SK110393A3

SK110393A3 - Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a beta-adrenergic antagonist

Info

Publication number: SK110393A3
Application number: SK1103-93A
Authority: SK
Inventors: John J Baldwin
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1991-04-17
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1994-02-02
Also published as: DE10075002I2; NL990041I2; LU90506I2; JPH05117167A; NO933714L; KR920019348A; DE10075002I1; NL990041I1; NO933714D0; HK1009251A1; NO306196B1; MX9201785A; YU39392A; EP0509752A2; WO1992018124A1; EP0509752B1; AU648659C; ATE182787T1; IL101537A0; ES2133304T3

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových oftalmických prípravkov, obsahujúcich topický inhibítor karboanhydrázy všeobecného vzorca

kde A, Z, R¹ a X majú ďalej definovaný význam, alebo jeho oftalmologicky prijateľnú sol a /?-adrenergného antagonistu vybraného zo skupiny zahrňujúcej betaxoiol/oufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol, alebo ich oftalmologicky prijateľnú sol.

Vynález sa týka tiež použitia nových oftalamických prípravkov pri liečbe očnej hypertenzie.

Predovšetkým sa týka takých oftalmických kombinácií a ich použitia pri ošetrení očnej hypertenzie a glaukómu, kde/^-adrenergným antagonistom je l-(terc.butylamíno)-

3-/(4-morfolino-1 ,2,5-tiadiazol-3-yi) oxy/-2propanolol, alebo jeho oftalmologicky prijateľná sol7 ktorý menovite zahŕňa (S)- a (r)- (+) -enantioméry a akékoľvek ich zmesi, vrátane racemickeho materiálu. ( S)-(-) -enantiomer je všeobecne známy ako timolol.

Doterajší stav techniky

Glaukom je degeneratívna choroba oka, pri ktorej je vnútŕoočný tlak príliš vysoký pre normálnu funkciu oka. Výsledkom je nebezpečie poškodenia očného nervu a výsledkom nevratná strata vizuálnej funkcie. Ak nie je glaukóm ošet-

rený, môže eventuálne dójst ku slepote. Očná hypertenzia, t. j. stav zvýšeného vnútroočneho tlaku bez poškodenia očného hlavového nervu alebo charakteristických glaukoma> * . .· toznych vizuálnych defektov póla, je teraz považovaný väčšinou očných lekárov za reprezentanta iba ranej fázy vývoja glaukómu.

Mnohé predtým používané liečivá neposkytujú pri liečbe glaukômu úplné zaistenie. Používané metódy liečby glaukómu pilokarpínom produkujú nežiadúce lokálne účinky, čo ~ robí toto liečivo, i napriek tomu že je cenné, neistým ako liečivo prvej volby. V poslednej dobe uvádzajú klinickí lekári, že mnoho >?-adrenergných antagonistov je účinných pri znížení vnútroočného tlaku. I keď je mnoho z týchto činidiel účinných pre tento účel, existujú niektorí pacienti, u ktorých je toto liečenie neúčinné alebo nedostatočne účinné. Mnohé z týchto činidiel má tiež iné charakteristiky, napr. membránu stabilizujúcu aktivitu, ktoré sú zrejmé so zvýšenými dávkami a robia ich neprijetelnými pre chronické očné použitie.

/3-adrenergný antagonista (S)-i- (terc.butylemíno)-

3-/(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-J-yl)-oxy/-2propanol·,timo_v lol, bol zistený, že znižuje vnútroočný tlak a je bez mno- „ hých neočakávaných vedľajších účinkov spojených s pilokarpínom a naviac vykazuje oproti mnohým inýmýľ-adrenergným antagonistom výhody, napr. nemá lokálne anestetické vlastnosti, má dlhú dobu trvania aktivity a vykazuje minimálnu stratu účinnosti pri zvýšenom trvaní dávkovania.

I keď pilokarpín a -adrenergní antagonisti redukujú vnútroočný tlak, žiadne z týchto liečiv nemanifestuje svoje pôsobenie inhibíciou enzýmu karboanhydrázy a tak neposkytujú výhodu zníženia príspevku ku tvorbe vodného tumoru, spôsobeného dráhou karboanhydrázy.

Činidlá, uvádzané ako inhibítory karboanhydrázy blokujú alebo bránia tomuto vtekaniu inhibícií dráhy enzýmu karboanhydrázy. I keď teraz sú inhibítory karboanhydrázy známe pre liečenie vnútroočneho tlaku systémovými spôsobmi, majú nežiadúcu nevýhodu inhibície karboanhydrázy v celom tele. Takéto veľké narušenie základného enzýmového systému je ospravedlniteľné Len behom akútneho ataku alarmujúceho zvýšenie vnútroočneho tlaku, alebo vtedy, ked nie je žiadne ine činidlo účinné.

Ρσ niekoľko rokov boli zaznamenávané požiadavky na cielený inhibítor karboanhydrázy len pre očné tkanivo. Pretože inhibítory karboanhydrázy majú velký vplyv na zmeny základných fyziologických procesov, vylúčenie systémového podania znižuje, pokiaľ úplne neodstraňuje tieto vedľajšie účinky vyvolané inhibíciou karboanhydrázy ako je metabolická acidóza, zvracanie^, otup.elosť, nervozita, všeobecné znekľudnenie a podobne. Topicky účinné inhibítory karboanhydrázy sú popísané v US patentoch č. 4386098, 4416890, 4426388, 4668697 a 4863922 a POT publikácii WO 9,1/15486. Doteraz nie sú všeobecne dostupne, žiadne topicky účinné inhibítory karboanhydrázy pre klinické použitie.

Ak sa inhibítor karboanhydrázy kombinuje s Z?-adrenergným antagonistom, očakáva sa ten účinok, že sa zníži vnútroočný tlak viac ako individuálne každé z liečiv.

Aktivita inhibítorov karboanhydrázy po podaní slabne za 6-8 hodín a znamená to, že jednotlivé Činidlá týchto inhibítorov karboanhydrázy musia byt podávané aspoň trikrát denne pre udržanie požadovaného zníženia vnútroočneho tlaku. Kombinácia tohoto vynálezu udržuje požadované zníženie vnútroočneho tlaku plných dvanásť hodín. Pretože dochádza ku zvýšenému trvaniu pôsobenia, je kombinácia tu popísaná účinná pri podaní len dvakrát denne, racientova spokojnosť je väčšia pri podaní dvakrát denne ako pri podaní trikrát denne.

Použitie orálnych inhibítorov karboanhydrázy v kombinácii s topickým >3-adrenergným antagonistom timololom a výsledná multiplicita ich účinkov je popísaná Bersonom a spol., Američan Journal of Ophtalmology 1981, 92, 788-791. Jednako len kombinácia orálneho inhibítora karboanhydrázy s topickým A -adrenergným antagonistom predstavuje dve nevýhody, prvou nevýhodou je, že systémové použitie inhibítora karboanhydrázy inhibuje karboanhydrázu v celom tele a vykazuje značné nežiadúce účinky na základný metabolizmus, ak je použitý samotný alebo v kombinácii s topickýmA -andrenergným antagonistom. Po druhé tu existuje zlá kompliancia u pacienta so súčasným podaním ako orálneho tak topického liečiva.

Tu popísaná kombinácia je účinná buď pri súčasnom podaní liečiv v jednom roztoku alebo ako kombinovaná terapia, realizovaná podaním buď inhibítora karboanhydrázy alebo /?-adrenergného antagonistu s nasledujúcim podaním oalšieho roztoku. Preferované je použitie jediného roztoku.

✓

Kombinácia podlá predloženého vynálezu je uvedená v US patente č. 4863922, ale presná formulácia relatívnej kombinácie liečiv pre poskytnutie redukcie vnútroočného tlaku tu nie je ani zmienená ani popísaná.

Existuje populácia pacientov s nedostatočnou odozvou • na dostupných ZS-adrenergných antagonistov, ktorých stav sa zlepší tu popísanou kombináciou. Z dôvodov kombinovaného účinku /S-adrenergného antagonistu a inhibítora karboanhydrázy môžu títo ináč obťažne liečitelní pacienti dosiahnuť výrazne lepšieho zníženia vnútroočného tlaku touto kombináciou.

Ďalej tu existujú pacienti, ktorí sa zlepšia kombináciou, v kt.orej je použitá minimálna dávka jedného z oboch liečiv, čo minimalizuje možnosť vzniku nežiaducich účinkov jedného alebo oboch liečiv, čo bude zvlášť výhodné pri chronicxom používaní vyšších dávox.

Podstata vynálezu

Nové ?ftalaraické prípravky podlá obsahujú t’rapeuticky účinné množstvo a /?-adrene rgného antagonistu. Topický rázy novéhj prípravku má štruktúrny vzorec predloženého vynálezu topiakého inhibítora inhibítor karboanhyd-

alebo jeho oftalmologicky prijatelná sol, kde

A znamená uhlík alebo dusík, výhodne uhlík,

Z je -NHR alebo -OR,

R je C. ,£_kyl, buď priamy alec-o rozvetvený, výhodne i *O

0₂_₄alkyl ako je etyl, propyl alebo izobutyl, n í -;_p a/ vod:.·:, b/ alkyl, výhodne metyl, etyl alebo n-propyl, alebo c/ Cj__t elkoxy-Cj-^alkyl, výhodne metoxypropyl a

X je -S O alebo .0 0 ₉~.

Atóm; uhlíka, ku ktorým sú Z a R‘ pripojené, môžu byt chirálne. Pokial je uvádzaná absolútna konfigurácia, napr. (R,S) ale bo (S,S) , predstavuje prvé písmeno chiralitu uhlíkového atómu, ku ktorému je pripojené Z· a druhé písmeno ο

predstavuje, chiralitu A, ak je A uhlík. Inhibítory karboanhydrázy podlá vynálezu môžu

zmesi jednotlivých enentiomérov alebo ako racemické zmesi.

/3- adrenergný antagonista nového prípravku je zvolený zo skupiny, zahrňujúci betaxolol, bufenolol, karteolol,levobunolol, metipranolol a timolol alebo ich oftalmologicky prijať elnú sól.

Väčšine z /-adrenergných antagonistov a inhibítorov karboanhydrázy uvedených vyššie má aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka a podía toho môže teda existovať ako diastereoméry alebo (+) - alebo (-) -enantioméry. Tento vynález zahŕňa použitie akéhokolvek z diastereomérov alebo enentiomérov alebo ich zmesí zahrňujúcich racemické formy.

Výhodným /-adrenergným antagonistom pre použitie v novom prípravku podlá tohto vynálezu je timolol a jeho maleátová sol.

Nové oftalmicke prípravky podía predloženého vynálezu obsahujú asi 0,05 až 5% (hmotn./hmotn.) inhibítora karboanhydrázy, obvykle asi 0,5 až (hmotn./hmotn.) a asi 0,01 až 1% (hmotn./hmotn.) J3-adrenergneho antagonistu, výhodne asi 0,1 až 0,5% (hmotn./hmotn.) pre podávanie 1 až 2 krát denne.

Nová metóda podía vynálezu zahŕňa topické očné podanie asi 0,025 až 5 mg na deň, výhodne asi 0,25 až 3 mg na deň, inhibítora karboanhydrázy a sprievodných látok, pred alebo po podaní asi 0,005 až r mg na deň, výhodne asi o,o5 až 5 mg na den,/6-adrenergného antagonistu do každého oka

Ako jednotková dávka sa dávkuje do oka medzi 0,025 a 25 mg inhi'oítora karboanhydrázy a 0,005 až 0,5 mg/f-adrenergného a tagonistu, výhodne 0,25 až 1,5 mg inhibítora karboanhydrázy a 0,05 až 0,25 mg yš-adrenergného antagonistu.

Vhodné subjekty pre podanie prípravku podlá predloženého vynálezu zahŕňa primáty, Íudí a iné živočíchy, predovšetkým ludí a domestikované zvieratá ako sú mačky a psi.

Pre topické očné podanie nové prípravky podlá predloženého vynálezu môžu mat formu roztokov, gélov, mastí, suspenzií alebo pevných inzertov, formulovaných tak, že jednotková dávka obsahuje farmaceutický účinné množstvo každého aktívneho komponentu alebo jeho alikvotnú čast.

Typickými oftalmologicky prijateínými nosičmi pre nové prípravky sú napríklad voda, zmesi vody a s vodou miešateíné rozpúšťadlá ako sú nižšie alkanoly alebo aralkanoly, rastlinné oleje, poiyalkylenglykoly, gel na bázi ropy, etylcelulóza, etyloleát, karboxymetylceluloza, polyvinylpyrolidon, izopropyimyristát 2 iné obvykle používané prijateľné nosiče. Farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať netoxická prídavné substancie ako sú emulgačné, v

chrániace, namáčacie činidlá, zahusťujúce činidlá s podobne, ako napríklad polyetylengiykoly 200, J00, 400 a 600, karbovosky L000, 1500, 4000, 6000 a 10000, antioakteriálne zložky ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny, fenylmerkurisoli známe,že majú starilizačné vlastnosti za studená a ktoré nie sú nebezpečné pri použití, timerosal, benzalkoniumchlorid, metyl a propylparaben, benzyldodeciniumbromid, ’oenzylalkohol, fenyletanol, pufrovacie zložky ako je chlorid sodný, boritan sodný, acetát sodný alebo glukonátové pufry a iné bežné zložky ako je sorbitan monolaurát, trietanolamín, polyoxyetylénsorbitanmonopalmitylát, dioktyldulfosukcinát sodný, monotioglycerol, tiosorbitol, etyléndiamíntetraoctová kyselina a podobne. Ďalej môžu byt použité vhodné oftalmické vehikulá ako nosičové médiá pre predložený účel, zahrňujúce konvenčné fosfátové pufrovaeie systémy, izotonické. vehikulá, obsahujúce kyselinu boritú, izotonické vehikulá, obsahujúce chlorid sodný, izotonické vehikulá, obsahujúce boritan sodný a podobne.

Prípravky môžu tiež obsahoval gumy ako je gellanová guma v koncentrácii od 0,1 do 2 % hmotnostných, takže vodné očné kvapky geiujú pri Kontakte s okom, čo poskytuje výhodu pevného oftalmickeho inzertu ako je popísaný v US patente 4861760.

Farmaceutický prípravok môže tiež byt vo forme pevného inzertu, ako je ten, ktorý po dávke liečiva zostáva v podstate intaktný ako je to popísané v US patentoch 4256ΊΟ8, 4160452 a 4265874 alebo bio-odbúretelný inzert, ktorý je bua rozpustný v Kvapaline sĺz alebo j_se ináč dezintegrovatelný ako Qe to popísané v US patente 4287175 alebo EPO publikácii 0077261 .

Príklady realizácie vynálezu

Nasledujúce príklady oftalmických prípravkov sú uvedené pre ilustráciu.

Q príklad 1

Zloženie roztoku (S,S)-(- (-5,6-dihydro-E-etylamíno-fc-metyl-4H-tieno/ 2,3b/tiopyran-2-suifonarnid-

7,7-dioxid-monohydrochiorid

I	II	III
22,26 g	22,26 g	-Í-, 1 1 3 g

(s)-(-)-1- (terc.butyiamíno)

3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yi)oxy/-2-

propannl-amleát		6,834	g	1,367	g	6,834
citrát sodný . 2^0		2,940	g,	2,940	g	2,940
benzalkoniumchlorid		0,075	g	O,u75	g	0,075
hydroxyetylceluióza		5,00	g	5,00	g	5,o0
hydroxid sodný q.s.	pH:	6,0		6,0		6,0
manitol		16,00	g	21,00 '	g	35,90
voda pre injekcie q.s.	ad.	1000	g	10O0	g	1 000

Aktívne zlúčeniny, citrát soaný, benzalKoniumchiorid /v 50 % hmotn./hmotn. roztoku/ a manito-L sa rozpustí v približne 400 ml vody pre injekcie v odváženej ä sterilnej nádobxe. pH prípravku sa upraví na 6,0 prídavxom u,2 N roztoku hydroxidu sodného a pridá, sa voda pre injekcie až do váhy prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou, pretlačením roztoku tlakom 0,2 MPa filtrovaného dusíka cez 0,45/im_o

Potom sa pridá 250 g 2¾ hydroxyetyicelulózy vo forme v autokláve spracovaného roztoku a získaný roztok sa homogenizuje miešaním magnetom za pomoci tyčinky. Roztok sa aseptický rozpiní v J,5 mi podieloch a uzavrie.

Príklad 2

Zloženie roztoku

III

T

II

(S,S )- (-J-5,6-dihydro-4-etylamíno-6-metyl-4H-tieno- /2,3b/tiopyran-2-sulfonamid7,7-dioxid	1 mg	1,5 mg	0,5 mg
4-/2-hydroxy-3~ (Ί -metyletyl)-
amíno/-propoxy/ —2,3,6—
trimetylfenol-1-acetát	0,3 mg	0,2 mg	0,4 mg

nioaofosforečnan sodný

H₂0 diŕosforečnan sodný . 12 H₂0 benzalkoniumchlorid

Polysorbate 80 voda pre injekcie q.s.ad.

v množstve postačujúcom pre poskytnutie konečného pH 5,5 - 6,0

0,10	mg	0,10	mg	0,10	mg
0,2	mg	0,2	mg	0,2	mg
1,0	ml	1,0	ml	1,0	ml

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 30 sa pridajú k a suspendujú alebo^- sa rozspustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 až 6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

ľríklad 3

Zloženie roztoku	T	11
trans-5,6-dihydro-4-etylamíno- 6-metyl-4H-tieno/2,3b/tiopyran- 2-sulfonamid-7,7“dioxid	1,7 mg	0,8 mg
1-/4-/2-(cyklopropylmetoxyJetyl/fenoxy/-3“ (i -metyletyl)amíno/-2-propanol	0,3 mg	0,2 mg
monofosforečnan sodný . 2HoO	9,5 mg	9,5 mg
difosforečnan sodný . 12 H₉0	28,5 mg	28,5 mg
benzalkoniumchiorid	0,10 mg	0,10 mg
hydroxid sodný q.s.	pH 5,0	pH 5,0
voda pre injekcie q.s.au.	1,0 ml	1,0 ml

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soli a benzslkoniumcnlorid sa pridajú a rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na b,u hydroxidom sodným a finálny roztox sa zriedi na požadovaný objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 4

II

III (s,S)--5,6-dihydro-4-propylamíno-6-metoxypropyl-4H-tieno/2,3b/tiopyran-2-sulfonamid7,7-dioxid monohydrochlorid ,0 ,0

1,5 (S) -(-) -1 - ('terc.butylamíno) 3-/(4-morfolino-1,2,5“ tiadiazol-3-yl)oxy/-2-

propanol.maleát	6,8	g	1 ,3 g	6,8	O
citrát sodný.2H₂O	2,9	g	Q o· - í ' o	2,9	s
benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075	g
hydroxyetylcelulóza	>, 0	6	5,0 g	5,0	é>
hydroxid sodný q.. s. pH=	6,0		tz r\ - , -j	6,0
manitol	35,9	g	35,9 g	35,9	σ o
voda pre injekcie q.s. ad.	1000	g	1000 g	1000	g
Aktívne zlúčeniny, citrát	sodný	, benzalkoniumchl	orid
(v 50% hmotn./hmotn. roztoku} a	mani	toi sa	rozpustí v	pri-

blížne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilnej nádobke.

pH roztoku sa upraví na 6,0 prídavkom 0,2 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa voda pre injekcie až do hmotnosti prípravku 750 g_o Prípravok sa sterilizuje filtráciou pretlačením roztoku tlakom 0,2 MPa dusíka filtrovaného cez 0,45/Um, Potom sa pridá 250 g 2% autoklávovaneho roztoku hydroxyetylcelulózy a získaný roztok sa homogenizuje miešaním magnetickou miešacou tyčinkou. Roztok sa aseptický rozdelí na 3,5 ml podiely a uzavrie.

Príklad 5

Zloženie roztoku I	II	III
(S,S)- (-?-5,6-dihydro-4-propylamíno-6-metoxypropyl-4H-tieno/2,3b/tiopyran-2-sulfonamid7,7-dioxid 1,0 mg	1,5 mi	0,5 mg
4-/2-hydroxy-3-(1-metyletyl?amíno/propoxy/-2,3,6trimetylfenol-1-acetát 0,3 mg	0,2 mg	0,4 mg

monofosforečnan sodný .2H₂0 difosforečnan sodný .12 H_o0 množstvo postačujúce pre dosiahnutie konečného pH 5,5 - 5,0

’oenzalkoniumchiorid	0,10	mg	0,10 mg	0,1Omg
Polysorbate 80	0,2	mg	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s. ad.	1,0	ml	1,0 ml	1 ,0 ml

Aktívne zlúčeniny,pufrovacie fosfátové soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 80 sa pridajú a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 “ 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 6

Zloženie roztoku trans-5,6-dihydro-4-propylamíno6-me toxypropyl-4H-tieno/2,3b/tiopyran-2-suifonamid-7,7dioxid 1,7 mg

II

0,8 mg

1-/4-/2-( cyklopropylmetoxy)etyl/fenoxy/-3-( 1 -metyletyl,) amíno/-

k-propanol	0,3 mg	0,2 mg
monofosforečnan sodný . 2^0	9,5 mg	9,5 mg
difosforecnan sodný . 12 ^0	28,5 mg	23,5 mg

benzalkoniumchlorid

0,10mg 0,1 Umg hydroxid sodný q.s.

pH 6,0 pH 6,0 voaa pre injekcie a.s.aa.

I,U mx 1 ,0 ml

Aktívne zlúčeniny, pufrovacie fosfátové soli a benzalkoniumchiorid sa pridajú a rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 6,0 hydroxidom sodným a konečný roztok sa zriedi na požadovaný objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 7

Zloženie roztoku (3)-(+)-5,6-dihydro-4-izobutyl 9míno-4H-tieno/2,3b/tiopyran-

2- sulfonamid-7,7-dioxid-monohydrochlorid ( S)- (-) -1 - (terc. butylamíno) -

3- /(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl)oxy/-2- propanol-maleát citrát sodný . 2H₂0 benzalxoniumchlorid hydroxyetylcelulóza hydroxid sodný q.s. pH= manitol

I II III

21,0 g 21,0 g 1,5 g

6,8 g	1 ,3 g	6,8 g
2,9 g	2,9 g	2,9 g
0,075 g	0,075 g	0,075 g
5,0 g	5,0 g	5,0 g
6,0	6,0	6,0
35,9 g	35,9 g	Q σ

voda pre injekcie q.s. ad.

1000 g

Aktívne zlúčeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50% hmotn./hmotn. roztoku) a manitol sa rozpustia v pri bližne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilnej ná dobe. pH prípravku sa upraví na 5,0 prídavkom 0,2 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa voda pre injekcie až do. hmot nosti prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou, pretlačovaním roztoku 0,2 MPa tlakom dusíka filtrovaného cez

0,45/um. Potom sa pridá 250 g 2% autoklávovaného roztoku hydroxyetylcelulózy a získaný roztok sa homogenizuje miešaním magnetickou tyčinkou. Roztok sa aseptický rozdelí na _j,5 ml podiely a uzavrie.

Príklad 8

Zloženie roztoku	r X	II	III
-5,6-dihydro-4-izobutyl-
amíno-4H-tieno72,3b/tiopyran-
2-sulfonamid-7,7-dioxid	1,0 mg	1 ,5 mg	0,5 mg
4-/2-hydroxy-3- (1-metyletyl) -
amíno/propoxy/-2,3,6-
trimetylf eno'L-1 -acetát	0,3 mg	0,2 mg	0,4 mg
monofosforečnan sodný . 2HgO	množstvo	postačujúce
	pre poskytnutie kone	čného
difosforečnan sodný . 12 ΗρΟ	pH 5,5 -	£ ^A Q y v
benzalkoniumchiorid	0,10 mg	0,10 mg	0, ΐ 0 mg
Poiysorbate 8u	0,2 mg	0,2 mg	n o v, c m_ô
voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 ml	1 ,'J ml	1,0 mi
Aktívne zlúčeniny, fosfátové	pufrovac	i e soli, be n	zal-
koniumchlorid a Polysorbate 80 sa	pridajú	a suspendujú	alebo
rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví	na5,5 ~ 6,0	a
zriedi na požadovaný objem_o Prípr	avok sa s	Lerilizuje —	iltrá-

ciou cez sterilizačný filter.

Príklad 9

Zloženie roztoku	T	TT *
( S)-(+)-5,6-dihydro-4-izooutylamíno-4H-tieno/2,3tytiopyr3n2-sulfonamid-7,7”dioxid	1 ,7 mg	0,8 mg
1-/4-/2-(cyklopropylmetoxy) e.tyl/-fenoxy/-3- (1 -metyletyl)amíno/-2-propanol	0,3 mg	0,2 mg
monoŕosforečnan sodný , 2H₂0	9,5 mg	9,5 mg
difosforečnan sodný , 12 H₂0	23,5 mg	28,5 mg
benalkoniumchlorid	0,10 mg	0,10 mg
hydroxid sodný q. s.	pH 6,0	pH 6,0
voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 ml	1 ,0 ml

Aktívne zlúčeniny, fosfátové pufrovacie soii a benzalkoniumchlorid sa pridajú a rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 6,0 hydroxidom sodným a konečný roztok sa zriedi na požadovaný objem. Roztok sa potom sterilizuje filtráciou cez sterilizačný filter.

Príklad 10

Zloženie roztoku	I	II
( S, S J- (-) -5,6-dihydro-4--etylamíno-6-metyl-4H-tienol/2,3 b/tiopyran-2-sulfonamid-7,7dioxid aonohydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg
(S) - (-) -1 - (terc. butylamíno^ - 3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl)oxy/-2propenol-maleát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg

monofosforečnan sodný . 2H₂0 difosforečnan sodný . 12 H₂0 množstvo dostačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5 - ô,O benzyldodecíniumbromid

0,10 mg 0,10 mg

Poiysorbate 80

0,2 mg 0,2 mg voda pre injekcie q.s.ad.

1,0 ml 1,0 ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE * gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a poiysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 11

Zloženie roztoku	I	II
¢3)-(+) -5,6-dihydro-4-izobutylaraíno-4H-tieno/2,Jb/tiopyran2-suifonamid-7,7-dioxid	3,0 mg	0,5 mg
( S)-(-)-1 -(terc.butylamíno 3-/(4-morfolino-l,2,5— tiadiazol-j-yl)oxy/-2propano’l-maleát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE' ¹ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan sodný . 2^0	množstvo	postačujúce
	pre poskytnutie koneč-
difosforečnan sodný . 12 H₂0	ného pH 5	¹,0-6,0
benzyldodecíniumbromid	0,10 mg	u,10 mg
polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 mi	1 ,0 mi
Axtívne zlúčeniny, GELRITE ™	gellanová	guma, fosfá-
tove pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid	a Polysorbate
80 sa pridajú k a suspendujú alebo	rozpustia	vo vode. pH

prípravku sa upraví na 5,ú až 6,0 a zriedi na požadovaný objem, Prípravok sa sterilizuje ionizačným Žiarením.

f ««

Príklad 12

- fo -

Zloženie roztoku	T	II
(S,s)-(-) 5,6-dihydro-4-propylamíηο-6-metoxypropy1-4Htieno/2,3b/tiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,2 mg
(s)--fterc.butylamíno}- 3-/(4-morfolino-1,2,5“ ti.adiazol.-3-yl) oxy/-2propanoi-maleát	0,5 mg	0,5 mg
TM GELP.ITE ’ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan sodný , 2^0	množstvo	postačujúce
	pre poskytnutie
difosforečnan sodný.12 HgO	konečného	pH 5,5 “ 6
benzyldodecíniumbromid.	0,10 mg	0,10 mg
Poiysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 ml	1,0 ml

,0

TM

Aktívne zlúčeniny, GELRITE ' gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 “ 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem, Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 13

Zloženie roztoku (R)-(-} ~5 jó-dihydro-l-izobutylamíno^H-tieno/Z ,3b/-tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

4-/2-hydroxy-3-f1-metyletyl)amíno/propoxy/-2,3,6- trimetylfenol-1 -acetát

GÉLRITE· gellanová guma monofosforečnan sodný,21^0 difosforečnan sodný.¹. 2^0 benzyldodecíniumbromid

Polysorbate 80 voda pre injekcie q.s.ad.

Aktívne zlúčeniny, GELRZT

_L	TT
2,0 mg	0,5 mg
0,5 mg	0,5 mg
6,0 mg	6,0 mg
množstvo	postačujúce
k poskytnutiu
konečného	pH 5,5-6,0
0,10 mg	0,10 mg
0,20 mg	0,2 mg
1 ,0 ml	1,0 ml
TM
geiianova	guma,

fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Poly sorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 - 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žia rením.

Príklad 14

Zloženie roztoku	nr X	II
cis-5,6-dihydro-4-etyiamíno6-metyl-4H-tieno/2, 3b/tiopyran2-sulfonamid-7,7-dioxid monohydrochlorid	2,0 mg.	0,2 mg
4-/2-hydroxy-3-Ô-metyletyl )amíno/propoxy/-2,3,6trimetylfenol-1-acetát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE ” gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg

monofosforečnan sodný.2^0 difosforečnan sodný.12H_?0 benzyldodecíniumbromid Polysorbate 80 voda pre injekcie q.s.ad.

Aktívne zlúčeniny, fátové pufrovacie soli, sorbate 80 sa pridajú vode, na požadovaný objem, ným žiarením.

množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-5,0

0,i0 mg	0,>0 mg
0,2 mg	0,2 mg
1,0 ml	i ,0 mi

•tm

GELRITE gellanová guma, fosbenzyldodecíniumbromid a Polyk a suspendujú alebo rozpustia vo pH prípravku sa upraví na 5,5 až 6,0 a zriedi sa Prípravok sa sterilizuje ioniz3Č23

II

Príklad 15

Zloženie roztoku

c.is-5,6-dihydro-4-propyl-
amíno-6-metoxypropyl-4Htieno/2,3b/tiopyran-2sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,5 mg

4-/2-hydroxy-3- 1-metyletyl -

ami.no/propoxy/-2,3,6trimetylfenol-1-acetát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE^¹ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan sodný.2H₂O	množstvo	postačujúce
	pre posky	tnutie
difosforečnan sodný. 12H₂O	konečného	pH 5,5-6,0
benzyldodecíniumbromid	0,1 0 mg	0,10 mg
Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 ml	1,0 ml

TM

Aktívne zlúčeniny, GeLRITE gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspenduju alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 až 6,0 a zriedi sa na požadovaný ob^em. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 16

Zloženie roztoku

5,b-dihydro-4-etyiamínob-metyl-4H-tieno/2,3b/tiopyran2-suifonamid-7,7-dioxiumonohydrochiorid

2,0 mg

0,2 mg

-/4-/2-(cyklopr opylme toxy)etyl/fenoxy/-3-(1-metyletyl)amíno/2-propanol

0,5 mg

TV

GELRITE ¹ gellanová guma

6,0 mg 6,0 mg monofosforečnan sodný.2H₂0 difosforečnan sodný. 12^0 benzyldodecíniumbromid množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

Poxysorbate 80

0,2 mg 0,2 mg voda pre injekcie q.s.ad.

,0 ml. 1 ,0 ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE^X1 gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5-6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 17

Zloženie roztoku	T	11
5,6-dihyaro-4-izobutylamíno-
4H-tieno/2,3b/tiopyran-
2-sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,5 mg
1 -/4-/2- (cyklopropylmetoxy)etyl/-
fenoxy/-3-0-metyletyl)amíno/-
2-propanol	0,5 mg	0,5 mg
TM GELRITE gellanova guma	6,0 mg	ίζ rn ·
monofosfor.ečnan dosný.2H₂0	množstvo	postačujúce
	pre posky	tnutie
difosforečnan sodný.i2H₉0 ta»	konečného	pH 5,5-6,0
benzyldodecíniumbromid	0,1 0 mg	0, i 0 mg
Polysorbate 80	0,20 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	• ,0 ml	1 ,0 ml
Aktívne zlúčeniny, GELRITE^	gellanová	guma, fosfá-

tové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysoroate sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5 až 6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 1 S.
ZLoženie roztoku	τ j. 2.
5,6-dihydro-4-propylamíno- 6-metoxypropyl-4Htieno/2,3b/tiopyren-2- sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg 2,0 mg
i -/4-/2-(cyklopropylmetoxy)etyl/	f
fenoxy/-J-(1-metyletyl)amino/- 2-propanol	0,5 mg * 0,5 mg
pr.·
GELR1TE gellanová gume	6,0 mg 6,0 mg
mon of o sf ore č n a n s odný.2 E₉ 0	množstvo postačujúce
difosforečnan sodný.121^0	pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0

benzyldodecíniumbromid

Holysorbste 30

mg voda pre injekcie o.s.ad.

,0 ml 1 , 0· ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE^*'¹ gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbete

SO se pridajú k e suspehdujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5ó,O a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok se sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 19

Zloženie roztoku		II
3,4''dihydro-4-metoxy-2-metyl2H-tieno/3,2-e/-1,2-tiazín6-sulfonamid-1,1-dioxid	22,26 g	22,26 g
(3)-(-)-1- (terc.butylamíno^- 3-/f4-morfolino-1,2,5tiadiezol-3-yl)oxv/-2propenol-maleát	6,834 g	1,367 g	6,83
citrát sodný.ZP^O	2,940 g	2,940 g	2,94
benzalkoniumchlorid	0,075 £	0,075 £	0,07
hydr oxy e ty1c e Luló z a	5,0 g	5,° £	5,0
hydroxid sodný q.s.	pH=6,0	pH=6,0
manitol	16,00 g	21,00 g	35,90
vode pre injekcie q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000

- 28 Príklad 20

Zloženie roztoku

I II III

3.,4-dihydro-4“etylamíno-2metyl-2H-tieno/3,2e/-1,2tiazín-ž-sulfonamid-l,1 dioxid-hydrochlorid

22,26 g

1,113 g (S)-(-)-i-(terc.butylacíno)3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl)oxy/-2-

propanol-maleá*	6,334 g	1,36? g	6,834 g
citrát sodný.2H₂0	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzslkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetylcelolóze	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH=6,0	pH=6,0	pH=6,0
manitol	16,0 g	16,0 g	16,0 g
voda pre injekcie q.s.ad.	1 000 g	1000 g	1000 g

Príklad 21

Zloženie roztoku	I	II	III
3,4-dihydrO“2-metyl-4- 2metyl propylamíno-2H-tieno/3,2-e/-1,S-tiazín-ó-surfonamid-l ,1-dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113 g
(S)-(-) -1 -(terc.butylamino)- 3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiezol-3-yl )oxy/-2propanol-maxeát	6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný.211^0	2,940 g	2,94u g	2,94u g
benzalKoniumohlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetyicelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH=6,0	pH=6,0	pH=6,0
manitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre inaekcie q.s.ad.	1000 g	iuoo g	1000 g

rríKlad 22

Zloženie roztoxu	I	II	III
H- ( ⁺)“3,4-dihydro-4-e tylamino2-metyl)-2H-tieno/3,2-e/-1 ,2ΐί3ζίη-6-5υ1ίοη3Πΐΐά-·\| , 1dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113 g
(s)-(-)-1 -(terc.butylamíno - 3-/(4-morxolino-i,2,5tiadiazol-j-yi)oxy/-2propanoi-maleát	6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný.2H₉0	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzalkoniumchJLorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetyiceíuloza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH=6,0	pH=b,0	pH=6,0
manitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre injeKcie q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g

Príklad 23

Zloženie roztoku

R-(+)-3,4-dihydro-4-etylamíno2-( 2-metoxy ,)etyi-2H-tieno/3,2-e/-1,2-tiazín-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid ( S) - (-) -1 - (terc. bu ty lamí no) 3“/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl_/)oxy/-2propanol-meleát citrát sodný.2H₂0 benzalkoniumchlorid hydroxyetylcelulóza hydroxid sodný q.s.

manitol

I II III

22,26 g 22,26 g 1,113 g voda pre injekcie q.s.ad

6,834 g	1,367 g	6,834 g
2,940 g	2,940 g	2,940 g
0,075 g	0,075 g	0,075 g
5,00 g	5,00 g	5,00 g
pH=6,0	pH=6,0	pH=6,0
16,00 g	21,00 g	35,90 g
1000 g	1000 g	1000 g

príklad 24

Zloženie roztoku	X	II	III
R-( +) -3,4-dihydro-2-( 2-metoxy)etyi-4-propylamíno-2H-tieno- / 3,2-e/'-1 ,2-tiazín-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113 g
(S) - (-) -l-(terc.butylamino) - 3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný.2E₂O	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzalkor.iumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyetylcelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH=6,0	pH=6,0	pH=o,0
manitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pre injekcie q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g

Príklad 25

Zloženie roztoku

3,4-dihydro-4-metoxy-2-metyi-

2H-tieno/3,2-e/-1,2-tiazín-

6-sulfonamid-1,1-dioxid (S)- (-)-1 - (t erc.butylamíno)-

3-/(4-morfoiino-1,2,5“ tiadiazoi-3“yl)oxy/-2- propanol-maleát

TM

GELRITE ‘ gellanova guma monofosforečnan sodný.2^0 difosforečnan sodný.12E₉0 benzyldodeciniumbromid Polysorbste 80 voda pre injekcie q.s.ad.

I	II
2,0 mg	0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg	6,0 mg
množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
0,10 mg	0,1 0 mg
0,2 mg	0,2 mg
1 ,0 ml	1 ,0 ml

TM

Aktívne zlúčeniny, GELRITE gellanové guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5-6,0 a zriedi na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 26

Zloženie roztoku

3,4-dihydro-4-etylamíno-2metyl-2H-tieno/3,2-e/- 1,2-tiazín-6-sulfonamia- 1,1-dioxid-hydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg
(S) - (-j -1 -fterc.butylemíno)3/ (4-morf olino-1 ,2,5“ tiadiazol-3-yl?oxy/-2propanol-maleát	0,5 mg	0,5 mg

6,0 mg

TV

GELF.ITE“ ¹ gellanová guma

6,0 mg m on of o s f ore č n a n s o dny.2 H₉ 0 difosforečnan sodný.125^0 množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0 benzyldodecíniumbromid

0,10 mg

0,1 0 mg polysorbate SO

0,2 mg 0,2 mg voda pre injekcie q.s.ad.

,0 ml 1 ,0 ml

TT·’

Aktívne zlúčeniny, GELRITE“” gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na pH 5,5-6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Zlozenie roztoku	T x	II
Λ	3,4-dihydro-2-metyl-4-(2metyl) pr?pylamíno-2H-tieno/3,2-e/-1,2-tiezín-6-sulfonamid-:,1-dioxiď-hydrochlorid	2,0	mg	0,2	mg
	f S J - (-) -1 - fterc .butylamíno )3-/(4-morfclino-1,2,5tiadiezol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	. 0,5	mg	0,5	mg
	rpT, GELRITE·“·¹'“ gellanová guma	6,0	mg	4; A - ,	mg
	monofosforečnen s odný.2H₂0	mno	žstvo	dosteč	u júc e

pre poskytnutie

	difosforečnan sodný.12H₂0	konečného pH 5,5-6,0
•	benzylaodecíniumbromid	0,10 mg 0,10 mg
J	Polysorbate 80	0,2 mg 0,2 mg
	voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 ml 1 ,0 ml

mv

Aktívne zlúčeniny, GELRITE gellanová gume, fosfátové pufrovacie soli, benzylaodecíniumbromid a Polysorbste 80 se pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vc· vode. pH prípravku sa upraví na 5,5-6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 28

Zloženie roztoku

R-Í+)-3,4-dihydro-4-etylamíno-2-metyl-2H-tieno/3,2-e/-1,2-tiazín-6-sulfon-

amid-1, 1 -dioxid-hydrochloriň	2,0 mg	0,2 mg
í S?-(-,)-1- fterc.butylemíno?-
3-z^/(^,4-inorfolino-1 ,2, p —
tiadiszol-3-yl)oxy/-2-
propsnol-maieát	j >	G, > mg
GELRITE geilanova guma	6,0 mg	6, G mg
monofosforečnan sodný. 2H.0	množstvo	postačujúc
<-
	pre posky	tnutie
difosforečnan sodný.12 r^O	konečného	τ', — n £ i L-’i- 2 y y j
benzyldodecíniumbromid	0,10 mg	0,10 mg
Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pre injekcie q.s.ad.	1,0 ml -	1 ,0 ml

m -·.

Aktívne zlúčeniny, GELRITE gellanová guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbete 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5-6,0 a zriedi- sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiareniu!.

- 37 Príklad 25

Zloženie roztoku

I II )-j,4-dihydro-4-etylamíno-2- 2-metoxy etyl-2Htieno/3,2-e/-1 ,2-tiazín-6sulfonamid-1,1 -dioxid-hydrochlorid

-1 - (terc.butylamíno)J-/f4-morfolino-1,2γ5tiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát

GELRITE gellanova gume

2,0 mg 0,2mg

0,5 mg 0,5mg

6,0 mg 6,0mg monofosforečnan sodný.211,0 difosforečnan sodný·12KgC benzyldodecíniumbromid Polysorbate 80 množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,1 0 mg

0,2 mg 0,2 mg voda pre injekcie q.s.ad.

1,0 ml 1 ,0 ml

W

Aktívne zlúčeniny, GELRITE* gellanova guma, fosfátové pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a Polysorbate sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5-6,0 a zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

- 36 Príklad 30

Zloženie roztoku	I	t 1
R-(+)-3,4-dihydro-2-(2-metoxy)etyl-4-propylamíno-2H-tieno/j,2-e/-1,2-tiazín-b-sulfónamid-1,1-dioxid hydrochiorid	2,0 mg	0,2 mg
(S) - (-) -1 - (terc. butylamíno) - 3-/(4-morfolino-1,2,5tiadiazol-3-yl )oxy/-2propancl-maleát	0,5 mg	0,5 mg
Πψ GELP.ITE ‘ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg

	monofosforečnan sodný.2ŕ’₂O difosforečnan sodný.12H₂0 benzyldodec íniumbromid	množstvo postačujúce pre poskytnutie konečného pH 5,5-6,0
0,10 mg	0,10 mg
	Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
	voda pre injekcie q.s.ad.	1 ,0 ml	1 ,0 ml

Aktívne zlúčeniny, GELRITE gellanová guma, fosforečnanove tlmiace soli, benzyldodecíniumbromid a Poiysorbate 80 sa pridajú k a suspendujú alebo rozpustia vo vode. pH prípravku sa upraví na 5,5-6,0 θ zriedi sa na požadovaný objem. Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiarením.

Príklad 31

Zloženie roztoku (S,S)- f-,)-5,6-dinydro-4-etyiamíno-6-propyi-4H-tieno/2,3b/tiopyran-2-sulfonemido-

7,7-dioxid-monohydrochlorid (s) - (-) -1 - (terc.butylamino) -

3-/(4-morfoiino-1 ,2,5tiadiazoi-J-yi)oxy/-2- propanol-maleát citrát sodný.2H₂O benzalkoniumchloria hydroxyetylcelulóza hydroxid sodný q.s. manitol voda pre injekcie q.s.ad.

	II	III
22,26 g	22,26 g	1,113 g
6,834 g	1,367 g	6,834 g
2,940 g	2,940 g	2,940 g
0,075 g	0,075 g	0,075 g
5,00 g	5,00 g	5,00 g
pH=6,0	pH=6,0	pH=6,0
16,00 g	21,00 g	35,90 g
1000 g	1000 g	1000 g

Aktívne zlúčeniny, citrát sodný, benzalkoniumchiorid /v hmotn./hmotn, roztoku/ a manitol sa rozpustia v približne 400 ml vody pre injekcie v odváženej a sterilizovanej nádobe. pH prípravku se upraví na 6,0 prídavkom 0,2 N hydroxidu sodného e pridá se vode pre injekcie do hmotnosti prípravku 750 g. Prípravok sa sterilizuje filtráciou pretlačením roztoku tlakom 0,2 MPe 0,45 mikrometrami filtrovaným dusíkom. Potom sa pridá 250 g autoklávovaného H roztoku hydroxyetylcelulózy e získaný roztok sa homogenizuje miešaním miešacou magnetickou tyčinkou. HoztoK se aseptický rozdelí na 3,5 ml podiely a uzavrie.

Príklad 32

Zloženie roztoku	I	TT
(S, S)- (-) -5,6-dihydrο-4-etyl- amíno-6-propyl-4E-tieno/2,3b/tiopyran-2-sulfonamič- 7,7-dioxid-monohydrochlorid	2.,0 mg	0,2 mg
( S) - (-)-1 - (terc .butylamino)3-/(4-morfolino-1,2,5— tiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	0,5 mg	0,5 mg
Tf! GELRITE~ ’ gellenova guma	5,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan sodný.21^ C	množstvo	postačujúce
	pre poskytnutie
difosforečnan sodný. 12^0	konečného	pH 5,5-6,0

ben,zy idodec íniumbromid

0,10 mg

Polysorbate 80

0,2 mg

0,2 mg voda pre injekcie q.s.ad.

ml tové bate

Aktívne zlúčeniny, GELPJTE^X^ gellanová gu pufrovacie soli, benzyldodecíniumbromid a 80 sa pridajú k a suspendujú alebo, rozpus fosfápH prípravku sa upraví ns 5,5-6,0 a zriedi na požadovaný objem

Prípravok sa sterilizuje ionizačným žiareniu.

Príklad 33

Štúdia (S,s)-(- f-5,6-dihydro-4-etyiamíno-6-metyl4H-tieno/2,3b/tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (1) v kombinácii s Timololom

Pacienti vo veku 40 rokov alebo viac buď s očnou hypertenziou alebo primárnym glaukómom otvoreného uhla s vnútroočným tlakom (IOp) v jednom alebo oboch očiach 22 mmHg alebo viac v rovnakej dobe každý deň dostávali timolol 0,5% dvakrát denne f bid) samotný, boli zahrnutí do tejto štúdie. Pacienti dostávali timolol 0,5£ bid, buď samotný alebo v kombinácii počas aspoň troch týždňov pred začiatkom štúdie a dostávali timolol 0,5¾ bid ako glaukomovú terapiu aspoň dva týždne pred klinickou štúdiou.

Sekundárny glaukóm bol vylúčený ako dôvod operácie glaukómu alebo laserovej trabecolopastie/ginioplastie. Pacienti, u ktorých bol podlá záznamu timolol kontraindikovaaý/boli vylúčení a tiež boli vylúčení tí, s konkurenčným/í-blokátorom, inhibítorom karboanhydrázy alebo klonídinom.31 pacientov bolo, zahrnutých do štúdie.

Postup :

1. Všetci pacienti mali svoje pole videnia zachytené Goldmannovým perimetrom pred začiatkom štúdie.

2. Pacientom bola počas 12 hodín premeriavaná diurnálna krivka (t.j. IOP zaznamenávaný o 8.00, 9.00, 10.00, 12.09, 14.00, 16.00, 18.00, 20.00 hodine - približne, záznam o 8.00 hod. bol urobený bezprostredne pred nasadením kvapiek). Všetky tlaky boli merané rovnakou osobou pri použití rovnakého Goldmsnnovho aplanačného tonometra.

J, Po zaznamenaní základnej diurnálnej krivky timololu 0,5^bid, boli všetci pacienti inštruovaní, aby pridali 1 kvapku do roztoku do každého oka o 8.1 u dopoludnie a o 8.10 večer, desal minút po pridaní timololu, po sedem dní. Roztok podaný 16 pacientom obsahoval 2 % zlúčeniny I, roztok podaný ďalším 15 pacientom bol placebový roztok.

4. 4. deň bol meraný IOP každého paciente o 8. ráno a o 9 hod. '. večer a 8. deň boía zaznamenaná 12 hodinová diurnálna krivka.

Predbežné 10? údaje :

Stredný ,10? predbežnej'štúdie a percentá zmeny v IOP

8. deň predbežnej štúdie

Skupine zlúčenina I plus timolol·

Čas timolol timolol plus základ zlúčenina I

8	hod.	27,4	-16,8	%
9	hod.	27,1	-21 ,o	%
10	hod.	25,4	-18,9	%
12	hod.	25,6	-17,3	K
14	hod.	24,5	-18,6	%
16	hod.	25,2	-17,0	%
1 8	hod.	25,7	-18,2	%
20	hod.	24,4	-13,2	C. AJ

Placebo pius timolol
Čas	timolol základ	timolol placebo
8 hod.	26,y	-3,4 κ
9 hod.	24,2	-4,5
lo hod.	23,3	-1 ,7 %
12 hod.	23,2	+0,2 %
14 hod.	21,6	+u,1 %
1b hon.	22,7	-0,1 %
18 hod.	23,1	-3,7 fc
20 hod.	21 ,9	+6,6 %
Tieto údaje sú	graficky	znázornené na obr.

Všeobecne, zlúčenina I podávaná každých 12 hodín dokladá klinicky a štatisticky významný účinok voči timololu samotnému, v rozmedzí 13 % - 21 % vztiahnuté na analýzu poškodeného oka.

- 44 -
P A T A 1'	J T 0 V É	NÁROKY

Claims

1 . Oftalmický prípravok pre liečenie očnej hypertenzie subjektu v prípade potreby, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oftalmologicky prijateľný nosič,

0,5 až 5 % hmotn./hmotn. inhibítora karboanhydrázy alebo jeho oftalmologicky prijateľných solí a 0,01 až 1,0 % /ľ-adrenergného antagonistu alebo jeho oftalmologicky prijateľné soli.

, 2, J, 4 aleb že /1 -adrenergným

V y z antagoy prijetelná

C > · Prípravok podlá náro-ku v y z n ečujúci & s o,¹· a ž 2 % gellanovej gumy.

10. Sposob liečenia očnej hypertenzie, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa Lopické očné podanie t jednotkovej dávky prípravku pódia nároku 1, 2, J, 4,

2. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že koncentrácia inhibítora Karboanhydrázy je 0,5 ež 3 % e koncentrácia /J-andrenrgného antagonistu je 0,1 až 0,5

3. Oftalmický prípravok podlá nároku í alebo 2 pre liečenie očnej hypertenzie, .vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje oftalmologicky prijateľný nosič, 0,05 až 5 % inhibítora karboanhydrázy vzorca so₂nh₂ jednotlivé jeho diasteroméry, jednotlivé enantioméry alebo ich zmesi, alebo jeho oftalmologicky prijateľnú sol, kde

A je uhlík alebo dusík,

Z je -NHR alebo -OR,

R je 0,.^ alkyl, bud priamy alebo rozvetvený

H¹ je a/ vodík, b/ 0^-j alkyl alebo c/ 6^-

4 alkoxy-C_1-4 alkyl a

X je -S0₂ ^_ alebo -cfo?0,01 až 1 zo skupiny, levobunolol,

c.

O 'k ýí-adrenergného antagonistu vybraného zahrnujúcej betaxolol, bufenolol, karteolol, metioranoLol s timolol alebo ich oftaimolo-

gicky prijateínú sol. č. Prípravok pódia nároku , v y z n P A s s τ v m š ? A je uhlík, Z je -NHR e X j 5. prípravok podlá nároku J alebo4, v y c i sa t ý m, že R ie a / - p f V 2, ^η₂^..₃,

Γ.

Z

D/' c/

-CH₂CH₂CE₃ alebo _nu 2'^7C'^Ľ )

υ..₂ν;.^ ^x*₃ ) ₂ u .3 ú c 1 e -S0₂“.

R¹ je vodík,

-ch₃,

-ch₂ch₂ch₃,

-CH₂CH₂CH₉OCH₃ alebo

-ch₂och₂ce .

5,

6, .

7, S alebo 9 pacientovi v prípade potreby takéhoto liečenia.