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Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute, ä base d'esters nicotiniques et de dérivés de pyrimidine
L'invention est relative a une composition active pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, a base d'esters nicotiniques et de dérivés de pyrimidine.
L'homme a un capital de 100. 000 150. 000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 100 cheveux. La maintenance de ce capital résulte essentiellement du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle pilaire, au cours duquel le cheveu se forme, crolt et tombe avant d'etre remplace par un nouvel élément qui apparaît dans le même follicule.
On observe au cours d'un cycle pilaire successivement trois phases : à savoir, la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.
Au cours de la première phase dite anagène, le cheveu passe par une periode de croissance active associée avec une intense activite métabolique au niveau du bulbe.
La deuxième phase dite catagene est transitoire et elle est marquée par un ralentissement des activites mitotiques. Au cours de cette phase, le
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cheveu subit une involution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute.
La phase terminale dite télogène correspond à une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber, poussé par un cheveu anagene naissant.
Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus courts.
L'alopécie survient lorsque ce processus de renouvellement physique est accéléré ou perturbé, c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase télogène est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre. Les cycles de croissance successifs aboutissent a des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté. Ce phénomène peut conduire à la calvitie.
Le cycle pilaire est tributaire de nombreux facteurs pouvant entraîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs alimentaires, endocriniens, nerveux.... On détermine la variation de ces différentes catégories de cheveux grâce au trichogramme.
On recherche depuis de nombreuses années dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute.
Dans cette optique, on a déjà proposé des composés tels que l'amino-6 dihydro-1, 2 hydroxy-1 imino- 2 pipéridino-4 pyrimidine et ses dérivés. De tels
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composes sont décrits notamment dans le brevet US-A-4 139 619.
On a également proposé dans le brevet WO-A-83 02 558 d'associer des rétinoides aux composés sus-nommes.
On sait par ailleurs que les solutions des esters nicotiniques exercent une action vasodilatatrice et rubéfiante, en application topique sur la peau.
On a constaté toutefois que la vasodilatation seule n'est pas suffisante pour stimuler la croissance des cheveux, en particulier dans les zones atteintes par l'alopécie.
Par ailleurs, les lois qui régissent le déclenchement et le contrôle des cycles pilaires successifs sont complexes et le mécanisme de la stimulation de la croissance des cheveux est encore mal connu.
La demanderesse a decouvert maintenant qu'en associant un ester nicotinique avec un dérivé de pyrimidine, il était possible d'obtenir un effet de repousse des cheveux beaucoup plus rapidement qu'avec le dérivé de pyrimidine seul, l'ester nicotinique n'ayant de son côté aucune action au niveau de la repousse des cheveux. En outre, l'association permet d'utiliser des quantités moins élevées en dérivés de pyrimidine avec/ou une fréquence plus faible d'application.
L'invention a donc pour objet une nouvelle composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, contenant, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un ester nicotinique et un composé répondant ä la formule :
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R3 dans laquelle RI désigne un groupement-N dans oR4
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lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, de preference ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle, alkylaryle ou cycloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent egalement former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, cet hétérocycle pouvant être choisi entre autres parmi les groupements aziridinyle, azetidinyle, pyrrolidinyle, piperidinyl, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur-4pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy ;
le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle et haloarylalkyle inférieur ainsi que les sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont choisis parmi les
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composés dans lesquels R2 désigne hydrogène, et
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/3 Rl représente un groupement-N dans R4
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lequel R3 et R4 forment un cycle pipéridinyle.
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Le composé particulierement préféré est l'amino-6 dihydro-1, 2 hydroxy-1 imino-2 piperidin-4 pyrimidine.
L'ester nicotinique est plus particulièrement choisi parmi les nicotinates d'alkyle linéaire ou ramifié en Cl-6, de N-alkylaminoalkyle, d'alkylaryle, ou d'hétérocycles substitués sur les atomes de carbone par un groupement alkyle inférieur et choisis entre autres parmi les groupements furfuryle et tétrahydrofurfuryle.
Le composé préféré est le nicotinate de méthyle.
Dans la définition des composés de formule I ou des esters nicotiniques, les groupements alkyle ou alcoxy désignent de préférence des groupements ayant de l à 4 atomes de carbone, les groupements alkylène comptent de préférence 2 à 5 atomes de carbone, le groupe cycloalkyle a de préférence 3 à 6 atomes de carbone, aryle désigne de préférence phényle.
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Une composition particulièrement préférée, conforme ä l'invention, est constituée par une composition contenant, dans un milieu cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins l'amino-6 dihydro-1, 2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine et le nicotinate de méthyle.
Le dérivé de pyrimidine est utilisé de préférence dans les compositions conformes a l'invention dans une proportion de 0, 05 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0. 1 à 5% et plus particulièrement de 0, 5 à 2% en poids.
L'ester nicotinique est utilise de préférence dans des proportions comprises entre 0, 05 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition, de
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re e préférence entre 0, 1 et 0, 6% et en particulier entre 0, 2 p et 0, 5% en poids.
Le rapport pondéral du dérivé de pyrimidine a l'ester nicotinique est compris de préférence entre 2 : 1
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et 10 : 1.
Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable peut être constitué par un milieu alcoolique ou hydroalcoolique ou alors par une émulsion telle qu'une crème, ces compositions pouvant être pressurisées dans des dispositifs aérosols.
On peut utiliser en particulier des alcools inférieurs en C1-C4 tels que l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique et l'alcool tert.-butylique : des alkylèneglycols comme le propylèneglycol et des alkyléthers de mono-et de dialkylèneglycols tels que le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol et le monoéthyléther de diéthylèneglycol.
Les ingrédients utilisés dans ces compositions sont des ingrédients classiquement utilisés en formulation cosmétique ou pharmaceutique.
Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable peut être constitué par un milieu aqueux épaissi ou gélifié ou un gel hydroalcoolique, ou bien un milieu hydroalcoolique ou alcoolique non épaissi.
Pour épaissir ou gélifier ces compositions, on utilise des agents choisis parmi les hétérobiopoly- saccharides, les dérivés de cellulose, les acides polyacryliques réticulés et des composes resultant de l'interaction ionique d'un polymère cationique constitué par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un polymère anionique carboxylique.
Ces épaississants ou gélifiants sont utilisés de préférence dans des proportions pondérales de 0, 1 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les hétérobiopolysaccharides utilisables
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conformément a l'invention sont synthétisés par fermentation de sucres par des micro-organismes. Ces hétérobiopolysaccharides comportent en particulier des unites mannose, glucose et acide glucuronique ou galacturonique dans leurs chaînes.
Ils comprennent plus particulièrement les gommes de xanthane engendrées par la bactérie XANTHOMONAS CAMPESTRI et les mutants ou variants de celle-ci. Les gommes de xanthane ont un poids moléculaire compris entre 1. 000. 000 et 50. 000. 000.
Les gommes de xanthane comportent dans leur structure trois monosaccharides différents qui sont le mannose, le glucose et l'acide glucuronique sous forme de sel.
Parmi ces produits, on peut plus particulièrement citer ceux commercialises sous la dénomination"KELTROL T"ou"TF"par la Société KELCO le "KELZAN S" commercialisé par la Société KELCO ; les "RHODOPOL 23 et 23 SC" commercialisés par la Société RHONE-POULENC; "RHODIGEL 23" vendu par la Société RHONE-POULENC ; le DEUTERON XG commercialisé par la Sociéte SCHONER GmbH ; les"ACTIGUM CX9, CSU et C56" commercialisés par la Société çEeA/SAT1A le "KELZAN K9
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C 57" commercialisé par KELCO le le"KELZAN K8 B12" commercialisé par KELCO ; le "KELZAN K3 B130" commercialisé également par la Société KELCO.
Les hétérobiopolysaccharides peuvent également être choisis parmi : a) le biopolymère "PS 87" engendré par la bactérie BACILLUS-POLYMYXA ; ce polymère est décrit dans la demande EP-A-23397 ; b) le biopolymère "S 88" engendré par la souche PSEUDOMONAS ATCC 31554 ; ce biopolymère est décrit dans le brevet
UK-A-2 058 106;
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c) le biopolymere"S 130"engendre par la souche ALCALIGENES ATCC 31555 ; ce biopolymer est décrit dans le brevet
UK-A-2058 107 ; d) le biopolymère "s 139" engendré par la souche PSEUDOMONAS ATCC 31644 ; ce biopolymbre est décrit dans le brevet
US-A-4 454 316 ; e) le biopolymère "S 198" engendré par la souche ALCALIGENES ATCC 31853 ; ce biopolymbre est décrit dans la demande de brevet EP-A-64 354 ;
f) le biopolymer exocellulaire engendré par des espèces de bactéries, de levures, champignons ou d'algues a gram négatif ou positif ; ce biopolymère est décrit dans la demande de brevet DE-A-3 224 547.
Les dérivés cellulosiques utilisables conformément a l'invention sont représentés plus particulièrement par la methylcellulose, l'hydroxymethylcellulose, la carboxymethylcellulose, l'hydroxybutylcellulose, et plus particulièrement l'hydroxyethylcellulose telle que les produits vendus sous la dénomination "CELLOSIZE" (QP et WP) par la Société UNION CARBIDE, ceux vendus sous la dénomination "NATROSOL" (150, 250) par la Société HERCULES ; l'hydroxypropyl cellulose telle que les produits vendus sous la dénomination "KLUCEL" (H, HF, HP, M, EF, G) par la Société HERCULES ; la methylhydroxyethylcellulose telle que le produit vendu sous la denomination"TYLOSE MH 300"par la Société HOECHST ;
la méthylhydroxypropyl cellulose telle que le produit vendu sous la dénomination "METHOCEL" (E, F, J, K) par la Société DOW CHEMICAL.
Les acides polyacryliques sont réticulés par
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un agent polyfonctionnel et choisis plus particulièrement parmi les produits vendus sous la dénomination "CARBOPOL" par la Société GOODRICH. Dans les épaississants résultant de l'interaction ionique d'un polymere cationique constitue par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un polymere anionique carboxylique, le polymere cationique est choisi de preference parmi les copolymères d'hydroxyalkylcellulose greffés par voie radicalaire avec un sel de monomère hydrosoluble
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d'ammonium quaternatre choT-si parmi les sels de méthacryloyléthyltriméthylammonium, de m e de methacrylamidopropyltriméthylammonium, de dimethyldiallylammonium.
Le polymere anionique carboxylique est choisi de préférence parmi les homopolymeres de l'acide méthacrylique présentant un poids moléculaire, determine par diffusion de la lumière, supérieur à 20.000, les copolymeres de l'acide méthacrylique avec un monomère choisi parmi les acrylates ou méthacrylates d'alkyle en CI-C4, les dérivés d'acrylamide, l'acide maléïque, un monomaléate d'alkyle en Cl-C4, la vinylpyrrolidone et les copolymeres d'éthylène et d'anhydride maléï. que. Le rapport pondéral entre le polymere cationique et le polymere anionique carboxylique est compris entre 1/5 et 5/1.
Parmi ceux plus particulièrement préférés, on choisit les produits résultant de l'interaction ionique d'un copolymère d'hydroxyethylcellulose greffé par voie radicalaire avec du chlorure de diallyldiméthylammonium tel que les produits vendus sous la denomination "CELQUAT L 200" ou "H 100" par la Société NATIONAL STARCH avec : - un copolymère de l'acide méthacrylique et du méthacrylate de méthyle - un copolymère d'acide méthacrylique avec le
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monomaleate d'ethyle ? - un copolymère d'acide méthacrylique avec le méthacrylate de butyle ; - un copolymère d'acide méthacrylique avec
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11acide maléïque.
Lorsque le milieu épaissi ou gélifié est hydroalcoolique, l'épaississant ou gélifiant est présent dans des proportions pondérales de préférence comprises entre 0, 5 et 5% et en particulier entre 1 et 3% par rapport au poids total de la composition.
Lorsque le milieu épaissi ou gélifié est aqueux, 11épaississant ou gélifiant est présent dans des proportions pondérales de préférence comprises entre 0, 4 et 2% et plus particulièrement entre 0, 4 et 1, 5% par rapport au poids total de la composition.
LI activité sur la repousse des cheveux a pu être mise en évidence en utilisant la méthode macrophotographique connue de SAITOH USUKA SAKAMOTO qui consiste à couper les cheveux ä 1 mm du cuir chevelu sur une aire de surface donnée, de l'ordre de 0, 5 cm2, puis à macrophotographier la zone ainsi préparée. On applique 1 ml de la composition à raison d'une application par jour sur une zone alopécique du cuir chevelu et on photographie ä nouveau la zone à différentes periodes successives selon cette méthode.
Les cheveux qui ne poussent pas d'une photo à l'autre sont ceux en phase télogène (T), ceux qui poussent sont en phase anagène (A). On compte les cheveux en phase T et en phase A et on détermine le rapport :
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qui caractérise l'état de la chevelure. T est le nombre de cheveux en phase télogène, A le nombre de cheveux en phase anagène.
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Lorsque ce rapport diminue, cela correspond à une amélioration de l'état de la chevelure dans la mesure où cela implique que les cheveux en phase anagène augmentent par rapport aux cheveux en phase télogène.
La relation (A + T)/cm2 peut également être calculée et permet de déterminer l'amélioration au point de vue quantitatif de la chevelure, alors que le rapport précédent permet essentiellement de définir l'amélioration au point de vue qualitatif, c'est-a-dire au niveau de la reproduction du cheveu. L'effet de repousse peut également être caractérisé par le rapport :
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Le procédé de traitement pour induire et stimuler la croissance des cheveux ou diminuer leur chute qui constitue un autre objet de l'invention, est essentiellement caractérisé par l'application de la composition telle que définie ci-dessus sur les zones alopéciques du cuir chevelu et les cheveux d'un individu.
L'application peut se faire par exemple apres lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide d'un shampooing ou peu de temps après un shampooing, cette application n'étant pas suivie d'un rinçage.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
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EXEMPLE 1 On prépare la composition suivante :
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<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1, <SEP> 2 <SEP> hydroxy-1 <SEP> imino-2
<tb> pipéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Propylèneglycol <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> ethylique <SEP> 40, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
On évalue l'activité de la composition pour stimuler la repousse des cheveux par rapport à un placebo en appliquant 1 ml de cette composition à raison d'une application par jour, sur une zone alopéeique du cuir chevelu de 5 individus, äge moyen : 40 ans.
En deux mois de traitement, La composition améliore efficacement l'état de la chevelure.
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EXEMPLE 2
On prepare un gel actif pour stimuler la repousse des cheveux, de composition suivante :
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<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1, <SEP> 2 <SEP> hydroxy-1 <SEP> imino-2
<tb> pipéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Monomethylether <SEP> de <SEP> propylèneglycol
<tb> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> commerciale
<tb> "DOWANOL <SEP> PM" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> DOW <SEP> CHEMICAL <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Hydroxypropyl <SEP> cellulose <SEP> vendue <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> commerciale <SEP> "KLUCEL <SEP> G"
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> HERCULES <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> éthylique <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 9
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100,
<SEP> 0 <SEP> g
<tb>
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EXEMPLE 3 On prépare la composition suivante :
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<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1, <SEP> 2 <SEP> hydroxy-1 <SEP> imino-2
<tb> pipéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> éthylique <SEP> 40, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
On constate que dès un mois de traitement, le rapport A s'est accru d'environ 30%.
EXEMPLE 4
On prépare la composition suivante :
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<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1, <SEP> 2 <SEP> hydroxy-1 <SEP> imino-2
<tb> pipéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> PM=3 <SEP> millions,
<tb> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> "CARBOPOL <SEP> 934"
<tb> par <SEP> la <SEP> Societe <SEP> GOODRICH <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 9
<tb> Monoéthyléther <SEP> d'ethylèneglycol <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
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EXEMPLE 5 On prépare la composition suivante :
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<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1, <SEP> 2 <SEP> hydroxy-l <SEP> imino-2
<tb> piperidin-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> g
<tb> Propyleneglycol <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 6 On prépare la composition suivante :
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<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1,2 <SEP> hydroxy-1 <SEP> imino-2
<tb> ipiéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,20 <SEP> g
<tb> Gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> vendue <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> "KELTROL <SEP> T" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> KELCO <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Monoéthyléther <SEP> d'ethyleneglycol <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
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EXEMPLE 7 On prepare la composition suivante :
EMI16.2
<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-1,2 <SEP> hydroxy-1 <SEP> imino-2
<tb> pipéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> de <SEP> butyle <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> vendue <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> "KELTROL <SEP> T" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> KELCO <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Monoéthyléther <SEP> d'éthy1èneglycol <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 8 On prépare la composition suivante :
EMI16.3
<tb>
<tb> Amino-6 <SEP> dihydro-l, <SEP> 2 <SEP> hydroxy-l <SEP> imino-2
<tb> pipéridino-4 <SEP> pyrimidine <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> g
<tb> Nicotinate <SEP> d'hexyle <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> vendue <SEP> sous <SEP> la
<tb> denomination"KELTROL <SEP> T"par <SEP> la <SEP> Société
<tb> KELCO <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Monoéthyléther <SEP> d'éthylèneglyco1 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
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En remplaçant le nicotinate d'hexyle de l'exemple 8 ou le nicotinate de butyle de l'exemple 7 par un nicotinate d'isoamyle, de diêthylaminoéthyle de benzyl, de furfuryle et de tétrahydrofurfuryle, on obtient une activité antichute analogue.