SE466787B - Anvaendning av l-karnosin som immunoregulator foer behandling av immunsjukdomar - Google Patents

Description

466 787 att L-karnosin, som är ett fysioiogiskt aktivt derivat, har en immunregïerande funktion. Det har hitintiiïs inte påträffats något fysioïogiskt aktivt medeï som har en sådan inmunregierande funk- tion. Det har dessutom inte varit känt, att L-karnosin har immun- regïerande funktion.

L-karnosin e11er /2-a1any1-L-histidin upptäcktes i ett Liebigs köttextrakt av Guïewitsh 1900, och utgör en dipeptid, som innehåi- ier L-histidin och /3-aïanin, som förekommer rikïigt i däggdjurens skeiettmuskier.

Aiïtsedan upptäckten av L-karnosin har dess fysioiogiska betyde1se och farmakoiogiska användbarhet studerats av många forskare men ändå b1ivit oïösta.

L-karnosin föreiigger i form av ett smakiöst, färgïöst, ïätt vat- teniösiigt och vitt kristaïïint puïver, som har en smäïtpunkt av 250°C och [a] D = +20.0 (H20). Det har följande strukturfor- me1: Hï = C - CHZCHCOÛH HN N NH - C0CH2CH2NH2 \ // - C H och dess pH i en vatteniösning iigger inom intervaïiet 8.0-8.5.

L-karnosin är ett ämne som förekommer rikiigt i en rad o1ika dägg- djurs skeïettmuskïer (omkring 0.1-0.3%) och tages vanïigtvis ur köttnäringsämnen som en ti11förse1kä11a ti11 en ren aminosyra-L- -histidin. Vidare kan det biosyntetiseras ur L-histidin och /3-aïanin. L-karnosin, som har absorberats, sönderdeïas av karno- sinas ti11 näringsrik L-histidin och /ß-aïanin, av viïka en dei 10 15 20 25 466 787 syntetiseras ytteriigare en gång tiii L-karnosin [/s-a1any1-1- -metyi-histidin (anserin) är känt som en meïianprodukt vid L-kar- nosinbiosyntesen ].

Såsom beskrivits ovan är L-karnosin ett näringsmedeïsiiknande ämne med hög säkerhet och kan sönderdeias efter absorption av karnosi- nase som finns i en rad oïika inre organ och skiijer sig såiedes ganska mycket från många andra farmacevtiska preparat, som metabo- iiseras i en 1ever och medför hög beiastning på hepatifunktionen.

Den akuta toxiciteten hos L-karnosin kommer att påvisas i det föi- jande.

Akut toxicitet L-karnosin administrerades peritonait e11er oraït i oiika mängder ti11 en grupp av 10 möss och akuta toxiska symtom iakttogs fem timmar efter administreringen. LD50 beräknades genom antaiet döda djur efter 72 timmar eniigt en Vander-Waerden-metod. L-karnosin uppïöstes i en fysioiogisk saitiösning för att erhåiia en dos av 0.1-0.3 m1/10g.

Föijande toxiska symptom hos L-karnosin noterades. Från omkring 30 minuter efter den peritonaïa administreringen av 15,000 mg/kg (LD 100), visade häiften av mössen en depression av avsiktiig motiii- tet, abdominai position, depression och oregeibundenhet i respira- tionshastighet, avsaknad av försvinnande baians- och fiyktrefiex- er, svanshöjande reaktion och myocïonia. Ytteriigare tiiitagande symptom resuiterar i upprepade sidovridningar, refiexacceieration vid kontaktstimuiering, krampanfaii och s1ut1igen ihåiiande kramp ti11s döden inträder. 50%, 80% och 100% av mössen dog efter 30 mi- nuter, två timmar respektive fem timmar. 0ra1 administrering av 15,000 mg/kg visade iiten effekt, men dödade efter 12 timmar en av de 10 behandïade mössen. 10 15 20 25 466 787 Tabell 1 LD50 för L-karnosin Administ- LD50 (95% tillförlitlig gräns) rering . mg/kg Peritonalt 9,087 (8,320 - 9,925) Oralt > 14,930 (minimal dödlig dos) Den akuta toxiciteten (värde efter 72 timar) på DDY-hanmöss visas i tabellen. Såsom framgår av denna är L-karnosin en förening med mycket låg toxicitet.

Sedan 10 år tillbaka har L-karnosin beretts som ett anorexibehand- lingsmedel av bolaget LISA i Spanien och bekräftats vara säkert.

Dessutom är 1 mg per mus, eller 50 mg/kg en verksam mängd av L- -karnosin för transplanterbara tumörer. Denna mängd motsvarar 1/181 av den akuta toxiciteten LD50 (9,087 mg/kg) vid den peri- tonala administreringen och tyder således på den höga säkerheten hos L-karnosin.

En syntetisk metod för framställning av L-karnosin är känd [Jour- nal of Biological Chemistry, 108, 753 (1935) ]. L-karnosin kan framställas genom att klorera karbobenzoxy-/ß-alanin med fosfor- pentaklorid, bilda dess metylester med metanol, bilda azid via hydro-azid, binda aziden med L-histidinmetylester och slutligen avlägsna karbobenzoxy-gruppen med hjälp av katalytisk reduktion.

Uppfinningen innefattar ett behandlingsmedel, som innehåller ett salt av L-karnosin, såsom salter på dess karboxylgrupp, syraadduk- ter med farmacevtiskt godtagbara syror på dess aminogrupp och sal- ter på både karboxyl- och aminogrupperna. Beträffande salterna på karboxylgruppen, kan nämnas salter med metall, såsom natrium, kalium, kalcium, magnesium, zink och aluminium, liksom substi- 10 15 20 25 30 466 787 tuerade ammoniumsaiter, såsom saïter med triaïkyïaminer (exempe1- vis trietyiamin) och andra aminer. Beträffande saiter på amino- gruppen kan nämnas saiter med organiska och oorganiska syror, så- som saïtsyra, suïfonsyra, fosforsyra, ättiksyra, propionsyra, mjöïksyra, vinsyra, citronsyra, succinsyra, maieinsyra, bensensuï- fonsyra och toiuensuïfonsyra. Dessa saiter kan framstäïias en1igt en känd metod genom att bringa fri L-karnosin att reagera med en stoikiometrisk mängd av va1d syra e11er bas.

Den signifikanta immunregïerande effekten hos L-karnosin kommer att beskrivas med hänvisning ti11 försöksexempeï.

Försöksmetod De immunreglerande effekterna uppskattades genom en hemo1ytisk pestmetod (PFC), ett hemaggïutinationstest och en fördröjd hyper- sensitivitetsreaktion under användning av möss. (1) PFC-metod Förmågan att producera antikroppar uppskattades genom att räkna pestbiidande ce11er med hjäip av en modifierad Canningham-metod e11er en vätskekammare-sïidmetod [ Hashimoto et ai, "Experimentai Method for Imunity A", sid 491-494 (1972), utgiven av Japan Immu- noiogy Academy 1. För sensitivitetsreaktionen utnyttjades röda b1odce11er från får (SRBC som ïevereras av Shizuoka Experimentai Animai Corporation) som i princip var utspädda med fosfatbuffrad saitïösning (PBS) för att bereda en ïösning innehå11ande 12.5x108 SBRC/m1, varvid 0.2 m1 (2.5x108 ceiier) av denna ïösning injicera- des i en svansven hos en DDY-mus (hane, fem veckor gammai, som er- hå11its från Shizuoka Experimentai Animai Corporation). Som reak- tionsmedium användes ett Eagie-MEM-medium innehå11ande 10% bovin- fosterserum (FCS) (som levereras av Nissui Pharmaceuticaï Co., Ltd.), med viïket man bïandade 0.1 m1 4x107 mjäïtceiier per mi lösning, 0.5 m1 2.5x109 SRBC/m1 ïösning (12.5x108 ce11er) och 0.4 m1 1/4 utspätt kompïetterande serum av en guineagris för att framstäiia en bïandad ïösning som sedan innesiöts i en kammare och 10 15 20 25 30 466 787 värmdes vid 37°C under en timma. Enligt denna metod spårades 50-150 PFC-celler i en kammare av omkring 0.02 ml. (2) Bestämning av serumantikroppsvärde Blod uppsamlades vid PFC-reaktionen ur halspulsåderartärerna hos en grupp av fem möss, från vilket blod ett serum avskiljdes på konventionellt sätt för att bestämma hemagglutinationstitern (HA-titer). Testserumet utspäddes med en fosfatbuffrad saltlösning (PBS) innehållande 0.5-1% av ett serum från en normal kanin och en uppskattning skedde under användning av SRBC. Den maximala utspäd- ningen som uppvisade positiv reaktion representerades av 2N, där N representerar ett antikroppsvärde. (3) Fördröjd hypersensitivitetsreaktion [Natsuume et al, "Experimental Method of Immunity A", sid 614-620 (1972), Japan Immunology Academy J.

En DDY-mus av hankön, som var fem veckor gammal och vägde omkring 20 g, användes för att spåra dess kontaktdermatiter med hjälp av 2,4,6-trinitroklorbensen (pikrylklorid) (tillgänglig från Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). En etanollösning av 1% pikrylklorid impregnerades i en 4-skiktad provapparat (lxl cm), varefter lös- ningen bringades i kontakt med en rakad buk hos musen under 10 se- kunder för att framkalla primär känslighet. Den andra känsligheten för testet framkallades på den sjunde dagen genom att man applice- rade en olivoljelösning av 1% pikrylklorid på båda sidorna av ett öra med hjälp av en färgpensel. Det andra örat förseddes endast med en olivolja som en kontroll. Efter 24 timmar bedövades musen med eter och tjockleken på örat bestämdes i storleksordningen 1/100 mm med en mikrometer som har en precision av 1/1000 mm. Den fördröjda hypersensitivitetsreaktionen beräknades enligt föl- jande: (Tjocklek på öra, applicerat med pikrylklorid, efter 24 timmar - g tjocklek på öra före appliceringen) minus (tjocklek på öra, appli- cerat med olivolja, efter 24 timmar - tjocklek av öra före appli- ceri ngen) . 10 15 466 787 (4) Försök för att påvisa den immunregierande effekten hos L-kar- nosin utfördes genom att variera en mängd av antigen, en dos L-karnosin och ett djurs åider i förhåiiande tiii standardtestet med en antigenmängd av 2.5x108 SRBC och en mus med en åider av fem veckor under föijande betingeiserz (a) Variation av antigenmängd Sensibiïiserande antigenmängder, som sträckte sig från 5x107 - 2.5x109 SRBC, användes för att iakttaga effekten hos en dos L-karnosin av 100 mg/kg. (b) Variation av mössens åïder Möss som omfattade från en outveckiad mus med en åider av två veckor tiii en gammai mus med en åider av mer än 30 veckor använ- des för att iakttaga effekten av en dos L-karnosin av 100 mg/kg. (c) Variation av L-karnosin ändrades för att iakttaga effekten på PFC-reaktion, hemaggïutinationsreaktion och fördröjd hypersensiti- vítetsreaktion.

Försöksresuitat Försöksresuitat framgår av nedanstående tabe11er. 466 787 XVX V XÜNVV Xmw V .mV V XXX w mc, X N.@_ _~.o <0. X _._N m.m M m.@w =Vw°=X~X-V XQOVV XOQVV AQQVV XQQVV _@EX°2 @QVXm N Q. mo_ X ~.<_ X_.o wo, X @.«N @.m H m.«N_ Xmm V ^mN_V Xmw V XNX V XX X m@_ X ~.æ m_.Q QQV X N.~V w.q H _.X@ =wm°=X@X-V XOQVV XQQVV XQQVV XOQVV Q_Xm Q mo. X m.m_ NV.o XOV X @.æV @.N H N.m@ .MEXQZ w _ ^m__V XXVVV ^mm_V ^@«_V X Q mQ_ X @.m «_.Q *OV X @.@ w.~ H «.mm =VmQ=X@X-V XQQVV XQOVV XQQVV XQQVV VQEXQZ X=_Xm M mQ_ X ~.@ N_.Q QQV X _.m m.N H ~.@m X « X z w»~mws .m ^@V wpPwfis mp-wws Log wL~Es@¥ Lwn wwLm>mQQoLX«p=< »mg >~ pXw> uw=ws=wmV»=< Qmmw-Vp=< Ummm X X V Q X X X V m - Q X Q ummw >m wow umLw~Xm> wme czse? mpgofim som mas cm mo; ^Xmpwp|<:V =ow»¥øwLw=oP»m=«p=Pmmmswg guo =ow~¥mwX|Qm@ mn =Vwo=L~¥|V >@ pxwmwm N ~ F w n m P 10 466 787 Ti11 en grupp möss, som administrerats med L-karnosin (100 mg/kg/dag S.C.) under sex dagar, och tili en grupp normaia möss injicerades från får erhåïina röda b1odce11er (SRBC) genom deras svansvener för immunisering och efter fyra dagar utfördes PFC- -reaktionen. Värdena anges för ett medeïtai av fem möss É S.D.

* P<0.0l ** P<0.001 kontroiigrupp *** B1od samiades vid PFC-reaktionen, varvid man från biodet av- skiïjde serum nästföijande dag för aggïutinationstestet. För anti- kroppsvärdet (N) är den maximaia utspädningen som visar positiv reaktion representerad av 2N, där N representerar antikropps- värdet. ai ASSF: ^_N_: ^m_~: ^SSN: *+ % m mo- x ~.__ mN.o <0. x w.@N v.w H m.Nw om ^SS_: ^SS_: ^SS_: ^@S_: - m | w mo_ x w.m m_.Q wo- x @.N~ m.N + «.ow S: SS: S_: ES: + lll o. 1 m mo_ x m.N_ m_.o wQ_ x æ.æ_ N.~ + m.mw m SS: ca: SS: SS: - av | m mø_ x <.__ mF.o «o_ x F.~_ æ.æ H ~.mß mw SS : SS : SS : SN : + » N 1 m mo- X w.w w_.o N SS: .SS: SS: SS: - o_ - m mo_ x m.~ m~.@ «o_ x N.__ m.m H ~.mm * « z w»~mws m ^m: wpfimws m»_wwE »wa wgmesmx »mm ww>w>wQQo»¥«p=< Lwn >w »¥v> =«mo=L@x|4 Lww~mo¥uw> ummm|wp=< Q 7 :LÉÜFSWSSS Q W/ :U ummw wws mczssw mugofim guo L@;u_w m¥w_o uws M wmms wo; ^Lw»?»|<=v =o@p¥ßwLw=ow»m=?»=PmmwEw= zoo cowpxwwxxumm mn =wwo=Lm¥|4 >~ pxwwwm m ~ S w Q m P 10 466 787 11 Ti11 en grupp möss, som administrerats med L-karnosin (100 mg/kg/dag S.C.) under nio dagar, och ti11 en grupp normaia möss injicerades 2.5x108 rödbiodceiier (SRBC) från får genom deras svansvener för immunisering, och efter fyra dagar utfördes PFC- -reaktionen.

Värden visas med ett medeitaï för fem möss fS.D.

* P<0.00l kontroïïgrupp ** Biod uppsamiades vid PFC-reaktionen, varvid man från biodet av- skiijde serum nästföïjande dag för aggiutinationstestet. För anti- kroppsvärdet (N) är den maximaia utspädning som visar positiv reaktion representerad av ZN, där N representerar antikropps- värdet. 12 466 787 ~! XXGVV Xmw V Xmm V AXOVV 11. w mo. X _.@ XXVVV ÅOQVV XXVVV XMVVV XX V Q mg, X m.m m_.o wo. X @.«V m.@ + w.@@ @X\@E omN XQXVV XQVVV XVXVV XNNVV X « OV m@V X m.w wV.@ X0. X @.

XMMVV ANQ V XXNVV Xmw V V Q mo. X @.X «V.@ XQV X X.@_ _.@ + Q.mm @X\mE m~ XOQVV AOQVV XOOVV AOQVV w m@V X X.m mV.o <0. X X.w m.æ H m.=@ mX\@E Q z wp~mwE m m wp_ wp_wws »wa wXøEE@¥ »mn muXw>mmQmXXwp=< Xwn ^ V>@ p¥?> =VmmïmøX|V VmXm-V~=< U =z AXV @X»+Vm-Vm@ ummm wws mczssv mpLowm som mwns mo; ^L@p?»|<:V =owp¥@w;m=o«~m=w»=~mmøEw= zoo =o«p¥wwX|u;m wa =Tmo=Lm¥|V vmcwæ wøXw«Lø> >ø ~¥w+»m F w Q m H w _ 10 15 20 25 466 787 13 Ti11 en grupp möss, som administrerats med L-karnosin under sex dagar, och ti11 en grupp normaia möss injicerades 2.5x1O3 röd- b1odce11er (SRBC) från får genom deras svansvener för immunise- ring, och efter fyra dagar utfördes PFC-reaktionen. Värden visas i mede1ta1 för fem möss ÉS.D.

* P<0.01 ** P<0.05 kontroïigrupp *** B1od uppsamïades vid PFC-reaktionen, varvid man från biodet avskiïjde serum nästföïjande dag för aggiutinationstestet. För an- tikroppsvärdet (N) är den maximaia utspädningen som visar positiv reaktion representerad av 2N, där N representerar antikropps- värdet.

T a b e 1 1 5 Effekt av varierade mängder av L-karnosin på fördröjd hyper- sen- sitivitetsreaktion (DHR) hos möss Mängd Tjockïek Ökning hos öra L-karnosin x l0'3 cm kontro11 % (ms/kg/dflg) 0 11.5 É 4.0 (100) 50 14.1 É 3.6 122.6 250 15.7 É 2.5 * 136.5 500 21.3 É 8.7 * 185.2 L-karnosin administrerades subkutant i den angivna mängden under 14 dagar. På den sjunde dagen utfördes sensibiiisering med 1% pikryiklorid och en undersökning utfördes sju dagar senare. Värden visas i medeitai för åtta möss ÉS.D.

* P<0.05 kontroiigrupp. 10 15 20 25 30 466 787 14 Genomgång av försöksresuïtat 1. Effekter på PFC-reaktion och hemaggiutinationsreaktion (HA- -titer) hos en vuxen mus i faïïet med varierad dos av antigen.

En testmetod för ovanstående är en standardmetod för undersökning av immunregierande substanser. Vid ett fa11 då man använder en mindre mängd av antigen för att hå11a en så ïåg respons för anti- kroppar som möjïigt i en normaï mjä1te hos ett djur förstärkes reaktionen, medan i det fail då man använder en större mängd anti- gen för att öka responsen hämmas reaktionen. Efter att 100 mg/kg L-karnosin administrerades under sex dagar utfördes sensibiii- seringen med 5x107 ce11er, 5x108 ce11er e11er 2.5xl09 ce11er av SRBC. PFC-reaktionen och hemaggiutinationsreaktionen efter fyra dagar visas i tabe11 2. I normaigruppen ökades PFC proportione11t mot antigenmängden, medan i L-karnosindoseringsgruppen PFC ökades 30% för den mindre antigenmängden (5x107 SRBC) och minskades 30% för den större antigenmängden (5x108, 2.5x109 SRBC). Dessa resuïtat kan bekräftas av hemaggïutinationsreaktionen på SRBC, där reaktionen inte ändrades för 5xl08 SRBC, men ökades från tre upp ti11 fyra för 5x107 SRBC och minskades från tio ned ti11 åtta för 2.sx1o9 saßc. 2. Effekter på PFC-reaktion och hemaggïutinationsreaktion i fai- 1et med varierad åider hos en mus.

En ung mus visade aïïmänt en högre immunorespons än en vuxen mus, och immunoresponsen minskade med en ökning av musens åïder. Tabe11 3 visar resuitaten från en jämföreise, vid vi1ken mössen med två, fem och 30 veckors åider vardera administrerades med 100 mg/kg L-karnosin under nio dagar och jämfördes med normaimusen. Ingen effekt på PFC-responsen iakttogs för den vuxna musen av fem veck- ors åider, men immunoresponsen hämmades för den unga musen av två veckors åider, medan den iåga PFC-responsen biev dubbe1t förstärkt för den gamïa musen av 30 veckors åïder. Dessa resu1tat styrktes även av hemaggïutinationsreaktionen. 10 15 20 25 30 466 787 15 3. Effekter på immunorespons vid varierad dos av L-karnosin.

Såsom beskrivits härovan.har L-karnosin immunregierande verkan men är känd för att användas i en optimai dos för att a1stra en verkan av immunoreguiator, viiket visar ett inhibitorfenomen, när den appiiceras i en överdriven mängd utöver en viss nivå och skiïjer sig från andra ïäkemedei som visar proportioneiït förhåiïande me1- 1an doseringshaiten och effekten. Denna mekanism är ännu inte känd och har undersökts för L-karnosin. PFC-reaktionen för musen av fem veckors åider vid ha1ten 2.5x108 SRBC ökades genom en dos av 50 och 250 mg/kg för sex dagar, men sjönk genom en dos av mer än 500 mg/kg. Hemagg1utinationsreaktionen sjönk också vid en halt av mer än 500 mg/kg (tabe11 4). DHR med 1% pikryikiorid visar en ökande reaktionstendens beroende på doserna 50, 250 och 500 mg/kg (tabeiï 5). Genom det faktumet att DHR ökas bekräftas att L-karnosin har immunregierande verkan.

Troïig kïinisk appïikation.

Av resuitaten från djurförsöken vid hemoïytpestmetoden (PFC) och den fördröjda hypersensitivitetsreaktionen (DHR) framgår, att den optimaïa doseringen för den immunregierande verkan är 100 mg/kg/dag av L-karnosin (subtan administrering), ur viiken dosen för 5 g/dag beräknas för den vuxna människan som har en kroppsvikt av 50 kg. Beståndsdeïarna hos L-karnosin är,ß -aianin och L-histi- din, viïka är aminosyror in vivo. L-karnosin är såïedes en i hög grad säker immunoreguiator som kan användas utan risk för sido- effekter.

Immunosjukdomar som ska11 behandïas kïiniskt.

L-karnosin användes icke specifikt mot sjukdomar som förorsakas av immunoabnormitet. Föïjande sjukdomar kan nämnas som exempeiz Serumsjukdom, iupuserytematodes, o1ika typer av reumatism, kombi- nerad k1iog1obu1inemia, kombinerad bindvävssjukdom, HBV (hepati- virus av B-typ) antigen-antikroppkompiexsjukdom, immunobïastiymfa- denitis, skieroderma, mesenkyma ataxisyndrom, a11var1ig myasteni, 10 15 20 466 787 16 Hashimotos sjukdom, Basedows sjukdom, asmyïoidosis, Behcets syndrom, immuninsufficienssyndrom, Hodgkins sjukdom, muitipei skieros, organspecifik auto-immunsjukdom och andra.

L-karnosin tycks vara iämpiig som en immunregierande substans för transpiantation av organ.

Immunoreguiatorn eniigt uppfinningen såsom den beskrivits härovan, kan föreiigga i viiken som helst form som möjïiggör att L-karnosin kan administreras utan oiägenhet på orai e11er parenterai väg, så- som injicerbara iösningar, pulver, granuier, tabietter, kapsyier, tarmïösïiga överdrag, inhaiationsmedei, pastiïier, saivor och andra. Dessa mede1 kan administreras individueiit eiier som en kombination av dessa beroende på symptom. En dos kan varieras inom ett brett område beroende på doseringsväg, typer och former av mediet samt symptom. Typiska former, doser och administreringssätt för iäkemed1et eniigt uppfinningen visas i det föijande som exem- pe1.

Form Dos och doseringssätt Injicerbar iösning 5% ïösning, 0.1-1.0 nfl varje gång, 1oka1 injektion Sa1va 1% saiva, 1 g varje gång, 1oka1 appiikation Doserna och doseringssätten visas enbart för beiysande ändamåi och kan vaifritt varieras inom ett brett område beroende på symptom hos patienterna tack vare den höga säkerheten hos L-karnosin. '¶ 10 15 20 25 30 466 787 17 L-karnosin är ïätt 1ös1ig i vatten så att dess 0.3%, 0.5% e11er 1.0% isotoniska iösning iätt kan beredas genom ett aseptiskt för- farande. Den isotoniska ïösningen kan innesiutas i en ampuii under en inert gas för injicering medeist en konventioneii spruta. A1- ternativt kan L-karnosinpuiver, som tidigare har iyofiïiserats och innesiutits i en ampuïi eiier fiaska genom ett aseptiskt förfaran- de, upplösas för att bereda en 0.3%, 0.5% e11er 1.0% isotonisk iösning omedeibart före injektionen.

Puiver, granu1er, tabietter eiier kapsyier för ora1 dosering kan framstäiias med konventioneiia metoder, som är väi kända inom om- rådet under användning av bindemedei, såsom sirapsiiknande gummi arabikum, geiatin, sorbitoi, gummidragant e11er po1yviny1pyro1i- don; konstituenter, såsom iaktos, stärkeisekorn, kaïciumfosfat, sorbitoi e11er giycerin; smörjmedei, såsom magnesiumstearat, taik, poiyetyiengiykoi, hydroxipropy1mety1ce11u1osa e11er kiseidioxid; sönderdeïande mede1, såsom potatisstärkeise; eiier smörjmedei så- som natriumsvaveiiaurat. Tabietterna kan överdragas eniigt en inom området väi känd metod.

För beredning av en saiva kan L-karnosinpuiver i en ti11räck1ig mängd för att bi1da sa1van av en önskad koncentration biandas med en saivbas, såsom biekt vax, vaivax, dehydratiserad 1ano1in, vit vaseïin, högre aikohoïer, makrogeier e11er piastbas (exempeivis saïvbas av koivätegei från Taisho Pharmaceuticai Co., Ltd.), hyd- rofi1 saïva, absorberande saiva e11er biandning därav, tiii viïka man kan tiilsätta om så önskas oijor (såsom sesamoïja, jordnöts- oija e11er oïivoija), hartser, giyceroi, propyiengiykoi, ytaktiva mede1, fungicider, antisvampmedei, antioxidationsmedeï och andra medei, varefter en homogeniserande knådning utföres.

Immunoreguïatorn en1igt uppfinningen kommer att beiysas med nedan- stående exempei. 466 787 18 Exempe1 1 (Injicerbar 1ösníng) Syntetisk L-karnosín uppïöstes under en aseptisk betinge1se för att bereda dess 0.3%, 0.5% e11er 1.0% isotoníska lösning, som sedan fyïïdes i en ampu11. 5 Exempe1 2 (Granuïer) Syntetisk L-karnosin användes för att framstäïïa granuïer enïígt föïjande recept: L-karnosin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 0.2 g Laktos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ._ 0.34 g 10 Stärkeïsekorn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 0.45 g Hydroxypropyïmetyïceï1u1osa . . . . . .. 0.01 g Granuler 1.00 g Exempeï 3 (Saïva) Syntetisk L-karnosin och en saïvbas av ko1vätege1 användes för att 15 framstä11a en 1.0% sa1va enïigt föïjande recept: L-karnosín 1.0 g Ko1vätege1 99.0 g Sal va 100 . O g 2-7

Claims (2)

10 19 466 787 P A T E N T K R A V

1. Användning av L-karnosin eller salt därav som verksam beståndsdel för framställning av en immunoregula- tor för behandling av immunsjukdomar.

2. Användning enligt krav 1 vari immunsjukdomarna är serumsjukdom, lupuserytematodes, olika typer av reuma- tism, kombinerad klioglobulinemia, kombinerad bindvävs- sjukdom, HBV (hepativirus av B-typ) antigen-antikropp- komplexsjukdom, immunoblastlymfadenitis, skleroderma, mesenkyma ataxisyndrom, allvarlig myasteni, Hashimotos sjukdom, Basedows sjukdom, asmyloidosis, Behcets syndrom, immuninsufficienssyndrom, Hodgkins sjukdom, multipel skleros och organspecifik auto-immunsjukdom.