroftalovej kyseliny sa analogickým postupom ako je opísaný v literatúre (J. Org. Chem. 42(21), 3419-3425 (1977)) podrobí reakcii s fenoxidom sodným v N,Ndimetylformamide za vzniku dimetylesteru 4-fenoxyftalovej kyseliny. Po štandardnom spracovaní a chromátografii, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu, sa tento diester izoluje vo forme nažltlého oleja.

spektrometria (CI) 287 (M+l⁺)

Diester 19a) sa štandardným postupom (napríklad lítiumalumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 19b) . tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad

Hmotnostna

19b,c) redukciou Potom sa

Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 19c).

Dialkohol	19b)	je	nažltlý	olej .	Hmotnostná	spektrometria
(CI) : 230 (M+),	231	(Μ+Γ	) ·
Dialdehyd	19c)	je	nahnedlý	olej .	Hmotnostná	spektrometria

(CI) : 227 (M+l⁺)

19d) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu 19c). Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-(fenoxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme mierne nahnedlého oleja.

Hmotnostná spektrometria (NBA) : 394 (M⁺), 395 (M+l⁺)

19e) Diester zo stupňa 19d) sa zmydelni štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4 (fenoxy) benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metyl-propénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 160° C.

Hmotnostná spektrometria (NBA) : 338 (M^T)

19f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 19e) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 170° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 421 (M+l)“·

Príklad 20

1, 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4(metoxy)benzéndihydrochlorid

Zlúčenina z príkladu 20 sa pripraví analogicky ako v príklade 19 nukleofilnou aromatickou substitúciou esteru 4nitroftalovej kyseliny metoxidom sodným, následnou redukciou, oxidáciou, olefinačnou reakciou, zmydelnenim a guanidáciou dikarboxylovej kyseliny.

Zlúčenina 20a) je diester 4-metoxyftalovej kyseliny [hmotnostná spektrometria (CI): 225 (M+l⁺) ] .

Dialkohol 20b) (CI) : 169 (M+l⁺) ] .

je žltohnedý olej [hmotnostná spektrometria

Zlúčenina 20e) propénová kyselina)], je je tmavý olej tmavý olej [hmotnostná [hmotnostná spektrometria spektrometria

4-(metoxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylvo forme tuhej látky s je ktorá sa získa teplotou topenia nad 200’ C. [hmotnostná spektrometria (NBA): 27 6 (M⁺) ] .

20f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 20e) sa podlá variantu 1A premení na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 170° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 359 (M+l)⁺

Príklad 21

1,2-bis-[3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) ] -4- (etoxy) benzén-dihydrochlorid

21a) Dietylester 4-etoxyftalovej kyseliny sa pripraví etyláciou 4-hydroxyftalovej kyseliny 3,5-ekvivalentami etyljodidu a 3,1 ekvivalentami uhličitanu draselného v N, N-dimetylformamide pri teplote 70° C. Potom sa redukciou, oxidáciou a olefinačnou reakciou pripraví diester, ktorý sa podlá variantu 1B prevedie na diguanidid 21e).

Zlúčenina 21a) je dietylester 4-etoxyftalovej kyseliny, ktorý sa získa vo forme hnedého oleja [hmotnostná spektrometria (CI) : 267 (M+l⁺) ] .

Dialkohol 21b) je žltohnedý olej [hmotnostná spektrometria (CI) 183 (Μ+Γ)].

Dialdehyd 21c) je tmavý olej [hmotnostná spektrometria (CI) : 179 (M+l⁺) ] .

Diester 21d) je nažltlý olej [hmotnostná spektrometria (NBA): 347 (M+l⁺) ] .

21e) Diester 21d) sa podlá variantu 1B premení na diguanididdihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 245° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 373 (M+1)^Ť

Príklad 22

1,2-bis- [3- (Ε-2-metyl-propénguanidid) ] -4- (3-pyridyloxy) -benzéndihydrochlorid

22a) Dimetylester 4-nitroftalovej kyseliny sa analogickým postupom ako je opísaný v literatúre (J. Org. Chem. 42(21), 3419-3425 (1977)) podrobí reakcii so sodnou soľou 3-hydroxypyridínu v Ν,Ν-dimetylformamide za vzniku dimetylesteru 4-(3pyridyloxy)ftalovej kyseliny. Po štandardnom spracovaní a chromatografii, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu, sa tento diester izoluje vo forme nažltlého oleja.

Hmotnostná spektrometria: 288 (M+l*)

22b,c) Diester 22a) sa štandardným postupom (napríklad redukciou lítiumaluminiumhydridom) prevedie na dialkohol 22b) . Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 22c).

Dialkohol 22b) je nažltlý olej [hmotnostná spektrometria: 232 (M+l⁺) ] .

Dialdehyd 22c) je žltohnedý olej [hmotnostná spektrometria: 228 (M+l⁺) ] .

22d) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllitia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu 22c). Po úplnom zreagovani dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-(3-pyridyloxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny) J vo forme mierne nahnedlého oleja.

Hmotnostná spektrometria: 396 (M+l*)

22e) Diester zo stupňa 22d) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4-(3pyridyloxy)benzén-1,2-di-[3-(Ε-2-metyl-propénová kyselina vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 210° C. Hmotnostná spektrometria: 339 (M^T)

22f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 22e) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Produktom je bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 176° C.

Hmotnostná spektrometria: 422 (M+l)*

Príklad 23

1, 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-[4-(2-dimetyl-aminoetylén)fenoxy]benzén-dihydrochlorid

23a) Dimetylester 4-nitroftalovej kyseliny sa analogic-kým postupom ako je opísaný v literatúre (J. Org. Chem. 42(21), 3419-3425 (1977)) podrobí reakcii so sodnou solou 4-(2dimetylaminoetylén)fenolu v Ν,Ν-dimetylformamide za vzniku dimetylesteru 4-[4-(2-dimetylamino-etylén)fenoxy]ftalovej kyseliny. Po štandardnom spracovaní a chromatografii, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu, sa diester izoluje.

Hmotnostná spektrometria: 358 (M+1”)

23b,c) Diester 23a) sa štandardným postupom (redukciou lítiumalumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 23b). Potom sa tento alkohol Dess-Martinovou reakciou (viď Dess-Martin Oxidation”, J. Org. Chem. 59, 7549-7552 (1994)) oxiduje na dialdehyd 23c).

Dialkohol 23b) je žltohnedý olej [hmotnostná spektrometria: 340 (M+l⁺) ] .

Dialdehyd 23c) je žltý olej, [hmotnostná spektrometria: 269 (M+l⁺) ] .

23d) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu 23c). Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-[4-(2-dimetylaminoetylén) fenoxy] benzén-1,2-bis- [3- (Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme nažltlého oleja.

Hmotnostná spektrometria: 466 (M+l⁺)

23e) Diester zo stupňa 23d) sa zmydelni štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4—[4— (2-dimetylaminoetylén)fenoxy]benzén-l,2-bis-[3-(E-2metylpropénová kyselina)] vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia viac než 220° C.

Hmotnostná spektrometria: 409 (M’)

23f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 23e) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid.

Hmotnostná spektrometria: 410 (M+l)*

Príklady 24 a 25

1, 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(4-metoxybenzyloxy) benzén-dihydrochlorid a 1,2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid) ]4-hydroxybenzén-dihydrochlorid

24a) 1 ekvivalent dimetylesteru 4-hydroxyftalovej kyseliny, 1,1 ekvivalentu uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4-metoxybenzylchloridu sa mieša pri teplote miestnosti v N,Ndimetylformamide. Po 4 dňoch sa reakčná zmes spracuje štandardným postupom. Izoluje sa dimetylester 4-(4-metoxybenzyloxy) f talove j kyseliny vo forme bezfarebného oleja. Hmotnostná spektrometria: 331 (M+l⁺)

24b,c) Diester 24a) sa štandardným postupom (redukciou lítiumalumíniumhydridom) prevedie na dialkohol 24b). Potom sa tento alkohol za štandardných podmienok (napríklad Swernovou oxidáciou) oxiduje na dialdehyd 24c).

Dialkohol 24b) je amorfná tuhá látka [hmotnostná spektrometria: 275 (M+l⁺) ] .

Dialdehyd 24c) je nažltlý olej [hmotnostná spektrometria: 271 (Μ+Γ) ] .

24d) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfonopropiónovej kyseliny sa pri teplote 0° C deprotonizuje jedným ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 0,5 ekvivalentu

1,2-ftaldialdehydu 24c). Po úplnom zreagovaní dialdehydu sa zmes spracuje vodou a trikrát sa vytrepe s toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa chromatograficky rozdelí na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a n-heptánu. Izoluje sa dietylester 4-[4-metoxybenzyloxy] benzén-1,2-bis-[3-(Ε-2-metylpropénovej kyseliny)] vo forme nažltlého oleja.

Hmotnostná spektrometria: 439 (M+l⁺)

24e) Diester zo stupňa 24d) sa zmydelní štandardným postupom, pričom sa použije hydroxid sodný v metanole. Izoluje sa 4—[4— metoxybenzyloxy]benzén-1,2-bis-[3-(Ε-2-metylpropénová kyselina vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 206 až 220° C.

Hmotnostná spektrometria: 382 (M⁺)

24f) Dikarboxylová kyselina zo stupňa 24e) sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Teplota topenia produktu je 210° C.

Hmotnostná spektrometria: 465 (M+l)⁺

Príklad 25

1,2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-hydroxybenzén- dihydrochlorid

Dikarboxylová kyselina zo stupňa 24e sa podlá variantu 1A prevedie na diguanidid-dihydrochlorid. Okrem zlúčeniny z príkladu 24 sa izoluje produkt 25 Hmotnostná spektrometria: 345 (M+l)*

Farmakologické údaje:

Inhibícia výmenného systému Na⁺/H⁺ (subtypu 1; NHE-1) v erytrocytoch králikov

Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostávajú po dobu šiestich týždňov štandardnú diétu s 2 % cholesterolu na aktiváciu výmeny Na*/H* a tým získanie možnosti stanovenia prílivu Na⁺ do erytrocytov prostredníctvom výmeny Na⁺/H⁺ plameňovou fotometriou. Z ušnej tepny sa odoberie krv a zabráni sa jej zrážaniu 25 IE/ml kálium-heparínu. Časť každej vzorky sa použije na zdvojené stanovenie hematokritu odstredenim. Časti s objemom vždy 100 μΐ slúžia na meranie pôvodného obsahu Na* v erytrocytoch.

Na stanovenie prílivu sodíka citlivého na amilorid sa vždy 100 μΐ každej vzorky krvi inkubuje vo vždy 5 ml hyperosmolárneho solného sacharózového média (140 mmol/L chloridu sodného, 3 mmol/1 chloridu draselného, 150 mmol(l sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabaínu, 20 mmol/1 trishydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a teplote 37° C. Erytrocyty sa potom trikrát premyjú ľadovo chladným roztokom chloridu horečnatého a ouabinu (112 mmol/1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol/1 ouabinu) a hemolyzujú sa v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulárny obsah sodíka sa stanoví plameňovou fotometriou.

Čistý príliv Na⁺ sa vypočíta z rozdielu medzi pôvodným obsahom sodíku a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Amiloridom inhibovatelný príliv sodíka sa získa z rozdielu obsahov sodíka v erytrocytoch po inkubácii v prítomnosti a v neprítomnosti amiloridu v množstve 3 x 10^-4 mol/1. Týmto spôsobom sa postupuje aj v prípade zlúčenín podľa vynálezu.

Výsledky inhibície výmenného systému Na⁺/H⁺ (subtypu 1; NHE-1):

zlúčenina z príkladu	IC50 ( mol
4	4

Väčšina postupov v molekulárnej biológii sa uskutočňuje pomocou protokolov z prác Current Protocols in Molecular Biology (Ausbel F. M., Brent R., Kingston R. E., Moore D. D., Seidman J. G., Smith J. A. and Struhl K. Eds.), John Wiley & Sons, prípadne Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrock J., Fritsch E. F. and Mantias T. Eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989). V rámci uskutočňovaných výskumov sa vytvorili stabilné transfektované bunkové línie, ktoré exprimujú nasledovné subtypy NHE: ľudský NHE-1 (Sardet a kol.: Celí 56, 271-280 (1989)), králičí NHE-2 (Tse a kol.: J. Biol. Chem. 268, 11917-11924 (1993)), prípadne potkaní NHE-3 (Orlowski a kol.: J. Biol. Chem. 267, 9331-9339 (1992)).

cDNA-klony jednotlivých subtypov NHE, ktoré dodal prof. Pouysségur, sa po pripojení vhodných linkerových sekvencií naklonované do expresívneho plazmidu pMAMneo (možno ho získať napríklad od firmy CLONTECH, Heidelberg), tak, že sekvencie plazmidu rozpoznávajúceho NHE-1 leží približne 20 - 100 párov báz pred štartovacím kodónom daného subtypu NHE a v konštrukte je prítomná celá kódujúca sekvencia.

Pomocou takzvanej kalciumfosfátovej metódy (opísanej v kapitole 9.1 práce Current Protocols in Molecular Biology) sa bunkové línie LAP-1 neobsahujúce NHE (Franchi a kol.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392 (1986)) transfektovali plazmidmi, do ktorých sa zaviedli uvedené kódujúce sekvencie subtypov NHE. Po výbere transfektovaných buniek ich pestovaním v médiu obsahujúcom G 418 (v týchto podmienkach môžu prežit iba bunky, ktoré transfekciou získali neo-gén) sa uskutočnila selekcia podlá funkčnej expresie NHE. Použila sa na to Sardetom opísaná technika kyslej záťaže” (acid load”) (Sardet a kol.: Celí 56, 271-280, (1989)). Bunky, ktoré exprimujú subtypy NHE schopné funkcie, môžu aj v neprítomnosti oxidu uhličitého a hydrogénuhličitanových aniónov kompenzovať okyslenie uskutočňované pri tomto teste, čo netransfektované bunky LAP-1 nemôžu. Po niekoľkonásobnom opakovaní selekcie pomocou kyslej záťaže sa bunky, ktoré prežili naniesli na mikrotitračné dosky tak, že by mala štatisticky vychádzať jedna bunka na jamku. Pod mikroskopom sa po približne 10 dňoch preskúmalo, koľko rastie v každej jamke kolónií. Bunkové populácie z kolónií, ktoré vznikli z jedinej bunky, sa potom skúmali pomocou súpravy XTTProliferation Kit (Boehringer, Mannheim) pokiaľ ide o ich schopnosť prežiť kyslú záťaž. Najlepšie bunkové línie sa použili na ďalšie testy a na zabránenie straty transfekciou zavedenej sekvencie sa tieto bunkové línie kultivovali pod stálym selekčným tlakom v médiu, ktoré obsahovalo G 418.

Na stanovenie hodnôt IC50 sa na inhibíciu jednotlivých subtypov NHE konkrétnymi látkami mierne upravil test, ktorý vyvinul S. Faber (Faber a kol.: Celí. Physiol. Biochem. 6, 39-49 (1961)), a ktorý je založený na technike kyslej záťaže.

Pri tomto teste sa zisťuje návrat intracelulárneho pH (pHi) na pôvodné hodnoty po okyslení, k čomu v prítomnosti NHE schopných funkcie dochádza aj v prostredí, ktoré neobsahuje hydrogénuhličitany. Na tento účel sa stanovuje hodnota pHi pomocou fluorescenčného farbiva citlivého na pH, BCEF (Calbiochem, používa sa prekurzor

BCECF-AM). Do buniek sa najskôr zavedie BCECF.

Fluorescencia BCECF sa stanoví spektrometrom

Ratio

Fluorescence

Spectrometr” (Photon

Technology Inter-national, South Brunswick, N. J., excitačných vlnových dĺžkach 505 a 440 nm a emitovanej vlnovej

USA) pri dĺžke 535 nm a pomocou kalibračných kriviek sa prepočíta na ρΗ_±. Na rozdiel od opísaného protokolu sa bunky už pri zavádzaní BCECF inkubujú v NH₄Cl-pufri (pH 7,4). Zloženie NH₄Cl-pufru je nasledovné: 115 mM chloridu sodného, 20 mM chloridu amónneho, 5 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM síranu horečnatého, 20 mM Hepes (4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónovej kyseliny), 5 mM glukózy a 1 mg/ml BSA (albumínu hovädzieho séra), pričom pH je upravené IM hydroxidom sodným na hodnotu 7,4. Intracelulárne okyslenie sa vyvolá pridaním 975 μΐ pufru neobsahujúceho chlorid amónny, ku vzorkám buniek inkubovaných v NH₄Cl-pufri s objemom 25 μΐ. Nasledovná rýchlosť návratu pH na pôvodné hodnoty zistená v prípade NHE-1 je 2 minúty, v prípade NHE-2 5 minút a v prípade NHE-3 3 minúty. Pri výpočte inhibičnej účinnosti testovaných látok sa bunky najskôr skúmajú v pufroch, v ktorých dochádza k úplnému, pripadne k vôbec žiadnemu návratu pH na pôvodné hodnoty. Na úplný návrat pH na pôvodné hodnoty (100 %) sa bunky inkubujú v pufri, ktorý obsahuje sodné katióny (zloženie pufra: 133,8 mM chloridu sodného, 4,7 mM chloridu draselného, 1,25 mM chloridu vápenatého, 1,25 mM chloridu horečnatého, 0,97 mM hydrogénfosforečnanu sodného, 0,23 mM dihydrogénfosforečnanu sodného, 5 mM Hepes (4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinetánsulfónovej kyseliny a 5 mM glukózy, pH sa upraví IM hydroxidom sodným na hodnotu 7,0). Na stanovenie hodnoty 0 % sa bunky inkubujú v pufri, ktorý neobsahuje sodné katióny (zloženie pufra: 133,8 mM cholínchloridu, 4,7 mM chloridu draselného, 1,25 mM chloridu vápenatého, 1,25 mM chloridu horečnatého, 0,97 mM hydrogénfosforečnanu draselného, 0,23 mM dihydrogénfosforečnanu draselného, 5 mM Hepes (4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinetánsulfónovej kyseliny) a 5 mM glukózy, pH sa upraví IM hydroxidom sodným na hodnotu 7,0). Látky, ktoré majú byť testované, sa aplikujú v pufri, ktorý obsahuje sodné katióny. Návrat intracelulárneho pH na pôvodné hodnoty pre každú testovanú koncentráciu danej látky sa vyjadrí v percentách maximálneho návratu pH na pôvodné hodnoty. Z týchto percentuálnych údajov návratu pH na pôvodné hodnoty sa pomocou programu SigmaPlot vypočítajú hodnoty IC50, ktoré daná látka vykazuje pre jednotlivé subtypy NHE.

zlúčenina z príkladu	IC50 pre NHE-3
1	0,7
6	3,2
9	1,75
3	1,1

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I v ktorom

   T predstavuje skupinu všeobecného vzorca

   R^Ä znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR⁶, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu O_c (CH₂) *CbF_2b»i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupiny NR⁷R⁸, r má hodnotu 0 alebo 1, a má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, b má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4

   R⁶ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR⁹R¹⁰, symboly R⁹ a R¹⁰ znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, symboly R⁷ a R⁸ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R⁶, alebo symboly R⁷ a R⁸ spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín,z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl, symboly R^B, R^c a R^D majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R^A, x má hodnotu 0, 1 alebo 2, y má hodnotu 0, 1 alebo 2,

   R^F znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O_p (CH₂) fC_gF_2g+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 9

   atómami uhlíka, P má hodnotu 0 alebo b f má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, g má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί alebo 8

   R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluór metylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR¹³R¹⁴, symboly R¹³ a R¹⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R^e má nezávisle význam definovaný pre R^F,

   R¹ má nezávisle význam definovaný pre symbol T, alebo

   R¹ predstavuje atóm vodíka, skupinu -OkCmH2m+i, -0n(CH2)pCqF2q+i, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, skupinu -(C=O)-N=C(NH2)2, -S0rR¹⁷, -SOr2NR³¹R³², -0_u (CH₂) _VC₆H_5/ skupinu -0_U2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka alebo -S_U2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka,

   k má hodnotu 0 alebo 1, m má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, n má hodnotu 0 alebo 1, P má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, q má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, r má hodnotu 0, 1, alebo 2 r2 má hodnotu 0, 1 alebo 2, symboly R³¹ a R³² nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm

   vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo symboly R³¹ a R³² spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých môže byť jedna skupina CH₂ nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl,

   R¹⁷ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, u má hodnotu 0 alebo 1, u2 má hodnotu 0 alebo 1 v má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) _WNR²¹R²², NR^1BR¹⁹ a heteroarylové skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka, symboly R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² nezávisle na sebe predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 pričom heterocyklus heteroarylovej skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, symboly R², R³, R⁴ a R⁵ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre R¹, alebo symboly R¹ a R² alebo R² a R³ znamenajú spoločne vždy skupinu -CH-CH=CH-CH-, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂)_W2NR²⁴R²⁵ a NR²⁶R²⁷, symboly R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a w2 má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, pričom zvyšok T je v molekule prítomný aspoň dvakrát, avšak nanajvýš trikrát, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. 2. Guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých T predstavuje skupinu všeobecného vzorca

   R^a znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR⁶, alkylovú skupinu

   1 až

   4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu

   0_r (CH₂) aCbF2b.l/ uhlíka alebo skupiny NR⁷R⁸,
3. 3 až 8 skupinu atómami

   r má hodnotu 0 alebo 1, a má hodnotu 0, 1, alebo 2, b má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4

   R⁶ atómami predstavuje alkylovú skupinu s 1 až perfluóralkylovú skupinu s 1 až fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými atómami uhlíka, uhlíka, alebo zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR⁹R¹⁰, symboly R⁹ a R¹⁰ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁷ a R⁸ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R⁶, alebo symboly R⁷ a R⁸ spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl, symboly R®, R^c a R^d majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre symbol R^A, x má hodnotu 0 alebo 1, y má hodnotu 0 alebo 1,

   R^f znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu 0_p (CH₂) fCgF₂g+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až

   8 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 1 až

   9 atómami uhlíka, p má hodnotu 0 alebo 1, f má hodnotu 0, 1 alebo 2 g má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4,

   R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR¹³R¹⁴, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

   R^e má nezávisle význam definovaný pre R^F,

   R¹ má nezávisle význam definovaný pre symbol T, alebo

   R¹ predstavuje atóm vodíka, skupinu -OkCmH2m+i, -OnCqF2q+i, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, skupinu -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOrR¹⁷, -SOr2NR³¹R³², -O_u (CH₂) _VC₆H₅, skupinu -O_u2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka alebo -S_u2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka k má hodnotu 0 alebo 1, m má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4 n má hodnotu 0 alebo 1 q má hodnotu 1, 2, 3 alebo4 r má hodnotu2 r2 má hodnotu 0, 1 alebo2, symboly R³¹ a R³² nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³¹ a R³² spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých môže byť jedna skupina

   CH₂ nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl,

   R¹⁷ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, u má hodnotu 0 alebo 1, u2 má hodnotu 0 alebo 1 v má hodnotu 0, 1 alebo 2 pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂)_WNR²¹R²², NR^X8R¹⁹ a heteroarylové skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka, symboly R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 pričom heterocyklus heteroarylovej skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu symboly R², R³, R⁴ a R⁵ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre R¹, alebo symboly R¹ a R² alebo R² a R³ znamenajú spoločne vždy skupinu -CH-CH=CH-CH-, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂)_W2NR²⁴R²⁵ a NR²⁶R²⁷, symboly R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ predstavujú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a w2 má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, pričom je však zvyšok T v molekule prítomný iba dvakrát.

   3. Guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 alebo 2, v ktorých T predstavuje skupinu všeobecného vzorca

   x má hodnotu 0, y má hodnotu 0, r^f znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 4

   atómami uhlíka, skupinu O_pC_gF_2<j₊i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, p má hodnotu 0 alebo 1, g má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4,

   R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylový kruh je vždy nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR¹³R¹⁴, symboly R¹³ a R¹⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

   R^e má nezávisle význam definovaný pre R^F,

   R¹ má nezávisle význam definovaný pre symbol T, alebo

   R¹ predstavuje atóm vodíka, skupinu -O_kC_mH_2m+i, -O_nCqF_2q+i, atóm fluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, skupinu -(C=0)-N=C(NH₂) ₂,

   -SO₂CH₃, - SO₂NR³¹R³², -0_u (CH₂) _vC₆H₅ , skupinu -O_u2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka alebo -S_u2-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka, k má hodnotu 0 alebo 1, m má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4 n má hodnotu 0 alebo 1 q má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 symboly R³¹ a R³² nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka

   alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³¹ a R³² spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých môže byť jedna skupina CH₂ nahradená atómom kyslíka, síry, skupinou NH, N-CH₃ alebo N-benzyl, u má hodnotu 0 alebo1, u2 má hodnotu 0 alebo1 v má hodnotu 0 alebo1 pričom fenylový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi zahŕňajúceho atóm skupinu, metylovú

   - (CH₂)_WNR²¹R²² a NR¹⁰R¹⁹, substituentami vybranými zo súboru fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny symboly R¹⁸, R¹⁹, R²¹ a R²² nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, w má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 pričom heterocyklus heteroarylovej skupiny s 1 až 9 atómami uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, symboly R², R³, R⁴ a R⁵ majú nezávisle na sebe vždy význam definovaný pre R¹, alebo symboly R¹ a R² alebo R² a R³ znamenajú spoločne vždy skupinu -CH-CH=CH-CH-, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupiny - (CH₂) w2NR²⁴R²⁵ a NR²⁶R²⁷, symboly R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a w2 má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, pričom je však zvyšok T v molekule prítomný iba dvakrát.
4. 4. Guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 3, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej

   1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

   1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

   1,4-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]benzén-dihydrochlorid,

   2.3- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]naftalén-dihydrochlorid,

   1.2- bis-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)]benzén-dihydrochlorid,

   1-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)]-2-[3-(Ε-2-metylpropénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

   1.3- bis-[3-(Ζ-2-fluór-propénguanidid)Jbenzén-dihydrochlorid,

   3-(4-chlór-3-guanidinokarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metyl-propénguanidid

   1.3- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-2-metoxy-5-metylbenzénhydrochlorid

   1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-4-metylbenzéndihydrochlorid

   1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)J-4,5-dichlórbenzéndihydrochlorid

   1, 3-bis-[3-(E-propénguanidid)]benzén-dihydrochlorid

   1.2- bis-[3-(Ε-2-methyl-propénguanidid)]-4-brómbenzén-dihydrochlorid

   1.2- bis-[3-(Ε-2-methyl-propénguanidid)]-4-(4-metoxyfenoxy)benzén-dihydrochlorid

   1.2- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(4-metylfenoxy)benzéndihydrochlorid

   1, 3-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-5-metoxybenzénhydrochlorid

   1.3- bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-5-terc-butyl-benzénhydrochlorid

   1, 4-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]2,5-dichlórbenzéndihydrochlorid

   1, 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(fenoxy)benzéndihydrochlorid

   1, 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]4-(metoxy)benzén-dihydrochlorid

   1,2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(etoxy)benzéndihydrochlorid a

   1, 2-bis-[3-(Ε-2-metyl-propénguanidid)]-4-(3-pyridyloxy)benzéndihydrochlorid .
5. 5. Spôsob prípravy guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II x

   v ktorom majú symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^A, R^B, R^c, R°, R^E _Z R^F, x a y významy uvedené vyššie a L znamená nukleofilnou substitúciou lahko nahradítelnú odstupujúcu skupinu, podrobí reakcii s guanidínom.
6. 6. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmii.
7. 7. Guanididy fenylsubstituovaných alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na použitie na liečenie arytmii.
8. 8. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
9. 9. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pektoris.
10. 10. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
11. 11. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
12. 12. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
13. 13. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.
14. 14. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
15. 15. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a skladovanie transplantátov pre chirurgické zákroky.
16. 16. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je bunková prolíferácia.
17. 17. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch metabolizmu tukov.
18. 18. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch súvisiacich s narušením stimulácie dýchania.
19. 19. Použitie guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu akútnych a chronických ochorení obličiek, zvlášť akútneho zlyhania obličiek a chronického zlyhania obličiek.
20. 20. množstvo kyseliny nárokov

    Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné guanididu fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej všeobecného vzorca I podlá jedného alebo niekoľkých z až 4.