SE448517B - Farmaceutiskt preparat som paverkar det centrala nervsystemet, innehallande 1,3-dimetyl-5-aminoadamantan och en metylxantinforening - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 448 517 z det centrala nervsystemet och som är speciellt användbara vid behandling av hyperkinesis och stelhet och speciellt vid be- handling av Parkinsons sjukdom återfinnes föreningen l,3-dime- tyl-5-aminoadamantan eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, som verkar på rigor, tremor och akinesia. Djurförsök har avslöjat den antikataleptiska och lokomotoriska aktiviteten av denna förening vid doser om 5 till 20 mg per kilogram kropps- vikt.

Mânga senare publikationer har behandlat aktivitetsinter- vallet för l,3-dimetyl-5-aminoadamantan och det farmaceutiskt acceptabla saltet, exempelvis: Drugs of the Future Vol. I, No. 9 (1976), 427 ff; Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 27 (II), No. 7 (1977), lU77-lü87 ff; European Journal of Pharma- cology 26 (1974), 9-lä, North-Holland Publishing Company; Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, No. l2 (1973), 1737- 1759. Se även US-patent U 122 193, som avslöjar kompositioner av l,3-dimetyl-5-aminoadamantane och farmaceutiskt acceptabla salter därav och ett förfarande för behandling av hyperkinesi med dessa.

Den andra aktiva beståndsdelen som även spelar en väsent- lig roll vid den oförutsägbara effektiviteten av de nya kombina- tionerna och förfarandet enligt föreliggande uppfinning är en metylxantinförening, exempelvis kaffein eller teofyllin, vilka båda är gamla och välkända inom tekniken, och vars terapeutiska verkan tillräckligt beskrivits i litteraturen.

Med avseende på den kända tekniken beträffande potentiering av dopaminergisk aktivitet medelst läkemedelskombinationer och kombinationsterapi hänvisas till DOS 2 518 677, offentliggjord den 20 nov. 1975, vilken avslöjar dopaminergistimulerande kom- positioner innehållande vissa alkaloider tillsammans med fosfor- diesterasinhibitorer. Ehuru kaffein och teofyllamin anges vara fosfodiesterasinhibitorer utgör definitivt potentiering som kan resultera i en kombination därav med vissa alkaloider ingen in- dikation eller antydan om att de kan användas för att potentiera aktiviteten av 1,3-dimetyl-5-aminoadamantan eller ett farmaceu- tiskt acceptabelt salt därav, vilka definitivt besitter en långt mer olikartad kemisk struktur och aktivitet än alkaloiderna en- ligt nämnda DOS.

Såvitt beträffar kombinationsterapi hänvisas även till 10 15 25 30 35 s 448 517 US-patent 5 961 060, vari en fosfodiesterasinhibitor, såsom kaffein, kombineras med dopa, m-tyrosin, apomorfin eller en före- ning betecknad ETH95, med det angivna syftet av att potentiera dopaminergisk aktivitet. Samtliga i denna patentskrift avslöja- de föreningar, vars dopaminergiska aktivitet påstås potentieras, har strukturer som vida skiljer sig från strukturen för det 1,3- dimetyl-5-aminoadamantan som användes i kompositionerna och för- farandet enligt föreliggande uppfinning och får naturligtvis även antas fungera efter helt olikartade metaboliska vägar.

Dessutom synes den effekt som redovisas i US-patentet 3 961 060 vara begränsad till potentícring av den dopamínergiska aktivi- teten av dopa som sådant med kaffein, vilket naturligtvis icke innebär något förslag att kombinera ett metylxantin, såsom kaf- fein eller teofyllin, med en förening såsom 1,3-dimetyl-5-amino- adamantan eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, i så motto som nämnda förening innehåller tre ringar jämfört med enkelringen i dopa, såväl som tre mindre funktionella grupper än dopa, och ännu mindre att kaffein eller teofyllin eller nå- gon metylxantinförening i själva verket skulle medföra potenti- ering av den högst önskvärda aktiviteten av l,3-dimetyl-5-ami- noadamantan eller farmaceutiskt acceptabelt salt därav, speci- ellt med avseende på vad som otvivelaktigt är det väsentligaste resultatet av en sådan kombinationstcrapi, nämligen minskad stel- het.

I kompositionerna enligt föreliggande uppfinning och en- ligt förfarandet i enlighet med föreliggande uppfinning potenti- erar följaktigen metylxantinföreningen, såsom kaffein eller teofyllin, oförutsägbart och i en oförutsägbar och högst önskvärd utsträckning aktiviteten av l,3-dimetyl-5-aminoadamantan eller farmaceutiskt salt därav och ger ett ytterligare väsentligt bi- drag till läkarens arsenal av användbara läkemedel inom detta område.

Föreliggande uppfinning avser kompositioner, vilka påver- kar centrala nervsystemet, och vilka är speciellt användbara vid behandling av hyperkinesis och stelhet. Dessa kompositio- ner innehåller som aktiv beståndsdel ett l,3-dimetyl-5-aminoada- mantan i form av den fria basen eller ett farmaceutiskt accep- tabelt salt därav jämte en metylxantinförening, nämligen kaf- fein eller teofyllin, i en mängd av upp till ca 15 milligram 448 517 4 av metylxantinföreningen per milligram av l,3-dimetyl-5-amino- adamantanföreningen. Dessa kompositioner är användbara vid be- handling av störningar i centrala nervsystemet, speciellt Par- kinsons sjukdom, depressioner, spasmer, stelhet, hyperkinesis 5 och liknande. Kompositionerna besitter oförutsägbara nyttiga egenskaper av synergistisk natur. Uppfinningen avser även be- handling av sådana centrala nervsystemsjukdomar eller -beting- ellermed en kombination av nämnda två aktiva ämnen, endera paral- lellt eller tillsammans i samma dosenhet för âstadkommande av 10 tidigare icke uppnådda och oförutsägbara resultat innefattande den högst önskvärda men svâruppnådda minskningen av stelheten.

Den aktiva bestândsdelen utgör företrädesvis upp till ca 10 mg av l,5-dimetyl-5-aminoadamantanföreningen, speciellt upp till ca 5 mg av l,3-dimetyl-5-aminoadamantanföreningen, när sådana 15 lägre doser är adekvata, och kombínationsterapien tar företrä- desvis sikte på oral eller parenteral adminstration i enhets- dosform, vanligen med en konventionell farmaceutiskt accepta- bel bärare ingående i den adminístrerade farmaceutiska formen.

Det har nu oväntat visat sig, att man genom adminstration 20 av en kombination av l,3-dimetyl-5-amínoadamantan med följande formel: 25 39 eller ett farmaceutískt acceptabelt salt därav (A) och ett metylxantin, exempelvis kaffein eller teofyllin, med följande formler: ' U i cn -N N\n (B) 35 açl\\ ' N o N I CH 3 m 10 15 25 30 35 ß A448 517 l,5-dimetyl-2,6~dioxo- l,2,},6-tetrahydropurin (teofyllin) varvid dosen av U är upp till femton (15) delar eller milligram per del eller mílligram av A, nu kan: a)ï hålla den dos som är nödvändig för åstadkommande av en viss Öerkan eller effekt på stelhet vid en lägre nivå än som tidigare varit möjligt med administration av enbart A; b)Å åstadkomma starkare effekt på stelhet vid en given dos av ämnet än med adminstration av enbart A; och, vilket är l,3,7-trimetylxantin (kaffein> väsentligt, c). ireduoera bieffekterna och därigenom åstadkomma ett gynnsammåre terapeutiskt förhållande än som tidigare kunnat upp- nås. U Ett ändamål med föreliggande uppfinning är åstadkommande av värdešulla kompositioner av den typ som nyss beskrivits, vilka pååerkar det centrala nervsystemet, och vilka har fördel- aktiga odh oförutsägbara egenskaper, som gör dem speciellt an- vändbarašvíd behandling av hyperkinesís och stelhet. Andra än- damål eniigt uppfinningen kommer att framgå av forsättningen och ytterligare andra ändamål är uppenbara för fackmannen på om- rådet. A i Under hänvisning till ritningen innefattar den enda fi- guren ett flertal kurvor A-E. I figuren representerar abskissan mängden använt metylxantin i mg/kg, medan ordinatan represen- terar medelgraden av stelhet. Kurvorna i figuren motsvarar de farmakologiska data som redovisas häri under rubriken "FARMA- KOLOGI", varvid variationerna i talen på abskissan och ordina- tan erhålles vid adminstration av konstanta doser av l,3-dime- tyl-5-aminoadamantanföreningen och vid variation av dosen av metylxantinföreningen.

FARMAKOLOGI Effektiviteten av den nya kombinationen av A och B base- rar sig på följande synergistiska effekt: Vid separat adminstration har kaffein och teofyllin ingen effekt på stelheten, såsom framgår av kurvorna. En kombination av A (upp till l0 mg) och B (upp till 70 mg) har emellertid en markerad effekt på stelheten. Vid adminstration av en kombina- tion av A och B kan följande synergistiska effekter visas med en modell inom ett förhållande av upp till 15 delar B per en AN\\\\\\N\-N_**--\ PÛÛR RÅUTV 10 15 20 25 30 35 443 517 6 Lat-l A. ' l. A inverkar på stelheten, medan däremot B ej alls in- verkar på stelheten. Adminstration av en kombination av A och B åstadkommer emellertid en signifikant effekt på stelheten som är uttalat starkare än effekten av A enbart. 2.: Vid administration av en kombination av båda ämnena är redanfilåga doser av B tillräckliga för att intensifiera den antiparkinsonska effekten av A. Denna potentierande effekt är uttalat starkare än effekten av A enbart. Denna effekt kan visas med alla modellförsök som utförts.

Effekten av kombinationen av A och B kommer att förklaras med följande farmakologiska exempel: a) Minskning av stelhet genom kombination av A och B i experimentellt inducerad katalepsi. ' Försöken utfördes med wistar-hanråttor som erhöll föda ad libitum. Katalepsi inducerades genom adminstration av Spiro- peridol enligt det välkända, accepterade och publicerade förfa- randet av Delinl-Stula och Merpurgo, International Journal of Neurophatmacologoy, 1968, 7, sid. 39l, och undersöktes varje trettionöe minut under en tidsperiod av 2% timmar. Enligt stan- dardproceduren administrerades även för injicering av l,3-dimetyl-5- -amínoadamantan en perifer dekarboxylasinhibitor (RO-H-Å602).

Kombinationen av A och B i de doser som anges i tabellen admini- strerades på djuren under l0 dagar peroralt. Resultaten är sam- manställda i följande tabeller.

En dos av B i kombinationen av A och B har starkare rigor- reducerande effekt än en enkeldos av föreningen A. En dosför- höjning av komponent B potentierar verkan och visar ett maximum vid 50 mg/kg (kurva A).

Enligt kurva B intensifieras inverkan av A ytterligare ge- nom kombinatíon med 10 mg/kg teofyllin (komponent B) resulteran- de i maximal rigor~reduktion. Liknande resultat kan utläsas ur kurvå C.

Effekten av teofyllín (TH), kaffein (CF) och l,5-dimetyl- -5-aminoadamantan (A) på råttor (av Spiroperidol inducerad kata- lepsi); .- m 10 15 20 ZS 30 35 7 448 517 Test Substans och Medel- 3 Standard- P nr dos_(mg/kg) värde» fel av 5 medelvär- de (s.e.m.) I A 5 28,8 - 0,8 - II cr 12,5 + A 5 16,5 - 5,9 III cr 25 + A 5 15,2 - 5,5 Kurva IV CF 50 + A 5 9,5 - 4,5 A V CF 60 + A 5 15,0 vI cr 70 + A 5 19,5 v11 TH 12,5 + A 10 5,5 - 11,6 VIII TH 25,+ A 10 0,7 - 0,A Kurva IX TH H0 + A 10 2,5 B X TH 50 + A 10 11,8 XI Tu 60 + A 10 19,5 XII TH 0 + A 5 25,5 - 2,2 Kurva XIII mn za + A 5 11,5 - 2,8 C XIV TH 50 + A 5 13,0 XV TH 60 + A 5 22,5 b) Minskning i stelhet genom kombinationen av A och B i experimentellt inducerad katalepsi.

Försöket utfördes i analogi med a) med undantag för att katalepsin inducerades med Reserpine. Resultaten visar att un- der ovannämnda testbetingelser A ej åstadkommer någon minskning i stelhet ens vid doser om 5 mg/kg.

Kombination av A och B åstadkommer emellertid markerad minskning i stelhet (kurva D) t.o.m. vid låg dos av B (10 mg/kä.

Vid upprepning av försöket med teofyllin kunde maximal inverkan konstateras vid A0 mg/kg teofyllin.

Effekten av teofyllin (TH) på råttor (CF) och l,3-metyl-5- -aminoadamantan (A) pâ råttor (av Reserpine inducerad kata1epsi): 10 15 20 25 30 35 448 517 8 Test Substans och Medel- 1 Standard- P nr dos (mg/kg) värde fel av medelvär- de (s.e.m.) I CF O + A 5 28,0 - Kurva II CF 10 + A 5 lÄ,0 - D III CF 25 + A 5 14,0 - H,2 IV CF 50 + A 5 23,2 - 1,1 V TH 0 + A 5 28,0 - l,H VI TH 10 + A 5 22,7 - 1,5 vII TH 25“+ A 5 15,3 - 5,8 Kurva VIII TH Ho + A 5 9,5 E IX TH 50 + A 5 12,0 X TH 60 + A 5 17,5 XI TH 70 + A 5 24,5 KONKRETA UTFÖRINGSFORMER AV UPPFINNINGEN Följande exempel återges för illustration av speciella kompositioner, vilka kan användas vid utförandet av förfarandet enligt uppfinningen och vilka är representativa för kompositio- nerna enligt uppfinningen men ej får betraktas såsom inskränkan- de.

EXEMPEL 1: Injicerbara lösningar 1,3-dimetyl-5-aminoadamantan och teofyllinupplöses i dubbeldestillerat vatten med tillsats av natriumklorid. Lös- ningen filtreras därefter genom bakteriefilterskikt, fylles på värmesterilisering i 20 minuter 2 ml ampuller och underkastas vid 12o°c.

Injicerbar lösning innehållande 10 mg l,3~dimetyl-5-amino- adamantan och 100 mg teofyllin (10 ml ampull): l,3-dimetyl-5-aminoadamantan 0,1 g x Teofyllin 1,0 5 Natriumklorid 0,6 g Dubbel-destillerat vatten till 100 ml XOm hydrokloriden användes utnyttjas en ekvivalent mängd av den fria basen. 10 15 20 25 30 35 9 448 517 EXEMÉEL 2: Lösning :1,5-dimetyl~5-aminoadamantan och teofyllin upplöstes i en blandning av etanol och vatten. Lösningen filtreras till dess ätt den förblir klar.

:Lösning innehållande och 30 mg teofyllin per 20 5 mg l,3-dimetyl-5-aminoadamantan droppar = 0,5 ml: l,5-dimetyl-5-amínoadamantan l g X Teofyllin 6 g Etanol 10 g íAvmíneraliserat vatten 85 g 0 100 g X Om nydrokloríden användes utnyttjas en ekvivalent mängd av den fria basen. Detsamma gäller om ett annat salt, exempelvis hydrofiromiden eller sulfatet, användes.

EXEMPÉL 5: Tabletter *Tabletter innehållande 10 mg l,3-dimetyl-5-aminoadamantan och lÖO mg kaffein per tablett om 300 mg: 1,5-dimetyl-5-aminoadamantan 100 g Kaffein 1000 g Laktos 1530 g }Polyvinylpyrrolidon H0 g Polyvinylpyrrolidonlösning É(l0% i isopropanol) 100 g ä?otatisstärkelse 250 g Talk 09 g Magnesiumstearat 21 g 3000 g 1,3-dimetyl-5-amínoadamantanet, kaffeinet, laktosen ocn PVP blandas och underkastas våtgranulering med PVP-lösningen.

Efter torkning sammanblandas granulatet med potatisstärkelse, talk och stearat och tabletter om 300 mg pressas.

EXEMPEL H: Överdragna tabletter För framställning av överdragna tabletter pressas tablett- kärnor om 100 eller 300 mg såsom beskrivits i exempel 3. Dessa tablettkärnor överdras sedan, exempelvis enligt sockerbelägg- ningsproceduren: kärnan överdras med beläggningssuspension, färgas med färgad sirup och poleras. 10 15 20 25 30 35 448 517 10 Ett exempel på överdragning av en l00 eller 300 mg tablett- kärna innehållande 10 mg l,3-dimetyl-5-aminoadamantan och 100 mg kaffein per kärna är följande: Kärna 100,0 mg Polyetylenglykol 0,2 mg Socker 65,0 mg Magnesia usta 1,3 mg Talk 39,0 mg Färgmedel 0,2 mg Kalciumkarbonat 13,0 mg 230,0 mg Gummi arabicum 6,5 mg Majsstärkelse 3,7 mg Shellac 1,1 mg Av det ovanstående framgår, att föreliggande uppfinning avser en komposition för att påverka det centrala nervsystemet och som är speciellt användbar vid behandling av hyperkinesis och stelhet, speciellt vid behandling av Parkinsons sjukdom, varvid kompositionen innefattar en kombination av l,3-dimetyl- -5-aminoadamantan eller ett farmaceutiskt_acceptabelt syraaddi- tionssalt därav jämte åtminstone en metylxantinförening, såsom kaffein eller teofyllin, varvid kombinationsterapin eller kom-' binationskompositionen innefattar upp till l5 mg eller delar metylxantinförening per varje milligram eller del l,3-dimetyl- -5-aminoadamantan. 5 De enligt föreliggande uppfinning tillhandahållna kompo- sitionerna är speciellt lämpliga för användning inom humanmedi-7 einen och är användbara vid behandling av sjukdomar och stör- ningar i centrala nervsystemet i allmänhet, speciellt Parkin- sons sjukdom, depressioner, spasmer, stelhet, hyperkinesis och liknande.

De aktiva beståndsdelarna administreras parallellt, sam- tidigt eller tillsammans i enhetsdosform. De kan administreras oralt eller parenteralt, exempelvis intraperitonealt. För dessa ändamål är tabletter, kapslar, lösningar och injicerbara lösning- ar specíellt lämpliga. Bärarsubstanser kan, om det är önskvärt, administreras samtidigt därmed och för detta ändamål kan vanliga organiska och oorganíska tillsatsmedel, vilka ej reagerar med de aktiva beståndsdelarna, exempelvis vatten, etanol, polyetylen- glykol, gelatin, laktos, stärkelse, magnesíumstearat, talk, cel1u~ losa och liknande användas. Om det är nödvändigt kan beredningarna stabiliseras och/eller steriliseras med en blandning med ett eller 10 15 20 25 30 35 *11 448 517 flera konserveringsmedel, betmedel, buffertmedel, färgämnen och essenser eller smakämnen. Beredningar, vilka åstadkommer fördröjd avgívning av de aktiva beståndsdelarna, kan även utföras på känt sätt. I samtliga dessa kompositioner är l,3-dimetyl-5~amino- adamantanföreningen endera närvarande som fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.

Lämpliga salter av 1,3-dimetyl-5-aminoadamantan som kan användas i kompositionerna och enligt förfarandet enligt upp- finningen är välkända och utgöres av sedvanliga aminosyraaddí-I tionssalter, endera av organisk eller oorganisk natur, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, citrat, tartrat och liknande, såsom avslöjas i ovannämnda US-patent H l22 193 och i övrigt i den kända tekniken. Dessa salter framställes av den fria bas- föreningen på känt sätt och i enlighet med ovannämnda teknik enligt US-patentet H 122 195 och dess exempel.

Den aktiva beståndsdelen är sålunda den fria l,3-dimetyl- -5-aminoadamantanbasen eller ett farmaoeutiskt acceptabelt salt därav, av vilka ett flertal avslöjas i ovannämnda US-pa- tent N 122 195. _ .Preparatem enligt uppfinningen administreras på lämpligt satt, företrädesvis oralt, på en patient i behov därav av 1,3- -dimetyl-5-aminoaàmantaneller ett farmaceutiskt acceptabeltiy salt därav jämte en metylxantinförening, nämligen kaffein eller teofyllin, i en mängd av upp till ca l5 mg eller delar av metyl- xantinföreningen före varje milligram eller del av l,3-dimetyl- i-5-aminoadamantanet. Det kan administreras i form av sådana farmaceu- tiska kompositioner, vari mängden 1,5-dimetyl-5-aminoadamantan är upp till 5 mg och när högre doser erfordras upp till 10 mg, beroende på den aktuella patienten och den exakta sjukdom som behandlas eller till och med större eller mindre mängder bero- ende naturligtvis på bedömningen av den ansvarige läkaren, pati- entens kroppsvikt, graden av påverkan av centrala nervsystemet etc. Den dagliga ransonen är följaktligen ett antal, exempelvis 2-H, sådana enhetsdoser såsom tidigare omnämnts för kurativ el- ler upprätthållande behandling av den betingelse som är aktuell.

När preparatet enligt uppfinningen användes för sådant ändamål administreras det på en patient i behov därav, speciellt en pa- tient som lider av Parkinsons sjukdom, hyperkinesis och stelhet, men även eventuellt för minskning av depressioner, spasmer och 10 15 448 517 12 liknande, varvid mängden av metylxantinföreningen är upp till ca 15 mg eller delar per varje mílligram eller del av 1,3-di- metyl-5-amínoadamantandelen, varvid mängden av de två bestånds- delarna tillsammans utgör en antihyperkinesiskt effektiv mängd.

Såsom tidigare angivits beror de exakta mängderna och dosföre- skrifterna på den patient som är aktuell, den exakta sjukdom som Ibehandlas, allvarlighetsgraden av det centrala nervsystements påverkan, bedömningen av den ansvarige läkaren, patientens kropps- vikt o s v, men såsom tidigare angivits är i allmänhet mängden av l,3-dímetyl-5-aminoadamantanet använt i preparatet enligt fö- religgande uppfinning mindre än den effektiva antíhyperkinesiska mängden av samma förening vid administration enbart, varför doser- na och dosföreskrifterna kan i praktiken nedbringas på motsvaran- de sätt.

Claims (4)

1* 4,48 517 PATENTKRAV

1. Farmaceutiskt preparat som påverkar det centrala nervsystemet och speciellt är användbart vid behandling av hy- perkinesis och stelhet, innehållande som aktiv komponent före- ningen 1,3-dímetyl-5-aminoadamantan eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innehåller en potentierande mängd av en metylxantinföre- ning, nämligen kaffeín eller teofyllin, vilken är närvarande í preparatet i en potentierande mängd av upp till ca. 15 mg per millígram av 1,3-dimetyl-5-aminoadamantan.

2. Preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innehåller upp till ca 10 mg av 1,3-dímetyl-5- amínoadamantanföreningen. g

3. Preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innehåller upp till ca 5 mg av 1,3-dímetyl-S- aminoadamantanföreningen.

4. Preparat enligt något av föregående krav avsett för oral eller parenteral administration, k ä n n e t e_c k - n a t därav, att det föreligger i enhetsdosform. l 5; Preparat enligt något av föregående krav, k ä n - n e t e c k n a t därav, att även en farmaceutiskt acceptabel bärare är närvarande.