SE504489C2 - Komposition för att inducera och stimulera hårtillväxt och bromsa håravfall, vilken komposition är baserad på nikotinsyraestrar och pyrimidindierivat samt ett förfarande för kosmetisk behandling av hår - Google Patents

Description

504 489 Hårförlusten följer när det fysiska förnyelseförfarandet på- skyndas eller störs, dvs. att tillväxtfaserna förkortas, över- föringen av håren till telogen fas är för tidig och håren faller i större antal. De successiva tillväxtcyklerna leder till finare och finare hår och,kortare och kortare. vilka hår- strån så småningom omvandlas till ett fjun. Detta fenomen kan leda till flintskallighet.

Hårcykeln underkastas många faktorer, som kan medföra en mer eller mindre uttalad hårförlust. Bland dessa faktorer kan man nämna födoämnesfaktorer, endokrina faktorer, nervfaktorer ...

Variationerna hos olika hårkategorier kan bestämmas med ett trikogram.

Man söker sedan många år inom den kosmetiska eller farmaceu- tiska industrin kompositioner, som kan undertrycka eller redu- cera hårförlusteffekten och isynnerhet inducera eller stimule- ra hårtillväxten.

I detta perspektiv har man redan föreslagit föreningar såsom 6-amino-l.2-dihydro-l-dihydroxi-2-imino-4-piperidino-pyrimidin och dess derivat. Sådana föreningar beskrives isynnerhet i patentet US-A-4 139 619.

Han har även i patentet WO-A-83 02 S58 föreslagit att förena retinoider med de ovan nämnda föreningarna.

Han vet vidare att lösningar av nikotinsyraestrar utövar en kärlvidgande verkan samt framkallar rodnad när de anbringas topiskt på huden.

Man har emellertid konstaterat att enbart den kärlvidgande effekten inte är tillräcklig för att stimulera hårtillväxt isynnerhet i zoner, som drabbats av håravfall.

Vidare är de lagar, som styr igångsättningen och kontrollen av de successiva hårcyklerna komplexa, och mekanismen för stimu- leringen av hårtillväxten är fortfarande dåligt känd. 3 504 489 Sökanden har nu upptäckt att genom att förena en nikotinsyra- ester med ett pyrimidinderivat är det möjligt att erhålla en mycket snabbare tillväxt hos håret än med enbart pyrimidin- derivatet. varvid nikotinsyraestern å sin sida inte har någon som helst verkan på tillväxtnivån för håret. Dessutom medger sammanslagningen att man kan använda lägre mängder av pyrimi- dinderivaten med/eller en lägre användningsfrekvens.

Uppfinningen avser sålunda en ny komposition för att sätta igång och stimulera hårtillväxten och minska håravfallet, vilken komposition i ett kosmetiskt eller farnaceutiskt god- tagbart medium innehåller minst en nikotinsyraester och en förening med formeln: H H2N NH f m R /N 1 vari R1 betecknar en grupp -N1::::::3 vari R3 och R4 kan 4 väljas bland väte, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkylfenyl med 1-4 kolatomer eller cykloalkyl med 3-6 kolatomer, R; och R., kan även bilda en heterocykel med den kväveatom till vilken de är bundna, vilken heterocykel kan väljas bland azindinyl; azetidinyb, pyrrolidinyb, piperidinyL, hexahydroazepinyh, heptametyleniminm, oktarnetylenirninw, morfolino- och 4- alkyl-piperazidinylgrupper, där alkylgmppen har 1-4 kolatomer, varvid de hetero- cykliska grupperna kan vara substituerade på kolatomema med 1-3 alkylgmpper med 1-4 kolatomer, hydroxi eller alkoxí med 1-4 kolatomer, gruppen R; väljs bland väte, en alkyl med 1-4 kolatomer, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkylalkoxi, där alkyl- och alkoxigruppema har 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomer, fenyl, alkylfenyl, där alkylgnlppen har l-4 kolatomer, fenylalkyl, där alkylgmppen har 1-4 kolatomer, alkylfenylalkyl, där alkylgruppema har 1-4 kolatomer, alkoxifenylalkyl, där alkoxi- 504 489 och alkylgiupperna har 1-4 kolatomer, och halofenylalkyl, där alkylgruppen har 1-4 kolatomer, eller ett av dess additionssalter med kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbara syror, r och minst en nikotinsyraester, vald bland alkylnikotinat vars alkylgrupp är rak eller gfeflfid Cia-fllkylu N-fllkylfllïlilwflllwln, där alkylgruppema har 1-4 kolatomer, alkylfenylnikotinat, där alkylgruppen har 1-4 kolatomer, eller heterocykliska nikotinat substituerade på kolatomema med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, varvid pyrirnidinderivatet med formeln (I) föreligger i kompositionen i proportioner mellan 0,05 och 6 vikt-% i förhållande till kompositionens totala vikt, och nikotinsyraestem föreligger i kompositionen i proportioner mellan 0,05 och 1 vikt-% i förhållande till kompositionens totala vikt.

De speciellt föredragna föreningarna med formeln (I) väljs bland de föreningar, vari R2 betecknar väte och R betecknar en ”//IR3 grupp -N vari R och R bildar en cyklisk \R4 3 4 1 piperidinylgrupp.

Den speciellt föredragna föreningen är 6-anino-l.2-dihydro-l- -hydroxi-2-imino~4-piperidino-pyrimidin_ Nikotinsyraestern väljs isynnerhet bland raka eller grenade Cl_6-alkyl-, N-alkylaninoalkyl-, alkylfenylnikotinaten eller heterocykliska nikotinet substituerade på kolatomerna med en lägre alkylgrupp och valda bl.a. bland furfuryl- och tetra- hydrofurfurylgrupperna. Den föredragna föreningen är metyl- nikotinatet.

En speciellt föredragen komposition enligt uppfinningen består av en komposition, som i ett kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbart medium innehåller minst 6-amino-l,2-dihydro-l- -hydroxi-2-inino-4-piperidino-pyrimidin och netylnikotinat. 504 489 Pyrimidinderivatet användes företrädesvis i kompositionerna enligt uppfinningen i en proportion från 0,05 till 6 vikt! i förhållande till kompositionens totala vikt, företrädesvis från 0,1 till 5% och isynnerhet från 0,5 till 2 viktt.

Nikotinsyraestern användes företrädesvis i proportioner mellan 0,05 och l vikt! i förhållande till kompositionens totala vikt, företrädesvis mellan 0.1 och 0,68 och isynnerhet mellan 0.2 och 0.5 viktt.

Viktförhållandet av pyrimidinderivatet till nikotinsyraestern ligger företrädesvis mellan 2:1 och lO:l.

Det kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbara mediumet kan utgöras av ett alkohol- eller vatten-alkoholmedium eller vidare av en emulsion såsom en kräm, varvid dessa kompositio- ner kan vara trycksatta i aerosolanordningar.

Man kan isynnerhet använda lägre alkoholer med Cl-C4. så- som etylalkohol, isopropylalkohol och t.-butylalkohol; alkylenglykoler såsom propylenglykol och alkyletrar av mono- och av dialkylenglykoler såsom etylenglykolmonoetyleter, propylenglykolmonometyleter och dietylenglykolmonoetyleter.

De använda ingredienserna i dessa kompositioner är ingredien- ser. som klassiskt användes vid kosmetiskt eller farmaceutiskt formulering.

Det kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbara mediumet kan utgöras av ett förtjockat eller förgelat vattenmedium eller en vatten-alkoholgel eller vidare av ett vatten-alkoholmedium eller icke förtjockat alkoholmedium.

För att förtjocka eller förgela dessa kompositioner använder man medel valda bland heterobiopolysackarider, cellulosaderi- vat, tvärbundna polyakrylsyror och föreningar erhållna genom 504 489 jonisk inverkan av en katjonisk polymer, som utgöres av en sampolymer av cellulosa eller ett cellulosaderivat ympade med ett salt av vattenlöslig kvartär ammoniummonomer och en an- jonisk karboxylpolymer.

Dessa förtjocknings- eller förgelningsmedel användes företrä- desvis i viktproportioner från 0,1 till 5 vikt! i förhållande till kompositionens totala vikt.

Heterobiopolysackariderna. som kan användas enligt uppfinning- en. syntetiseras genom jäsning av sockerarter med mikroorga- nismer. Dessa heterobiopolysackarider innehåller isynnerhet mannos-, glukos- och glukuronsyraenheter eller galakturonsyra i sina kedjor.

De innehåller isynnerhet xantangummin framställda av bakterien XANTHOMONAS CAHPESTRI och mutanter eller varianter av denna.

Dessa xantangummin har en molekylvikt mellan l miljon och 50 miljoner.

Xantangummina har i sin struktur tre olika monosackarider. som är mannos, glukos och glukuronsyra i form av salt.

Bland dessa produkter nämnes isynnerhet de, som kommersialise- ras under benämningen 'KELTROL T' eller 'TF' av firman KELCO; 'KELZAN S' tillhandahållen av firman KELCO; 'RHODOPOL 23 och 23 SC' tillhandahållen av firman RHONE-POULENC; 'RHODIGEL 23' tillhandahållen av firman RHONE-POULENC; DEUTERON XG till- handahållen av firman SCHONER GmbH; 'ACTIGUH CX9. CSll och C56' tillhandahållen av firman CECA/SATIA; 'KELZAN K9 C 57' tillhandahållen av KELCO; 'KELZAN K8 B12' tillhandahållen av KELCO; 'KELZAN K3 Bl30' tillhandahållen även av firman KELCO.

Heterobiopolysackariderna kan även väljas bland: a) biopolymeren 'PS 87”. som alstras av bakterien BACILLUS- -POLYMYXA; vilken polymer beskrives i ansökningen EP-A-23397; 7 504 489 b) biopolymeren 'S 88'. som alstras av stammen PSEUDOMONAS ATCC 31554, vilken biopolymer beskrives i patentet UK-A-2 058 106: c) biopolymeren 'S l30'. som alstras av stammen ALCALIGENES ATCC 31555. vilken biopolymer beskrives i patentet UK-A-2 058 107; d) biopolymeren 'S 139”. som alstras av stammen PSEUDOHONAS ATCC 31644, vilken biopolymer beskrives i patentet US-A-4 454 316; e) biopolymeren 'S 198", som alstras av stammen ALCALIGENES ATCC 31853, vilken biopolymer beskrives i patentansökning- en EP-A-64354; f) den exocellulära biopolymeren. som alstras av gramnegativa eller grampositiva bakterie-, jäst-, svamp- eller alg- species. vilken polymer beskrives i patentansökningen DE-A-3 224 S47.

De användbara cellulosaderivaten enligt uppfinningen represen- teras isynnerhet av metylcellulosa, hydroximetylcellulosa, karboximetylcellulosa, hydroxibutylcellulosa och isynnerhet av hydroxietylcellulosa såsom de produkter, som tillhandahålles under benämningen 'CELLOSlZE' (QP och HP) av firman UNION CARBIDE, de som säljs under benämningen 'NATROSOL' (150, 250) av firman HERCULES, hydroxipropylcellulosa såsom de produkter, som säljs under benämningen 'KLUCEL' (H. HF, HP. H. EF, G) av firman HERCULES. metylhydroxietylcellulosa såsom den produkt, som säljs under benämningen 'TYLOSE MH 300' av firman HOECHST, metylhydroxipropylcellulosa såsom den produkt, som säljs under benämningen 'MTHOCEL' (E. F, J. K) av firman DON CHEMICAL.

Polyakrylsyrorna är tvärbundna med ett polyfunktionellt medel och väljs isynnerhet bland de produkter. som säljs under be- nämningen 'CARBOPOL' av firman GOODRICH. I de förtjocknings- medel, som resulterar av den joniska interaktionen av en kat- jonisk polymer, som utgöres av en sampolymer av cellulosa eller ett cellulosaderivat ympat med ett salt av en vattenlös- lig monomer av kvartärt ammonium och av en anjonisk karboxyl- 504 489 8 polymer, väljs den katjoniska polymeren företrädesvis bland sampolymerer av hydroxialkylcellulosa ympade med radikalför- farande med ett salt av vattenlöslig monomer av kvartärt ammonium valt bland metakryloyletyltrimetylanmonium-. met- akrylamidopropyltrimetylammonium-, dimetyldiallylammonium- salterna. Den anjoniska karboxylpolymeren väljs företrädesvis bland homopolynererna av metakrylsyra. som har en molekylvikt bestämd genom diffusion i ljus större än 20 000, sampolymerer av metakrylsyra med en mononer vald bland alkyl(Cl-C4)- akrylater eller -metakrylater. akrylamidderivat, naleinsyra. ett alkyl(Cl-C4)monomaleat, vinylpyrrolidon och sampolyme- rer av etylen och maleinsyraanhydrid. Viktförhâllandet mellan den katjoniska polymeren och den anjoniska karboxylpolymeren ligger mellan l/5 och S/l. Bland de speciellt föredragna väljer man de produkter. som resulterar av den joniska inter- aktionen av en sampolymer av hydroxietylcellulosa ympad med radikalförfarande med diallyldimetylammoniunklorid såsom de produkter, som säljs under benämningen 'CELQUAT L 200' eller 'H 100' av firman NATIONAL STARCH med: - en sampolymer av metakrylsyra och metylmetakrylat, - en sampolymer av metakrylsyra med etylmononaleat. - en sampolymer av metakrylsyra med butylnetakrylat, - en sampolyner av metakrylsyra med maleinsyraanhydrid.

När det förtjockade eller förgelade mediunet är vatten-alkohol föreligger förtjockningsmedlet eller gelningsnedlet i vikt- proportioner företrädesvis mellan 0.5 och 5\ och isynnerhet mellan l och 3% 1 förhållande till kompositionens totala vikt.

När förtjockningsnedlet eller förgelningsnedlet är vattenhal- tigt föreligger förtjocknings- eller förgelningsmedlet i viktproportioner företrädesvis mellan 0.4 och 2% och isynner- het mellan 0,4 och 1,5! i förhållande till kompositionens totala vikt. 9 504 489 Aktiviteten på hårtillväxten har kunnat påvisats genom använd- ning av makrofotografimetoden. känd genom SAITOH USUKA SAKAMOTO, som består i att klippa håret 1 mn från huvudsvålen på en given ytarea av storleksordningen 0,5 cmz, sedan att makrofotografera den så beredda zonen. Han anbringar l ml av kompositionen med en frekvens om en applicering per dag på en zon med håravfall i huvudsvålen och man fotograferar zonen på nytt vid olika successiva perioder enligt denna metod.

Det hår, som inte växer från ett foto till ett annat är i telogen fas (T), det som växer. föreligger i anagen fas (A).

Man räknar håren i fas T och fas A och bestämmer förhållandet: T A+T som kännetecknar hårmanens tillstånd. T är antalet hår i telogen fas, A är antalet hår i anagen fas.

När detta förhållande minskar motsvarar det en förbättring av hårmanens tillstånd i så måtto att detta betyder att håren i anagen fas ökar i förhållande till håren i telogen fas.

Förhållandet (A + T)/cmz kan även beräknas och medger bestämningen av förbättringen av hårmanen i kvantitativt hän- seende under det att det föregående förhållandet huvudsakligen medger definition av förbättringen i kvalitativt hänseende. dvs. vid nivån för hårets reproduktion. Tillväxteffekten kan även kännetecknas av förhållandet: A T Behandlingsförfarandet för att inducera och stimulera till- växten av håret eller förminska håravfallet som utgör ett annat syfte med uppfinningen kännetecknas huvudsakligen av applicering av kompositionen, såsom den definierats här ovan, på zoner med håravfall i hårbottnen och håren på en individ. 504 489 m Appliceringen kan t.ex. ske efter tvätt av huvudsvålen och håren med hjälp av ett schalponeringsmedel eller kort efter en S°haNP°fleIïD9. vilken applicering inte följs av någon skölj- ning. , Följande exempel är avsedda att beskriva uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel l Man har framställt följande komposition: 6-amino-1,2-dihydro-l-hydroxi-2-imino-4-piperidino- -pyrimidin 3,0 g Hetylnikotinat 0,5 g Propylenglykol 30.0 g Etylalkohol 40,5 g Vatten q.s.p. 100,0 g Man utvärderar kompositionens aktivitet när det gäller att stimulera hårtillväxten i förhållande till en placebo genom att anbringa l nl av denna komposition i en frekvens av en applicering per dag på en zon ned håravfall i huvudsvålen på 5 individer med en medelålder av 40 år.

Efter 2 månaders behandling förbättrar konpositionen effektivt hårets tillstånd.

Exempel 2 Han framställer en aktiv gel för att stimulera hårtillväxten med följande sammansättning: 504 489 11 6-amino-1.2-dihydro-l-hyroxi-2-imino-4-piperidin0- -pyrimidin Metylnikotinat Propylenglykolmonometyleter sàïd under handelsnamnet 'DOWANOL PM' av firman DOW CHEHICAL Hydroxipropylcellulosa såld under handelsnamnet 'KLUCEL G' av firman HERCULES Etylalkohol Vatten q.s.p.

Exemgel 3 Han har framställt följande komposition: 6-amino-1.2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidino- -pyrimidin Metylnikotinat Etylalkohol Vatten q.s.p. 20,0 g 3,0 g 30,0 g 100.0 g 1.0 0,2 40,5 100,0 IDIDQID Han konstaterar efter l månads behandling att förhâllandet_§_ ökar med ca 30%.

Exemgel 4 Man framställer följande komposition: 6-amino-1.2-dihydro-l-hydroxi-2-imino-4-piperidino- -pyrimidin Hetylnikotinat Tvärbunden polyakrylsyra molekylvikt 3 miljoner, tillhandahâllen under benämningen 'CARBOPOL 934' av firman GOODRICH Etylenglykolmonoetyleter Vatten q.s.p.

T 0.25 g 0,125 g 0.5 g 30.0 9 100,0 g 504 489 12 Exemgel S Han framställer följande komposition: I 6-anino-1.2-dihydro-l-hydroxi-2-imino-4-piperidino- -pyrimidin 1,0 g Metylnikotinat 0,35 g Propylenglykol 10,0 g Isopropylakohol q.s.p. 100.0 g Exengel 6 Han framställer följande komposition: 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-inino-4-piperidino- -pyrimidin 0,75 g Metylnikotinat 0,20 g Xantangummi sålt under benänningen 'KELTROL T' av firman KELCO 1,0 g Etylenglykolmonoetyleter 30.0 g Vatten q.s.p. 100,0 g Exengel 7 Man framställer följande kolposition: 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-inino-4-piperidino- -pyrimidin 0.75 g Butylnikotinat 0,20 g Xantangunmi sålt under benämningen 'KELTROL T' av firman KELCO 1,0 g Etylenglykolnonoetyleter 30,0 g Vatten q.s.p. 100.0 g 504 489 13 Exemgel 8 Man framställer följande komposition: 6-amino-1,2-dihydro-l-hydroxi-2-imino-4-piperidino- -pyrimidin 0,75 g Hexylnikotinat 0,20 g Xantangummi sålt under benämningen 'KELTROL T' av firman KELCO 1,0 g Etylenglykolmonoetyleter 30.0 g Vatten q.s.p. 100,0 g Genom att ersätta hexylnikotinatet 1 exempel 8 eller butyl- nikotínatet 1 exempel 7 med ett isoamyl-. dietylaminoetyl-, bensyl-, furfuryl- och tetrahydrofurfurylnikotinat erhåller man en analog aktivitet mot håravfall.

Claims (9)

10 15 20 30 504 489 14 Patentkrav

1. Komposition för att inducera och stimulera hårtillväxt och bromsa hårvfall, kännetecknad av att den i ett kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbart medium innehåller minst ett pyrimidinderivat med formeln (1): I f rn vari R; betecknar en grupp -N vari R; och R4 kan R4 väljas bland väte, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkylfenyl med 1-4 kolatomer eller cykloalkyl med 3-6 kolatomer, Rg och R4 kan även bilda en heterocykel med den kväveatom till vilken de är bundna, vilken heterocykel kan väljas bland aziridinyl-, azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, hexahydroazepinyb, heptarnetylenirriinm, oktarnetyleniminm, morfolino- och 4- alkyl-piperazidinylgrupper, där alkylgruppen har 1-4 kolatomer, varvid de hetero- cykliska grupperna kan vara substituerade på kolatomema med 1-3 alkylgrupper med l-4 kolatomer, hydroxi eller alkoxi med 1-4 kolatomer, gruppen R; väljs bland väte, en alkyl med l-4 kolatomer, alkenyl med 2-5 kolatomer, alkylalkoxi, där alkyl- och alkoxigmppema har 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomer, fenyl, alkylfenyl, där alkylgruppen har 1-4 kolatomer, fenylalkyl, där alkylgruppen har 1-4 kolatomer, alkylfenylalkyl, där alkylgruppema har 1-4 kolatomer, alkoxifenylalkyl, där alkoxi- i och alkylgruppema har 1-4 kolatomer, och halofenylalkyl, där alkylgruppen har 1-4 kolatomer, eller ett av dess additionssalter med kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbara syror, 10 15 25 504 489 15 och minst en nikotinsyraester, vald bland alkylnikotinat vars alkylgrupp är rak eller grenad CM-alkylg N-alkylaminoalkyb, där alkylgrupperna har 1-4 kolatomer, alkylfenylnikotinat, där alkylgmppen har 1-4 kolatomer, eller heterocykliska nikotinat substituerade på kolatomema med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, varvid pyrimidinderivatet med formeln (I) föreligger i kompositionen i proportioner mellan 0,05 och 6 vikt-% i förhållande till kompositionens totala vikt, och nikotinsyraestem föreligger i kompositionen i proportioner mellan 0,05 och 1 vikt-% i förhållande till kompositionens totala vikt.

2. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av att nikotinsyraestem är vald bland alkylnikotinat, där alkylgruppen är rak eller grenad och har 1-4 kolatomer, fur-fury]- nikotinat och tetrahydrofurfurylnikotinat.

3. Komposition enligt något av kraven 1 eller 2, kännetecknad av att pyrimidinderi- vatet med formeln (I) är en förening vari R; betecknar väte och R, betecknar en STUPP R -N/ 3 \ Ra vari R; och R4 bildar en piperidinylring.

4. Komposition enligt något av kraven 1-3, kännetecknad av att pyrimidinderivatet med formeln (I) är 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-irnino-4-piperidino-pyrimidin.

5. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av att den i ett kosmetiskt eller farmaceutiskt godtagbart medium innehåller minst ó-arnino-IJ-dihydro-l-hydroxi- 2-imino-4-piperidino-pyrirriidin och metylnikotinat. lO 15 70 25 504 489 16

6. Komposition enligt något av kraven 1-5, kännetecknad av att pyrirnidinderivatet med formeln (I) föreligger i kompositionen i proportioner mellan 0,1 och 5 vikt-% i förhållande till kompositionens totala vikt. g

7. Komposition enligt något av kraven 1-6, kännetecknad av att nikotinsyraestem föreligger i proportioner mellan 0,1 och 0,6 vikt-% i förhållande till kompositionens totala vikt.

8. Komposition enligt något av kraven 1-7, kännetecknad av att viktförhållandet mellan pyrimidinderivatet och nikotinsyraestem ligger mellan 2:1 och 10: 1.

9. Komposition enligt något av kraven 1-8, kännetecknad av att det farmaceutiska eller kosmetiskt godtagbara mediumet väljs bland vatten-alkoholmedium eller icke förtjockad alkohol. IO. Komposition enligt något av kraven 1-8, kännetecknad av att det kosmetiska eller farmaceutiskt godtagbara mediumet är ett förtjockat eller förgelat vattenhaltigt medium. I l. Komposition enligt vilket som helst av kraven 1-8, kännetecknad av att den utgör en vatten-alkoholgel. l2. För-farande för kosmetisk behandling av hår, kännetecknad av att man på håret eller huvudsvålen anbringar minst en komposition såsom den definieras i något av kraven l-l l.