SE429045B - Mellanprodukt for anvendning vid framstellning av tienobensodiazepiner - Google Patents
Mellanprodukt for anvendning vid framstellning av tienobensodiazepinerInfo
- Publication number
- SE429045B SE429045B SE7812194A SE7812194A SE429045B SE 429045 B SE429045 B SE 429045B SE 7812194 A SE7812194 A SE 7812194A SE 7812194 A SE7812194 A SE 7812194A SE 429045 B SE429045 B SE 429045B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethyl
- carboxylate
- amino
- thiophene
- mol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- -1 ester radical Chemical group 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1F RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- WJZCEFNVWQJNQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)SC=1N WJZCEFNVWQJNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPBAMOPNMFMHNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CC)=CC(C(O)=O)=C1NC1=CC=CC=C1N OPBAMOPNMFMHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical class [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- GHQIIDCRGMCXLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-diaminoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(N)=CC=2)N)=C1C(=O)OCC GHQIIDCRGMCXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXTSONYJSVOIDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dinitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC YXTSONYJSVOIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M thiophene-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGKWPKDZNHZBQK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-nitro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F PGKWPKDZNHZBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLGGWVBDMJFEJO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CSC=C1C#N CLGGWVBDMJFEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NORKKSJFFNKARG-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 NORKKSJFFNKARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEBHOSNNUQLOLY-UHFFFAOYSA-N 9h-thieno[2,3-i][1,5]benzodiazepine Chemical class N1=CC=CN=C2C3=CCSC3=CC=C21 YEBHOSNNUQLOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- QOUJSGCIPQPJOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-4-chloroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)N)=C1C(=O)OCC QOUJSGCIPQPJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMNPSKZZBNIGCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)N)=C1C(=O)OCC DMNPSKZZBNIGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUSPBQBCLIYNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)N)=C1C(=O)OCC MIUSPBQBCLIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVRWETUWQRBZCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC SVRWETUWQRBZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STRVCIAOMAZSLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC STRVCIAOMAZSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFGOHKLTZXZUPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 YFGOHKLTZXZUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTZNVXSIGKWPSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-aminoanilino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC=2C(=CC=CC=2)N)=C1C(=O)OC JTZNVXSIGKWPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPWRXLGDTJUVTO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-nitroanilino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC PPWRXLGDTJUVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005574 norbornylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- GSXCEVHRIVLFJV-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CSC=1 GSXCEVHRIVLFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ROJNMGYMBLNTPK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F ROJNMGYMBLNTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRFDGYYJWQIAB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F PWRFDGYYJWQIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJYQPUPLXCDDO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(Cl)=C21 KVJYQPUPLXCDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJROPXVJOUECKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-methylanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CC)=CC(C(O)=O)=C1NC1=CC(C)=CC=C1N JJROPXVJOUECKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJWFPICWVUXSG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminothiophen-3-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CSC=C1CC(O)=O SLJWFPICWVUXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOJDBWWSXZWGC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxothiolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CSCC1=O VIOJDBWWSXZWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPJBEPEVGALJM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-(4-fluoro-2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(CC)SC=C1NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O AXPJBEPEVGALJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDBOPRMOSLMKI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-4-chloroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CSC=C1C#N CBDBOPRMOSLMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNUUTKFZHFOHR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanyl-2-nitroanilino)-2,5-dihydrothiophene-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C#N)CSC1 CZNUUTKFZHFOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUVWCRVJDCTHX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CC)=CC(C(O)=O)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YMUVWCRVJDCTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQNGKNYCQDCEE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(CC)=CC(C(O)=O)=C1NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O NBQNGKNYCQDCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCZCZUEKREOBL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2NC2=CSC=C21 YPCZCZUEKREOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOTWSHHJSQJS-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC(SC)=CC=C2NC2=CSC=C21 WRZOTWSHHJSQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WDNOBOWNECSVOP-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=NC2=C1C1=C(C=C2)SCC1=O Chemical class N1C=CC=NC2=C1C1=C(C=C2)SCC1=O WDNOBOWNECSVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-M disodium;4-[4-[[4-(4-sulfoanilino)phenyl]-[4-(4-sulfonatophenyl)azaniumylidenecyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]anilino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[NH+]C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)S([O-])(=O)=O)=CC=2)C=C1 MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- UMLQAWUDAFCGGS-HWKANZROSA-N ethyl (e)-pent-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C\C=C\C UMLQAWUDAFCGGS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- MEMWDVGVYSATRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=C(F)C=C(F)C=2)N)=C1C(=O)OCC MEMWDVGVYSATRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWTWCVPAVQHGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-4-bromoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)N)=C1C(=O)OCC BGWTWCVPAVQHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUVCSANLQXEIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-4-fluoroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CSC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)N)=C1C(=O)OCC BLUVCSANLQXEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELHIYWMOBQFJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-5-fluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC=C(F)C=2)N)=C1C(=O)OCC GELHIYWMOBQFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKCLWLHJFEHGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC=CC=2Cl)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC URKCLWLHJFEHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLNSUQRXCULDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-difluoro-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=C(F)C=C(F)C=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC YRLNSUQRXCULDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEZKIVZCVPREX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4,5-difluoro-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(F)=C(F)C=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC UOEZKIVZCVPREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDZFOUIKCHVNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC SFDZFOUIKCHVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASAJWJWUKPUTAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=2CCCCC=2SC=1NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O ASAJWJWUKPUTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYUIRKNNQWZSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CSC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC MCYUIRKNNQWZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTDNYMXOVAQGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(difluoromethyl)-2-nitroanilino]-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC(=CC=2)C(F)F)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC SQTDNYMXOVAQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJQYFVTEPGXIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CSC=1N MKJQYFVTEPGXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHAFYXLBSNADAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-(5-methyl-2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC=C(C)C=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCC QHAFYXLBSNADAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWOFFVSFOCGMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-[2-nitro-6-(trifluoromethyl)anilino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC=CC=2[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)=C1C(=O)OCC MHWOFFVSFOCGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFABFCYTPFAMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC XZFABFCYTPFAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQXKKZGAWSMET-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-5-phenylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O VGQXKKZGAWSMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)SC=1N GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYRXLPXSJZIQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 QKYRXLPXSJZIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGWPRIPGRUHPS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-4-chloroanilino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)N)=C1C(=O)OC IFGWPRIPGRUHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQWOGHQBSXGFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-4-fluoroanilino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)N)=C1C(=O)OC FRQWOGHQBSXGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPBBJJEEIHMIH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-2-nitroanilino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC SWPBBJJEEIHMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTDJURSJNMOIIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC ZTDJURSJNMOIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZJLNPXBNNVAW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC=C1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O BYZJLNPXBNNVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 239000011273 tar residue Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
7812194- 4 2 Föreliggande uppfinning avser mellanprodukter av den nedan angivna formeln V, vilka är användbara vid framställning av nya tien0[1,5]bensodiazepiner av formeln (I) 1 och R2 betyder vardera en väteatom, C1_4-alkylgrupp, halogenatom, C1_4- och syraadditionssalter därav, vari R ïhalogenalkylgrupp, hydroxylgrupp, C1_4-alkoxigrupp eller C1_4-alkyltiogrupp eller -SO2NR2, där R4 betyder en C1_4~alkylgrupP| R5 betyder en grupp av formeln ' där R6 betyder en väteatom, en C1_4-alkyl-, C3_6-cyklo- alkyl-, bensyl- eller C1_4-karbalkoxigrupp eller -(CH2)nOX, där n är 2 eller 3 och X betyder en väteatom eller en ester- radikal, samt symbolen 7812194-4 betyder en med diazepinkärnan kondenserad, eventuellt substituerad tíofenring.
I föreningarna av formeln I och deras syra- additionssalter betyder R1 och R2 väteatom eller halogenatom eller en C1_u-alkyl-, C1_u-halo- genalkyl-, C1_ -a1koxi- eller C1_u-alkyltiogrupp eller -SO NRH, där R betyder en C1_u-alkylgrupp, och R5 före- 2 trädesvis en grupp av formeln företrädesvis vardera en där Rs karbalkoxigrupp eller -(CH2)nOH, där n är 2 eller 3.
De nya tienoI1,5]bensodiazepinerna kan givet- betyder en väteatom, en C1_u-alkylgrupp, en C1_u- vis ha tre olika former, vilka kan återges med formlerna ïfi 1 R _ / N-C G N s R H 5 R RT | N=C (::>S (III) N R2' H 7812194-4 ' (IV) I ovanstående strukturformler visas tiofenringen för enkelhets skull osubstituerad, men den kan givetvis vara substituerad, exempelvis med en eller tvâ lika eller olika substituenter, som kan utgöras av Cl_6-alkylgrupper.
I strukturerna enligt formlerna II och IV kan tiofenringen dessutom vara kondenserad vid en cykloalkylring med 3 - 8 kolatomer.
Med "Cl_4 alkylgrupp med högst 4 kolatomer, dvs metyl-, etyl-, n- -alkylgrupp" avses en rak eller grenad propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, s-butyl- eller t-butylgrupp. Med "Cl_4-halogenalkylgrupp“ avses en dylik alkylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, t.ex. trifluorometylgrupp. Med " -alkoxigrupp" eller C "Cl_4-alkyltiogrupp" menas någon åv4nyssnämnda alkylgrupper bunden genom en syre- eller svavelatom vid bensen- eller tiofenringen.
Med "C3_6 cyklisk grupp med högst 6 kolatomer i ringen, såsom cyklo- propyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cyklohexylgrupp.
Som ovan anges, är de nya tieno[l,5]bensodiazepiner- -cykloalkylgrupp" avses en mättad karbo- na användbara både som fria baser och som syraadditions- salter. Dessa salter är företrädesvis farmaceutiskt accep- tablaogiftiga additionssalter 7812194-4 med lämpliga syror, såsom oorganiska syror, t.ex. saltsyra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och fosforsyror, och organiska syror, såsom karboxylsyror, t.ex. glykolsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, salicylsyra, o-acetoxibensoesyra, nikotinsyra och isonikotinsyra, och organiska sulfonsyror, t.ex. metansulfonsyra, etansulfonsyra, 2-hydroxietansulfon- syra, toluen-p-sulfonsyra och naftalen-2-sulfonsyra. Jämte farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter ligger även andra salter inom ramen för syraadditionssalterna, t.ex. salter med pikrinsyra och oxalsyra. De kan tjäna som mellan- produkter vid rening av föreningarna eller vid framställning av andra syraadditionssalter, t.ex. farmaceutiskt acceptabla salter, eller också är de användbara för identifiering, karakterisering eller rening av baserna.
Föreningarna enligt formel I kan framställas med ett förfarande, vilket består i att man omsätter en amin av formeln RSH med en förening av formeln (V) R2 H där R1, R2 och R5 har ovan angivna betydelser, symbolen betyder en eventuellt substituerad kondenserad tiofenring liksom ovan och Q betyder en radikal, som kan avspjälkas med väteatomen i aminen RSH, och när R5 betyder 781ZÉ94-f4 'lO och R6 betyder en Cl_4-karbalkoxigrupp, eventuellt hydro- lyserar till den amin, vari R6 betyder en väteatom.
Radikalen Q kan vara en hydroxyl- eller tiolgrupp, en aminogrupp eller en mono- eller dialkylsubstituerad aminogrupp, vari varje alkylgrupp har högst 4 kolatomer.
-Helst betyder Q en hydroxyl- eller tiolgrupp,d varvid mellanprodukterna av formeln V föreligger till över- vägande del i amid- eller tioamidform, d.v.s.
S H ' U NH: C eller C ' \ iNär Q betyder en hydroxylgruPP, d.v.s. föreningen av formeln Vgär en amid, kan reaktionen a utföras i närvaro av titan- tetraklorid. Denna förening har förmåga att reagera med aminen av formeln RSH till ett metallaminkomplex. Andra metallklorider, såsom klorider av zirkonium, hafnium och vanadin, har också denna egenskap. Reaktionen utförs lämp- ligen i närvaro av ett syrabindande medel, såsom en tertiär amin, t.ex. trietylamin. Alternativt kan reaktionen utföras jmed överskott av aminen R5H såsom syrabindande medel.
Vilket som helst lämpligt lösningsmedel, såsom toluen eller klorobensen, kan användas, ehuru det har visat sig särskilt lämpligt att använda anisol, åtminstone som hjälplösningsmedel, med hänsyn till dess förmåga att bilda ett lösligt komplex med titantetraklorid.
För att påskynda reaktionen kan man använda höjd temperatur (upp till 14000). Ett lämpligt temperaturområde för utförande av reaktionen är 50 - 100°C.
Amidinerna av formel V, d.v.s. Q är NH2, kan lika- ledes kondenseras med aminen av formeln RSH, ehuru utbytet av denna reaktion kan bli tämligen lågt. Det är-i själva 7812194-4 verket i allmänhet lämpligast att omvandla amidinen till motsvarande amid genom alkalisk hydrolys och använda den bildade amiden för kondensationsreaktionen.
Tioamider av formeln V (Q är SH) kan man framställa genom att behandla en lösning av motsvarande amid i ett vattenfritt basiskt lösningsmedel, såsom torr pyridin, med fosforpentasulfid. Likaså kan amiderna omvandlas till iminotioetrar, iminoetrar eller iminohalogenider eller andra derivat med aktiva radikaler Q enligt ovan genom be- handling med konventionella reagens, t.ex. fosforpenta- klorid för en iminoklorid. Dessa derivat av amiderna är vanligen mera reaktiva mot aminen R5H och kan i allmänhet omsättas meddennautan att titantetraklorid behöver an- vändas.
De med ovan angivna förfarande framställda föreningarna av formel I kan isoleras som sådana eller omvandlas till motsvarande syraadditionssalter med konven- tionella metoder. 7812194-4- Amiderna av formel V kan framställas med ett nytt förfarande, som innebär intramolekylär ringslutning av en aminoester av formeln 2 g (v11) R2 N där R9 betyder en C1_u-alkylgrupp, t.ex. etylgrupp, samt R1, R2 och har ovan angivna betydelser. Reaktionen kan utföras med dimetylnatríum i ett lämpligt lösningsmedel, företrädes- vis dimetylsulfoxid.
Alternativt kan amider av formel V framställas genom intramolekylär ringslutning av en aminosyra av formeln _ :<1 2 NH2 I* A3 _N :<2 .H med hjälp av dicyklohexylkarbodiimid i ett lämpligt lösnings- (VIII) medel, såsom tetrahydrofuran. Aminosyrorna kan erhållas ur estrarna genom basisk hydrolys, exempelvis med NaOH/EtOH.
Ett lämpligt sätt att framställa amider av formel V innebär, som ovan nämnts, reaktionen _. .-._-,._.__._._._..._._._1 7812194-4 1 NH2 R N=C (IX) N Rz H l hydrolys O 1 H R N N-C / 2 N R H Hydrolysen kan utföras under alkaliska hydrolytiska be- tingelser, exempelvis med KQCO3/H20/EtOH.
En lämplig metod för framställning av amidiner av formel IX återges nedan.
R R1 + DMSl_, _ \ 1< co F 2 3 2 N R R H H2/Pd~C R1 Nflg N 2 H IHCI/etanol R 7:8 'IïiZ 1914- 4 16 l R1 ïfHz mig , N 122 H Alternativt kan amidiner i [Sfi-blsystemet fram- ställas med nedan angivna reaktionsföljd. _ 1 - R1 X V R1 N02 CN ' NO CN ßFs-Etzü/'toluæn 2 \ + S värme åå- NHZ o* a N Rz R2 H ' 2 X Kloranil/xylen värme R1 X1 R1 X1 ma? t: l a N02 CN _ QS H2 PdC . S N í N RQ H X2 R?- H X2 (IX) 7812194-4 11 där X1 och X2 betyder eventuella substituenter vid tiofen- ringen, Den ovan angivna reaktionen innebär en "aromati- sering" med kloranil och xylen.
Alternativt kan den ovan angivna reaktionen utföras med o-fenylendiaminer i stället för nitroanilinerna.
Estrarna av formel VII är nya föreningar, som kan framställas genom kondensation av en tiofenförening av formeln R CO HZN där RQ har ovan angiven betydelse, med en ortofluoronitro- bensen av formeln R2 i närvaro av ett n-butyllitiumderivat eller i närvaro av en bas, såsom natriumhydrid, natriumamid, trietylamin eller kaliumkarbonat i dimetylsulfoxid, till en nitroester av formeln 121 co ZRQ N02 T N Rz H som sedan kan reduceras till aminoestern av formel VII på katalytisk väg, exempelvis med väte över palladium på träkol, eller kemiskt med Zn/NHuCl, ammoniumpolysulfid eller Fe/HCl. 7812194-4 -12 Exempelvis kan HH-tieno[2,3-b][1,5]bensodíazepin- -oner framställas enligt följande exemplifierande reaktíonsschema.
CO Et 1 2 X Ü \ HZN' S X 121- N02 H2/Et0H F R 10 % PdC NaOH/EtOH R1 1 X NH2 CO2Et I 2 R2 \\\\~g///// S X N H H2/ EtOH DMSO Pd/C Andra tieno[1,5]bensodiazepin~10-oner kan fram- 'ställas på liknande sätt över den ovan skisserade amino- estervägen.
De i förfarandet som utgångsmateríal använda tiofönerna är antingen kända (se t.ex. Chem. Berichte 99, QH - 100 (1966), J. Am. Chem. Soc. 68, 2 232 (19U6) och 7812194-4 13 holländska patentansökan 66 0H7H2) eller framställbara med konventionella metoder ur kända föreningar. Ortofluoro- nitrobensenmellanprodukterna är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas på enkelt sätt ur kommersiellt till- gängliga substanser.
Mellanprodukterna enligt formel V är nya föreningar, vilka är föremål för föreliggande uppfinning.
Föreningarna enligt formel I har användbar aktivitet på centrala nervsystemet. Denna aktivitet har demonstrerats i omfattande provningar på djur med veder- tagna metoder, såsom framkallande av katalepsi, blockering av konditionerad undflyktsreaktion och upphävande av amfeta- mininducerat stereotypt beteende hos råttor. Närmare be- stämt är föreningarna enligt formel I och deras syraaddi- tionssalter kraftiga centralt verkande föreningar med neuroleptiska, sedativa eller relaxanta eller antiemetiska egenskaper. Tillsammans med deras höga terapeutiska index gör dessa egenskaper dem användbara för behandling av svaga ångesttillstånd och vissa slags psykotiska tillstånd, såsom schizofreni och akut mani.
Uppfinningen belyses av följande preparation och exempel. När smältpunkten inte är angiven, har slut- produktens struktur vanligen bekräftats genom tunnskikts- kromatografi och/eller spektraldata.
Preparation 1 12,6 g (0,1 mol) etylpent-3-enoat (J. Org. Chem. 12, 138 - 154) sattes droppvis till en lösning av 10,6 g (0,1 mol) metyltioglykolat och 0,1 ml piperidin, som om- rördes tillsammans i en trehalsad 100 ml kolv med dropp- tratt, termometer och kondensor. Reaktionstemperaturen hölls mellan 40 och 5000, medan 0,6 ml piperidin tillsattes i 0,05 ml portioner under H5 min. Efter tillsats av pentenoatet hölls reaktionsblandningen vid 50°C under 10 min. Reaktions- blandningen kyldes, tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades, och filterkakan tvättades med eter. De sammanslagna filtraten indunstades till torr- het, och a'-karboximetyl-ß'-karboxietyl-a-etyletylmetyl- sulfid erhölls som en gul vätska. 81.12 194- 4- 14 Exempel 1 (a) 40 g (0,2 mol) etyl-2-amíno-5-etyltioten- 3-karboxylat (Ber. 99, QH - 100) i 150 ml torr tetrahydro- furan omrördes under kväve och kyldes till -HOOC. 125 ml ,2-procentig (vikt/volym) hexanlösning av n-butyllitium (0,2 mol) tillsattes, medan temperaturen hölls under -3000.
Blandningen omrördes ytterligare 15 min vid -30°C. Lös- ningen blåstes med hjälp av kväve genom ett omvänt U-rör in i en lösning av 28 g (0,2 mol) ortofluoronitrobensen i 100 ml torr tetrahydrofuran, som hölls vid 15 - 3000.
Blandníngen omrördes över natten. Den erhållna bläckblåa lösningen hälldes i tre volymer isvatten, extraherades med 3 X 500 ml eter, tvättades med 2 X'500 ml vatten, torkades och indunstades till torrhet. Den mörkröda oljan löstes i 200 ml etanol och kyldes över natten. Kristaller av etyl-5-etyl-2-(2-nitroanilino)-tiofen-3-karboxylat av- filtrerades och torkades i vakuum vid 50°C. Omkristalli- sering ur etanol gav ren produkt med smp. 66 - 68°C. (h) Etyl-5-etyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)- tiofen-3-karboxylat, smp. 9000 (efter omkristallisering ur etanol), framställdes på samma sätt under användning av 2,5- difluoronitrobensen i stället för den i exempel 1a använda ortofluoronitrobensenen.
Ber. för C15H15FN2OuS C 53,24;.H 4,H5; N 8,28; F 5,61; S 9,47 % C 53,H5; H 4,75; N 8,15; F 5,71; s 9,75 % På samma sätt framställdes nedan angivna Funnet föreningar med det i exempel 1a angivna förfaringssättet.
I varje särskilt fall anges den i stället för ortofluoro- nitrobensenen i exempel 1a använda nitrobensenen och slut- produktens smältpunkt jämte lösningsmedlet för omkristalli- sationen inom parentes. (c) Etyl-2-(3,5-difluoro-2-nitroanilino)-5- etyltiofen-3-karboxylat, smp. 7U - 75°C (BtOH), erhölls ur-2,4,6-trifluoronitrobensen. (d) Etyl-5-etyl-2-(5-fluoro-2-nitroanilino)tio- fen-s-karboxylat, smp. av - ss°c (Bron), erhölls ur 24+- difluoronitrobensen. 7812194-4 (e) Etyl-2-(4-kloro-2-nitroanilino)-5-etyltiofen- 3_1 2-fluoronitrobensen. (f) Etyl-2-(2,4-dinitroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat, smp. l48°C (EtOH), erhölls ur 2,4-dinitro- fluorobensen. (g) Etyl-2-(4~fluoro-2-nitroanilino)-4,5,6,7- tetrahydrobenso[b]tiofen-3-karboxylat, smp. 140 - l42°C (EtOH), framställdes likaså med förfarandet enligt exempel la ur 2,5-difluoronitrobensen och etyl-2-amino-4,5,6,7- tetrahydrobensofb]-tiofen-3-karboxylat som utgångsmate- rial. (h) Etyl-2-(4,5-difluoro-2-nitroanilino)-5- etyltiofen-3-karboxylat, smp. l05°C (EtOH), erhölls ur 2,4,5-trifluoronitrobensen. (i) Metyl-3-(2-nitroanilino)tiofen-2-karboxylat, smp. 18400 (toluen/Me0H 2:1), framställdes med förfarandet enligt exempel la, men med 2-fluoronitrobensen och metyl- 3-aminotiofen-2-karboxylat (brittiska patentskriften 837 086) som utgångsmaterial. (j) Metyl-3-(4-fluoro-2-nitroanilino)tiofen- 2-karboxylat, smp. 172 - l75°C (bensen), framställdes med förfarandet enligt exempel la, men med 2,5-difluoronitro- bensen och metyl-3-aminotiofen-2-karboxylat som utgångs- material.
Exempel 2 (a) 56,4 g (0,4 mol) ortofluoronitrobensen och 100 g (0,5 mol) etyl-2-amino-5-etyltiofen-3-karboxylat löstes i 320 ml torr dimetylsulfoxid. Den under kväve om- 7~8121ï94v 4 '16 rörda lösningen värmdes på ett oljebad. När den inre tempera- turen nådde 6000, tillsattes 55'g (0,H mol) kaliumkarbonat, och blandningen omrördes vid 100°C, tills GLC visade, att all ortofluoronitrobensen hade förbrukats (6,5 h). Bland- ningen hälldes på isvatten, surgjordes med koncentrerad saltsyra och.extraherades med metylenkloríd. De samman- slagna extrakten tvättades med vatten, torkades (MgSOu) och indunstades till en röd halvfast återstod, som om- kristalliserades ur etanol, varvid etyl-5-etyl-2-(2-nitro- anilino)tiofen-3-karboxylat erhölls i fast form (smp. 66 - ss°c).
Nedan angivna föreningar framställdes också med förfarandet enligt exempel 2a. I varje särskilt fall anges slutproduktens smältpunkt, lösningsmedlet försomkristalli- sation inom parentes och utgångsmaterialen i den mån de skiljer sig från de i exempel 2a angivna. (b) Etyl-2-(H-k1oro-2-nitroanilino)-5-etyl- tiofen-3-karboxylat, smp. 75-- 7600 (EtOH), erhölls ur -kloro-2-fluoronítrobensen. (c) Etyl-2-(2,4-dinitroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat smp. 1H6 - 148°C (EtOH), erhölls ur 2,4- dinitrofluorobensen. (d) Etyl-5-etyl-2-(2-nitro-4-trifluorometyl- anilino)tiofen-3-karboxylat, smp. 102°C (EtOH), erhölls ur U-fluoro-3-nitrobensotrifluorid. (e) Etyl-5-etyl-2-(5-metyl-2-nitroanilino)- tiofen-3-karboxylat, smp. 55-- 57°C (EtOH), erhölls ur 3- fluoro-4-nitrotoluen. (f) Etyl-2-(4-difluorometyl-2-nitroanilino)-5- etyltiofen-3-karboxylat, smp. 88 - 90°C (EtOH), erhölls ur -difluorometyl-2-fluoronitrobensen. (g) Metyl-2-(H-N,N-dimetylsulfonamido-2- nitroanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat, smp. 166 - 168°C (EtOH), erhölls ur 5-N,N-dimetylsulfonamido-2-fluoronitro- bensen och metyl-2-amino-5-etyltiofen-3-karboxylat. (h) Metyl-5~etyl-2-(ä-metoxi-2-nitroanilino)- tiofen-3-karboxylat, smp. 125 - 127°C (Et0H), erhölls ur 2-fluoro-5-metoxinitrobensen och metyl-2-amino-5-etyltiofen- 3-karboxylat. l5 7812194-4 17 (i) Etyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)tiofen- 3-karboxylat, smp. 12500 (EtOH), erhölls ur 2,5-difluoro- nitrobensen och etyl-2-aminotiofen-3-karboxylat. (k) Etyl-2-(2-kloro-6-nitroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat, smp. 67 - 70°C (EtOH), erhölls ur etyl-2- amino-5-etyltiofen-3-karboxylat och 3-kloro-2-fluoro- nitrobensen. (1) Etyl-5-etyl-2-(2-trifluorometyl-6-nitro- anilino)tiofen-3-karboxylat, smp. 72 - 73°C (EtOH), erhölls ur etyl-2-amino-5-etyltiofen-3-karboxylat och 2-fluoro-3- trifluorometylnitrobensen. (m) Metyl-3-(4-kloro-2-nitroanilino)tiofen-2- karboxylat, smp. 207 - 20800 (EtOAc/hexan), erhölls ur -kloro-2-fluoronitrobensen och metyl-3-aminotiofen-2- karboxylat. (n) Metyl-5-metyl-2-(2-nitro-4-fluoroanilino)- tiofen-3-karboxylat, smp. 149 - l5l°C (EtOH), erhölls ur metyl-2~amino-5-metyltiofen-3-karboxylat och 2,5-difluoro- nitrobensen. (0) Etyl-2-(4-bromo-2-nitroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat, smp. 76 - 78°C (EtOH), erhölls ur etyl-2- amino-5-etyltiofen-3-karboxylat och 5-bromo-2-fluoronitro- bensen. (p) Metyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-5lfeny1- tiofen-3-karboxylat, smp. l50°C (CH2Cl2), erhölls ur metyl- 2-amino-5-fenyltiofen-3-karboxylat och 2,5-difluorohitro- bensen. (q) 6,0 g etyl-5-etyl-2-(2-nitroani1ino)tiofen- 3-karboxylat löstes i 100 ml etanol och 50 ml vatten och värmdes till 60°C med omrörning. 50 ml SN natriumhydroxid tillsattes, och temperaturen hölls under 16 h. Reaktions- blandningen kyldes och späddes med 500 ml vatten, och fast -etyl-2-(2-nitroanilino)tiofen-3-karbonsyra avfiltrerades, smp. 189 _ 191°c (EtoAc). i1s12194-4 18 (r) 5-etyl-2;(4-fluoro-2-nitroanilino)~tiofen- 3-karbonsyra, smp. 198 - 20000 (EtQAc), framställdes på samma sätt ur etyl-5-etyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)- tiofen-3-karboxylat, men med en reaktionstemperatnr av %.
*Exemgel 3 (a) 48,5 g (0,25 mol) 3-karboximetyl-4-amino- ~tiofenhydroklorid (J.A.C.S., 68,.2 232, l946) löstes i minsta möjliga mängd vatten och skakades i närvaro av mättad natriumbikarbonatlösning och eter. Eterextraktet torkades med magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en olja, som löstes i l60 ml dimetvlformamid (DMF), 2-metoxi- etanol eller vattenfri dimetylsulfoxid (DMSO), företrädes- vis den senare. Till denna omrörda lösning sattes vid l00°C under kväve 40 g (0,25 mol) 2,5-difluoronitrobensen och ml trimetylamin. Reaktionsblandnïngen hölls under dessa 'betingelser en timme med återlopp, och 35 ml trietylamin tillsattes- Reaktionsblandningen värmdes 40 h med omrör- ning under kväve. Den kylda blandningen hälldes i 1,5 l mättad saltlösning under omrörning i närvaro av etylacetat, och tvåfasblandningen filtrerades. Den organiska fasen drogs av, tvättades med saltlösning, torkades med magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades till ett brunt gummi.
Detta löstes i minsta möjliga mängd etylacetat och vakuum- filtrerades genom en dyna av "Florisil" (varumärke) i en sintertratt. Dynan tvättades med etylacetat tills all pro- dukt hade bortskaffats, filtraten slogs ihop, indunstades till en olja, löstes i 250 ml kall etanol och fick.stå 24 h vid OOC. Den organiska kristallina produkten innehöll ibland spår av brun tjära, men denna kunde bortskaffas genom tillsats av en.liten mängd etylacetat och triturering.
De erhållna kristallerna filtrerades, tvättades med etanol och 40~- 60°C bensin samt torkades i vakuum, varvid metyl- 3-(4+fluoroa2-nitroanilino)tiofen-4-karboxylat erhölls som en fast produkt, smp. l64°C. 7812194-4 19, (b) Metyl-3-(2-nitro-4-trifluorometylanilino)- tiofen-4-karboxylat, smp. l75°C (EtOH) framställdes med förfarandet enligt exempel 3a. (c) 3,6 g (0,02 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetra- hydrobensofb]tiofen-3-nitril och 3,2 g (0,02 mol) 2,5- difluoronitrobensen i 20 ml torr DMSO omrördes och värmdes på oljebad. När den inre temperaturen kom upp till 60°C, tillsattes 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat, och bland- ningen omrördes 5 h vid l00°C. Reaktionsblandningen hälldes på isvatten, surgjordes och extraherades med metylenklorid.
De sammanslagna extrakten tvättades med vatten och torkades (MgSO4), och lösningsmedlet avdrevs i vakuum, varvid 2-(4- fluoro-2-nitroanilino)-4,5,6,7-tetrahydrobensofb]tiofen- annitrii, smp. 137 _ 139°c (EtoAc), erhölls.
Exempel 4 (a) 38,1 g (O,25 ml) 3-cyanotetrahydrotiofen- 3-on (nederländska patentansökan 6 604 742) och 51,8 g (0,28 mol) 4-kloro-2-nitroanilin löstes i ca 200 ml under àterlopp kokande toluen i en 500 ml trehalsad kolv utrustad med Dean-Stark-apparat. Några droppar bortrifluorideterat tillsattes, och blandningen fick koka 4 h med återlopp, varvid det bildade vattnet avskildes. Reaktionsblandningen fick svalna, varpå ett brunt ämne föll ut och avfiltrerades.
Detta omkristalliserades ur absolut etanol med aktivt trä- kol som avfärgningsmedel, och det erhållna orangefärgade kristallina ämnet filtrerades, tvättades med etanol och torkades vid 50°C i vakuum. Det torkade fasta ämnet var 3-(4-kloro-2-nitroanilino)-2,5-dihydrotiofen-4-nitril, som hade smältpunkten 154 - l55°C. 7812194-4 A a f (b) 3-(4-metyltio-2-nitroanilino)-2,5-dihydro- tiofen-4-nitril, smp. 141 - l42°C (EtOH), framställdes med ett förfarande liknande det i exempel 4a angivna.
A (c) 4-(4-fluoro-2-nitroanilino)-2-etyl-2,5- dihydrotiofen-3-nitril.
Exempel 5 14,09 g (0,05 mol) 3-(4-kloro-2-nitroanilino)- 2,5-dihydrotiofen-4-nitril löst i 150 ml xylen sattes till en lösning av 12,3 g (0,05 mol) kloranil i 100 ml het xylen. Blandningen fick koka med återlopp under 2 h. Efter kylning avdrevs xylenen i vakuum, varvid det erhölls en rödbrun fast återstod, som triturerades med metanol och därvid gav ett tegelrött ämne. Detta omkristalliserades ur het metanol, och de därvid bildade röda kristallerna avfiltrerades, tvättades med metanol och torkades vid 50°C under vakuum. Den torkade produkten var 3-(4-k1oro-2- nitroanilino)tiofen-4-nitril, smp. 214°C. (b) 3-(4-metultio-2-nitroanilino)tiofen-4-nitril, smp. 167 - l69°C (MeOH), framställdes på liknande sätt. (c) 4-(4-fluoro-2-nítroanilino)-2-etyltiofen- 3-nitril.
Exemgel 6 (o) 20,7 g ety1-5-etyl-2-(2-nitroani1ino)tiofen- 3-karboxylat i 150 ml etanol reducerades katalytiskt över 2,0 g 10 % palladium på träkol vid 4,2 kp/cmz. Katalysatorn avskildes genom filtrering, och lösningsmedlet avdestillera- des i vakuum. Det sålunda erhållna etyl-2-(2-aminoanilino)- -etyltiofen-3-karboxylatet hade smältpunkten 50 - 52°C (hexan); Följande föreningar framställdes på samma sätt. (b) Etyl-2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-ety1tiofen- 3-karboxylat, smp. 82 - 84°C (hexan). (c) Etyl-2-(2-amino-3,5-difluoroanilino)-5- etyltiofen-3-karboxylat, smp. l06°C (EtOH). (d) Etyl-2-(amino-5-fluorøanilino)-5-etyltiofen- a-karbøxylat, smp. :Loo - 1o1°c (Ewa). (e) Etyl-2-(2-amino-4-kloroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat, smp. 119 - 12l°C (EtOH). __ . ._-._._.____ l5 7812194-4 21 (E) Etyl-2-(2,4-diaminoanilino)-5-etyltiofen- s-karboxylat, smp. 152 _ 1s5°c (hexan). (g) Metyl-3-(2-aminoanilino)tiofen-2-karboxylat, smp. l02°C, framställdes genom reduktion av metyl-3-(2-nitro- anilino)tiofen-2-karboxylat. (h) Metyl-2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-metyl- tiofen-a-karboxylat, smp. 116 _ 11s°c. (i) 8,0 g (0,027 mol) 5-etyl-2-(2-nitroanilino)- tiofen-3-karbonsyra i 150 ml etanol reducerades katalytiskt över 900 mg 10 % palladium pà träkol vid 4,2 kp/cmz. Kataly- satorn avskildes genom filtrering och lösningsmedlet genom vakuumdestillation, varvid 2-(2-aminoanilino)-5-etyltiofen- 3-karbonsyra erhölls.
Exempel 7 0,5 g etyl-2-(2,4-dinitroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat i 25 ml 6N ammoniak och 10 ml etanol omrördes vid återloppstemperatur, och vätesulfidgas leddes in under 2 h. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och etyl-2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat erhölls som en gul fällning, som avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i vakuum, smp. 174 - l76°C (EtOAc). 7812194- 4 22 Exemgel 8 0,4 g (0,00l mol) etyl-2-(4_bromo-2-nitroanilino)- -etyltiofen-3~karboxylat sattes till 0,4 g zinkpulver och 0,4 g ammoniumklorid i 10 ml vatten, och blandningen omrör- des 24 h vid 50°C. Reaktionsblandningen filtrerades, och det tillvaratagna fasta ämnet tvättades i.följd med vatten och etylacetat. Den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten, torkades (MgSO4) och indunstades.i vakuum, varvid .etyl-2-(2-amino-4-bromoanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat erhölls.
Exemgel 9 (a) 48,06 g (0,3 mol) 3-karboximetyltetrahydro- tiofen-4-on och 32,4 g (0,3 mol) ortofenylendiamin löstes i 500 ml kokande etanol, vartill nâgra droppar ättiksyra hade satts. Lösningen värmdes med återlopp i kväveatmosfär under 4 h och fick svalna. Det erhållna kristallina materialet av- filtrerades, tvättades med etanol och torkades i vakuum.
Produkten omkristalliserades ur absolut etanol med aktivt träkol med avfärgningsmedel, varvid det bildades en gul lös- ning, varur vita nålar kristalliserade. Det vita kristallina ämnet avfiltrerades, tvättades med etanol och torkades i vakuum, varvid metyl-3-(2-aminoanilino)-2,5-dihydrotiofen- 4-karboxylat,-smp. l0l°C, erhölls. (b) Metyl-3-(2-amino-4,5-dikloroanilino)-2,5- dihydrotiofen-3-karboxylat, smp. 162°C,-erhölls med ett för- farande liknande det i exempel 9a angivna. /612194-'4 23 Exemgel 10 ,03 g (0,1 mol) metyl-3-(2-aminoanilino)-2,5- dihydrotiofen-U-karboxylat och 24,6 g (0,1 mol) kloranil kokades tillsammans i 900 ml xylen med återlopp under 2 h.
Lösningsmedlet avdrevs i vakuum, kvarlämnande ett mörkbrunt fast ämne, som triturerades med etylacetat. Därvid erhölls ett ljusbrunt ämne, som filtrerades, tvättades med etyl- acetat och torkades i vakuum, varvid 3-(2~aminoanilino)tiofen- 4~karboxylat, smp. 120 - 122oC, erhölls. (b) På liknande sätt framställdes metyl-3-(2- amino-U,5-dikloroanilino)tiofen-4-karboxylat, smp. 162 - 163°C.
Exemnel 11 2,5 g (0,001 mol) metyl-3-(2-aminoanilino)-2,5-' dihydrotiofen-H-karboxylat infördes i en kolv innehållande 200 mg cyklohexen (eller norbornadien eller norbornylen). Reaktions- % palladium på träkol som katalysator i 50 ml blandningen värmdes H h med återlopp och omrörning, varunder reaktionen följdes med tunnskiktskromatografi. Reaktions- blandningen kyldes, och lösningsmedlet avdrevs i vakuum lämnande en mörkbrun olja. Denna kromatograferades med hjälp av en "Florisil"-kolonn och kloroform, varvid metyl-3-(2- aminoanilino)tiofen-H-karboxylat erhölls som ett orangefärgat fast ämne, smp. 120 - 12200.
Exemgel 12 (a) ZH g (0,136 mol) U-trifluorometylortofenylen- diamin och 17,3 g (0,136 mol) 3-keto-2,5~dihydrotiofen-U- nitril löstes i 200 ml varm etanol. 3 määttiksyra tillsattes, och lösningen värmdes 2% h med återlopp och fick sedan svalna. 3-(2-amino-5-trifluorometylanilino)-2,5-dihydrotiofen-U- nitril erhölls som ett vitt fast ämne, vilket avfiltrerades och slogs samman med fast ämne erhållet genom indunstning av filtratet till liten volym och kylning, smp. 189°C. (b) På liknande sätt framställdes 3-(2~amino-5- kloroanilino)-2,5-dihydrotiofen-H-nitril, smp. 164 - 165°C. (c) 80 g (0,629 mol) 3-keto-4-cyanotetrahydrotiofen och 68 g (0,629 mol) ortofenylendiamin löstes genom en värm- ning I 1,5 1 teknisk denaturerad sprit. Till lösningen sattes 7812194-4 24 3 ml isättika, varpå lösningen värmdes med âterlopp och meka- nisk omrörning under 24 h. Vid kylning av lösningen och filt- rering erhölls 3-(2-aminoanilino)-2,5-dihydrotiofen-4-nitril som ett fast ämne, smp. 163°C. _ExemQel 13 (a) 17,18 g (0,06 mol) 3-(4-kloro-2-nitroanilino)- tiofen-4-nitril hydrerades i 300 ml etanol och 1000 ml etyl- acetat till 3-(4-kloro-2-aminoanilino)tiofen-4-nitril. Hydre- ringen utfördes med 3,5 g 10 % palladium på träkol som katalysator i en Parr-hydrogenator. Efter 2 h var reaktionen avslutad, varpå katalysatorn avfiltrerades och lösningen in- dunstades till torrhet. Det erhållna ljusbruna fasta ämnet löstes i 100 ml etanol i en 500 ml trehalsad kolv, 12 ml 'koncentrerad saltsyra sattes droppvís till den omrörda lös- ningen. Alkohollösningen fick koka med återlopp under unge- fär 24 h. 60 ml 10-procentig natriumhydroxidlösning sattes droppvis till den kylda lösningen, tills denna var svagt basisk. Under tillsatsen bildades en fällning av l0-amino-7- kloro-4H-tieno 3,4-b 1,5 -bensodiazepin, vilken avfiltrera- des som ett blekgult till brunt fast ämne, som tvättades med vatten och torkades vid 50°C i vakuum, smp. 239 - 240°C.
Följande förening framställdes på liknande sätt. (b) 10-amino-7-metyltio-4H-tieno[3,4-b][l,5]- bensodiazepin, smp. 195 - 19700. 7812194-4 Exempel 14 (a) 8u,5 g (0,39 mol) 3-(2-aminoanilino)-2,5- dihydrotiofen-H-nitril suspenderades genom mekanisk omrör- ning i 1,5 l het teknisk denatuerad sprit. 57 ml (0,66 mol) koncentrerad saltsyra tillsattes droppvis, lösningen om- rördes 1 h vid återloppstemperatur och kyldes, och det så erhållna fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med en liten mängd teknisk denaturerad sprit och bensin (40 - 60°C) och torkades vid SOOC i vakuum. Den erhållna 10-amino-4H-2,5- dihydrotieno[3,H-b] smältpunkt av 292oC (sönderfall). (b) 54,5 g av hydrokloriden enligt a suspenderades [1,5]bensodiazepinhydrokloriden hade en i 1 1 kloroform med mekanisk omrörning, och 500 ml 10-pro- centig (vikt) natriumhydroxid tillsattes i en portion. Sus- pensionen omrördes 2 h, varpå 10-amino-HH-2,5-dihydrotieno- [3,H-b] [1,5]bensodiazepin erhölls som ett vitt fast ämne.
Detta filtrerades av, tvättades med vatten, etanol och eter och torkades under vakuum, varvid den fria basenerhölls, smp. zuo - 2so°c (söncm. (c) 0,5 g (0,002 mol) metyl-3-(2-aminoanilino)- 2,5-dihydrotiofen-H-karboxylat i 2 ml torr DMSO sattes till en lösning av 300 mg 50-procentig (vikt) oljesuspension av natriumhydrid i torr DMSO vid 90°C under kväve. När effervescensen hade upphört, omrördes lösningen under 2 h och hälldes på 300 ml is och saltvatten. Lösningen extraherades med etylacetat, och extraktet torkades med magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till liten volym. Eter sattes till suspensionen, och denna filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet och triturerades med kloroform, varvid 9,10-dihydro-HH-2,5- dihydrotieno[3,H-bl [1,5]bensodiazepin-10-on erhölls som ett gult fast ämne, smp. 210°C (sönderfall).
Exempel 15 80 g (0,629 mol) 3-cyanotetrahydrotiofen-H~on och 68 g (0,629 mol) ortofenylendiamin löstes i 1,5 l teknisk denaturerad sprit genom värmning under återlopp med omrörning.
Därpå tillsattes 3 ml ättiksyra, och blandningen värmdes 5 h under återlopp med omrörning. Till den svalnade lösningen 7812194-4- 26 Sattes 92 ml (1=Û3 m0l) koncentrerad saltsyra försiktigt under omrörning. Lösningen värmdes sedan 1 h under återlopp, och till den kylda omrörda lösningen av hydrokloriden sattes 500 ml 10-procentíg (vikt) natriumhydroxid droppvis, medan tempera- turen hölls under UOOC. Lösningen omrördes 1 h, det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten, etanol, aceton och torkades under vakuum. Den torkade produkten, 10-amino-H HH-2,5-dihydrotienol3,4-b] [1,5]bensodiazepin, hade smp. 230 - 2uo°c .
I (b) Q3 g (0,198 mol) 10-amino-HH-2,5-dihydrotieno- [3,u-b] [1,5]bensodiazepin suspenderades under mekanisk om- rörning i 1 l kokande xylen. Härtill sattes 49 g kloranil, och suspensionen omrördes 2 - 6 h vid återloppstemperatur och fick sedan stå över natten vid rumstemperatur. Suspensionen filtrerades, och det fasta materialet tvättades med xylen tills tvättvätskan var färglös. Det torkades sedan på filter- tratt. Det erhållna torkade svarta ämnet suspenderades i 200 ml hett vatten, och 36 ml SM saltsyra tillsattes. Därvid bildades en röd lösning, som kokades 10 min. Lösningen filtrerades sedan, och den tjäriga återstoden extraherades med 36 ml SM saltsyra i 200 ml vatten och omfiltrerades. De uppsamlade heta filtraten sattes droppvis till en iskyld lös- ning av 14,4 g (0,36 mol) natriumhydroxid i 100 ml vatten i sådan takt, att temperaturen inte gick över 4000. Lösningen omrördes 1 h och filtrerades, det fasta materialet tvättades med vatten och torkades i vakuum vid 50°C. Sålunda erhölls torr 10-amino-HH-tieno[3,4-b] [1,5]bensodiazepin med smp. 19o°c (sönd.).
Exemgel 16 (a) 10,5 g (0,0368 mol) 3-(2-amíno-5-trifluoro- metylanilino)-4-cyano-2,5-dihydrotiofen löstes i 100 ml teknisk denaturerad sprit genom värmning och till denna om- zördalösning sattes försiktigt en lösning av 3,2 ml (0,0368 mol) koncentrerad saltsyra. Den bildade röda lösningen värmdes 1 h under återlopp. Till den kylda och omrörda lösningen sattes droppvis en lösning av 1,6 g natriumhydroxid i 10 ml vatten, medan temperaturen hölls under HOOC. Den bildade 7812194-4 27 0 0 r_ W r H. "“fl_ mattgula amidinen avfiltrerades, tvättades med vatten, etanol och bensin (H0 - 6000), och torkades sedan vid 5000 under vakuum. Filtratet späddes med överskott av vatten, och det bildade fasta ämnet avfiltrerades och torkades och samman- slogs med den andra fasta substansen. Den framställda 10- amino-6-trifluorometyl-UH-2,5-dihydrotoeno[3,M-b] [1,5]- bensodiazepinen hade smältpunkt 200 - 21000 (sönd.). (b) På samma sätt framställdes 10-amino-6~kloro- HH-2,5-dihydrotieno[S,H-b] [1,5]bensodiazepin.
Exempel 17 Produkterna enligt exempel 16a och 16b "aromati- serades" till 10-amino-6-trifluorometyl-HH-tieno[3,H-b] [1,5]- bensodiazepin, smp. 178°C (sönd.), och 10-amino-6-kloro-UH- tieno[3,4-b] [1,5]bensodiazepin med förfarandet enligt exempel 15b.
Exempel 18 (a) Natriumetylsulfinylkarbanjon framställdes genom omrörning av 7,2 g (0,15 mol) natriumhydrid i 100 ml torr dimetylsulfoxíd vid 7006 tills gasutvecklingen upphörde. ,5 g (0,05 mol) etyl-2-(2-aminoanilino-5-etyltiofen-3- karboxylat i 50 ml torr dimetylsulfoxid tillsattes och om- rördes 15 min. Blandningen hälldes på 600 ml isvatten och omrördes 15 min. Den fasta substansen avfiltrerades, tvättades väl med vatten, torkades, tvättades med koltetraklorid och torkades i vakuum vid 6000. Den torkade produkten, som var 9,10-dihydro-2-etyl-HH-tieno[2,3-b] [1,5]bensodiazepin-10-on, hade smäifpunkren 218 - 22o°c (cncig). w (b) 2-etyl-7-fluoro-9,10-dihydro-HH-tieno[2,3-b]- [1,5]bensodiazepin-10-on, smp. 210 - 21200, framställdes på samma sätt ur etyl-2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-etyltiofen- 3-karboxylat. Föreningen omkristalliserades ur etanol.
Följande föreningar framställdes likaså med för- farandet enligt exempel 18a. För varje förening anges smält- punkten, lösningsmedlet för omkristallisation och utgångs- tiofenmaterialet. (c) 6,8-difluoro-9,10-dihydro-2-etyl-HH-tieno- 7812194-4 28 [2,3-b] [1,5]bensoaiazepin~1o-an, smp. 230 _ 232°c (cHc13) ur etyl-2-(amino-3,5-difluoroanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat. (d) 9,10-dihydro-2-etyl-6-fluoro-4H-tienofå,3-b]- El,5]bensodiazepin-10-on, smp. 255 - 257°C (EtOAc), ur etyl- 2-(2-amino-5-fluoroanilino)-5~etyltiofen-3-karboxylat. (e) 7-kloro-9,l0-dihydro-2-etyl-4H-tieno[2,3-b]- fl,Slbensodiazepin-10-on, smp. 216 - 2l8°C (EtOAc), ur etyl- 2-(2-amino-4-kloroanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat. (f) 7-amino-9,lO-dihydro-2~etyl-4H-tienoflä,3-Q]- El,Slbensodiazepin-10-on, smp. 23000 (sönd.) (CHCl3/MeOH), ur etyl-2-(2,4-diaminoanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat. (9) 9,1o_aihydro-2-etyl-6-metyl-4H-tieno[2,3-b]- El,5]bensodiazepin-10-on, smp. 205 - 207°C (EtOAc), ur 2-(2- amino~5-metylanilino)-5-etyltiofen-3-karboxylat. (h) 9,10-dihydro-7-N,N-dimetylsulfonamido-2-etyl- 4H-tieno[ä,3-b] El,5]bensodiazepin-l0-on, smp. 258 - 260°C (EtOAc), ur metyl-2-(2-amino-5-N,N-dimetylsulfonamidoanilino)- -etyltiofen-3-karboxylat. (1) 9,1o_ainyare_2_ety1-7-nitro-4H-tienofå,3_b]- El,5]bensodiazepin-10-on, smp. 264 - 266°C (EtOAc), ur etyl- 2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-etyltiofen-3~karboxylat.
(J) 9,10-aihydro-7-fluorø-4H-tieno[2,3-b] [1,5]_ bens0aiazepin_1o_on, smp. 235 _ 24o°c (cc14/hexan), ur ety1_ 2-(2-amino-4-fluoroanilino)tiofen-3-karboxylat. (k) 9-fluoro-6H-l,2,3,4,ll,l2-hexahydrobensotieno- fÉ,3-b] El,Sïbensodiazepin-12-on, smp. 238°C (EtOAc), ur etyl-2-(2-amino-4-fluoroanilino)-4,5,6,7-tetrahydrobenso[b]- tißFen-3-karboxylat. 7312194-4 29 (l) 6,7-difluoro-9,l0-dihydro-2-etyl-4H-tieno- [zß-b] [Lslbensodiazepin-lo-on, smp. 29o°c, ur etyl-s- etyl-2-(4,5-difluoro-2-nitroanilino)tiofen-3-karboxylat. (m) 9,l0-dihydro-7-fluoro-2-fenyl-4H-tieno- [La-b] Ll,flbensoaiazepin-lo-on, smp. 250 _ 252°c (sönm) (EtOAC) . (n) 9,lO-dihydro-7-fluoro-2-metyl-4H-tieno- [Ls-b] fl,silbensodiazepin-lo-on, smp. 250 _ 252°c (EtoAc). (o) 9,10-dihydro-4H-tienof3,2-tfl [l,5]bensodiazepin- lO-on, smp. 226°C (CCl4), ur metyl-3-(2~aminoanilino)tiofen-2- karboxylat. (p) 9,1o-dihydrø-v-fluoro-Lzn-tieno[s,z-b] [1,s]_ bensodiazepin-10-on, smp. 225 - 230°C (EtOAc), ur metyl-3- (2-amino-4-fluoroanilino)tiofen-2-karboxylàt. (q) v-kloro-Q,1o_dihyar0-4H-tieno[3 , 2-b][1,s]_ bensodiazepin-10-on, smp. 255 - 2560C (EtOAc), ur metyl-3- (2-amino-4-kloroanilino)tiofen-2-karboxylat. (r) 9, lø-dihydro-fln-tienofs, 4-b][1, flbenso- diazepin-10-on, smp. 233 ~ 234°C. (s) 9,lO-dihydro-7-fluoro-4H-tieno[3,4-b][l,5]- bensodiazepin-10-on, smp. 238oC (sönderfall). (t) s,Ldikloro-Q,1o_aihydr<>_4f1_tiofen[3, 4_b]- (1,Sjbensodiazepin-10-on, smp. 284 - 28700. (u) 5-etyl-2-(2-aminoanilino)tiofen-3-karbonsyra löstes i 200 ml tetrahydrofuran (destillerad från litium- aluminiumhydrid), och 5,7 g (0,027 mol) fast dicyklohexyl- karbodiimid tillsattes. Blandningen omrördes 16 h under kväve, och den bildade lösningen filtrerades och indunstades till 7812194-4 l0 torrhet. Återstoden kokades med koltetraklorid och fick kristallisera, varvid 2-etyl-9,l0-dihydro-4H-tieno 2,3-b 1,5 bensodiazepin-lO-on erhölls, smp. 218 - 22000 (CHCl3).
Exemgel 19 (a) 4 g (0,l5 mol) lO-amino-7-kloro-4H~tieno- [3,4-5] [l,s]bensoa1azepin löstes 1 loo ml vatten, vartill sattes 13,0 g kaliumkarbonat i 20 ml vatten. 40 ml absolut etanol tillsattes för omlösning av amidinen, och reaktions- blandningen kokades sakta med återlopp under 17 h. Under den sista timmen avdrevs etanolen långsamt. Reaktionsblandningen fick svalna, och koncentrerad saltsyra sattes droppvis till lösningen i närvaro av etylacetat, tills lösningen var svagt sur. Vattenfasen extraherades med etylacetat, och torkades över magnesiumsulfat. De sammanslagna extrakten indunstades till torrhet i vakuum, varvid 7-kloro-9,l0-dihydro-4H-tieno- 3,4-b fast ämne. Detta triturerades med eter, filtrerades och 1,5 bensodiazepin-10-on erhölls som ett ljusbrunt torkades vid SOOC under vakuum, varvid ett gult ämne erhölls, smp. 212 _ 2l3°c.
Med användning av det hydrolytiska förfarandet enligt exempel l9a framställdes även följande amider. (b) 9,l0-dihydro-4H-tieno-[3,4-b] [l,5Jbensodiazepin- lO-on, smp. 2340C (sönd.). (c) 9,lO-dihydro-6-trifluorometyl-4H-tieno- [§,4-b] Kl,Sjbensodiazepin-10-on, smp. 21300. (d) 9,l0-dihydro~2-etyl-7-fluoro-4H-tieno- [è,3-b] fl,Sjbensodiazepin-lO-on, smp. 2llOC. 7812194-4 31 Exemgel 20 0,33 g mio-aihyare-:zn-z,s-aihyaretiene [all-b]- [l,5]bensodiazepin-l0-on omrördes i cyklohexan (eller nor- bornadien eller norbornylen) vid återloppstemperatur i när- varo av 0,1 g palladium på träkol (5 %), varvid reaktionen följdes genom tunnskiktskromatografiska mätningar. Reaktions- blandningen kyldes sedan, och lösningsmedlet avdrevs under vakuum. Därvid bildades ett mörkbrunt fast ämne, som pelar- kromatograferades med "Florosil" och 5 % metanol i kloroform, varvid 9,10-dihydro-4H-tieno[3,4-b][1,5]bensodiazepin-10-on erhölls sem ett biekguit fest ämne, smp. 230 _ 232°c.
Exempel 21 100 mg 7-amino-9,10-dihydro-2-etyl-4H-tieno[2,3-b]- [l,5]bensodiazepin-10-on suspenderades i 5 ml metylenklorid och 0,1 ml trietylamin. 10,1 ml ättiksyraanhydrid tillsattes, och reaktionsblandningen omrördes 18 h. Fällningen filtrerades av, tvättades med vatten och torkades i vakuum vid 60°C, var- vid 7-N-acetylamino-9,lO-dihydro-2-etyl-4H-tieno[2,3-b]I:l,5]- bensodiazepin-10-on erhölls i fast form, smp. 26400.
Exemgel 22 4,32 g (o,o2 mel) Lmssiene 3,4-b] [1,5]bense- diazepin-10-on i het diklorometan omsattes under omrörning med 3,0 g (0,025 mol) N-klorosuccinimid i närvaro av spår av bensoylperoxid. Efter 1 timmes återloppskokning filtrerades den heta lösningen. Den blå återstoden tvättades med tre kvantiteter het etylalkohol, vilka slogs ihop med dikloro- metanfiltratet och indunstades till en brun fast återstod.
Soxhletextraktion och indunstning gav 3-k1oro-9,10-dihydro- 4H-tieno[3,4-b] [1,5]bensodiazepin-10-on som ett mattgult fast ämne, smp. 22900.
Exempel 23 Till en omrörd lösning av 0,26 g (0,00l mol) 9,10- dihydro-2-etyl-7-fluoro-4H-tieno[2,3-b] [1,51bensodiazepin i 3 m1 acetylklorid sattes två droppar stanniklorid under om- rörning. Blandningen späddes med 5 ml bensen och omrördes 18 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen späddes med 7812194-4 l5 32 vatten och extraherades med kloroform. Kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades (MgSO4) och indunstades i vakuum. Härvid erhölls l-acetyl-9,10-dihydro-2-etyl-7-fluoro- 4H-tieno-[2,3-b] [l,5]bensodia2epin-10-on i fast form, smp. 215 _ 21s°c (meon/hexan).
Exempel 24 _ (a) 20 g (0,076 mol) 9,l0-dihydro-2-etyl-7~fluoro- 4H-tienoE2,3-b] [l,5]bensodiazepin-10-on sattes till en om- rörd lösning av 17 g (0,076 g mol) fosforpentasulfid i 400 ml torr pyridin. Lösningen omrördes med sakta återlopp under l,51L hälldes på isvatten, omrördes l h, filtrerades, tvättades med kallt vatten och torkades. Omkristàllisering ur EtOH/vatten gav 9,l0-dihydro-2-etyl-7-fluoro-4H-tieno(Ö,3-b] Cl,5]benso- diazepin-10-tion som bronsfärgade plattor, smp. 203 - 206°C. (b) 9,1o-dihyaro-2_ety1-4H-tienofz,3_b] [1,s]- bensodiazepintion, smp. 233 - 236°C (EtOH-H2 ), framställdes med förfarandet enligt exempel 24a med 9,lO-dihydro-2~etyl- 4H-tieno[2,3-b] fl,5]bensodiazepin-10-on.
Andra amider enligt exempel 18 omvandlades på lik- nande sätt till tioamidderivat med förfarandet enligt exempel 24a. Slutprodukten identifierades och bekräftades i varje sär- skilt fall med tunnskiktskromatografi och mikroanalys.
Claims (1)
1.. betyder en med diazepinkärnan kondenserad, eventuellt C1_6- 10 alkylsubstituerad tiofenring.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB51240/74A GB1533235A (en) | 1974-11-26 | 1974-11-26 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7812194L SE7812194L (sv) | 1978-11-27 |
| SE429045B true SE429045B (sv) | 1983-08-08 |
Family
ID=10459213
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7513185A SE421209B (sv) | 1974-11-26 | 1975-11-24 | Analogiforfarande for framstellning av tienobensodiazepiner |
| SE7812194A SE429045B (sv) | 1974-11-26 | 1978-11-27 | Mellanprodukt for anvendning vid framstellning av tienobensodiazepiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7513185A SE421209B (sv) | 1974-11-26 | 1975-11-24 | Analogiforfarande for framstellning av tienobensodiazepiner |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6044314B2 (sv) |
| AR (1) | AR221203A1 (sv) |
| AT (1) | AT351547B (sv) |
| AU (1) | AU506340B2 (sv) |
| BE (1) | BE835932A (sv) |
| BG (1) | BG29573A3 (sv) |
| CA (1) | CA1075687A (sv) |
| CH (2) | CH613454A5 (sv) |
| CS (1) | CS236753B2 (sv) |
| DD (1) | DD123343A5 (sv) |
| DE (1) | DE2552403C2 (sv) |
| DK (1) | DK146887C (sv) |
| ES (1) | ES443011A1 (sv) |
| FR (1) | FR2292479A1 (sv) |
| GB (1) | GB1533235A (sv) |
| HK (1) | HK58681A (sv) |
| HU (1) | HU172493B (sv) |
| IE (1) | IE42564B1 (sv) |
| IL (1) | IL48502A (sv) |
| KE (1) | KE3163A (sv) |
| MY (1) | MY8200149A (sv) |
| NL (1) | NL186088C (sv) |
| NZ (1) | NZ179335A (sv) |
| PH (2) | PH11669A (sv) |
| PL (1) | PL100135B1 (sv) |
| RO (1) | RO69912A (sv) |
| SE (2) | SE421209B (sv) |
| SU (2) | SU629879A3 (sv) |
| YU (1) | YU298375A (sv) |
| ZA (1) | ZA757344B (sv) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| GB8819059D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0582368B1 (en) * | 1992-05-29 | 2001-01-24 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders |
| WO1997016430A1 (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases |
| US6043358A (en) | 1995-11-01 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases |
| KR20010021989A (ko) | 1997-09-02 | 2001-03-15 | 가마후라 아키오 | 축합 티오펜 화합물 및 이의 의약 용도 |
| RU2185383C1 (ru) * | 2001-05-22 | 2002-07-20 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН |
| PL199016B1 (pl) * | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| DE10301923B3 (de) * | 2003-01-17 | 2004-09-16 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin |
| WO2005070937A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
| AR048272A1 (es) | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| NZ550891A (en) * | 2004-06-30 | 2009-10-30 | Athersys Inc | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
-
1974
- 1974-11-25 SU SU742191705A patent/SU629879A3/ru active
- 1974-11-26 GB GB51240/74A patent/GB1533235A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-11-20 CA CA240,082A patent/CA1075687A/en not_active Expired
- 1975-11-20 DK DK524175A patent/DK146887C/da active
- 1975-11-20 IL IL48502A patent/IL48502A/xx unknown
- 1975-11-21 PH PH17788A patent/PH11669A/en unknown
- 1975-11-21 AU AU86858/75A patent/AU506340B2/en not_active Expired
- 1975-11-22 DE DE2552403A patent/DE2552403C2/de not_active Expired
- 1975-11-24 CH CH1517275A patent/CH613454A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-24 SE SE7513185A patent/SE421209B/sv not_active IP Right Cessation
- 1975-11-24 NZ NZ179335A patent/NZ179335A/xx unknown
- 1975-11-24 CH CH604478A patent/CH613455A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-24 ZA ZA757344A patent/ZA757344B/xx unknown
- 1975-11-25 FR FR7535900A patent/FR2292479A1/fr active Granted
- 1975-11-25 JP JP50141080A patent/JPS6044314B2/ja not_active Expired
- 1975-11-25 BE BE6045266A patent/BE835932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-25 IE IE2565/75A patent/IE42564B1/en unknown
- 1975-11-25 YU YU02983/75A patent/YU298375A/xx unknown
- 1975-11-25 AR AR261340A patent/AR221203A1/es active
- 1975-11-25 DD DD189666A patent/DD123343A5/xx unknown
- 1975-11-25 RO RO7584018A patent/RO69912A/ro unknown
- 1975-11-26 HU HU75LI00000284A patent/HU172493B/hu unknown
- 1975-11-26 CS CS757991A patent/CS236753B2/cs unknown
- 1975-11-26 ES ES443011A patent/ES443011A1/es not_active Expired
- 1975-11-26 PL PL1975184991A patent/PL100135B1/pl unknown
- 1975-11-26 AT AT898275A patent/AT351547B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-26 NL NLAANVRAGE7513833,A patent/NL186088C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-26 BG BG031601A patent/BG29573A3/xx unknown
-
1976
- 1976-10-07 SU SU762406250A patent/SU626702A3/ru active
-
1977
- 1977-02-22 PH PH19480A patent/PH24534A/en unknown
-
1978
- 1978-11-27 SE SE7812194A patent/SE429045B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-24 KE KE3163A patent/KE3163A/xx unknown
- 1981-11-26 HK HK586/81A patent/HK58681A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY149/82A patent/MY8200149A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE429045B (sv) | Mellanprodukt for anvendning vid framstellning av tienobensodiazepiner | |
| US4115568A (en) | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines | |
| EP0254245B1 (de) | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| US8263610B2 (en) | Substituted imidazolyl-5,6-dihydrobenzo[N]isoquinoline compounds | |
| US4968794A (en) | Thieno-traizolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides | |
| MXPA02012820A (es) | Derivados heterociclicos de tetrahidropiridino o piperidino. | |
| WO1999043681A1 (en) | 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: gaba brain receptor ligands | |
| AU739385B2 (en) | Condensed thiophene compounds and pharmaceutical use thereof | |
| US7491729B2 (en) | 3-Substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives, production and use thereof | |
| EP0183994B1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
| US4172831A (en) | Thieno-benzodiazepines | |
| CA2688395A1 (en) | Therapeutic pyrazoloquinoline derivatives | |
| EP0294599A2 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
| NZ250679A (en) | 2-phenyl-9h-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions | |
| PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
| AU2002253043B2 (en) | New phenylpiperazines | |
| Francis et al. | Anxiolytic properties of certain annelated [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H)-ones | |
| TW201536795A (zh) | 作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物 | |
| Volovenko et al. | A Facile Route to the 6-Hetaryl Substituted Pyrrolo [1, 2-a] thieno [3, 2-e] pyrimidine Derivatives | |
| Raslan et al. | Studies with Heterocyclic β‐Enaminoniriles: A Simple Route for the Synthesis of Polyfunctionally Substituted Thiophene, Imidazo [1, 2: 1′, 6′] pyrimido [5, 4‐b] thiophene and Thieno [3, 2‐d] pyrimidine Derivatives | |
| CA1327572C (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| Laimer et al. | Studies on the chemistry of thienoanellated O, N‐and S, N‐containing heterocycles. 6. Synthesis of some thienoanellated [1, 4] benzoxazepines | |
| EP0609371B1 (en) | Thienopyrazine-2,3-diones useful for treating cns disorders, and their preparation. | |
| KR800001267B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7812194-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7812194-4 Format of ref document f/p: F |