SA519402443B1 - تركيبات جديدة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية - Google Patents
تركيبات جديدة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية Download PDFInfo
- Publication number
- SA519402443B1 SA519402443B1 SA519402443A SA519402443A SA519402443B1 SA 519402443 B1 SA519402443 B1 SA 519402443B1 SA 519402443 A SA519402443 A SA 519402443A SA 519402443 A SA519402443 A SA 519402443A SA 519402443 B1 SA519402443 B1 SA 519402443B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- extract
- ipolamide
- compounds
- plant biomass
- ibolamide
- Prior art date
Links
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 104
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 36
- 241001530100 Stachytarpheta Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims description 72
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 37
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 13
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241001459693 Dipterocarpus zeylanicus Species 0.000 claims 1
- 101100458361 Drosophila melanogaster SmydA-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- RWMXKBUPLSNIJL-BHBNKKJBSA-N Ipolamiide Chemical class O([C@@H]1OC=C([C@]2(CC[C@](C)(O)[C@H]21)O)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RWMXKBUPLSNIJL-BHBNKKJBSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 240000003186 Stachytarpheta cayennensis Species 0.000 description 9
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- -1 UV 0 rays Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKJSAASNMDKLI-HGLKDLETSA-N 6beta-Hydroxyipolamiide Natural products O=C(OC)C=1[C@@]2(O)[C@H](O)C[C@@](O)(C)[C@H]2[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O2)OC=1 RRKJSAASNMDKLI-HGLKDLETSA-N 0.000 description 1
- 208000016026 Abnormality of the immune system Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 244000063464 Vitex agnus-castus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000009347 chasteberry Nutrition 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004794 expanded polystyrene Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N methyl iridoid glycoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(O)C2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009955 peripheral mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات معزولة جديدة ومبتكرة والعملية لإنتاج مركبات وخلاصات extracts ذات نشاط مثبط للمناعة immunosuppressive activity، من نبات من جنس البَرْكَل (Stachytarpheta). وبهذه الطريقة، يصف الطلب الحالي أيضًا تركيبات جديدة ومبتكرة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية immunological disorders. والاختراع الحالي يقع ضمن مجالات الصيدلة والطب والكيمياء.
Description
تركيبات جديدة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية
Novel compositions and their use for the treatment of immunological disorders الوصف الكامل خلفية الاختراع يصف الاختراع Jul مركبات معزولة جديدة ومبتكرة وخلاصات ذات نشاط مثبط للمناعة وعملية لإنتاج مركبات من الإيبولاميد والخلاصات؛ من نباتات من جنس (JSR ويهذه الطريقة؛ يصف الطلب الحالي أيضًا تركيبات جديدة ومبتكرة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية. والاختراع الحالي يقع ضمن مجالات الصيدلة والطب والكيمياء . يمكن اعتبار الاضطرابات المناعية كأي فقد توازن أو خلل abs فى الجهاز المناعي. وهذا الجهاز مسؤول بشكل أساسي عن المساعدة في الدفاع عن الجسم ضد العوامل الخارجية أو غير المعروفة من خلال الأجسام المضادة التي تتعرف على المستضدات الضارة وتحاريها. وتعد أمراض المناعة الذاتية مثالا على الاضطرابات المناعية التي يبدا فيها الكائن الحي إنتاج أجسام 0 مضادة ضد جزيئاتهاء؛ دون تمييز بين العوامل الداخلية والخارجية. dg مثل هذه الحالات» ستكون الأدوية ذات النشاط المثبط للمناعة مطلوية بشدة لمساعدة المرضى على تخفيف الأعراض الناجمة عن هذا النوع من الاضطراب. وتعد أمراض المناعة الذاتية؛ باستثناء التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب الغدة الدرقية الناجم عن المناعة الذاتية؛ نادرة بصورة منفردة؛ ولكنها le تصيب حوالى 965 من سكان الدول الغربية. 5 ومسبباتها ليست مفهومة تمامًا. وفى أمراض المناعة الذاتية النوعية للأعضاء legally يلاحظ فقدان قدرة الجهاز المناعي على تمييز ما هو ذاتي lee هو غير ذاتي. ويتم الاحتفاظ بهذه القدرة؛ التى تسمى التحمل الذاتى» فى الخلايا البائية والتائية المؤهلة Ue lie بواسطة كل من الآليات المركزية والمحيطية. وقد يكون لفقدان التحمل الذاتي أسباب داخلية أو خارجية. والعوامل البيئية مثل حالات العدوى البكتيرية والفيروسية؛ والتعرض للعوامل الفيزيائية والكيميائية Jie الأشعة فوق البنفسجية 0 والمبيدات الحشرية والعقاقير هى أمثلة على الأسباب الخارجية. وعادةً ما ترتبط الأسباب الداخلية؛
أي المتعلقة بخصائص الفرد نفسه؛ بتعددات أشكال جزيئات التوافق النسيجي؛ ومكونات المناعة الخلقية؛ مثل النظام المتمم والمستقبلات الشبيهة بالتول (مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة)؛ ومكونات المناعة المكتسبة LIAS لمفاوية تنظيمية وسيتوكينات؛ بالإضافة إلى العوامل الهرمونية التي تخضع للتحكم الوراثي.
وتتألف الاستراتيجية العلاجية في أمراض de lial) الذاتية بالأساس من تثبيط الجهاز المناعي باستخدام مثبطات مناعة؛ Ally تعمل على تثبيط المراحل المبكرة من تطور المناعة. وهذا العلاج لا يقوم بإجراء كبت مناعة انتقائي؛ والذي أدى إلى تطور مجموعة متنوعة من الأجسام المضادة. وقد يتم استخدام العوامل البيولوجية لتثبيط تأثير السيتوكينات؛ كما يحدث مع الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للسيتوكينات أو استخدام مستقبلات قابلة للذويان ترتبط بالسيتوكين وتمنع آثارها على الخلايا
0 المستهدفة. وبتم Wal استخدام السيتوكينات في العلاج البيولوجي من خلال البروتينات المأشوية المضاهئة التي تحاكي تأثير السيتوكين الأصلي. وتكون الأهداف العلاجية الرئيسية في العلاج المضاد للسيتوكينات هي إنترلوكين-1 السيتوكينات المعززة للالتهابات (1-اا)؛ TNFor و6حااء ويتم تنفيذ علاج ناهض السيتوكين الرئيسي باستخدام إنترفيرونات من النمط Ag (IFN) ١ عائلة الإنترفيرون من النمط of يتم استخدام بروتينات مأشوية من ١5118 ومن IFNB في الممارسة
5 السريرية؛ في المقام الأول لعلاج التهاب الكبد الفيروسي (فيروس التهاب الكبد 8 و©) والتصلب canal) على الترتيب. وبالنسبة للأخير؛ فإن آلية العمل المقترحة هي التضاد الذي يحدثه ال IFNP ضد (IFNy والذي له أهمية كبيرة في الفيزيولوجيا المرضية للتصلب المتعدد. وتم استخدام ال 66لا Lad في علاج المظاهر المخاطية الجلدية والعينية والعصبية لداء بهجت ومتلازمة شيرج شتراوس. والفونتوليزوماب هو عامل مؤنسن مضاد ل IFNy والذي تم تقييمه في المرضى الذين يعانون من
تشوهات في الخلايا التغصنية مع نتائج جيدة. وتتمتع الأجسام المضادة أحادية النسيلة بمزايا في علاج أمراض المناعة الذاتية عند مقارنتها بالعلاجات التقليدية لأنها علاج مستهدف؛ مع نوعية وانتقائية عالية. ومع ذلك؛ يتم استخدامها كخط ثان للعلاج عند عدم وجود فعالية في السيطرة على أمراض المناعة الذاتية مع العلاجات التقليدية. وبالإضافة إلى القيود المفروضة على الفعالية؛ فإن الأجسام المضادة أحادية النسيلة لا تزال بها
العديد من القيود المتعلقة بالتكلفة وإمكانية الوصول إليها. والعديد من أمراض المناعة الذاتية لا تزال
تفتقر إلى علاجات فعالة؛ مع تحمل جيد من جانب المرضى. وتم استخدام المنتجات الطبيعية لعدة قرون في علاج أمراض مختلفة. وفي الآونة الأخيرة؛ cil جهود كبيرة في تطوير بحث جديد عن منتجات عشبية ذات تأثيرات مثبطة للمناعة. فعلى سبيل المثال؛ أظهرت بالفعل العديد من التجارب الإكلينيكية التي أجريت في الولايات المتحدة فوائد هامة لخلاصة wilfordii .1 في المرضى المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي. وعلى الرغم من وجود العديد من الأنواع ومكوناتها النشطة مع وصف آليات العمل؛ لا يزال هناك مجال واسع يتعين استكشافه فيما يتعلق بالفحوصات في المختبر وفي الجسم الحي والتجارب السريرية المستقبلية في الأمراض ذات الأساس المناعي. ويجب أن تصاغ هذه المنتجات الطبيعية في تركيبات دوائية مناسبة
0 لضمان فعالية علاج أمراض المناعة الذاتية. وأحد أمراض المناعة الذاتية التي لا يوجد لهاء حتى الآن؛ دواء فعال؛ أقل كثيرًا من خيار دواء يتم الحصول عليه من الخلاصات الطبيعية؛ يمكن تمثيله بالبهاق. ويرتبط البهاق Sale بفقدان الخلايا الميلانينية الوظيفية ويعتبر اضطراب فقد الصباغ المكتسب الأكثر شيوعًا في البشرء يصيب 960.5 على الأقل من سكان العالم. وهو يتميز بتطور البقع البيضاء» الناتجة عن فقدان الخلايا الميلانينية
5 البشروية؛ والتي يمكن أن تؤدي إلى تدمير خلوي من خلال استجابة مناعية سامة للخلايا محددة للخلايا الميلانينية وإلى تلف نظام الالتصاق الخاص بها. وارتبطت آليات متعددة بالبهاق Jie الاستعداد Shell والتنشيطات البيئية والشذوذات الأيضية والتغيرات في الاستجابات المناعية والالتهابية. وبالإضافة إلى ذلك؛ فمن المعروف أن حالات مثل التعرض للإشعاع فوق البنفسجي والإجهاد المؤكسد تؤدي إلى تفاقم هذه الحالة.
0 ونظرًا للافتقار إلى المعرفة المحددة حول البداية الأولية للمرضء تحاول العديد من الدراسات توضيح المسارات البيولوجية المتضمنة في هذا الإمراض. وبشير معظمها إلى التعقيد والتحديات المتعلقة بهذا المرض؛ حيث يصعب جدًا العثور على علاج فعال. ويجب ألا ننسى أن معظم الاضطرابات المناعية لها تأثير اجتماعي مهم؛ Cus تتسبب في ارتفاع مستوى الضغط النفسي للمرضى. وحتى الآن؛ لا يوجد تدخل قادر على تقديم العلاج للبهاق.
ويهذه الطريقة؛ تصبح الحاجة إلى تحديد مركبات جديدة قادرة على تعزيز النشاط المثبط للمناعة ذات تأثير طويل الأمد. وبالتالي» فإن الاختراع الحالي يعالج هذه الفجوة في علاج الاضطرابات المناعية من خلال مركبات جديدة والتي؛ عند عزلهاء تُظهر النشاط المثبط للمناعة وخلاصات نشطة تشتمل على مجموعات من المركبات النشطة؛ والتي يتم الحصول عليها بطريقة فريدة ومبتكرة.
ويتسليط الضوء على تعقيد ونقص المعرفة العلمية حول البهاق؛ فقد كان يُعتقّد حتى الآن أن بنية الإيبولاميد في صورته السليمة يمكن أن يرتبط بالنشاط المثبط للمناعة؛ ذي الصلة بمعالجة المرضى المصابين بالبهاق. ومع ذلك؛ في الاختراع الحالي نوضح أن هذا النشاط ينتج عن مشتقات محددة من الإيبولاميد والخلاصات التي تشتمل على هذه المركبات؛ daddy التي يتم الحصول عليها بواسطة عمليات الإنتاج الفريدة والمبتكرة الموصوفة في هذا الطلب. وتقدم كل من المركبات والخلاصات
0 ششاطًا مثبطًا للمناعة مؤكَدًا تجريبيًا. ويتم إظهار هذا Talal في هذا الطلب عن طريق منع تنشيط الخلايا التائية +008 والحد من إفراز []-لاا. وقد اتضح أن هذه الآلية واعدة للبهاق في pon النتائج السريرية الحديثة المتعلقة بالتحديد الكمي لهذه المكونات في جلد المرضى. وعلى dag التحديد؛ ترتبط التركيزات العالية للخلايا IFN=[] 3 608+ alll بالموت الخلوي المبرمج للخلايا الميلانينية؛ وبالتالي؛ فإن تعديل هذه الخلايا يعد آلية واعدة للعمل.
5 يتعلق طلب البراءة الدولي رقم 2016128471 بخليط نباتي نشط مناعيا يشتمل على خلاصة نباتية واحدة على الأقل يتم اختيارها من فصيلة (أ) النجمية» (ب) اللوزية؛ و/أو (ج) البخورية؛ ويفضل من جنس (أ) الحسيكة» (ب) البركل» و/أو (ج) البورسيره. يتعلق طلب البراءة الدولي رقم 2008098325 بالحصول على مركب ومنتج صيدلاني معياري من جذورء جذوع؛ لحاء؛ وأوراق نباتات من جنس البركل (فصيلة اللوزيات)؛ في صورة خلاصات أو
0 أجزاء غنية؛ أو مركبات معزولة نقية أو مركبات يتم الحصول عليها من تخليق أو شبه تخليق؛ تستخدم وحدها (خلاصة نقية) أو مخلوطة بمنتجات مصنعة أو طبيعية أخرى؛ بنسب مختلفة؛ لدمجها في تركيبات صيدلانية للاستخدام عبر المسارات المناسبة (سطحي أو فموي)؛ وتحديدا في صورة أقراص» كبسولات؛ أصباغ» مستحلبات» OW W/O (كريمات وجلات)؛ جسيمات شحمية؛ كبسولات دقيقة؛ جسيمات نانوية؛ بخاخ؛ مراهم؛ وغير ذلك من الأشكال؛ وكذلك تركيبات لغرسات
5 بطيئة الإطلاق؛ تستخدم في علاج البهاق ومظاهره -فقدان صبغة الجلد.
تتعلق البراءة الدولية رقم 03094946 بطريقة لعلاج أو الوقاية من حالات الأمراض الكبدية في خاضع تديى يشمل البشرء وتشتمل الطريقة المذكورة على خطوات إعطاء الثديى جرعة فعالة من تركيبة تشتمل على حمض 2- 0- هيدروكسي بينزويل موساندويك من نبتة فيتكس نيجوندو اختياريا على نحو منفرد أو في توليفة من واحد أو أكثر من الإضافات الصيدلائية. تتعلق البراءة الصينية رقم 03690551 بتحضير 0-6- أستيل تشكن جلوكوزايد وحمض 6ألفا-
ميثوكسي جينيبنك من نبات؛ وتحديدا تتعلق باستخدام ih وجل امتزاز واسع المسامية أو تحضير 6- ©0- أستيل جلوكوزايد و6 a أستيل جلوكوزايد و6 ©-ميثوكسي جينبين في عمود جل سيلكا ذات طور عكسي؛ ومركب 0-6- أستيل جلوكوزايد و6 » ميثوكسي جينيبن. وتتعلق بالاستخدام الطبى لمركبات جلوكوزايد فى المناعة المضادة للالتهاب والحماية العصبية.
0 تتعلق البراءة الصينية رقمم 103120699 باستخدام مركبات الإيريدويد. تتعلق البراءة الأوروبية رقم 1145709 بمستحضرات التجميل والصيدلة وتتعلق أولا باستخدام مستخلصات نباتية معينة في إنتاج مستحضرات تجميلية وثانيا باستخدام المستخلصات كمواد فعالة نشطة لزبادة نشاط أنزيمات معينة في الأيض» وكذلك تتعلق بطريقة لتقييم المواد الفعالة النشطة بالنسبة لشيخوخة الجلد.
5 تكشف البراءة dug ys! رقم 0045837 عن مشتقات إيريدويد تفاعلية Alias بالصيغة العامة التالية (حيث تمثل + ذرة هيدروجين؛ مجموعة ألكيل مع 1 إلى 5 ذرات كربون؛ مجموعة أسيل مع 2 إلى 6 ذرات «pS مجموعة أر ألكيل ليس بها استبدال مع 7 إلى 12 ذرة كربون» مجموعة ميثان سلفونيل أو تولين سالفونيل؛ بينزويل» مجموعة نيتروبنزويل أو كلورو بينزويل باستبدال بارا بشكل تفضيلي» أو مجموعة تترا هيدرو بيرانيل)» وطريقة لتصنيع المشتقات المذكورة بداية من الكاتابول
0 باعتباره مادة طبيعية سهل الحصول عليها واستخدام المشتقات المذكورة كمواد وسيطة في تصنيع مركبات البروستانويد. تكشف وثيقة أديباجو إيه سي وآخرين "المكونات الخافضة لسكر الدم في ورقة Stachytarpheta PLANTA MEDICA, (20070222), vol. 73, no. 3, 5 doi: 10.1055/s-2007-967125, ISSN 0032-0943, pages 241 - 250,
XP002780026 [X] 1,5,6,9-32 * page 243, column |, paragraph 3 — column r, paragraph 5 * * ipolamide and 6beta—hydroxyipolamide * [I] 1,5,6,9-32 عن منقوع مائي (شاي) لأوراق Stachytarpheta cayennensis يستخدم في نطاق الطب العرقي في بلدان البيرو» نيجيريا وغيرها من البلدان الاستوائية للتحكم في مرض السكري. أظهر ا لإعطاء الغموي للمنقوع Sl (25 1[مج/كجم) والمستخلصات الميثانولية (2000مج/كجم) من الأوواق لفئران مصابة بسكري ألوكسان معدلات انخفاض واضحة في جلوكوز الدم بنسب 9643 و9653 على الترتيب» في نهاية فترة زمنية من 4 ساعات مشابهة للتأثير القوي ل جليبنسلاميد (كمج/كجم» بالفم). ومن بين ما يمكن استخلاصه من أدبيات البحث؛ لم يتم العثور على أي مستندات تتوقع أو تقترح 0 تعاليم الاختراع الحالي؛ لذلك فإن الحل التقني المقترح في هذا الطلب يتسم بالجدَّة والنشاط الابتكاري في sgn الفن السابق. الوصف العام للاختراع يصف الاختراع الحالي مركبات جديدة ومبتكرة مشتقة من الإيبولاميد؛ والتي لها نشاط مثبط للمناعة. لذلك؛ يمكن استخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية. وبالإضافة إلى ذلك يصف الاختراع الحالي 5 خلاصات نباتية غنية بالمركبات المذكورة؛ مشتقة من الإيبولاميد؛ يتم الحصول عليها من خلال عملية إنتاج فريدة؛ لها أيضًا نشاط مثبط للمناعة. ويتمثل؛ بالتالي؛ أحد أهداف الاختراع Jad) في مشتقات الإيبولاميد التي تشتمل على مركبات لها الصيغة العامة التالية: Na . Rs “Reg . 5 Re gn 4 ١ 88 لبه م“ Bo LLL RY ا NEN a NF AS ب 8 TE s a 8 ْ oy Py SS 7 Hy rR | 0 {iH} {HH} 8
حيث R يناظر OGlyc «OH (H (جليكوسيد)؛ (R1' (RT "1+ يناظرون R2 OH (H يناظر نا R3 «CHO (CH3 (COOCH3 (COOH يناظر R4' (R4 ¢CH3 (OH (H يناظران (H ¢«CH3 «CH20H (OH كا RS" يناظران R6 ¢«CH20H (CHO (COOCH3 (CH3 (H يناظر (COOH (CHO 60006113 ؛ R7 يناظر (R8' 88 sCH3 (H "8 يناظرون (CHO
COOH (CH20H (CH3 5 والروابط المتقطعة تمثل روابط أحادية (©-6) أو مزدوجة (C=C) بين الكريونات (تصل إلى رابطتين مزدوجتين لكل بنية). Ag نموذج مفضل؛ قد يتم اختيار مركب مفضل واحد على الأقل By للاختراع الحالي من المجموعة التى تتكون من البنيات التالية:
اق اي ايد لض تار Ae Gd يام RQ ب nH al £0 0 fe Ae حم Lr يا Se Pe ) Te EAL SY Se ! 8 م 8 اب Wi {Villy HG 6 EE] ان 88 EN EN YA 10 20# وفي هذا النموذج المفضل؛ يشتمل المركب ذو الصيغة العامة )1( على المركبات ذات الصيغة (1X) 5 (VII 5 (V) 5 (IV) وشتمل المركب ذو الصيغة العامة )11( على المركب ذي الصيغة (XI) 5 (X) 5 (VII) ويشتمل المركب ذو الصيغة العامة )111( على المركب ذي الصيغة (VI) ويتمثل أيضًا أحد أهداف الاختراع الحالي في طريقة لعلاج الاضطرابات المناعية؛ تشتمل على إعطاء مريض مركب له الصيغة العامة )1( و/أو )11( و/أو (ااا)؛ بكمية كافية لتوفير تأثير مثبط للمناعة. وفي نموذ z مفضل ¢ تكون طريقة العلاج مخصصة لعلاج البهاق . lias بالتالي؛ النظر في استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة العامة )1( و/أو )11( و/أو )11( في تركيبة لعلاج الاضطرابات المناعية.
وعلاوة على ذلك» يتمثل أحد أهداف الاختراع الحالي في تركيبة صيدلانية لعلاج الاضطرابات المناعية؛ تشتمل على مركب واحد على الأقل يتم اختياره من بين المجموعات التي تشتمل على المركبات ذات الصيغة العامة: طول ب اليم Nog + اا In INSEL ) Re 8 ٍ 0 (I a Bs NA 5 BF 7 Sa 0 . ب ¢ و/أو Mg TN oh Rg يح ب ps Ry’ 080 ج ؛ حيث R يناظر لا OGlye «OH (جليكوسيد)؛ 1+ R2 «OH (Hg lal RT" (RT يناظر R3 «CHO (CH3 («COOCH3 (COOH (H يناظر لا R4' (R4 ¢«CH3 (OH يناظران ا RS" (R5 ¢«CH3 «CH20H (OH يناظران ¢«CH20H (CHO (COOCH3 (CH3 (H 0 86 يناظر R7 «COOCH3 («COOH (CHO يناظر (R8' (RS «CH3 (H "8 يناظرون COOH «CH20H (CH3 («CHO والروابط المتقطعة تمثل روابط أحادية (©-0) أو مزدوجة (C=C) بين الكربونات (تصل إلى رابطتين مزدوجتين لكل بنية)؛ و د) مادة ناقلة مقبولة صيدلانيًا. وفي نموذج اختياري» تشتمل التركيبة وفقًا للاختراع الحالي Load على مركب الإيبولاميد.
— 0 1 — وفي نموذج (gla) قد تشتمل التركيبة وفقًا للاختراع الحالي أيضًا على واحد على الأقل من المركبات التالية: D0 IR Hl etd | اليا للك Gp IN Ap os, A See Tos ّ| ف hi on = hi - RY Nd FN بحسلا مي An] FF ريصي Fy &< لبي سق 1 ميا 2 1 1 ER 2 1 Need, & Ny بخ Ege Ousted To احا 0 الوم تا qf Te 8 2 ّ ب Gon 3 3 ES 8 88 at 88 8 8 "Nea Ng LL 08 40.3 ono 0م ]| بيع | 0 بم ا AT ا الل الل برج ل الاي UT ON pe FT Ne OTN TTT م ل 85 5 Ie Ae hy ا م 1 h a : | م oO.
Le yr 0 ’ 0 مب >7 اي Je Cho ١ 3 i . 2 ! OH hy £3 2 : I : 0 0لا 7 Cove {Xv {XV} {XIV} {XB} {Xu 5 وبالإضافة إلى ذلك يصف الاختراع الحالي العملية لإنتاج المركبات ذات الصيغة العامة )1( و/أو )11( و/أو (ا!ا)» تشتمل على خطوة تعربض مركب إيبولاميد واحد على الأقل إلى خطوة تسخين واحدة على J لأقل عند درجات حرارة dad) yo ¢ في وجود مذيب مناسب واحد على J لأقل لفترة كافية للحصول على المركبات ذات الصيغ العامة )1( و/أو )11( و/أو (I) 0 وفي نموذج (June تشتمل درجات الحرارة المرتفعة وفقًا للاختراع all على درجات حرارة أعلى من 35" مئوية؛ وبفضل بدرجة أكبر بين 35" مئوية و165" Adie وفي نموذج مفضل؛ تشتمل العملية لإنتاج المركبات ذات الصيغة العامة el) و/أو (اا)» و/أو )1( على تعريض مركب إيبولاميد واحد على الأقل إلى خطوة تحلل مائي و/أو تحلل بالمذيب واحدة على الأقل. وبصورة أكثر مثالية؛ يتم تعريض مركب إيبولاميد واحد على الأقل إلى خطوة تحلل مائي حمضي ٠ وبصورة اختيارية؛ يتم تعربيض مركب إيبولاميد واحد على الأقل إلى خطوة تحلل le قلوي/قاعدي .
— 1 1 — وكما ذكرنا سابقًاء فقد تحققنا من أن الإيبولاميد المعزول لا يُظهر نشاطًا مثبطًا للمناعة. وعلى الجانب الآخرء فإن مجموعات معينة من المركبات المشتقة من الإيبولاميد بها Jie هذا النشاط. وفى الوقت ذاته» حددنا أيضًا مزايا الحصول على الأدوية العشبية لعلاج الأمراض» لأن أنظمة إنتاج المركبات هذه تسمح بسلسلة من التفاعلات الإنتاجية بين مكونات النبات والمركبات النشطة؛ غالبًا ما تكون بشكل تآزري. وبالتالي؛ للحصول بصورة إضافية على دواء عشبي يشتمل على Jie هذه المركبات النشطة؛ فقد قمنا بتطوير عملية إنتا z فريدة تسمح بالحصول على خلاصة غنية بالمركبات المعنية . ووفقًا للوصف الوارد أدناه»؛ تشتمل عملية إنتاج الخلاصة By للاختراع الحالي على خطوات فريدة تؤدي إلى خلاصات غنية بمشتقات الإيبولاميد بها نشاط مثبط للمناعة. وقد تحققنا من صلة الاختيار المسبق للكتل الحيوية النباتية المدخلة التى تحتوي على ما بين 962.5 و963.5 من الإيبولاميد؛ مما 0 ينتج عنه خلاصة غنية بالإيبولاميد ومركبات مشتقة من الإيبولاميد من حوالي 961 إلى حوالي 9620؛ ويُفضّل من حوالي 968.5 إلى حوالي 9611.5 من محتوى الإيبولاميد والمشتقات. وكما تم عرضه (pas سيتم استخدام الكتلة الحيوية النباتية التى تحتوي على هذا المركب كمادة بدء لعملية إنتاج الخلاصة. وفقط مع عملية الإنتاج وفقًا للاختراع الحالي يمكن الحصول على Lada غنية بمركبات محددة مشتقة من الإيبولاميد. وتعرض هذه الخلاصة الغنية؛ علاوة على ذلك؛ نشاطًا aie 5 للمناعة. ويتمثل بالتالى » هدف إضافى للاختراع الحالى فى عملية لإنتاج خلاصة غنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد» تشتمل بالأساس على الخطوات التالية: 1 اختيار كتلة حيوية نباتية مدخلة مع محتوى إيبولاميد يتراوح بين 5 :962 و5 ٠ 963 تم الحصول عليه من النباتات من جنس البركل؛ @( إخضاع الكتلة الحيوية المختارة من أ) إلى تجفيف بالفرن عند درجة حرارة تتراوح بين 40 إلى 0 مثوية؛ حتى الحصول على استقرار الرطوبة بين 10 إلى 7612؛ ج) طحن الكتلة الحيوية النباتية؛ د) إجراء استخلاص الكتلة الحيوية النباتية من خلال الخطوات التالية:
— 2 1 — ٠. i تسخين الكتلة الحيوية النباتية عند درجة حرارة تتراوح بين 70 إلى °100 مثوية؛ مع التحريك المستمر؛ i تعطين الكتلة الحيوية النباتية في درجة حرارة الغرفة؛ أآأ. تسخين الكتلة الحيوية النباتية مع درجة حرارة تتراوح بين 70 إلى 100" Asie 5 وفي نموذج canbe تشتمل عملية الإنتاج Gay للاختراع الحالي على الخطوات التالية: /١أ. ترشيح وتركيز الخلاصة؛ لا. التجفيف في مجفف بالرش؛ خلال 1 إلى 60 ثانية؛ مع درجة حرارة مدخل تتراوح بين 155 و165” dasha ودرجة حرارة مخرج تتراوح بين 85 إلى 95" مئوية؛ مقترن بمزيل dash) وفي نموذج (uate تكون عملية الاستخلاص By للاختراع all عبارة عن عملية مائية أو مائية
0 كحولية؛ ويفضل بدرجة أكبر عملية مائية. لذلك» فإن عملية الإنتاج وفقًا للاختراع Jal) تسمح بالحصول على خلاصة عيارية غنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد؛ يفضل بإنتاجية تبلغ حوالي 768 إلى حوالي 7010. ويتمثل؛ بالتالي؛ هدف إضافي للاختراع الحالي في الخلاصة الغنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد يتم الحصول عليها بواسطة الإجراء المذكور أعلاه. وتشتمل الخلاصة العيارية الغنية بمركبات مشتقة
5 .من الإيبولاميد By للاختراع الحالي» بصورة مفضلة؛ على المركبات ذات الصيغة )1( و/أو )11( و/أو (ln)
وتشتمل الكتلة الحيوية النباتية وفقًا للاختراع الحاليى على جميع أجزاء النباتات من جنس البركل. وبصورة مفضلة؛ تشتمل الكتلة الحيوية النباتية على الأجزاء الهوائية من النباتات 100( Juang بدرجة أكبر» الأوراق.
0 وفي نموذج مفضل؛ تشتمل الكتلة الحيوية النباتية المدخلة على كتلة dogs نباتية واحدة على الأقل مع محتوى موحد من J لإيبولاميد يتراوح بين 5 .2 % و5 .3 %. وفي نموذ z اختياري تشتمل الكتلة الحيوية النباتية المدخلة على أكثر من كتلة حيوية (Als حيث تحتوي الكتلة الحيوية النباتية المختلفة
— 1 3 —
على محتويات مختلفة من الإيبولاميد بشكل مستقل؛ لكنها تحقق Lie محتوىّ موحدًا من الإيبولاميد
(يتراوح بين 962.5 و963.5).
وفي نموذج مفضل آخرء يمكن استخدام المحتوى الفعلي للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة
كمعامل للتنبؤ بالمحتوى النظري للايبولاميد والمشتقات في الخلاصة التي يتم الحصول عليها. ويمكن
تحقيق هذا التنبؤ بواسطة طريقة تشتمل على خطوة تطبيق المعادلة ١ على بعض المعاملات التى
يتم الحصول عليها تجريبيًا لإيجاد النسب المثالية من الإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة؛
والتي تُظهر بصورة مفضلة (sine الإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة من 968.5 إلى 9611.5
من. المعادلة | يتم تحديدها أدناه:
6 المحتوى النظري للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة = % المحتوى الفعلي للإيبولاميد في الكتلة 0 الحيوية النباتية DER x / (<المحتوى الفعلى للايبولاميد والمشتقات فى الخلاصة/المحتوى الفعلى
للإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية المدخلة>) + الانحراف المعياري (المعادلة .)١
ويهذه الطريقة؛ يمكن التنبؤ بالمحتوى النظري للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة من المحتوى الفعلي
للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة. وبصورة مفضلة؛ تتراوح النسبة بين المحتوى الفعلي
للإيبولاميد والمشتقات فى الخلاصة/محتوى الإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية المدخلة بين حوالى 5 3.0 وحوالي 3.5.
وفي نموذج أكثر Sas تشتمل النباتات Gy للاختراع الحالي على Stachytarpheta
.cayennensis
«Jag بالتالي» هدف إضافي للاختراع الحالي في استخدام خلاصة عيارية غنية بمركبات مشتقة
من الإيبولاميد؛ يتم الحصول عليها من نباتات من جنس البركل لتصنيع دواء به نشاط مثبط للمناعة. 0 وتبتمثل؛ بالتالي؛ هدف إضافي للاختراع الحالي في gia نشط واحد على الأقل من خلاصة غنية
بمركبات مشتقة من الإيبولاميد. وبصورة مفضلة»؛ يشتمل جزء واحد على الأقل على مركب واحد على
الأقل مشتق من الإيبولاميد له الصيغة )1( و/أو )11( و/أو (I)
وفي نموذج اختياري؛ يشتمل gall النشط من الخلاصة الغنية أيضًا على الإيبولاميد.
— 4 1 — ويتمثل؛ oll هدف إضافي للاختراع الحالي في استخدام جزءٍ عياري واحد على الأقل غني بمركبات مشتقة من الإيبولاميد؛ يتم الحصول عليها من نباتات من جنس البركل لتصنيع دواء به نشاط مثبط للمناعة. وأهداف الاختراع هذه وغيرها سيتم إدراكها بسهولة من قبل المتمرسين في المجال ومن قبل الشركات التى لها مصالح فى هذا القطاع؛ وسيتم وصفها بتفصيل كاف لإعادة إنتاجها فى الوصف التالى . شرح مختصر. للرسومات الشكل 1 - مخطط سير عمليات موجز يصف عملية إنتاج الخلاصة النشطة الغنية بمشتقات إيبولاميد يتم الحصول عليها من .Stachytarpheta cayennensis الشكل 2 أ يوضح تأثير الخلاصة المائية ل Stachytarpheta cayennensis (3 و10 و30 0 ميكرومولار؛ التركيز المعبر die في الإيبولاميد) والإيبولاميد المعزول (3 و10 و30 ميكرومولار) على تكاثر الخلايا التائية +608 المنشطة بواسطة 6028/0003 (أ) وإنتاج IFNy الشكل 2 ب يوضح تقييم تأثير تجميعة المركبات IV) إلى (VI والمركبات المعزولة الجديدة الخمسة IV) إلى (VIE المولدة بعد التحلل المائي الحمضي للإيبولاميد (30 ميكرومولار) في نفس التجارب؛ وانتشار LAY التائية +008 المنشطة بواسطة 6028/0003 (ج) و J 15 لشكل 2 z يوضح إنتاج IFNy . الشكل 2 د يوضح استخدام تاكروليموس )0.5 ميكرومولار) كالتحكم الموجب لجميع التجارب. وتكون البيانات هى المتوسط + الانحراف المعياري لثلاثة تكرارات. الشكل 3 - تأثير التحلل Sl الحمضي للإيبولاميد على تكوّن مشتقاته. المخطط الاستشرابي للإيبولاميد السليم (الأزرق)؛ الإيبولاميد تحلل بالماء عند 0.1 لا HCI عند 40" مئوية لمدة ساعة 0 واحدة (أخضر)؛ الإيبولاميد تحلل بالماء عند 0.1 !1 ا16! عند °40 مئوية لمدة ساعتين (أحمر)؛ الإيبولاميد تحلل بالماء عند 0.1 لا HCI عند 40" مئوية لمدة 5 ساعات (أرجواني). IPO = إيبولاميد .
— 5 1 — الشكل 4 - المخطط الاستشرابي لخلاصة Stachytarpheta cayennensis التي يتم الحصول عليها من عملية الإنتاج المطلوب حمايتها في هذا الطلب. يوضح الشكل واسم الإيبولاميد ومشتقاته الخاصة في أزمنة الاحتجاز: 5.5؛ 9.7؛ 12.0؛ 14.3؛ 17.3 دقيقة IPO = إيبولاميد. الوصف التفصيلي: الأمثلة الموضحة في هذا الطلب هي فقط لغرض تمثيل إحدى الطرق العديدة لتنفيذ الاختراع» على أي Ja دون تيد نطاقه. المركبات النشطة يقدم الاختراع Jal مجموعات مركبات جديدة ومبتكرة؛ تشتمل على الصيغ العامة التالية: Fe 3 “py Pa ] Ra fi Ha 1 1 { ا SER صرحا و vv LI A - Me SR اص د ع 4 سر تن امن اتنا 5 1 Mg Mg : { SA ROR نا {Hi} } 0 0 0 حيث R يناظر OGlye «OH (H (جليكوسيد)؛ (R1' (RT "41 يناظرون (H 011؛ R2 يناظر R3 «CHO 0113 «COOCH3 «COOH H يناظر R4' (R4 «CH3 (OH (H يناظران H ¢«CH3 «CH20H (OH كا RS" يناظران R6 ¢«CH20H (CHO (COOCH3 (CH3 (H يناظر R7 ¢«COOCH3 «COOH (CHO يناظر R8" (R8' (R8 ¢«CH3 (H يناظرون «CHO COOH (CH20H (CH3 والروابط المتقطعة تمثل روابط أحادية (C-C) أو مزدوجة (C=C) 5 بين الكريونات (تصل إلى رابطتين مزدوجتين لكل بنية). المتال 1: تشتمل المركبات ذات الصيغة العامة (ا) على البنيات التالية. : ل 5 er Ra Ma fa ال م Eo $=. : = 4 3 & ows Be م 1 را 1 5 y Fit a ge Ld Fin ota ld و Boa eid PH TD rs OL HH ON 0 - 2 3 ا 1 Ry Fa 1 Hs 8 ب م يج
— 6 1 — َ! ب 3 المثال 2: تشتمل المركبات ذات الصيغة العامة )11( على البنيات التالية. Hy 86 A 88 IN fs Ry’ 7 Ne ~ ب ,= 8 “Set نوق ب 7 i بحسا 1 NF TH 1 = Se 5 Renn, ا * م Rs ل ا مي ب ٠ الح الوط = 3 » و 3 المثال 3: تشتمل المركبات ذات الصيغة العامة )111( على البنيات التالية. Fa By 1 Re’ * ل 5 Rg EN يحاص ان pS Ra" PN Fg" A Rg” L C $ تمثل تلك البنيات المذكورة أعلاه البنيات الأساسية للبنيات الكيميائية المتضمنة في الصيغ )1( أو 0 (ا) أو (ny الاضطرابات المناعية يشتمل المصطلح "الاضطرابات Tae liad) وفقًا للاختراع الحالي على أي خلل في الجهاز المناعي. Sale يمكن أن تتميز الاضطرابات بمكونات الجهاز المناعى المتأثرة أو بمستوى نشاط الجهاز المناعي. وفي الاختراع الحالي» على نحو مفضل؛ تشير الاضطرابات المناعية إلى الأمراض التي 5 تحتوي على بعض الأدلة على المناعة الذاتية. ويمكن أن نعتبر في الاختراع الحالي البهاق على أنه lide بصورة أكثر تفضيلًا من بين الاضطرابات المناعية المحتملة. طربقة لعلاج الاضطرابات المناعية
— 7 1 — يصف الاختراع الحالي طريقة لعلاج الاضطرابات المناعية؛ تشتمل على إعطاء مربض مركب له الصيغة العامة )1( و/أو )11( و/أو (!اا)» بكمية كافية لتوفير تأثير مثبط للمناعة. وتجدر الإشارة إلى أنه لغرض طلب براءة الاختراع الحالي؛ يمكن تحقيق علاج الاضطرابات de bad) باستخدام مشتقات الإيبولاميد و/أو أجزاء و/أو خلاصات تحتوي على مشتقات الإيبولاميد؛ أي من هذه الأنشطة له نشاط adie للمناعة. وفي نموذ z مفضل ¢ تكون طريقة العلاج مخصصة لعلاج البهاق . تركيبة صيدلانية تشتمل على مركبات معزولة مشتقة من الإيبولاميد. في أحد النماذج؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية وفقًا للاختراع الحالي على مشتقات إيبولاميد معزولة؛ تُستخدّم بمفردها أو في توليفة؛ لعلاج الاضطرابات dela) حيث تشتمل المركبات على مركب واحد على الأقل مختار من المجموعة التي تشتمل على: ما و5 “FH 3 ; 3 Ry “ANA HR i > ال ل S Ge a بي “Tay 7 gH : 080 10( Rs He 5 vo He ضيه بصي 11 ١ اجا 8 ب ؛ و/أو “Ry ته Jo Ra (z 80 حيث R يناظر OGlyc «OH (H (جليكوسيد)؛ 41 R1" (R1' يناظر R2 «OH (H يناظر (H R3 «CHO (CH3 «COOCH3 (COOH يناظر لا R4' (R4 ¢«CH3 (OH يناظران H
— 8 1 — ¢«CH3 «CH20H (OH كا RS" يناظران R6 ¢«CH20H (CHO (COOCH3 (CH3 (H يناظر R7 «COOCH3 («COOH (CHO يناظر ¢«CH3 (H فل R8" (R8' يناظرون «CHO 3 ؛ COOH (CH20H والروابط المتقطعة تمثل روابط أحادية (C=C) أو مزدوجة (C=C) بين الكربونات (تصل إلى رابطتين مزدوجتين لكل بنية)؛ و د مادة ناقلة مقبولة صيدلانيًا. وفي نموذج اختياري؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية المتكورة أعلاه أيضًا على مركب الإيبولاميد. وفي نموذ z مفضل» تشتمل التركيبة الصيدلانية Ga, للاختراع الحالي على المركبات التالية: Oh 1 Hy oi i 3 ! 4 TH PRUE) HEL AH . ل J J | ال Se RE I» - ساب Ne a > pon EYE T 3 أ A م 1 Ney BE ay م ماتيا i 7 ; TY Ne لضا الل VT 0 أ ابن بيوحصحخص h ak IE NTT wl 8 8 يل 88 80 88 Sy Ren, es {Xi 0 وفى هذا النموذج المفضل؛ يشتمل المركب ذو الصيغة العامة )( على المركبات ذات الصيغة (IV) (1X) 5 (VII 5 (V)s وبشتمل المركب ذو الصيغة العامة 0 على المركب ذي الصيغة (VIN) (X1) 5 (X)s وبشتمل المركب ذو الصيغة العامة )1 | (I على المركب ذي الصيغة (VI) . وقد تشتمل التركيبة الصيدلانية Ga, للاختراع الحالى بصورة إضافية على المركبات التالية:
— 1 9 —
LOH Sd Oo on BH
Ph, PN oh i fH JER ل | CL الح ا اص A ل مدا وزاك سي Od TT TQ
Wh on © fen
Oglye LAGI 01 {Xv} {XV} {XH}
HO مان Lok GS, Vo 2 ما م 4 دباو {xvi} . ومادة ناقلة مقبولة صيد لانيًا المادة الناقلة المقبولة صيدلانيًا. لتنفيذ نشاطهاء يجب إعطاء المركبات ذات الصيغة العامة (ا) و/أو )11( و/أو (ااا) إلى GE حي حيواني كائن تديي ٠ خاصة ا لإنسان ¢ بصورة مفضلة في صورة تركيبة صيد dy أي مرتبطة بمواد ناقلة مقبولة صيدلانيًا والتي تكون مناسبة لكل طريقة إعطاء . وتحتوي التركيبات الصيدلانية وفقًا للاختراع الحالي كمكون فعال على واحد أو أكثر من المركبات المقترحة في هذا الطلب؛ المرتبطة بواحدة أو أكثر من المواد الناقلة المقبولة صيدلانيًا. Bale ما يتم 0 خلط المكونات الفعالة أو تخفيفها أو تغليفها بمادة ناقلة واحدة على الأقل. وعندما تكون المادة الناقلة عبارة عن مخفف؛ فقد تكون فى صورة صلبة أو شبه صلبة أو lila تعمل كمادة حاملة أو سواغ أو وسط للمكون الفعال. لذلك» يمكن أن تكون التركيبة في صورة أقراص؛ حبوب؛ مساحيق 3 أكياس » معلقات؛ مستحلبات 3 محاليل 3 أيروسولات (في وسط صلب أو سائل) 3 كريمات؛ كبسولات صلبة أو رخوة؛ تحاميل» محاليل قابلة للحقن. 5 وفي الاختراع الحالي» يُفضل أن تُعتبر بمثابة مادة ناقلة مناسبة صيدلانيًا أي مادة مختلفة عن المركب ذي الصيغة العامة (ا) أو )11( أو (ا!ا)» والتي تمت إضافتها عمدًا إليه لإنتاج صورة جرعة صيدلانية
— 2 0 —
مناسبة لطريقة إعطاء. وبتم وصف أمثلة غير مُقيّدة للسواغات الصيدلانية المناسبة لتحضير التركيبات الصيد لانية فى Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. Niazi - CRC Press e Remington's .ا to 6 - 2004 - Sarfaraz 1 .Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
وتتمثل أمثلة غير مُقيّدة لطرق إعطاء التركيبة التى تشتمل على المركب ذي الصيغة العامة (ا) أو (اا) أو )11( في الطرق الموضعية؛ الفموية؛ الوريدية؛ الأنفية؛ المستقيمية؛ عبر الغشاء المخاطي؛ عبر الأدمة. ويجب تخطيط الجرعة العلاجية المراد توظيفها للمركبات Gy للاختراع الحالي وحسابها وفقًا لطريقة J لإعطاء المختارة ؛ وعمر a all ووزنه وحالته وشدة الاضطراب المعالج . JS عام ¢ يتم إعطاء
المركبات Gg للاختراع الحالي بجرعات فعالة علاجيًا. ويمكن استقراء الجرعات الفعالة من منحنيات الاستجابة للجرعة؛ المشتقة من النماذج المختبرية أو الحيوانية. Boley سيقوم الطبيب بإعطاء المركب حتى تحقق جرعة مناسبة التأثير المطلوب. عملية لإنتاج المركبات النشطة يصف الاختراع الحالي بالتفصيل عملية إنتاج المركبات النشطة ذات الصيغة العامة )1( و/أو (I)
5 و/أو (١!ا). وبالأساس» تشتمل عملية إنتاج المركبات المعزولة على خطوة تعريض مركب إيبولاميد واحد على الأقل لخطوة تسخين واحدة على الأقل عند درجات حرارة مرتفعة؛ فى مذيب مناسب» لفترة كافية للحصول على المركبات المشتقة من الإيبولاميد ذات الصيغة العامة )1( و/أو )1( و/أو (I) وفي نموذج اختياري؛ تشتمل التركيبة hy للاختراع الحالي أيضًا على مركب الإيبولاميد. وفي نموذج مفضل» يشتمل المذيب وفقًا للاختراع الحالي على ماء.
0 وبالإضافة إلى ذلك؛ يصف الاختراع الحالي عملية إنتاج المركبات ذات الصيغة العامة (I) و/أو 1( و/أو )11( ٠» تشتمل على خطوة تعريض مركب إيبولاميد واحد على الأقل إلى خطوة تسخين عند درجات حرارة مرتفعة؛ فى مذيب مناسب؛ لفترة كافية للحصول على المركبات المشتقة من الإيبولاميد ذات الصيغة العامة (I) و/أو 1( و/أو )11(
— 2 1 —
وفي نموذ z مفضل ¢ يتم الحصول على تركيزات عالية من المركبات ذات الصيغة ) | ( و/أو ) Il ( و/أو
)1( وفقًا للاختراع الحالي من التحويل الكلي )%100( لمحتوى الإيبولاميد المستخدم في عملية
الإنتاج الخاصة.
وبصورة أكثر تفضيلًاء تشتمل التركيزات العالية Gg للاختراع الحالي على حوالي 960.5 إلى حوالي 9645 من كل مركب (VIE IV) في خليط. dg هذه الحالة؛ تشتمل التركيزات على dea 1
إلى 965 من المركب dV يفضل 964؛ حوالى 15 إلى حوالى 9625 من المركب V يفضل 9619؛
حوالي 961 إلى حوالي 966 من المركب VI يفضل 963؛ حوالي 35 96 إلى حوالي 9645 من
المركب VII أو أيزومراته (مثل المركب X أو المركب «(XI يفضل 9637؛ حوالي 960.5 إلى حوالي
4 من المركب VIL أو أيزومراته Jia) المركب (IX يفضل 962.
0 وفي نموذج مفضل؛ تشتمل درجات الحرارة المرتفعة By للاختراع الحالي على درجات حرارة أعلى من 35" مئوية؛ وبفضل بدرجة أكبر بين 35" مئوية و165" Adie وفي نموذج مفضل AT ¢ يشتمل المذيب By للاختراع Jal) على مذيبات مناسبة أخرى. Ay نموذج مفضل؛ تشتمل عملية إنتاج المركبات النشطة المشتقة من الإيبولاميد على خطوة التحلل المائى أو التحلل بالمذيب للإيبولاميد.
5 وبصورة أكثر Saas قد يكون التحلل المائي للإيبولاميد من النوع الحمضي. ومن بين الأحماض المناسبة للتحلل المائي الحمضي للإيبولاميد» يمكن ذكر حمض الهيدروكلوريك؛ الهيدروكلوريك؛ الكبريتيك النتريك الفسفوريك وحمض J لأسيتيك ¢ دون أي قيود محددة على أي منها. وفى نموذ z مفضل؛ في الاختراع الحالي يتم استخدام حمض الهيدروكلوربك. وفي نموذج اختياري؛ قد يكون التحلل المائي للإيبولاميد من النوع القاعدي/القلوي. ومن بين القواعد
0 المناسبة للتحلل Sl القاعدي/القلوي للإيبولاميد» يمكن ذكر الهيدروكسيدات القلوية الفلزية؛ دون قيود محددة على أي منها. وفي نموذج مفضل؛ في الاختراع Jal يتم استخدام هيدروكسيد الصوديوم .
— 2 2 — وفي نموذج أكثر تفضيلًا؛ يتبع التحلل المائي في الوسط الحمضي تحلل مائي في وسط قاعدي/قلوي. وكمثال؛ يمكن أن نذكر عملية الإنتاج التي تشتمل على خطوة إخضاع مركب إيبولاميد واحد على الأقل إلى درجات حرارة مرتفعة و0.1 N (مكافئ/لتر) من حمض الهيدروكلوربك؛ يليها التحضين لفواصل زمنية مختلفة يمكن أن تتراوح من صفر إلى 120 دقيقة. ويتم بعد ذلك إيقاف التحلل المائي بواسطة عملية تحييد باستخدام ¢ بصورة مفضلةء هيدروكسيد الصوديوم 0.1 .N Ay نموذج اختياري» تشتمل عملية إنتاج المركبات ذات الصيغة العامة )1( و/أو (اا) و/أو )1( على خطوة تحلل le للإيبولاميد في وسط قاعدي » يجري تنفيذ ها باستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي 0.1 !ا محفوظًا عند 40" مئوية لمدة ساعتين. عملية إنتاج أجزاء/خلاصات نشطة غنية بمشتقات الإيبولاميد 0 تحقق المخترعون من أنه يمكن الحصول على مركبات نشطة معزولة معينة وفقًا للاختراع الحالي بواسطة تقنيات التصميم الجزيئي والتخليق. وفى الوقت ذاته؛ حددنا Load مزايا الحصول على الأدوية العشبية لعلاج الأمراض» لأن أنظمة إنتاج المركبات هذه تسمح بسلسلة من التفاعلات الإنتاجية بين مكونات النبات والمركبات النشطة؛ غالبًا ما تكون بشكل تآزري. وبالتالى؛ للحصول بصورة إضافية على دواء عشبى يشتمل على Jie هذه المركبات النشطة؛ فقد قمنا بتطوير عملية إنتاج فريدة تسمح ووفقًا للوصف الوارد أدناه»؛ تشتمل عملية إنتاج الخلاصة By للاختراع الحالي على خطوات فريدة تؤدي إلى خلاصات غنية بمشتقات الإيبولاميد بها نشاط مثبط للمناعة. وقد تحققنا من صلة الاختيار المسبق للكتل الحيوية النباتية المدخلة التى تحتوي على ما بين 962.5 و963.5 من الإيبولاميد؛ مما ينتج die خلاصة غنية بالإيبولاميد ومركبات مشتقة من الإيبولاميد من حوالي 708.5 إلى حوالي Sy. %11.5 0 تم عرضه مسبقًاء سيتم استخدام الكتلة الحيوية النباتية التى تحتوي على الإيبولاميد كمادة بدء لعملية إنتاج الخلاصة. وفقط مع عملية الإنتاج وفقًا للاختراع all يمكن الحصول على خلاصة غنية بمركبات محددة مشتقة من ا لإيبولاميد . وتعرض هذه الخلاصة الغنية ¢ علاوة على ذلك» Gali مثبطًا للمناعة.
— 3 2 — وبالتالي؛ يوفر الاختراع الحالي عملية لإنتاج خلاصة عيارية غنية بمشتقات الإيبولاميد من نبات من جنس البركل . ويتمثل بالتالى » هدف إضافى للاختراع الحالى فى عملية لإنتاج خلاصة غنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد» تشتمل بالأساس على الخطوات التالية: 1 اختيار كتلة حيوية نباتية مدخلة مع محتوى إيبولاميد يتراوح بين 5 :962 و5 ٠ 963 تم الحصول عليه من النباتات من جنس البركل؛ ب) إخضاع الكتلة الحيوية المختارة من أ) إلى تجفيف بالفرن عند درجة حرارة تتراوح بين 40 إلى 0 مثوية؛ حتى الحصول على استقرار الرطوبة بين 10 إلى 7612؛ ج) طحن الكتلة الحيوية النباتية؛ 0 د) إجراء استخلاص الكتلة الحيوية النباتية من خلال الخطوات التالية: ٠. i تسخين الكتلة الحيوية النباتية عند درجة حرارة تتراوح بين 70 إلى °100 مثوية؛ مع التحريك المستمر؛ i تعطين الكتلة الحيوية النباتية في درجة حرارة الغرفة؛ أآأ. تسخين الكتلة الحيوية النباتية مع درجة حرارة تتراوح بين 70 إلى 100" Asie 5 وفي نموذج مفضل؛ تشتمل عملية الإنتاج وفقًا للاختراع الحالي على الخطوات التالية: /١أ. ترشيح وتركيز الخلاصة؛ لا. التجفيف في مجفف بالرش؛ خلال 1 إلى 60 ثانية؛ مع درجة حرارة مدخل تتراوح بين 155 و165” dasha ودرجة حرارة مخرج تتراوح بين 85 إلى 95" مئوية؛ مقترن بمزيل dash) Ag نموذج مفضل؛ تكون عملية الاستخلاص By للاختراع all عبارة عن عملية مائية أو مائية 0 كحولية؛ ويفضل بدرجة أكبر عملية مائية.
— 2 4 —
لذلك؛ فإن عملية الإنتاج وفقًا للاختراع الحالي تسمح بالحصول على خلاصة عيارية غنية بمركبات
مشتقة من الإيبولاميد» يفضل بإنتاجية تبلغ حوالي %8 إلى حوالي 7010.
«Jiang بالتالي؛ هدف إضافي للاختراع الحالي في الخلاصة الغنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد
يتم الحصول عليها بواسطة الإجراء المذكور أعلاه. وتشتمل الخلاصة العيارية الغنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد Gy للاختراع الحالي» بصورة مفضلة؛ على المركبات ذات الصيغة )1( و/أو )11( و/أو
(ln)
وتشتمل الكتلة الحيوية النباتية Gay للاختراع الحاليى على جميع أجزاء النباتات من جنس البركل.
وبصورة مفضلة؛ تشتمل الكتلة الحيوية النباتية على الأجزاء الهوائية من النباتات» وبفضل بدرجة
أكبنء الأوراق .
0 وفي نموذج مفضل؛ تشتمل الكتلة الحيوية النباتية المدخلة على كتلة gs نباتية واحدة على الأقل مع محتوى موحد من J لإيبولاميد يتراوح بين 5 .2 % و5 .3 %. وفي نموذ z اختياري تشتمل الكتلة الحيوية النباتية المدخلة على أكثر من كتلة حيوية (Als حيث تحتوي الكتلة الحيوية النباتية المختلفة على محتويات مختلفة من الإيبولاميد بشكل مستقل؛ لكنها تحقق Lie محتوىّ موحدًا من الإيبولاميد (يتراوح بين 962.5 و963.5).
5 وفي نموذج مفضل SAT يمكن استخدام المحتوى الفعلي للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة كمعامل للتنبؤ بالمحتوى النظري للايبولاميد والمشتقات في الخلاصة التي يتم الحصول عليها. ويمكن تحقيق هذا التنبؤ بواسطة طريقة تشتمل على خطوة تطبيق المعادلة | على بعض المعاملات A يتم الحصول عليها تجريبيًا لإيجاد النسب المثالية من الإيبولاميد في الكتلة الحيوبة النباتية المدخلة؛ Ally تُظهر بصورة مفضلة محتوى الإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة من 968.5 إلى 9611.5
20 من. المعادلة | يتم تحديدها أدناه:
6 المحتوى النظري للإيبولاميد والمشتقات فى الخلاصة = 96 المحتوى الفعلى للإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية DER Xx / (<المحتوى الفعلي للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة/المحتوى الفعلى للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة>) + الانحراف المعياري (المعادلة .)١
— 5 2 — ويهذه الطريقة؛ يمكن التنبؤ بالمحتوى النظري للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة من المحتوى الفعلي للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة. وبصورة مفضلة؛ تتراوح النسبة بين المحتوى الفعلي للإيبولاميد والمشتقات فى الخلاصة/محتوى الإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية المدخلة بين حوالى 0 وحوالي 3.5. وبيطلب Wal الاختراع Jal حماية خلاصات عيارية غنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد من نباتات من جنس البركل يتم الحصول عليها من عملية الإنتاج الموصوفة أعلاه. وفي نموذج أكثر Slain تشتمل النباتات Gy للاختراع الحالي على Stachytarpheta .cayennensis ودتم بصورة مفضلة الحصول على الخلارصات العيارية من النباتات من جنس البركل بواسطة عملية 0 الإنتاج الموصوفة أعلاه مما ينتج dle خلاصة غنية بالإيبولاميد ومركبات مشتقة من الإيبولاميد من حوالي 961 إلى حوالي 9620؛ ويُفضّل من حوالي 968.5 إلى حوالي 9611.5 من محتوى الإيبولاميد والمشتقات. ويتمثل؛ بالتالي» هدف إضافي للاختراع الحالي في استخدام خلاصات عيارية من النباتات من جنس البركل تحتوي على مركبات مشتقة من الإيبولاميد لتصنيع دواء ذي نشاط مثبط للمناعة. وبشكل أكثر 5 تحديدًاء؛ خلاصات عيارية من النباتات من جنس البركل تحتوي على مركبات مشتقة من الإيبولاميد لها الصيغة العامة )1( و/أو (I) و/أو (ا!ا) لتصنيع دواء ذي نشاط مثبط للمناعة. Jl Jia هدف إضافي للاختراع Jal في gia نشط واحد على الأقل من خلاصة غنية بمركبات مشتقة من الإيبولاميد. وبصورة مفضلة؛ يشتمل جزء واحد على الأقل على مركب واحد على الأقل مشتق من الإيبولاميد له الصيغة )1( و/أو )11( و/أو (I) 0 وفي نموذج اختياري؛ يشتمل الجزءِ النشط من الخلاصة الغنية Lia على الإيبولاميد. ويتمثل؛ بالتالي» هدف إضافي للاختراع Jal في استخدام oda عياري واحد على الأقل غني بمركبات مشتقة من الإيبولاميد؛ يتم الحصول عليها من نباتات من جنس البركل لتصنيع دواء به نشاط مثبط للمناعة.
— 6 2 — الأمثلة - النموذج المفضل الأمثلة الموصوفة في gall التجريبي هي فقط لغرض تمثيل إحدى الطرق العديدة لتنفيذ الاختراع؛ على أي حال؛ دون تقييد نطاقه. عملية إنتاج وتحديد المركبات النشطة يتم الحصول على المركبات المعزولة Gg للاختراع الحالي عن طريق تعريض مركب الإيبولاميد إلى aan N 0. 1 الهيدروكلوريك؛ عند °40 Lge 100 ° مثوية؛ لمدة ساحة واحدة وساعتين و5 ساعات. ويوضح الشكل 3 الحالة عند 40" مثوية. ومن هذه التجرية؛ تمكنا من ملاحظة منتجات عديدة من هذا التحلل المائى وتحديد؛ بناءً على المخططات الاستشرابية؛ عدة مشتقات من الإيبولاميد؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ البنيات الموصوفة أدناه؛ Gg لما هو موضح في الشكل 3. .49 ا م 0 - A Se OH واي Lon dS ie fe, متي ١ ٌ حي يحاي 5 إٍْ 1 | AN 8 1 i i Rd > 1 = ورم متي 0 Coop | Eo Spe Nn SNe ag do i 3 م 8 0 01 بي Rul foil ل لمت حي OOH اص SE ا اي OH َأ <> {VS Yay من ذلك؛ يمكن shal التحلل المائي عن طريق تغيير تركيز حمض الهيدروكلوريك بين 0-1 إلى 1 ل وقد تتراوح درجة الحرارة التجريبية بين 35" مثئوية و165" مئوية. وبالإضافة إلى ذلك؛ قد يتراوح زمن التحلل المائي بين دقيقة واحدة و24 ساعة لتسهيل تكوين تركيزات أعلى لمشتقات إيبولاميد عملية للحصول على الخلاصة وفقًا للاختراع all اشتملت العملية للحصول على خلاصة مائية من Stachytarpheta cayennensis غنية بمشتقات الإيبولاميد بالأساس على خطوات إنتاج خلاصة عيارية موضحة
— 2 7 —
في مخطط سير العمليات Lg للشكل 1 للحصول على مادة لتطوير البحوث قبل السريرية في ple
المناعة.
في البداية؛ تم إخضاع البذور المختارة بصورة مفضلة بواسطة التنميط الجيني ل Stachytarpheta
75 لمملية بذر لمدة شهرين في din يتم مقننة Lad يتعلق بدرجة الحرارة والرطوية
والضوء. وتم إجراء البذر في صواني بوليسترين متمددة؛ مملوءة بالركيزة؛ وتم حفظها في هذه البيئة
المحمية مع الري المقنن. ويدأت الشتلات تظهر في 10 إلى 15 يومًا. وبقيت الصواني في هذه
الظروف حتى وصلت الشتلات إلى الحجم والظروف المثالية للزراعة الدائمة.
وتمت زراعة الشتلات ذات الحجم التقريبي من 5 إلى 8 سم ارتفاع مع 2 إلى 3 أزواج من الأوراق
المُحدّدة في موقع النموء والذي تضمن بصورة مفضلة متوسط درجة حرارة سنوي يبلغ 30 ° مثوية؛ 0 متوسط dish نسبية سنوي أقل من 9655؛ والذي تضمنت فيه الترية على سبيل التفضيل؛ لا
الحصرء نتائج تحليلات ترية كيميائية وفيزيائية (Baa على سبيل المثال « الحموضة والكالسيوم
والنيتروجين واستخدام التسميد العضوي في جميع المناطق.
وبعد زراعة الشتلات؛ تم إجراء الحصاد الأول بعد 6 أشهر؛ وإعادة النمو الآخر كل 4 أشهر؛ مما
يضمن بالتالى دورة حياة مُحسّنة للشجيرة بهدف زيادة محتوى الإيبولاميد إلى الحد الأقصى فى الكتلة gall 5 النباتية المدخلة.
ويعد الزراعة تم تثبيت الكتلة الحيوية النباتية من خلال عملية تجفيف صوية 3 فى ظروف محددة
من درجة الحرارة والرطوية. وتم تجفيف النباتات في مجففات مع مبادل حراري» وإمرار الهواء الجبري؛
ودرجة حرارة تتراوح بين 50 إلى 70" مئوية؛ يفضل 60" مئوية. وتكون التجفيف من مرور الهواء
الساخن خلال النباتات» مما يزيل الرطوية؛ حتى تم تثبيت الكتلة الحيوية النباتية مع رطوية تتراوح 0 بين 10 إلى %12 (Ag نموذج مفضل؛ يحدث زمن التجفيف من 8 إلى 20 ساعة.
ووفقًا لما هو موضح في الشكل 1؛ تم تعريض الكتلة الحيوية النباتية لعملية الطحن بواسطة كسارة
مطرقية de yun 800 1 دورة في الدقيقة ومنخل سعته 9 1 ملم ¢ للحصول على إنتاجية تتراوح من 50
إلى 150 كجم/ساعة في درجة حرارة الغرفة. وبعد الطحن»؛ تم إخضاع الكتلة الحيوية النباتية إلى
استخلاص مائي عند درجة حرارة تتراوح بين 80 إلى 90" مثوية؛ مع التحريك المستمر لمدة 15
— 8 2 — دقيقة. ويجب أن تكون كمية المحلول الاستخلاصى 10 أضعاف كمية الكتلة الحيوية النباتية المستخدمة؛ بما يضمن الاستخلاص الشامل للمادة المقصودة فى الكتلة الحيوبة النباتية. وبعد الخطوة السابقة؛ تم تعريض المادة إلى عملية التعطين لمدة 10 ساعات في درجة حرارة الغرفة. وبعد lll تم تسخين المادة مرة أخرى عند 80 إلى 90" مئوية لمدة 15 دقيقة.
وتم ترشيح المادة على مرشح دوار بشبكة بوليستر بسعة 40 ميكرومتر. ويعد خطوة الترشيح 400؛ تم تركيز المادة على مبخر "برناوير" و/أو مبخر ذي غشاء هابط إلى حوالي 9630 من إجمالي المواد الصلبة. وتم إخضاع منتج هذه الخطوة إلى التجفيف في مجفف (ll مع درجة حرارة مدخل تتراوح بين 5 إلى 165" مئوية ودرجة حرارة مخرج تتراوح بين 85 إلى 95" مئوية مقترن بمزيل dash)
0 يفضل من النوع براي إير؛ خلال 20 إلى 40 ثانية؛ بهدف الحصول على أقل محتوى ممكن من الرطوية المتبقية (الجدول 1 ( . وتحسن هذه العملية بدرجة كبيرة جودة الخلاصة الغنية؛ حيث أن الرطوية المتبقية فى المادة توفّق فى البداية استقرار المكونات المعنية؛ خلال مدة صلاحية الخلاصة/المشتق النباتي. وأدت هذه العملية الاستخلاصية إلى نسبة 10 إلى 12: 1 وإنتاجية تتراوح بين 8 إلى %10
5 الجدول 1 - محتوى الرطوية في الخلاصة بعد التجفيف فقط dag التجفيف مع المرطب الانحراف المعياري الاتحراف المعياري + مزيل الرطوية %4.61 %1.77 ضمتت العملية الاستخلاصية الموصوفة أعلاه الاستخلاص الشامل للإيبولاميد لضمان النشاط المتبط للمناعة للخلاصة بسبب وجود مشتقات الإيبولاميد المتولدة فى العملية. وبالتالى؛ كان من الضروري وضع ضوابط العملية للكتلة الحيوية النباتية المدخلة؛ لذلك تراوح المحتوى الفعلي للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة بين 8.5 و9611.5؛ على النحو التالي في الجدول 2. ويضمن التحكم في الإيبولاميد
في الكتلة الحيوية النباتية وجود مشتقات الإيبولاميد مع نشاط مثبط للمناعة في الخلاصة؛ متولد بواسطة العملية الموصوفة في هذا الطلب. الجدول 2 — محتوى | لإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية وفي الخلاصة. المحتوى الفعلي للإيبولاميد |المحتوى النظري |المحتوي الفعلي اختيار الكتلة الحيوية في الكتلة الحيوية النباتيةاللإيبولاميد والمشتقات في للإيبولاميد النباتية المدخلة المدخلة الخلاصة والمشتقات في الخلاصةة
%5.23 %1.57 %4.47 غير مختار
(6.02 - 4.44)
%7.33 %2.20 %7.62 غير مختار
(8.43 - 6.23)
%10 %3.00 %10.80 مختار
)8.5 -11.5( %3.30 %11 %11.20 مختار
)9.35 - 12.65( %3.07 %10.2 %8.90 مختار
)8.67 - 11.73( %3.65 %12.2 %12.40 غير مختار
(14.03 -10.37)
— 3 0 —
asd الاتفاق بين المحتوبات النظرية والفعلية للإيبولاميد ومشتقاته في الخلاصة مدى قابلية تطبيق
J المعادلة
ومع هذاء كان من الممكن تحديد طريقة للتنبؤ بالمحتوى النظري للإيبولاميد ومشتقاته في الخلاصة
النشطة الغنية. ولهذا الغرض» تم استخدام معادلة لإظهار المحتوى الذي سيتم الحصول عليه بواسطة
5 عملية الاستخلاص (النظري) من المحتوى الفعلى للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية (المعادلة .)١
6 المحتوى النظري للإيبولاميد والمشتقات فى الخلاصة = 96 المحتوى الفعلى للإيبولاميد فى الكتلة
الحيوية النباتية DER Xx / (<المحتوى الفعلي للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة/المحتوى الفعلى
للإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية المدخلة>) + الانحراف المعياري (المعادلة .)١
في المعادلة الموصوفة coded يمكن فهم DER على أنه مقدار الكتلة الحيوية النباتية المطلوب 0 للحصول على 1 كيلو من الخلاصة الأصلية. وتتراوح النسبة بين المحتوى الفعلي للإيبولاميد
والمشتقات على الخلاصة/محتوى الإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية المدخلة؛ بصورة مفضلة؛ بين
حوالي 3.0 وحوالي 3.5.
وبالتالي» بطريقة استباقية» باستخدام المعادلة المذكورة coded يمكن اختيار فقط الكتلة الحيوية النباتية تُظهر (gine نظريًا GS من الإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة يتراوح بين 8.5 و91611.5 وتجاهل
تلك التي لن تُظهر هذا النطاق. وبطريقة جديدة ومبتكرة؛ تم التحقق في الاختراع الحالي من أن
العلاقة بين المحتوى الفعلى للإيبولاميد والمشتقات فى الخلاصة ومحتوى الإيبولاميد فى الكتلة الحيوية
النباتية المدخلة سيتراوح؛ بصورة مفضلةء بين 0. 3 و5 .3
واشتمل تحليل HPLC على خطوات تحضير محاليل ومعايير cle وشطفها على النحو التالى : 0 1. تحضير المحاليل
1 - محلول حمض الفورميك 960.1 (الطور المتحرك أ): في قارورة حجمية بسعة 1000 مليلتر
تحتوي على حوالي 800 مليلتر من الماء فائق النقاء؛ تمت إضافة 1 مليلتر من حمض الفورميك.
وتم ملء حجم القارورة بماء فائق النقاء وجيد التجانس .
— 3 1 —
2 - محلول مخفف حمض الفورميك: الميثانول (1: 1): في دورق؛ تم خلط 50 ible من ال
1 من محلول حمض الفورميك مع 50 مليلتر من الميثانول.
2 تحضير العينة:
المادة الخام (العشبية): تم وزن 1.0 aha من الأعشاب المطحونة 200 وتقلها إلى قارورة إرلنماير كهرمانية بسعة 250 مليلتر أو مغطاة برقائق الألومنيوم. تمت إضافة 50 مليلتر من الماء المقطر
واستخلاصها تحت الارتداد عند 850" مئوية لمدة ساعتين. تم ترشيح المحلول بالورق في قارورة
حجمية بسعة 50 مليلتر وملؤه بالماء المقطر. وتم ترشيحه خلال غشاء بسعة 0.22 أو 0.45
ميكرومتر إلى قنينة HPLC
3 تحضير المعايير:
0 1 معيار الإيبولاميد 00 1 جزءًا في المليون : تم J) 0. 1 مجم من معيار الإيبولاميد ونقله إلى قارورة حجمية كهرمانية بسعة 10 مليلتر. تمت إضافة 5 مليلتر من المخفف؛ والذي تم تركه في plan بالموجات فوق الصوتية لمدة 10 دقائق أو حتى الانحلال التام. وتم ملؤه بالمخفف ثم بعد ذلك كان التجانس. وتم إجراء تحليل الرطوية بواسطة كارل فيشر لمعيار الإيبولاميد.
4. التحليل بواسطة HPLC
5 4.1-المعلمات/المعدات -العمود: 58-018 ZORBAX )250 مليمتر 7 4 مليمتر؛ 5 ميكرومتر) -الطور المتحرك : 0( 1 960 حمض الفورميك؛
(ب) ميثانول.
الجدول 3- تدرج شطف ١ لإيبولاميد
نس
0 0 - معدل التدفق: 1.0 مليلتر/ دقيقة - الكشف: 254 نانومتر. - زمن التحليل: 45 دقيقة - حجم الحقن: 30 ميكرولتر 4.2 - حساب محتوى الإيبولاميد
محتوى الإيبولاميد (96) - العينة X A المعيار أ/ا X المعيار © * العينة نا xX (100 - المعيار نا)؛ المعيار x A العينة x M المعيار 0 x 10000/ 100؛ حيث: العينة /: منطقة ذروة الإيبولاميد في العينة
0 المعيار /ا: كتلة الإيبولاميد العياري بالمجم المعيار ©: نقاء المعيار بالعشرية العينة iD تخفيف العينة بالمليلتر المعيار tA منطقة ذروة الإيبولاميد في المعيار
العينة ااا: كتلة العينة المستخدمة بالجرام المعيار iD تخفيف المعيار AL المعيار لا: رطوية المعيار المحددة كميًّا بواسطة HIS فيشر 0.: تحويل الوحدات تم إعطاء نتيجة المحتوى في الخلاصة في قاعدة جافة 300 أي تم خصم الرطوية. وبالتالي كان
حساب كتلة الخلاصة كالتالي: العينة M = الكتلة x )100 - العينة (U / 100؛ حيث: الكتلة = كتلة الخلاصة الجافة 600 (بالجرامات)
0 العينة لا = رطوية الخلاصة الجافة بالنسبة المئوية؛ وفقًا ذ 12-052 1. 5. التحليل بواسطة HPLC لمشتقات الإيبولاميد 1 - المعلمات/المعدات - العمود: إكليبس 608ل أجيلينت - x 150) C18 4.6 مليمتر) 5 ميكرون - الطور المتحرك: (أ) 960.1 دارئ حمض الفورميك؛
5 (ب) أسيتونتريل الجدول 4 - تدرج شطف مشتقات الإيبولاميد تس
— 4 3 — oe ’ ’ | ’ > ’ ’ | : - التدفق: 1.2 مليلتر/دقيقة - الكشف: DAD )280-205 نانومتر) - زمن التحليل: 15 دقيقة - حجم الحقن: 20 ميكرولتر لتحليل مشتق إيبولاميد معين oY) قمنا بإخضاعه لمحلول بتركيز 500 محدد. ويرتبط هذا التركيز مباشرةً مع المنطقة الملاحظة في المخطط الاستشرابي. وهذه المنطقة؛ عند مقارنتها بإجمالي منطقة المخطط الاستشرابي» مضروية فى التركيز المحدد مسبقًاء تعطينا قيمة النسبة المئوية للمشتق المذكور (7) في العينة؛ كما يمكن رؤيته أدناه: . 1 اا أل لم احير 0 تركيز X Lull ست X 100 = 96 لمحتوى المشتق V إجمالى المنطقة
)2 محتوى المشتقات = % dla] محتوى مشتقات الإيبولاميد في العينة.) النشاط البيولوجى / المثبط للمناعة تم إجراء تقييم النشاط البيولوجي في المختبر للخلاصة المائية ل Stachytarpheta cayennensis وكذلك للإيبولاميد ومشتقاته على النحو الموصوف أدناه.
وتمت دراسة خلاصة Stachytarpheta cayennensis والإيبولاميد والمشتقات في نموذج مناعي تجريبي في المختبر يتضمن خلايا تائية CD8+ ولا ا. وكان الهدف من هذه الدراسة ani ما إذا
كانت الخلاصة والمواد الأخرى؛ المعزولة أو الممزوجة؛ تعمل عن طريق منع تنشيط الخلايا التائية +608 والإفراز المترتب ل AFNy وتم عزل الخلايا وحيدة النواة في الدم المحيطي (PBMCs) من متطوعين أصحاء من طبقات ib II البيضاء بواسطة الطرد المركزي فيكول-هيستوياك. وبعد ذلك»؛ تم عزل الخلايا التائية البشرية +008 باستخدام عتيدة Jie الخلايا التائية +008 (ميلتيني بيوتيك.130-096-495#). وتم تحضين هذه الخلايا (510*3 خلية/عين) في RPMI + 9610 من وسط FBS وتنشيطها ب 0٠ 3 (1 ميكروجرام/مليلتر) ومعالجتها بتركيزات مختلفة من الخلاصة المائية من Stachytarpheta cayennensis المعايرة في %10 من الإيبولاميد» والإيبولاميد المعزول؛ ومشتقات الإيبولاميد التي يتم الحصول عليها بواسطة التحلل المائي الحمضي لدراسة تأثيرها على 0 منع تنشيط الخلايا التاثئية +008 وإفراز (IFNy ولتقييم تكاثر (LOAN تم استخدام بروموديوكسي يوريدين (BrdU) وهو نظير ثيميدين مستخدم بصورة شائعة لمقايسات التكاثر؛ كواسم للتكاثر. وعلى وجه الخصوص» تم تقييم تضمين BrdU من خلال نظام إليزا بيوتراك (جنرال إلكتريك للرعاية الصحية؛ (RPN250 حسب تعليمات المُصيّع. واشتملت منهجية التحديد الكمي لإنترفيرون جاما على استخدام عتيدة إليزا IFNy البشري استعد -اضبط-شغّل (إيبيوساينس 88-7316-88) واتبعت 5 تعليمات المُصنّع. ووفقًا لما هو موضح في الرسم البياني الوارد في الشكل 2 فإن الخلاصة المائية من Stachytarpheta cayennensis الغنية بمشتقات الإيبولاميد منعت تنشيط الخلايا التائية +008 المستحث بواسطة 0028/0.003. ولم يكن للإيبولاميد المعزول تأثير على تكاثر Wall التائية +608 المستحث بواسطة 0028/0003 أو إفراز IFNy ومع (lls فإن المركبات المشتقة من الإيبولاميد في خليط تم الحصول عليه من أجل التحلل المائي الحمضي الخاص به قللت بدرجة 0 كبيرة من تكاثر الخلايا التائية +008 ووإفراز IFNy وأظهرت أيضًا مشتقات الإيبولاميد المعزولة من هذا الخليط انخفاضًا Via إحصائيًا في تكاثر الخلايا التائية +608 وإفراز IFNy وتم استخدام تاكروليموس؛ وهو عامل مثبط للمناعة (ig pre كمركب مرجعي وكتحكم موجب للتجرية. وكان التأثير الذي تم الحصول عليه بواسطة التاكروليموس مشابهًا للتأثير الذي تم الحصول عليه مع الإيبولاميد المتحلل بالماء في كل من تكاثئر الخلايا وإنتاج AFNy
— 6 3 — وبالتالي» أظهرت النتائج أن النشاط المثبط للمناعة يشتق من مشتقات الإيبولاميد وليس من الجزيء السليم. ومن المهم التأكيد على أن المركبات التي يتم الحصول عليها بواسطة الحالة التجريبية للتحلل Sl الحمضى للاإيبولاميد المعزول تكون موجودة فى الخلاصة المائية من Stachytarpheta WS ccayennensis هو مبين في الشكل 4. ومع ذلك؛ فإن وجود هذه المركبات يرجع إلى عملية الاستخلاص المستخدمة في الاختراع الحالي. وسيدرك المتمرسون في المجال المعرفة المقدمة في هذا الطلب وقد يقومون بإعادة إنتاج الاختراع في النماذج المقدمة Ag نماذج أخرى؛ تقع في نطاق عناصر الحماية الملحقة.
Claims (5)
- — 7 3 — عناصر الحماية 1- مركبات لها الصيغة العامة ج؛ حيث تكون عبارة عن مشتقات إيبولاميد: 8 R
- 2 R4 ' Rs I~ =~ : Or Ry R Ra 0 حيث R يناظر OGlye «OH (H (جليكوسيد)؛ RI" (RI (RT يناظرون «OH (H 42 يناظر ا R3 ¢CHO (CH3 «COOCH3 «COOH يناظر R4' (R4 ¢«CH
- 3 OH (H يناظران (H.CH3 (CH20H (OH 5 2- المركبات ذات الصيغة ج؛ وفقًا لعنصر الحماية 1» يتم اختيارها من: 0م00HO. _-O ~ O_O OH OH OH ٍِ 2 2 oz OH Oo Alon بن <- OF OH (IV) (V) (VII) 0 3- المركبات ذات الصيغة ج وفقا لعنصر الحماية 1 أو 2( للاستخدام كدواء . 4- المركبات ذات الصيغة ج وفقا لعنصر الحماية 1 أو 2 للاستخدام كمثبطات مناعية في علاج الاضطرابات المناعية. 5- المركبات ذات الصيغة ج وفقا لعنصر الحماية 1 أو 2؛ للاستخدام في علاج البهاق. 6- تركيبة صيدلانية تشتمل على مشتقات الإيبولاميد لها الصيغة ج By لعنصر الحماية 1 أو 2؛ وحامل مقبول صيدلانيا ‘ وتشتمل اختياريا على J لإيبولاميد .— 8 3 — 7- عملية لإنتاج خلاصة غنية بمشتقات الإيبولاميد التي لها الصيغة ج وفقا لعنصر الحماية 1 أو 2 تشتمل على الخطوات التالية: 1 اختيار كتلة حيوية نباتية مدخلة مع محتوى إيبولاميد يتراوح بين 5 :962 و5 ٠ 963 تم الحصول عليه من النباتات من جنس البركل؛ ب) إخضاع الكتلة الحيوية المختارة من أ) إلى تجفيف بالفرن عند درجة حرارة تتراوح بين 40 إلى 0 مثوية؛ حتى الحصول على استقرار الرطوبة بين 10 إلى 7612؛ ج) طحن الكتلة الحيوية النباتية؛ د) إجراء استخلاص الكتلة الحيوية النباتية من خلال الخطوات التالية:٠. i تسخين الكتلة الحيوية النباتية عند درجة حرارة تتراوح بين 70 إلى °100 مثوية؛ مع التحريك المستمر؛ i تعطين الكتلة الحيوية النباتية A درجة حرارة الغرفة؛ iil تسخين الكتلة الحيوية النباتية مع درجة حرارة تتراوح بين 70 إلى 100" Asie 8- عملية لإنتاج الخلاصة Gy لعنصر الحماية 7 تشتمل أيضًا على الخطوات التالية: iv 5 ترشيح وتركيز الخلاصة؛لا. التجفيف في مجفف بالرش؛ خلال 1 إلى 60 ثانية؛ مع درجة حرارة مدخل تتراوح بين 155 و165” مئوية ودرجة حرارة مخرج تتراوح بين 85 إلى 95" مئوية؛ مقترن بمزيل dash) 9- عملية لإنتاج الخلاصة By لعنصر الحماية 7 يحدث فيها تسخين الكتلة الحيوية النباتية 0 بالخطوة 2( لمدة 5 إلى 30 دقيقة. 0- عملية لإنتاج الخلاصة By لعنصر الحماية 7 يحدث فيها تسخين الكتلة الحيوية النباتية في البند أ بالخطوة د) لمدة 5 إلى 15 ساعة. 5 11- العملية لإنتاج الخلاصة Gg لعنصر الحماية 7 فيها تشتمل الكتلة الحيوية النباتية المدخلة على الأجزاء الهوائية من النباتات من جنس البركل .Stachytarpheta— 9 3 — 2- العملية لإنتاج الخلاصة وفقًا لعنصر الحماية 7 يكون فيها النبات هو Stachytarpheta.cayennensis 3- العملية لإنتاج الخلاصة By لعنصر الحماية 7( حيث تشتمل العملية على استخلاص مائي.
- 4- العملية zy الخلاصة Bg لعنصر الحماية 7 تشتمل على خطوة التنبؤ بالمحتوى النظري للإيبولاميد ومشتقاته التي لها الصيغة ج في الخلاصة من المحتوى الفعلي للإيبولاميد في الكتلة الحيوية النباتية المدخلة باستخدام المعادلة |: 6 المحتوى النظري للايبولاميد والمشتقات فى الخلاصة - 0 % المحتوى الفعلى للإيبولاميد فى الكتلة الحيوية النباتية DER x + الانحراف المعياري المحتوى الفعلي للإيبولاميد والمشتقات في الخلاصة المحتوى الفعلى للإيبولاميد فى الكتلة الحيوبة النباتية المدخلة 5- خلاصات من نباتات من جنس البركل غنية بمركبات مشتقة من إيبولاميد لها الصيغة ج وفقاً لعنصر الحماية 1. 6- خلاصات من نباتات من جنس البركل غنية بمركبات مشتقة من إيبولاميد لها الصيغة ج من خلال العملية وفقًا لعنصر الحماية 7. 7- خلاصات من نباتات من جنس البركل وفقا لعنصر الحماية 15 أو 16 تحتوي على ما يتراوح20 .من 961 إلى 9620 من الإيبولاميد أو مشتقات الإيبولاميد التي لها الصيغة ج. 8- خلاصات من نباتات من جنس البركل Wy لعنصر الحماية 15 أو 16 ؛ للاستخدام كمثبط للمناعة في علاج الاضطرابات المناعية.— 4 0 — ١ الشكل—_ 4 1 —_ 0س ددمل ب AAA ALARA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AA AAA AAR ARR0 ©. َي 0 ies JB N Pfr) ny ds NRE LB ل YO ا + ناا Iv ا 0 : B 0 3 ا 0 1 0 ا لاط ا 0 os JEE. NNN CL . 1 م ا A Na \ a LL sa de DY 0 Nl ْ م ام هد ها 0 0 03 ' vo dea LO سه دم سه ONL الا أ 5 greene ER RE — Re ا = 3 gr Ie bo \ أي Ty “3 £3 T Ya Yo ¥ 3 ru ah “ eT ae > 4 ةك لمتلتتةكة ابا 4 1 1 ١ الشكل ؟ ب الشكل 0 Fenian _ : : ا ' NN+ . SR seen: HE 0 ب x wed BLN 4 ا ا 5 م ا اا He Name ا لا 0 ا : LIES ا ١ - الى - 3 2 ISR N 5 0 NN S 2 * SER N 0 8 ِ نا ا الى N Ld NY . 0 a XN NN ON CLE] HB | . Se EE ee | | | EE NY ا لق مي هم ا ا إْ adRY 0 0 BO ON CH Og t . Oo a oN Lid NN ال 0 Rd اما ii con aN Ne 0 ٍ 2 3131 74 5 3 7 4 ل 3 3 4 3 og 0 3 3 ~ 3 8 الشكل ؟ د الشكل ؟ ج. I=2 8: 33 33 53 :3 33 +3 33 8 3 0 83 3 33 3 53 3 83 8 i i 8 i 1 88 3 § ا bs 3 3 NA - 3 v ب3 3 FEنج 3 3 >: 3 3 ¥دا اخ 3 3 ب pS 3 s5 3 i 8: § ~PY { : بمراع 0 ؟ i 3 ¥ 5 3§ i PEx 3 i PE& 3 3 8خ ؟: AJ 3 s s -9 3 i Pops 7 3 : HENS = i : Poمايخ 0 ؟ i 3 5i 3 i ؟3 i 3 ؟ 8 a؟: : : جi i PoE a4 i i خم ؟of 3 i راج ؟5 i i PySE 3 3 ؟: a ERR ¥ 8 ؟:: i § HEE.Ry a . v Ne© لج 8 : 8 2+ 0 3 ¥3 oF 3 yor3 Ni : TR: i 3 PR= ¥ 0 ب 03 i 3 جاداكا ا : 8X ¥ 8 FY we3 : 5 { ¥3 ¥ 5 i yox i © nn RS gy ب 8 : 3 : “> ؟ *« : i 8 LF ا : 8 : oF 3 3 ¥ voy + : : Poy هذا : 3 i RE + : 3 ماخ ؟ +: 3 : 1 : : i Lo : 3 : OF هم 2 : : ؟ 8 : : oR ns 3 i م00 ا : i ا ؟ اا i i Era3 8 3 yo3 3 i Yoyo3 i i oY owSSS a i TOF Ca ا i PY oe اا von : - : ؟ 8 i : + ؟ 3 i : ا > معي م nn ال رحد 1 لخ ايع ام اعم يداه منج عع عع ع عع عع مقع مع مع A x TEE 3 ow : خخ 80 ¥ 3 u 80 ¥ 3 عع : : : PH : 5 8 8 ل : x 3 مالع NR اا لاحر رجه مرح TA TEAR ا ا تاس EW الح RRR سس امم EN 8 1 ب IE : i iy os 3 : : ل 2 حم yy : ا : SEC i & :i اب i Poy oxi 5 ¥ vow ane 5 : Ny؟ 5 3 tt LTT ع فا توا اواو ل ل ee ل اا i oF of a ااا ؟: نج i ااا ال تح ااا ايا 0*8 ؟ 1 i :ا3 8 ل iE5 an % Pye aa 3 ما ؟م : المح ا لا للا ات كاتا مجح تت م : : ا الس ا اا ON : ا الا ااا ااا Gk 3 PY os + i : 8 8 a 3 : 5 : م احا الي 5 i ie a 5 i a 3 الجخ i too) enn SN خا اما اا ررح مج RE ا FE ري وات ا ا 3 i 3 js oy ow Ri 3 = s ob a 3 : حنج J RIE 3 ب PE = 3 3 ؟: % 3 3 IN 3 3 : i 3 3 3 i i Poy 8 > 3 3 8 3 3 PS 3 3 : حورا ا ؟ 3 3 3 i 3 3 : PE 3 3 3 ؟ i 3 3 i 3 i NE i 3 8 NE IY a 3 PEs 3 3 3 6 ؟ : : : IY © 3 7 : 8 ؟ i 3 3 x 1 : Ion i iE 3 3 i i 0 3 3 IY ow 3 3 : i io 3 3 Es 3 1 3 x 3 5 FI اج : : 3 x ؟ : > i خخ ؟ i ؟ 3 3 : ع ؟ i 3 i IY a : : : Rl 3 : x ا الج 3 8 u i 3 i PE i : £ HE voy § 3 ب u 3 § 0“ 0 § 3 ب : 3 oe 0 ؟ i 3 i 8 : 3 0 يي ؟ i FI : > IE : ! ; i + i ov م 3 8 ب عم * ؟ 3 3 i جح : : 5 8 ا ال ؟ : i : i OE x بك > 3 2 I 3 YOR 3 3 : i PE 3 3 i 3 3 ion ؟: i § 3 i Ew 3 = NE a 5 3 5 i 3 i og nk 3 5 FEE + i 3 3 voy ؟ 8 i i 3 i Ig ع ؟ i 3 i i i 3 yoy @ i + 3 HERI x he
- 5 Voy اج : : 1 3 YON 8 3 ب Rl 3 1 v Sx i 3 8 Ion هج 80؟ 3 5 x iE ¥ : 3 FE : 3 3 VOR 5 3 5 yw 3 3 : ؟ J 3 3 م 8 3 : ا 5 80 : 3 x ؟: i i : i 3 i yO i Yoyo 3 di 3 3 Yoon § 3 pp reshaped ا لاك ل الع اا حل حا حك ع احاح دحج حي ب Ek x * a» * جم + ا - x a - =< & = = a W ا hid > TF >a * لي - <* ra بت x ل * ل * + 0 : ب - 8 eS we ae + ال لجا احا fe مها PW * 13 Bower لح الله بهد RE og>“ اج * 3 نوا 8 3 3 7 Then EB + Dae SRT 2 اتيت 0 الج + & ov yi 3 ET or ١ ال ا 3 Loa جو 8 يي Rg © اله 1 ا اج Re ~ Now سا ا $d Xb Sov ا ال 8 الخ ةا مانا م >< ا x 8 NS i 1 yd 3 ibe الا بخ WB Fk hw ¥ be ov } 1 $y FS NNN IS 8 A Low x 1 Eo ii Lob RE Fb Ti XE قا JER: Wo مستا Ue © + Ti ا ad I AAA ا ال ا الت الخ Ee ا ٠ الخ 1d ob ou ob ¥ It E a ؟ ا لم 3 Eon v 1 J TY le ane 7 ا 5 Nang 8 to الجا ok Fb RE {0 © ا & 4 > 2 اج > ال نض 0 اتدل een i i الج ا EE لحي EEN sss 3 Yb Fou SE 4 ا a pase ع قاع EERE REE ممم مك سوا جو لوجي مو ا » * a ب = - > > > » =x بé . - v > = لي - > > = ِ ا 2 > + > pe x - - > > - * ba - 0 + > .> = * م + + > + 1 1 فيا جد انبر شي ا" اه الخد له او اراق TOE en اب Be خب 3 ها ا WE امم اقلا شكل ؟الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102017003318A BR102017003318A2 (pt) | 2017-02-17 | 2017-02-17 | compostos, processo de produção de compostos, extrato enriquecido, frações ativas de extrato enriquecido, processo de produção de extrato enriquecido, método de seleção de biomassa vegetal para produção de extrato enriquecido, composição e uso para tratamento de desordens imunológicas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519402443B1 true SA519402443B1 (ar) | 2023-02-08 |
Family
ID=61282932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519402443A SA519402443B1 (ar) | 2017-02-17 | 2019-08-15 | تركيبات جديدة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200231561A1 (ar) |
| EP (2) | EP4001270A1 (ar) |
| JP (2) | JP7349362B2 (ar) |
| KR (1) | KR20190121790A (ar) |
| CN (1) | CN110475768B (ar) |
| AU (1) | AU2018221956B2 (ar) |
| BR (2) | BR102017003318A2 (ar) |
| CA (1) | CA3052713A1 (ar) |
| CL (1) | CL2019002309A1 (ar) |
| CO (1) | CO2019008891A2 (ar) |
| CY (1) | CY1125187T1 (ar) |
| DK (1) | DK3583103T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP19058322A (ar) |
| ES (1) | ES2909387T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20220377T1 (ar) |
| IL (1) | IL268732A (ar) |
| LT (1) | LT3583103T (ar) |
| MX (2) | MX2019009655A (ar) |
| PE (1) | PE20200449A1 (ar) |
| PL (1) | PL3583103T3 (ar) |
| PT (1) | PT3583103T (ar) |
| RS (1) | RS63162B1 (ar) |
| SA (1) | SA519402443B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201907375VA (ar) |
| SI (1) | SI3583103T1 (ar) |
| WO (1) | WO2018148816A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA201906106B (ar) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115304652A (zh) * | 2022-07-25 | 2022-11-08 | 福建华闽晟业生物科技有限公司 | 一种利用巨菌草制备野芝麻新甙的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3703543A (en) * | 1969-11-05 | 1972-11-21 | American Home Prod | Hydroxamic acids of alicyclic amino acids |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| JPH0366682A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-03-22 | Tsumura & Co | 新規イリドイド誘導体 |
| AU651849B2 (en) * | 1990-10-09 | 1994-08-04 | Tsumura & Co. | Iridoid derivatives and their use as medicines |
| DE19644422C2 (de) * | 1996-10-25 | 2000-06-15 | Stefan Schulz | Verwendung von Terpenen zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und bei Transplantat-Abstoßungsreaktionen |
| EP1145709A1 (de) * | 2000-04-14 | 2001-10-17 | Laboratoires Serobiologiques | Verwendung von Naturstoffen zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen |
| AU2003224361B2 (en) * | 2002-05-10 | 2008-01-31 | Council Of Scientific And Industrial Research | Hepatoprotective activity of 2'-p-Hydroxybenzoylmussaenosidic acid |
| EP1371372A1 (de) * | 2002-06-08 | 2003-12-17 | Cognis Iberia, S.L. | Verwendung von Wirkstoffgemischen enthaltend Tocopherole und Extrakte des Harpagophytum procumbens zur Herstellung eines Medikamentes gegen rheumatische Arthritis |
| JP2008024670A (ja) | 2006-07-24 | 2008-02-07 | Daiwa Kagaku Kogyo Kk | 害虫駆除剤 |
| BRPI0700767B8 (pt) * | 2007-02-15 | 2021-05-25 | Ache Laboratorios Farmaceuticos Sa | composição farmacêutica, produto farmaceutico, processo para obtenção de compostos farmaceuticos e uso de tais compostos para o tratamento do vitiligo |
| CN103120699B (zh) * | 2011-11-18 | 2017-04-19 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 环烯醚萜类化合物在制备抗sars的药物中的应用 |
| CN103690551A (zh) * | 2013-07-18 | 2014-04-02 | 江苏大学 | 猪殃殃中环烯醚萜苷提取物及其提取方法和医药用途 |
| DE102015102020A1 (de) * | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Renate Wilmanowicz | Immunologisch aktives Phyto-Gemisch und seine Anwendung bei der Prävention und in einem Verfahren zur Behandlung von Effloreszenzen |
-
2017
- 2017-02-17 BR BR102017003318A patent/BR102017003318A2/pt active Search and Examination
-
2018
- 2018-02-19 EP EP21215133.6A patent/EP4001270A1/en active Pending
- 2018-02-19 CA CA3052713A patent/CA3052713A1/en active Pending
- 2018-02-19 ES ES18707229T patent/ES2909387T3/es active Active
- 2018-02-19 MX MX2019009655A patent/MX2019009655A/es unknown
- 2018-02-19 EP EP18707229.3A patent/EP3583103B1/en active Active
- 2018-02-19 LT LTEPPCT/BR2018/050037T patent/LT3583103T/lt unknown
- 2018-02-19 RS RS20220241A patent/RS63162B1/sr unknown
- 2018-02-19 KR KR1020197026718A patent/KR20190121790A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-19 DK DK18707229.3T patent/DK3583103T3/da active
- 2018-02-19 JP JP2019544005A patent/JP7349362B2/ja active Active
- 2018-02-19 SI SI201830594T patent/SI3583103T1/sl unknown
- 2018-02-19 SG SG11201907375VA patent/SG11201907375VA/en unknown
- 2018-02-19 WO PCT/BR2018/050037 patent/WO2018148816A2/en active Application Filing
- 2018-02-19 US US16/486,683 patent/US20200231561A1/en active Pending
- 2018-02-19 AU AU2018221956A patent/AU2018221956B2/en active Active
- 2018-02-19 PL PL18707229.3T patent/PL3583103T3/pl unknown
- 2018-02-19 HR HRP20220377TT patent/HRP20220377T1/hr unknown
- 2018-02-19 PT PT187072293T patent/PT3583103T/pt unknown
- 2018-02-19 CN CN201880018995.0A patent/CN110475768B/zh active Active
- 2018-02-19 BR BR112019017128A patent/BR112019017128A2/pt unknown
- 2018-02-19 PE PE2019001711A patent/PE20200449A1/es unknown
-
2019
- 2019-08-13 MX MX2022012282A patent/MX2022012282A/es unknown
- 2019-08-14 CL CL2019002309A patent/CL2019002309A1/es unknown
- 2019-08-14 EC ECSENADI201958322A patent/ECSP19058322A/es unknown
- 2019-08-15 IL IL26873219A patent/IL268732A/en unknown
- 2019-08-15 CO CONC2019/0008891A patent/CO2019008891A2/es unknown
- 2019-08-15 SA SA519402443A patent/SA519402443B1/ar unknown
- 2019-09-16 ZA ZA2019/06106A patent/ZA201906106B/en unknown
-
2022
- 2022-03-21 CY CY20221100223T patent/CY1125187T1/el unknown
-
2023
- 2023-01-25 JP JP2023009384A patent/JP2023061959A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kapoor et al. | Antiviral phytochemicals: an overview | |
| Vafaee et al. | The effects of Nigella sativa hydro-alcoholic extract on memory and brain tissues oxidative damage after repeated seizures in rats | |
| Nahata et al. | Effect of Evolvulus alsinoides Linn. on learning behavior and memory enhancement activity in rodents | |
| KR101762750B1 (ko) | 무궁화의 꽃으로부터 추출된 정유를 포함하는 피부 재생용 외용제 및 화장료 조성물 | |
| Spessoto et al. | Evaluation of the analgesic activity of extracts of Miconia rubiginosa (Melastomataceae) | |
| Bigoniya et al. | Dermal irritation and sensitization study of Euphorbia neriifolia latex and its anti-inflammatory efficacy | |
| Gómez-Betancur et al. | Antinociceptive activity of extracts and secondary metabolites from wild growing and micropropagated plants of Renealmia alpinia | |
| SA519402443B1 (ar) | تركيبات جديدة واستخدامها لعلاج الاضطرابات المناعية | |
| ES2886534T3 (es) | Una composición para el tratamiento de la neuropatía, un procedimiento y un método de tratamiento de la misma | |
| AU2022201835B2 (en) | Plant extracts enriched with ipolamiide derivatives as immunosuppressants for treating immunological disorders | |
| Prasad et al. | Neuroprotective Effect of Ginkgo Biloba and its | |
| Islam et al. | Phyto-pharmacological investigations of leaves of Cissus trifoliata (L.) | |
| RU2781809C2 (ru) | Соединение, способ получения соединений, обогащенный экстракт, активные фракции обогащенного экстракта, способ получения обогащенного экстракта, способ отбора растительной биомассы для получения обогащенного экстракта, композиция и применение для лечения иммунологических нарушений | |
| RU2717963C1 (ru) | Фитосредство, обладающее нормотимическим действием | |
| RU2578453C1 (ru) | Сбор лекарственных растений ноотропного действия | |
| RU2246962C2 (ru) | Средство, обладающее иммуностимулирующим действием | |
| RU2568843C1 (ru) | Средство, обладающее ноотропным действием | |
| Rageeb et al. | Chemical investigation and studies of analgesic and antipyretic activity of Moringa oleifera Lam. seeds extract | |
| Sudheer et al. | Phytochemistry and Pharmacology of Boerhavia diffusa Linn. | |
| Koley et al. | Biological evaluation of Ficus elastica leaves for antidepressant and anxiolytic activity | |
| Naveen et al. | In-Vitro analysis of medicinal plant for anti-inflammatory properties | |
| Beni et al. | Characterization of the methanolic seed extract of two medicinal plants, Putranjiva roxburghii and Diplocyclos palmatus and its effects on gonads of Albino Mice | |
| Karaca et al. | Anti-inflammatory activities of diethyl-ether extracts of Helichrysum plicatum DC. and Tanacetum balsamita L. in rats | |
| Santiarworn et al. | Bioactivity screening of crude alkaloidal extracts from some rubiaceae | |
| Islam et al. | Pharmacological Investigation on Ethanol Extract of Scindapsus hederaceus Miq. |